CN109044985A - 包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

一种包含含有一种或多种富马酸酯以及一种或多种速率控制剂的溶蚀骨架的药物制剂，其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制释放所述富马酸酯。

Description

包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂
本申请是申请号为201080011800.3(国际申请号为PCT/EP2010/050172)、申请日为2010年1月8日、发明名称为“包含溶蚀骨架中的一种或多种富马酸酯的药物制剂”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含溶蚀骨架(erosion matrix)的药物制剂。更具体地说，本发明涉及包含含有一种或多种富马酸酯以及一种或多种速率控制剂的溶蚀骨架的药物制剂，其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许所述富马酸酯控制或持续释放。
背景技术
银屑病是一种具有高百分比的遗传倾向的慢性皮肤病。该病在急性加重与完全停滞期之间波动。银屑病患者可能因为该病的外部特征而严重残疾。这影响生活的各个方面，例如职业生涯以及个人和私人的生活。
在根据本发明的治疗之前，尤其对中度和严重银屑病患者而言，可利用的治疗可能性有限，它们中的许多只能提供暂时和短期的改善和/或伴有严重的有害效应/副作用。由于银屑病具有高复发率，大多数患者不得不接受长期治疗。
富马酸酯已被用于治疗中度至重度银屑病超过30年。1994年富马酸二甲酯和富马酸单乙酯盐的确定混合物在德国获得批准initial/一种肠溶片剂包含下列活性成分：富马酸二甲酯120mg；富马酸氢乙酯,钙盐87mg；富马酸氢乙酯,镁盐5mg；富马酸氢乙酯,锌盐3mg，和下列其它成分：交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁、着色剂E 171和E 132、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯-共聚物(1:1)、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯-共聚物(1:1)、Macrogol(聚乙二醇)6000、西甲硅油、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸三乙酯、微晶纤维素、高分散二氧化硅[Summary of Product Characteristics(产物特征的概述),2009年1月版]。至今在德国用于银屑病全身治疗的所有处方中，占约66％。但是，高发率的副作用导致一些患者在治疗早期停药。考虑胃肠道副作用和潮红可至少部分地解释为处方制剂的释放特性引起肠道的局部高浓度。
本发明人预期，可通过给予被设计为以控制的方式，即，与商业途径得到的产品相比，以延长、持续、延迟、缓慢和/或延时的方式递送活性物质的药用组合物，得到改善的治疗方案。
富马酸酯，例如富马酸二甲酯，可经受降解和水解。例如，已知富马酸二甲酯在碱性/弱酸性环境比在更酸性的环境中更容易水解(Litjens et al,“In vitropharmacokinetics of anti-psoriatic fumaric acid esters(抗银屑病富马酸酯的体外药代动力学)”,BMC Pharmacology 2004,4:22)。因此，富马酸二甲酯被认为在小肠比在胃腔中更容易水解。除了上文描述的pH作用之外，认为酯酶也促成富马酸酯的水解。
WO 2006/037342公开含有作为活性物质的富马酸酯的控释药用组合物，其中的控释模式(profile)导致涉及GI(胃-肠)相关的副作用减轻。
发明内容
本发明的实施方案的目的是提供含有富马酸酯作为活性物质的控释或缓释药物制剂，其表现出超过现有技术制剂的减轻的GI(胃-肠)相关副作用和/或减轻的面红。本发明的其它目的是提供含有富马酸酯作为活性物质的控释或缓释药物制剂，其具有超过现有技术制剂的改善的药物代谢动力学性质。尤其是，本发明的目的是提供含有富马酸酯作为活性物质的控释或缓释药物制剂，其显示出超过现有技术的控释制剂的AUC和/或Cmax值的降低的易变性。尤其是，本发明的目的是提供控制或持续释放的含有富马酸酯作为活性物质的控释或缓释药物制剂，例如，与现有技术制剂相比，它表现出适当的相对生物利用度(c.f.)。具体说来，本发明的目的是提供含有富马酸酯作为活性物质的控释或缓释药物制剂，它表现出超过现有技术制剂的的降低的AUC和/或Cmax值的易变性。
本发明人已经发现，通过溶蚀骨架片可获得一种或多种富马酸酯的控制释放或持续释放。可用一定量的与其它组分有关的速率控制聚合物控制API释放的延长，预期可避免或降低API的局部高浓度。
已经发现，在药学相关水平上控制或持续释放一种或多种富马酸酯可得自-与相比-小片剂，以改善患者依从性，其中可避免API的局部高浓度，同时在到达吸收部位后尽可能完全地将递送活性物质限定在指定时间段内，其中与相比，同时可提供减少的易变性。
已经发现，根据本发明的制剂表现出相对良好的体外/体内相关性。一方面，通过比较在体外溶出试验中自制剂释放80％富马酸酯的时间和在给予制剂后体内测出Cmax的时间，确定体外/体内相关性。
本发明人还预期，经骨架溶蚀控制释放的API最小化或减轻API在胃肠道内暴露于水解，从而减轻API在吸收前的降解。
在第一个方面，预期可能由此保留治疗效果，同时显著减轻某些或几种已知来自的不想要的副作用或不利效应，或者与相比，改善耐受性。
在另一方面，预期可能由此得到与相比的改善的治疗效果，同时减轻已知来自所述现有技术治疗银屑病的不想要的副作用。
在另一方面，预期可能由此得到与相比的改善的治疗效果，同时保持耐受性。
在又一方面，预期可能由此得到与相比的改善的治疗效果，同时改善耐受性。
在第一个方面，本发明涉及呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
i)作为活性物质的10％-80％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；和
ii)1-50％重量的一种或多种速率控制剂；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制或持续释放所述活性物质。
在一方面，本发明涉及呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；和
