ES2263058T3 - Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2. - Google Patents

Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.

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ES2263058T3 ES03792369T ES03792369T ES2263058T3 ES 2263058 T3 ES2263058 T3 ES 2263058T3 ES 03792369 T ES03792369 T ES 03792369T ES 03792369 T ES03792369 T ES 03792369T ES 2263058 T3 ES2263058 T3 ES 2263058T3
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Abstract

Derivados de pirimidina como inhibidores de COX-2. Procedimientos para su preparación a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. La enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos isoformas, COX-1 y COX-2. COX-1 corresponde a la enzima constitutiva identificada originalmente mientras COX-2 es rápidamente y fácilmente inducible mediante un número de agentes que incluyen mitógenos, endotoxinas, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas por la acción de COX tienen papeles de funcionamiento tanto fisiológicos como patológicos. Se cree generalmente que COX-1 es en gran parte responsable de las funciones fisiológicas importantes tales como mantenimiento de integridad gastrointestinal y flujo de sangre renal. En contraste la forma inducible, COX-2, se cree que es en gran parte responsable de los efectos patológicos de prostaglandinas donde la inducción rápida de la enzima ocurre en respuesta a agentes tales como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. Un inhibidor selectivo de COX-2 tendría por lo tanto propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, sin los efectos colaterales potenciales asociados con inhibición de COX-1.

Description

Derivados de pirimidina como inhibidores de COX-2.
Esta invención se refiere a derivados de pirimidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
Se ha descubierto recientemente que la enzima ciclooxigenasa (COX) existe en dos isoformas, COX-1 y COX-2. COX-1 corresponde a la enzima constitutiva identificada originalmente mientras COX-2 es rápidamente y fácilmente inducible mediante un número de agentes que incluyen mitógenos, endotoxinas, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas por la acción de COX tienen papeles de funcionamiento tanto fisiológicos como patológicos. Se cree generalmente que COX-1 es en gran parte responsable de las funciones fisiológicas importantes tales como mantenimiento de integridad gastrointestinal y flujo de sangre renal. En contraste la forma inducible, COX-2, se cree que es en gran parte responsable de los efectos patológicos de prostaglandinas donde la inducción rápida de la enzima ocurre en respuesta a agentes tales como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. Un inhibidor selectivo de COX-2 tendría por lo tanto propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, sin los efectos colaterales potenciales asociados con inhibición de COX-1. Los documentos WO 01/38311, WO 0158881, WO 0218374 y WO 02096886 describen derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de COX-2. Los inventores han encontrado ahora un grupo novedoso de compuestos los cuales son inhibidores de COX-2 tanto potentes como selectivos.
La invención proporciona así un compuesto de fórmula (I)
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la cual:
X se selecciona del grupo constituido por oxígeno o NR^{2};
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{2}) sustituido por uno-cinco átomos de flúor, alquenilo(C_{3}-C_{6}), alquinilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{0}-C_{6}), cicloalquilo(C_{4}-C_{12}) que forma un puente, A(CR^{5}R^{6})_{n} y B(CR^{5}R^{6})_{n};
R^{2} se selecciona del grupo constituido por H y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{3} es alquilo(C_{1}-C_{2}) sustituido por uno-cinco átomos de flúor;
R^{4} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2} y R^{8}CONH;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H o alquilo(C_{1}-C_{6});
A es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo insustituido de 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo de 6 miembros sustituido por uno o más R^{7};
R^{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más F, NH_{2}SO_{2} y alquil(C_{1}-C_{6})SO_{2};
B se selecciona del grupo constituido por
2
26 define el punto de unión del anillo;
R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})Oalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, HO_{2}Calquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCO, H_{2}Nalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCONHalquilo(C_{1}-C_{6}) y alquil(C_{1}-C_{6})CONHalquilo(C_{1}-C_{6}); y
n es 0-4.
El término halógeno se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
El término heteroarilo de 5 miembros significa un heteroarilo seleccionado de los siguientes:
3
El término heteroarilo de 6 miembros significa un heteroarilo seleccionado de los siguientes:
4
El término arilo de 6 miembros significa:
5
Se entiende que la presente invención comprende los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y mezclas de los mismos (por ejemplo mezclas racémicas). En particular cuando el anillo B carece de un plano de simetría los compuestos de fórmula (I) contienen un centro quiral como se indica en el mediante el asterisco *. Además, se apreciará por aquellos expertos en la técnica que cuando R^{5} y R^{6} en fórmula (I) son diferentes los compuestos correspondientes contienen al menos un centro quiral, en virtud del átomo de carbono asimétrico definido de este modo, y tales compuestos existen en forma de un par de isómeros ópticos (es decir, enantiómeros).
Se apreciará que en algunos ejemplos, los compuestos de la presente invención pueden incluir una función básica tal como un grupo amino como un sustituyente. Tales funciones básicas se pueden usar para formar sales de adición de ácidos, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Tales sales se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos representativos de los mismos incluyen ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, bismetilenosalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, ácido taurocólico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Se apreciará que en algunos ejemplos, los compuestos de la presente invención pueden incluir un grupo carboxi como un sustituyente. Tales grupos carboxi se pueden usar para formar sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales preferidas incluyen sales de metales alcalinos tales como las sales sódica y potásica.