ii)3-40％重量的一种或多种速率控制剂；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制或持续释放所述活性物质。
一方面，本发明涉及呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
i)作为活性物质的10％-80％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；和
ii)1-50％重量的一种或多种速率控制剂；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制或持续释放所述活性物质。
一方面，本发明涉及呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；和
ii)3-40％重量的一种或多种速率控制剂；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制或持续释放所述活性物质。
一方面，本发明涉及呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的40％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐,
ii)4-6％重量的速率控制剂；
iii)35-55％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约5％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
在一个方面，本发明涉及呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约5％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
在一方面，本发明涉及呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的40％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)4-6％重量的速率控制剂；
iii)35-55％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量的片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约5％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
在一个方面，本发明涉及呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约5％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
在一个方面，本发明涉及呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-少于约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
在一个方面，本发明涉及呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-少于约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
在一方面，本发明涉及呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)30-60％重量的富马酸二甲酯,
ii)3-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-65％重量的乳糖；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸二甲酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约5％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
在一方面，本发明涉及呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)30-55％重量的富马酸二甲酯,
ii)3-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-65％重量的乳糖；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸二甲酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约5％重量，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％重量，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％重量，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％重量-约100％重量。
在本文上下文中，术语“％重量”指片芯片剂中各成分的百分比重量，因此不包括任何外部包衣或薄膜。
在另一方面，本发明涉及根据本发明制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a)将富马酸酯和呈聚合物骨架材料(polymeric matrix material)形式的速率控制剂中的一种或两种溶解或悬浮于水中，得到它们的含水悬液；
b)将所述含水悬液喷洒在富马酸酯和/或粘合剂的颗粒上足以在其上得到均匀包衣的一段时间；
c)干燥所得到的颗粒；
d)任选筛选或研磨所述颗粒；
e)以本身已知的方法混合任何药学上可接受的赋形剂和添加剂以得到片剂制剂；
f)任选用本身已知的方法将所述片剂制剂包上薄膜或肠溶衣；
其中以上步骤中的任一或全部步骤都在使产物温度不超过45℃的温度下进行。
已知，例如，富马酸二甲酯可能因升华而丧失，而在更高温度下升华更显著。
在某些方面，在相对低的温度下进行根据本发明制剂的制备，以使升华最小化或减轻升华，并涉及不多的中间步骤和极少涉及非机器操作的步骤。在商业化环境和工业规模下，这些因素有助于制备过程的升级和可行。在某些方面，已经发现，可以更大规模，例如至少15kg规模，例如至少20kg规模，例如至少30kg规模制备根据本发明的制剂。
在另一方面，本发明涉及根据本发明制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a)将呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂溶解或悬浮于水中，得到它的含水悬液；