En un aspecto de la invención X es NR^{2}.
En otro aspecto de la invención R^{1} es cicloalquil(C_{5}-C_{7})alquilo(C_{0}-C_{2}), alquilo(C_{1}-C_{6}) o A(CR^{5}R^{6})_{n}.
En otro aspecto de la invención R^{2} es H o metilo.
En otro aspecto de la invención R^{3} es CHF_{2}, CH_{2}F o CF_{3}. En otro aspecto R^{3} es CF^{3}.
En otro aspecto de la invención R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}), tal como alquilo(C_{1}-C_{3}) (por ejemplo metilo).
En otro aspecto de la invención R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H o metilo. En otro aspecto R^{5} y R^{6} son ambos H.
En otro aspecto de la invención A se selecciona del grupo constituido por
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donde
26 define el punto de unión del anillo;
y A está insustituida o sustituida por uno o dos R^{7}.
En otro aspecto de la invención R^{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno (por ejemplo F), alquilo(C_{1}-C_{3}) (por ejemplo metilo), alquilo(C_{1}-C_{3}) sustituido por uno-tres átomos de flúor (por ejemplo CF_{3}) y alcoxi(C_{1}-C_{3}) (por ejemplo metoxi).
En otro aspecto de la invención R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}) (por ejemplo etilo), fenilo y aminometilo.
En otro aspecto de la invención n es 0 a 2 (por ejemplo 1).
En otro aspecto de la invención X es NR^{2}; R^{1} es A(CR^{5}R^{6})_{n}; R^{2} se selecciona a partir del grupo constituido por H y alquilo(C_{1}-C_{6}); R^{3} es CF_{3}; R^{4} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2} y R^{8}CONH; R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H o alquilo(C_{1}-C_{6}); A es cicloalquilo(C_{5}-C_{7}) o un heteroarilo insustituido de 5 ó 6 miembros o un arilo sustituido de 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo de 6 miembros sustituidos por uno o más R^{7}; R^{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituidos por uno o más F, NH_{2}SO_{2} y alquil(C_{1}-C_{6})SO_{2}; R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})Oalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, HO_{2}Calquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCOalquilo(C_{1}-C_{6}), OCOalquilo(C_{1}-C_{6}), H_{2}Nalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCONHalquilo(C_{1}-C_{6}) y alquil(C_{1}-C_{6})CONHalquilo(C_{1}-C_{6}); y n es 0-4.
Se entiende que la invención cubre todas las combinaciones de los aspectos particulares como se describen de ahora en adelante.
En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de fórmula (IA)
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y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la cual:
R^{2} se selecciona del grupo constituido por H y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{4} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2} y R^{8}CONH;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente a partir de H o alquilo(C_{1}-C_{6});
A es un cicloalquilo(C_{5}-C_{7}) o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo de 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo de 6 miembros sustituido por uno o más R^{7};
R^{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más F, NH_{2}SO_{2} y alquil(C_{1}-C_{6})SO_{2};
R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})Oalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, HO_{2}Calquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})OCO, H_{2}Nalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCONHalquilo(C_{1}-C_{6}) y alquil(C_{1}-C_{6})CONHalquilo(C_{1}-C_{6}); y
n es 0-4.
En un aspecto de la invención relativo a los compuestos de fórmula (IA), R^{2} es H o metilo.
En otro aspecto de la invención R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{3}) (por ejemplo metilo).
En otro aspecto de la invención R^{5} y R^{6} se selecciona independientemente a partir de H o metilo. En otro aspecto R^{5} y R^{6} son ambos H.
En otro aspecto de la invención A se selecciona del grupo constituido por cicloalquilo(C_{5}-C_{7}) o
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donde
26 define el punto de unión del anillo;
y A está insustituida o sustituida por uno o dos R^{7}.
En otro aspecto de la invención R^{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno (por ejemplo F), alquilo(C_{1}-C_{3}) (por ejemplo metilo), alquilo(C_{1}-C_{3}) sustituido por uno o tres átomos de flúor (por ejemplo CF_{3}) y alcoxi(C_{1}-C_{3}) (por ejemplo metoxi).
En otro aspecto de la invención R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}) (por ejemplo etilo), fenilo y aminometilo.
En otro aspecto de la invención n es de 0 a 2 (por ejemplo 1).
Se entiende que la invención cubre todas las combinaciones de los aspectos particulares de la invención como se describen de ahora en adelante.
En un aspecto preferido la invención proporciona los siguientes compuestos:
[4-(5-metanosulfonilo-piridin-2-il)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-metil-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amina,
bencil-[4-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-amina,
ciclohexil-[4-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-amina.
Dado que los compuestos de la presente invención, en particular compuestos de fórmula (I), se desean para usar en composiciones farmacéuticas, se entenderá que cada uno se proporciona en forma sustancialmente pura, por ejemplo al menos pura al 50%, más adecuadamente al menos pura al 75% y preferiblemente al menos pura al 95% (los % están en base de p/p). Se pueden usar preparaciones impuras del compuesto de fórmula (I) para preparar las formas más puras usadas en composiciones farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermedios de la presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que la forma sustancialmente pura se prefiere como para los compuestos de fórmula (I). Preferiblemente, siempre que sea posible, los compuestos de la presente invención están disponibles en forma cristalina.
Cuando algunos de los compuestos de esta invención se dejan cristalizar o se recristalizan a partir de disolventes orgánicos, el disolvente de recristalización puede estar presente en el producto cristalino. Esta invención incluye en su alcance tales solvatos. De forma similar, algunos de los compuestos de esta invención se pueden cristalizar o recristalizar a partir de disolventes que contienen agua. En tales casos se puede formar agua de hidratación. Esta invención incluye en su alcance hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos tales como liofilización. Además, condiciones de cristalización diferentes pueden conducir a la formación de formas polimórficas diferentes de productos cristalinos. Esta invención incluye en su alcance todas las formas polimórficas de productos cristalinos. Esta invención incluye en su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de COX-2. Esta actividad se ilustra mediante su capacidad para inhibir selectivamente COX-2 por encima de COX-1.
En vista de su actividad inhibidora de COX-2 selectiva, los compuestos de la presente invención son de interés para usar en medicina humana y veterinaria, particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e inflamación de una diversidad de afecciones y enfermedades mediadas por COX-2. Tales condiciones y enfermedades son bien conocidas en la técnica e incluyen fiebre reumática; síntomas asociados con gripe u otras enfermedades virales, tales como el resfriado común; dolor en la zona lumbar y el cuello; dolor de cabeza; dolor dental; torceduras y esguinces, miositis, dolor mantenido simpáticamente, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones incluyendo osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis; bursitis; afecciones relacionadas con la piel, tales como soriasis, eczema, quemaduras y dermatitis; daños, tales como daños deportivos y aquellos que surgen de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar tras daño neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que el daño original ha sanado. El daño neuronal puede ocurrir en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes de dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de acuerdo a la enfermedad o evento que los precipita. Los síndromes de dolor neuropático incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor de la zona lumbar inespecífico; dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con VIH; neuralgia, tal como neuralgia postherpética y neuralgia trigeminal; y dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o condiciones inflamatorias crónicas. Estas condiciones son difíciles de tratar y aunque se conocen varios fármacos por tener eficacia limitada, el control completo del dolor se logra raramente. Los síntomas de dolor neuropático son increíblemente heterogéneos y se describen a menudo como dolor de activación espontánea y lancinante, o dolor en curso, de quemadura. Además, hay un dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "alfileres y agujas" (parestesias y disestesias), sensibilidad incrementada al toque (hiperestesia), sensación dolorosa tras estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad incrementada a estímulos nocivos (térmicos, frío, hiperalgesia mecánica), sensación de dolor continuo después de eliminación de la estimulación (hiperpatía) o en ausencia de o déficit en vías sensoriales selectivas (hipoalgesia).
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de otras condiciones mediadas por COX-2.
Por ejemplo, los compuestos de la invención inhiben transformación celular y neoplásica y crecimiento de tumor metastático y así son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades cancerosas, tales como cáncer de colon y cáncer de próstata. Los compuestos de la invención son también útiles en reducir el número de pólipos colorrectales adenomatosos y así reducir el riesgo de desarrollar cáncer de colon. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de cáncer asociado con sobreexpresión de HER-2/heu, en particular el cáncer de mama.
Los compuestos de la invención también previenen daño neuronal inhibiendo la generación de radicales libres neuronales (y de este modo estrés oxidativo) y por lo tanto son de uso en el tratamiento de apoplejía; epilepsia; y ataques epilépticos (incluyendo grand mal, petit mal, epilepsia mioclónica y ataques parciales).
Los compuestos de la invención inhiben también la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y de este modo son de uso en el tratamiento de dismenorrea y parto prematuro.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de enfermedad hepática, tal como enfermedad hepática inflamatoria, por ejemplo hepatitis B viral crónica, hepatitis C viral crónica, daño hepático alcohólico, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo de transplante de hígado.
Los compuestos de la invención inhiben procedimientos inflamatorios y por lo tanto son de uso en el tratamiento de asma, rinitis alérgica y síndrome de estrés respiratorio; afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa; y la inflamación en enfermedades tales como enfermedad vascular, migraña, periartritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, escleroderma, diabetes de tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, conjuntivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tañes como retinitis, uveítis y de daño agudo al tejido ocular.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como demencia, demencia degenerativa particular (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), y demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto), así como demencia asociada con lesiones que ocupan el espacio intracraneal, traumatismo, infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección por VIH), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia vitamínica; y alteración cognitiva suave asociada con el envejecimiento, particularmente Alteración de Memoria Asociada con la Edad.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de trastornos mejorados mediante un agente gastroproteico. Trastornos mejorados mediante agentes gastroproteicos incluyen íleo, por ejemplo, íleo postoperatorio e íleo durante sepsis; enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD); gastroparesis, tal como gastroparesis diabética; y otros trastornos del intestino funcionales, tales como dispepsia no ulcerosa (NUD) y dolor pectoral no cardiaco (NCCP).
De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, proporcionamos un compuesto de fórmula (I) para usar en medicina humana y veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, proporcionamos el uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección la cual está mediada por COX-2.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los inventores proporcionan el uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
Se entenderá que referencia al tratamiento incluye tanto tratamiento de síntomas establecidos como tratamiento profiláctico, a menos que explícitamente se establezca otra cosa.
Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden usar ventajosamente en conjunción con uno o más agentes terapéuticos. Ejemplos de agentes adecuados para terapia adjunta incluyen un agonista 5HT_{1}, tal como triptano (por ejemplo, sumatriptano o naratriptano); un agonista A1 de adenosina; un ligando EP; un modulador NMDA, tal como un agonista de glicina; un bloqueante de canal de sodio (por ejemplo, lamotrigina); un antagonista de la sustancia P (por ejemplo, un antagonista de NK_{1}); un cannabinoide; acetaminofén o fenacetina; un inhibidor de 5-lipooxigenasa; un antagonista de receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato); gabapentina y compuestos relativos; un antidepresivo tricíclico (por ejemplo amitriptilina); un fármaco antiepiléptico estabilizador de neuronas; un inhibidor de captación monoaminérgico (por ejemplo, venlafaxina); un inhibidor de metaloproteasa de matriz; un inhibidor de óxido nítrico sintasa (NOS), tal como un inhibidor iNOS p uno nNOS; un inhibidor de la liberación, o acción, del factor de necrosis tumoral \alpha; una terapia de anticuerpos, tal como una terapia de anticuerpos monoclonales; un agente antiviral, tal como un inhibidor nucleósido (por ejemplo, lamivudina) o un modulador del sistema inmune (por ejemplo interferón); un analgésico opioide; un anestésico local; un estimulante, incluida cafeína; un antagonista de H_{2} (por ejemplo ranitidina); un inhibidor de bomba de protones (por ejemplo omeprazol); un antiácido (por ejemplo hidróxido alumínico o magnésico); un antiflatulento (por ejemplo simeticona); un decongestionante (por ejemplo, fenilefrina, fehnilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina, o levodesoxiefedrina); un antitusivo (por ejemplo codeína, hidrocodona, carmiphen, carbapentano o dextrametorfano); un diurético; o una antihistamina sedante o no sedante. Se entenderá que la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más agentes terapéuticos
diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) se administran convenientemente en forma de composiciones farmacéuticas, Así, en otro aspecto de la invención, los inventores proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) adaptado para usar en medicina humana o veterinaria. Tales composiciones pueden presentarse convenientemente para usar en forma convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para administración de cualquier manera adecuada. Esto puede, por ejemplo, formularse para administración tópica o administración mediante inhalación o, más preferiblemente, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que pueda efectuar liberación controlada de los compuestos de fórmula (I).
Para administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, diluciones, jarabes o suspensiones preparadas mediante medios convencionales con excipientes aceptables.
Para administración transdérmica, la composición farmacéutica se puede dar en la forma de un parche transdérmico, tal como un parche iontoforético transdérmico.
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Para administración parenteral, la composición farmacéutica se puede dar como una inyección o una infusión continua (por ejemplo intravenosamente, intravascularmente o subcutáneamente). Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Para administración mediante inyección estas pueden tomar la forma de una presentación de dosis unitaria o como una presentación de multidosis preferiblemente con un conservante añadido.
Alternativamente para administración parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvos para reconstitución con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención se pueden formular también como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción larga se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio iónico, o como derivados solubles en pequeñas cantidades, por ejemplo, como una sal soluble en pequeñas cantidades.
Como se estableció anteriormente, los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) conjuntamente con un agente terapéutico adicional.
Las combinaciones anteriormente referidas se pueden presentar convenientemente para usar en forma de una formulación farmacéutica y así las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se define anteriormente conjuntamente con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar bien secuencialmente o bien simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo contra el mismo estado morboso la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando el compuesto se usa sólo. Las dosis apropiadas se valorarán fácilmente por aquellos expertos en la técnica.
Una dosificación diaria propuesta de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento del hombre es 0,01 mg/kg-500 mg/kg, tal como 0,05 mg/kg-100 mg/kg, por ejemplo 0,1 mg/kg-50 mg/kg, la cual se administrará convenientemente en 1-4 dosis. La dosis precisa empleada dependerá de la edad y condición del paciente y de la vía de administración. Así, por ejemplo, una dosis diaria de 0,25 mg/kg-10 mg/kg puede ser adecuada para administración sistémica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante un procedimiento el cual comprende:
hacer reaccionar un compuesto R^{1}XH de fórmula (II) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula (III)
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y posteriormente y si es necesario, interconvertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o desproteger un derivado protegido de compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (IA) se puede preparar mediante un procedimiento el cual comprende:
hacer reaccionar una amina HNR^{2}(CR^{5}R^{6})_{n}A de fórmula (IIA) o un derivado protegido de la misma con un compuesto de fórmula (III) en la que R^{3} es CF_{3}
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y posteriormente y si es necesario, interconvertir un compuesto de fórmula (IA) en otro compuesto de fórmula (IA); y/o desproteger un derivado protegido de compuesto de formula (IA).
La síntesis general de un compuesto de fórmula (I) o (IA) se muestra en el esquema 1 por debajo del cual X, R^{1} y R^{3} son como se definen en fórmula (I) anteriormente a menos que se establezca lo contrario y R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}); THF es tetrahidrofurano, MTBE es éter metil-t-butílico; y alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
En referencia al esquema 1, cuando X=O, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar convenientemente mediante el tratamiento de compuestos de fórmula (III) con un alcohol de fórmula (II) en presencia de hidruro sódico. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente tal como THF y entre temperatura ambiente y reflujo.
En referencia al esquema 1, cuando X=NR^{2}, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por medio de tratamiento de compuestos de fórmula (III) con una amina de fórmula (II). Esto se lleva a cabo convenientemente en un disolvente, tal como un nitrilo (por ejemplo metilnitrilo) y una temperatura elevada (por ejemplo de aproximadamente 50ºC a reflujo). Un exceso de la amina se puede usar en lugar del disolvente.
Alternativamente, el tratamiento de compuestos de fórmula (III) con una amina de fórmula (II) se lleva a cabo convenientemente en un disolvente, tal como una amina terciaria (por ejemplo NPM) y a una temperatura elevada (por ejemplo de 120ºC a 250ºC) y con o sin irradiación por microondas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Convenientemente la oxidación mostrada en el esquema I se lleva a cabo usando un compuesto monopersulfato, tal como peroximonosulfato potásico (conocido como Oxona^{TM}) y la reacción se lleva a cabo en un disolvente, tal como un alcohol acuoso, (por ejemplo metanol acuoso), y a entre -78ºC y temperatura ambiente.
Alternativamente, la oxidación mostrada en el esquema 1 se puede efectuar usando peróxido de hidrógeno en presencia de un dihidrato de sodio tungstato. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente tal como ácido acético y entre temperatura ambiente y reflujo (por ejemplo 50ºC).
En referencia al esquema 1, la ciclación de dionas de fórmula (VI) para dar las pirimidinas correspondientes de fórmula (IV) se lleva a cabo convenientemente empleando una sal de tioronio tal como un sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea y bajo reflujo.
Compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar adecuadamente a partir de acetofenonas de fórmula (VII) por medio de tratamiento con trifluoroacetato de etilo (Aldrich) en presencia de hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura entre 0ºC y reflujo.
La acilación de los compuestos de fórmula (VIII) para dar compuestos de fórmula (VII) se puede llevar a cabo convenientemente mediante tratamiento con el compuesto de fórmula (IX) en presencia de trietilamina y una cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina) de paladio (II). La reacción se llevó a cabo adecuadamente en un disolvente tal como 1,4-dioxano a una temperatura entre 0ºC y reflujo.
Alternativamente, la acilación de los compuestos de fórmula (VIII) para dar compuestos de fórmula (VII) se puede llevar a cabo convenientemente por medio del tratamiento de (VIII) con terc-butillitio en exceso en THF a temperatura baja, tal como -78ºC, seguido por la adición de un agente acilante adecuado tal como dimetilacetamida o N-metoxi-N-metilacetamida.
La preparación de compuestos de fórmula VIII se puede lograr convenientemente por medio de tratamiento de compuestos de fórmula X con butillitio a temperatura baja, tal como -78ºC, seguido por la adición de un disulfuro apropiado. La reacción se lleva a cabo convenientemente en un disolvente adecuado tal como éter dietílico a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente.
Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que ciertos de los procedimientos descritos en el esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula (I) o intermedios a ellos no pueden ser aplicable a algunos de los posibles sustituyentes.
Se apreciará adicionalmente por aquellos expertos en la técnica que puede ser necesario o deseable llevar a cabo las transformaciones descritas en el esquema 1 en un orden diferente del que se describe, o para modificar una o más de las transformaciones, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
En una variación del esquema 1, los compuestos de fórmula (III) en los que R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}) o NH_{2} se pueden preparar oxidando un compuesto de fórmula (IV)A:
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bajo condiciones de oxidación descritas anteriormente en el presente documento. Los compuestos de fórmula (IV)A se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos generales del esquema I empleando derivados sulfonilo en lugar de los compuestos sulfuro correspondientes de fórmulas (VI), (VII) y (VIII). En este caso el derivado sulfonilo de un compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar por medio de oxidación de (VIII) usando técnicas estándar, tales como aquellas descritas anteriormente en el presente documento.
Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante interconversión, utilizando otros compuestos de fórmula (I) como precursores. Interconversiones adecuadas, tales como alquilaciones, se conocen bien por aquellos expertos en la técnica y se describen en muchos testos de química orgánica estándar, tales como "Advanced Organic Chemistry" por Jerry March, cuarta edición (Wiley, 1992), incorporados en el presente documento mediante referencia. Por ejemplo, compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{2}) sustituido por de uno a cinco átomos de flúor, alquenilo(C_{3}-C_{6}), alquinilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{0}-C_{6}), cicloalquilo(C_{4}-C_{12}) que forma un puente, A(CR^{5}R^{6})_{n} y B(CR^{5}R^{6})_{n} (con la excepción de que n no es cero) se pueden preparar alquilando el compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que R^{1} es H.
La acilación de compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es NH_{2}, para proporcionar compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} es NHCOR^{6}, se puede llevar a cabo mediante medios convencionales, por ejemplo empleando agentes de acilación convencionales tales como aquellos descritos en "Advanced Organic Chemistry", páginas 417-424, incorporados en el presente documento mediante referencia.
Como se apreciará por aquellos expertos en la técnica puede ser necesario o deseable en cualquier fase en la síntesis de compuestos de fórmula (I) proteger uno o más grupos sensibles en la molécula tal como para prevenir reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) se pueden usar de manera convencional. Véase, por ejemplo, aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" por Teodora W. Green y Peter G.M. Wuts, segunda edición, (John Wiley and Sons, 1991), incorporados en el presente documento mediante referencia, los cuales también describen procedimientos para la eliminación de tales grupos.
Las aminas de fórmula (II) son bien compuestos conocidos o bien se pueden preparar mediante procedimientos de la bibliografía, tales como aquellos descritos en "Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations" por Richard Larock (VCH, 1989), incorporados en el presente documento mediante referencia.
Las sales de tioronio de fórmula (V) bien son compuestos conocidos o bien se pueden preparar mediante procedimientos de la bibliografía, tales como aquellos descritos en A.H. Owens y col., Eur. J. Med. Chem., 1988, 23(3), 295-300, incorporados en el presente documento mediante referencia.
Compuestos (IX) y (X) están disponibles comercialmente.
Ciertos intermedios descritos anteriormente son compuestos novedosos, y se entenderá que todos los intermediarios novedosos en el presente documento forman aspectos adicionales de la presente invención. Compuestos de las fórmulas (III) y (IV) son intermediarios clave y representan un aspecto particular de la presente invención.
Solvatos (por ejemplo hidratos) de un compuesto de la invención se pueden formar durante el procedimiento de estimulación de una de las etapas del procedimiento anteriormente mencionadas.
Los intermediarios y ejemplos que siguen ilustran la invención pero no limitan la invención de ninguna manera. Todas las temperaturas están en ºC. La cromatografía ultrarrápida en columna se llevó a cabo usando sílice 9385 de Merk. La cromatografía de Extracción de Fase Sólida (SPE) se llevó a cabo usando cartuchos de Varian Mega Bond Elut(Si) (Anachem) a vacío de 15 mm de mercurio (1,99983 pascales). La cromatografía en capa fina (Tlc) se llevó a cabo en placas de sílice. Además de aquellas ya definidas, se usan las siguientes abreviaturas: Me, metilo; Ac, acilo; DMSO, dimetilsulfóxido; TFA; ácido trifluoroacético; DME, dimetoxietano; DCM, diclorometano; NMP, N-metilpirrolidona; y MTBE, éter metil-t-butílico.
Intermedio 1
2-bromo-5-metilsulfanilpiridina
13
Una suspensión en agitación de 2,5-dibromopiridina (10 g, 0,042 mol) en éter dietílico anhidro (240 ml) se enfrió a -78ºC bajo nitrógeno antes de la adición gota a gota de n-butillitio (1,6 M en hexanos, 0,044 mol, 27,5 ml). La reacción se agitó a -78ºC durante 4 horas antes de la adición gota a gota de disulfuro de metilo (0,044 moles, 3,91 ml). La reacción se dejó calentar a 22ºC y se agitó durante unas 18 horas adicionales. La reacción se desactivó con agua (100 ml) y las fases acuosa y orgánica se fraccionaron. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (x3). Los extractos se combinaron con la fase orgánica, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó. El producto en bruto se purificó mediante cristalización a partir de éter dietílico a -20ºC proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) - \delta 2,50 (s, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H).
Intermedio 2
1-(5-metilsulfanil-piridin-2-il)-etanona
14
A una disolución en agitación de 2-bromo-5-metilsulfanilpiridina (3,05 g, 14,9 mmol), trietilamina (2,10 ml, 14,9 mmol) y (1-etoxivinil)tributilestaño (10,1 ml, 29,8 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (100 ml), se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (5% de moles, 0,524 g) y la reacción calentada a reflujo bajo nitrógeno durante 18 horas. Después de enfriar, se añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y la reacción se calentó bajo nitrógeno durante 18 horas adicionales. La reacción se dejó enfriar y la mezcla de reacción se fraccionó entre disolución de fluoruro de potasio acuosa saturada (250 ml) y éter dietílico (250 ml). La fase éter se separó y se añadió ácido clorhídrico 2 N (250 ml). La fase ácida se separó y se añadió carbonato de sodio parte a parte hasta que la disolución alcanzó pH 8. La disolución se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y el disolvente se eliminó. El residuo se fraccionó entre ciclohexano (60 ml) y acetonitrilo (60 ml). La fase de acetonitrilo se separó y el disolvente se eliminó proporcionando un sólido marrón. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (ciclohexano:acetato de etilo, 95:5) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco: RMN ^{1}H (CDCl_{3}) - \delta 2,56 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 7,60 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Intermedio 3
4,4,4-trifluoro-1-(5-metilsulfanil-piridin-2-il)-butano-1,3-diona
15
Una disolución en agitación de hidruro de sodio (0,253 g, 6,31 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se enfrió bajo nitrógeno a 0ºC antes de la adición de 1-(5-metilsulfanil-piridin-2-il)-etanona (0,880 g, 5,26 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml). Se añadió trifluoroacetato de etilo (0,751 ml, 5,26 mmol) gota a gota y la reacción se dejó subir en temperatura a 22ºC, después se calentó a reflujo y se agitó bajo nitrógeno durante 17 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se fraccionó entre cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y diclorometano (10 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron y el disolvente se eliminó proporcionando el compuesto del título: EM m/z 264 (M + 1).
Intermedio 4
2-metilsulfanil-4-(5-metilsulfanil-piridin-2-il)-6-trifluorometil-pirimidina
16
A una disolución de 4,4,4-trifluoro-1-(5-metilsulfanil-piridin-2-il)-butano-1,3-diona (0,600 g, 2,28 mmol) en ácido acético glacial (6 ml) se añadió sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (0,761 g, 2,74 mmol) y acetato de sodio (0,224 g, 2,47 mmol). La reacción se calentó a 120ºC bajo nitrógeno durante 21 horas. La reacción se dejó enfriar antes de la adición de agua (10 ml), conduciendo a precipitación de un sólido. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (10 ml) y se agitó durante 15 minutos a 22ºC. El precipitado se filtró a partir de la disolución acuosa, se lavó con agua, y se secó a vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido gris: EM m/z 317 (M+1).
Intermedio 5
2-metanosulfonil-4-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-6-trifluorometilpirimidina
17
A una disolución en agitación de 2-metilsulfanil-4-(5-metanosulfanil-piridin-2-il)-6-trifluorometil-pirimidina
(0,617 g, 1,94 mmol) en metanol (50 ml) se añadió una disolución de oxona (4,89 g, 7,95 mmol) en agua (50 ml). La suspensión se agitó a 22ºC durante 19 horas. El metanol se eliminó a vacío y la suspensión acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y los disolventes se eliminaron a vacío proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/z 382 (M + 1).
Ejemplo 1 Bencilo-[4-(5-metanosulfonilo-piridin-2-il)-6-metil-pirimidin-2-il-amina
18
A una disolución de 2-metanosulfonil-4-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-6-trifluorometilpiridina (30 mg, 0,0787 mol) en N-metilpirrolidinona anhidra (1,5 ml) se añadió bencilamina (0,157 mmol, 17 \mul). La reacción se agitó a 22ºC durante 17 horas. El disolvente se eliminó de la reacción (centrífuga a vacío Genevac) y el residuo se purificó usando 1 g de cartucho de extracción de fase sólida de sílice (elución de gradiente - diclorometano:ciclohexano 1:1 a diclorometano) produciendo el compuesto del título como un sólido de color crema: tiempo de retención CL-EM: 3,68 min. EM m/z 409 (M + 1).
Ejemplos 2 a 13
\bullet Ejemplos 2 a 13 como se muestran en tabla 1 que sigue, se prepararon en la forma descrita para el Ejemplo 1.
TABLA 1
19
Ej. R^{1} X EM
2 2-piridinametilo NH MH+ 410
3 2-(6-metilpiridina)metilo NCH_{3} MH+ 438
4 2-(5-metilfuran)metilo NH MH+ 413
5 ciclohexilo NH MH+ 401
6 ciclohexilo NCH_{3} MH+ 415
7 2-furilmetilo NH MH+ 399
8 2-tiofenilmetilo NH MH+ 415
9 2-furilfenilo NCH_{3} MH+ 413
10 4-clorobencilo NH MH+ 444
TABLA 1 (continuación)
Ej. R^{1} X EM
11 ciclopentilo NH MH+ 387
12 bencilo NCH_{3} MH+ 423
13 4-metilbencilo NH MH+ 423
Datos Biológicos Ensayo Microsomal
La actividad inhibidora contra h-COX2 microsomal se valoró frente a una preparación microsomal a partir de células SF9 infectadas por baculovirus. Se descongeló lentamente en hielo una alícuota de preparación microsomal y se preparó una disolución 1/40.000 a partir de ella en el tampón de ensayo (agua estéril, desgasificada con argón que contiene HEPES 100 mM (pH 7,4), EDTA (pH 7,4), fenol 1 mM, glutation reducido 1 mM, 20 mg/ml de gelatina y hematina 0,001 mM). Una vez diluida la disolución de enzima se sonicó después durante 5 segundos (Branson sonicator, ajuste 4, punta de 1 cm) para asegurar una suspensión homogénea. Se añadieron después 155 \mul de disolución enzimática a cada pocillo de una placa de titulación de 96 pocillos que contiene bien 5 \mul de compuesto de prueba (concentración de prueba requerida 40x) o bien 5 \mul de DMSO para controles. Las placas se mezclaron e incubaron después a temperatura ambiente durante una hora. Tras el periodo de incubación, se añadieron 40 \mul de ácido araquidónico 0,5 \muM a cada pocillo para dar una concentración final de 0,1 \muM. Las placas se mezclaron e incubaron después durante 10 minutos exactamente (temperatura ambiente) antes de la adición de 25 \mul de HCl (ácido clorhídrico) 1M a cada pocillo para parar la reacción. Se añadieron después 25 \mul de NaOH (hidróxido sódico) 1M a cada pocillo para neutralizar la disolución antes de la determinación de niveles de PGE_{2} mediante inmunoensayo enzimático (EIA).
Los siguientes valores CI_{50} para inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron a partir del ensayo microsomal para compuestos de la invención:
Nº. de ejemplo COX-2: CI_{50} (\muM) COX-1: CI_{50} (\muM)
1 0,051 23,1
2 0,542 no probado
3 0,005 67,1
4 0,218 >100
5 0,019 >100
6 0,077 26,3
7 0,748 46,8
8 0,04 no probado
9 0,072 >100
10 0,354 90,2
11 0,433 >96,1
12 0,01 >100
13 0,193 >100

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I)
20
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la cual:
X se selecciona del grupo constituido por oxígeno o NR^{2};
R^{1} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{2}) sustituido por uno-cinco átomos de flúor, alquenilo(C_{3}-C_{6}), alquinilo(C_{3}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{10})alquilo(C_{0}-C_{6}), cicloalquilo(C_{4}-C_{12}) que forma un puente, A(CR^{5}R^{6})_{n} y B(CR^{5}R^{6})_{n};
R^{2} se selecciona del grupo constituido por H y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{3} es alquilo(C_{1}-C_{2}) sustituido por uno-cinco átomos de flúor;
R^{4} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2} y R^{8}CONH;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H o alquilo(C_{1}-C_{6});
A es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo insustituido de 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo de 6 miembros sustituido por uno o más R^{7};
R^{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más F, NH_{2}SO_{2} y alquil(C_{1}-C_{6})SO_{2};
B se selecciona del grupo constituido por
21
donde
26 define el punto de unión del anillo;
R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})Oalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCO, H_{2}NCalquilo, alquil(C_{1}-C_{6})OCONHalquilo(C_{1}-C_{6}) y alquil(C_{1}-C_{6})CONHalquilo(C_{1}-C_{6}); y
n es 0-4.
2. Un compuesto de fórmula (IA)
22
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la cual:
R^{2} se selecciona del grupo constituido por H y alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{4} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), NH_{2} y R^{8}CONH;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente a partir de H o alquilo(C_{1}-C_{6});
A es un cicloalquilo(C_{5}-C_{7}) o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo de 6 miembros, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros o un arilo de 6 miembros sustituido por uno o más R^{7};
R^{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más átomos de flúor, alcoxi(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}) sustituido por uno o más F, NH_{2}SO_{2} y alquil(C_{1}-C_{6})SO_{2};
R^{8} se selecciona del grupo constituido por H, alquilo(C_{1}-C_{6}), alcoxi(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})Oalquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo, HO_{2}Calquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCOalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCO, H_{2}Nalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{6})OCONHalquilo(C_{1}-C_{6}) y alquil(C_{1}-C_{6})CONHalquilo(C_{1}-C_{6}); y
n es 0-4.
3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 ó 2 en el que R^{2} es H o metilo.
4. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en las que R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{3}).
5. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en las que R^{5} y R^{6} son ambas H.
6. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en las que A se selecciona del grupo constituido por cicloalquilo(C_{5}-C_{7}) o
23
donde
26 define el punto de unión del anillo;
y A está insustituida o sustituida por uno o dos R^{7}.
7. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en las que R^{7} se selecciona del grupo constituido por halógeno, alquilo(C_{1}-C_{3}), alquilo(C_{1}-C_{3}) sustituido por de uno a tres átomos de flúor, y alcoxi(C_{1}-C_{3}).
8. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en las que R^{8} se selecciona del grupo constituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo y aminoetilo.
9. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en las que n es 0 a 2.
10. Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como se describe en los ejemplos 1 a 13.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de
[4-(5-metanosulfonilo-piridin-2-il)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-metil-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-amina;
bencil-[4-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-amina; ciclohexil-[4-(5-metanosulfonil-
piridin-2-il)-6-trifluorometil-pirimidin-2-il]-amina.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, el cual comprende:
(A), hacer reaccionar un compuesto R^{1}XH de fórmula (II) o un derivado protegido de la misma con un compuesto de fórmula (III)
24
y posteriormente y si es necesario,
(B), interconvertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
(C), desproteger un derivado protegido de compuesto de fórmula (I).
13. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IA) como se define en la reivindicación 2, el cual comprende:
(A), hacer reaccionar una amina HNR^{2}(CR^{5}R^{6})_{n}A de fórmula (IIA) o un derivado protegido del mismo con un compuesto de fórmula (III) en el que R^{3} es CF_{3}
25
y posteriormente y si es necesario,
(B), interconvertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y/o
(C), desproteger un derivado protegido de compuesto de fórmula (I).
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (IA) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
15. Un compuesto de fórmula (I) o (IA) como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para usar en medicina humana o veterinaria.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (IA) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección la cual está mediada por COX-2.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o (IA) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la elaboración de un agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
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