b)将所述含水悬液喷洒在富马酸酯颗粒上足以在其上得到均匀包衣的一段时间；
c)干燥所得到的颗粒；
d)任选筛选或研磨所述颗粒；
e)以本身已知的方法混合任何药学上可接受的赋形剂和添加剂以得到片剂制剂；
f)任选用本身已知的方法将所述片剂制剂包上薄膜或肠溶衣；
其中以上步骤中的任一或全部步骤都在使产物温度不超过45℃的温度下进行。
在另一方面，本发明涉及根据本发明制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a)任选筛选或研磨富马酸酯晶体；
b)通过直接挤压混合所述富马酸酯晶体、呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂和任何药学上可接受的赋形剂和添加剂，得到片剂制剂；
c)任选以本身已知的方法对所述片剂制剂包上薄膜和/或肠溶衣；
其中以上步骤中的任一或全部步骤都在使产物温度不超过45℃的温度下进行。
在另一方面，根据本发明的药物制剂用于治疗银屑病，银屑病关节炎，神经性皮炎，炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，多关节炎，多发性硬化(MS)，幼年型糖尿病，桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎，格雷夫斯氏病(Grave’s disease)，SLE(系统性红斑狼疮)，斯耶格伦氏综合征(syndrome)，恶性贫血，慢性活动性(类狼疮)肝炎，类风湿性关节炎(RA)，狼疮肾炎，重症肌无力，葡萄膜炎，难治性葡萄膜炎，春季结膜炎，寻常天疱疮，硬皮病，视神经炎，疼痛例如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛，器官移植(防止排斥)，结节病，脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。
本发明的另一方面是根据本发明的药物制剂制备用于治疗银屑病，银屑病关节炎，神经性皮炎，炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，多关节炎，多发性硬化(MS)，幼年型糖尿病，桥本氏甲状腺炎，格雷夫斯氏病，SLE(系统性红斑狼疮)，斯耶格伦氏综合征，恶性贫血，慢性活动性(类狼疮)肝炎，类风湿性关节炎(RA)，狼疮肾炎，重症肌无力，葡萄膜炎，难治性葡萄膜炎，春季结膜炎，寻常天疱疮，硬皮病，视神经炎，疼痛例如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛，器官移植(防止排斥)，结节病，脂性渐进性坏死或环形肉芽肿的药物的用途。
本发明的另一方面是治疗银屑病，银屑病关节炎，神经性皮炎，炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，多关节炎，多发性硬化(MS)，幼年型糖尿病，桥本氏甲状腺炎，格雷夫斯氏病，SLE(系统性红斑狼疮)，斯耶格伦氏综合征，恶性贫血，慢性活动性(类狼疮)肝炎，类风湿性关节炎(RA)，狼疮肾炎，重症肌无力，葡萄膜炎，难治性葡萄膜炎，春季结膜炎，寻常天疱疮，硬皮病，视神经炎，疼痛例如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛，器官移植(防止排斥)，结节病，脂性渐进性坏死或环形肉芽肿的方法，该方法包括经口给予有需要的患者有效剂量的根据本发明的药物制剂。
附图说明
图1表示，如实施例16、18、20和22中所述，根据本发明的薄膜包衣和肠溶包衣的溶蚀骨架片剂在37℃的体外溶出曲线图，以100rpm使用桨式溶出装置，在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后在试验剩余期间以pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质，图中表示实施例16，表示实施例18，表示实施例20，表示实施例22。
图2表示，如实施例23中所述，根据本发明的薄膜包衣的溶蚀骨架片剂在37℃的体外溶出曲线图，以100rpm使用桨式溶出装置，在N盐酸作为溶出介质，然后在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后在试验剩余期间以pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质。
具体实施方式
在本文上下文中，术语“API”是“活性药用成分”的缩写，和术语“活性物质”可互换使用，指将从依据本发明的药用制剂中释放的富马酸酯。
在本文上下文中，术语“控制或持续释放”指在可比较的条件(如用于体内研究：剂量当量、包括或不包括标准餐等，或者用于体外研究：剂量当量、溶出试验装置和工作条件包括例如所用溶出介质的组成、体积和温度、旋转速度等)下试验时，从设计为与市售获得产品的释放相比以延长、缓慢、延缓和/或延迟的方式释放富马酸酯的制剂中释放。
可通过测量预定时间段的血药浓度，从而得到所讨论的富马酸酯或(如果相关)其代谢物的血浆浓度对时间的曲线图，试验体内释放。此外，预期在胃肠道内或在通过胃肠粘膜的时候，或者在首次通过肝循环后已发生代谢。因此，当给予富马酸二甲酯时，在血浆中寻找的相关组分可能是富马酸的单甲酯而不是二甲酯。
也可用其它试验确定或测定活性物质的体内释放。因此，动物(例如，小种猪、狗等)可用作模型。动物接受研究的组合物，在特定时间段后，收集血样，测定血浆或特定器。
另一个试验涉及采用动物或人肠的特定片段。将片段置于合适装置中，该装置包含由片段分隔的两个室(供给室和接收室)，在一个室(供给室)中将研究的组合物置于合适介质内。组合物将释放随后被跨肠段转运的活性物质。因此，在合适的时间间隔，在接收室中测量活性物质(或代谢物，如果相关)的浓度。
本领域技术人员将能够使上述方法适用于特定组合物。
关于体外方法，可使用建立完善的方法，特别是由法定药品正文如美国药典(USP)或欧洲药典描述的方法。本领域技术人员将知道将选择哪一种方法和如何选择特定条件以实施体外试验。例如，USP建议在37+/-1.0如37+/-0.5摄氏度/摄氏度实施体外试验。一方面，合适的溶出试验是其中按照美国药典所述确定溶出曲线图的试验，在37℃以100rpm使用桨式溶出装置，在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后接着在其余试验时间用0.05M磷酸盐缓冲液pH6.8作为溶出介质。本领域技术人员将知道如何调节所用条件，如温度、pH、桨速、持续时间等。在又一方面，如下实施体外溶出试验：使用具有1升容器的II型USP装置(桨式)。浴温设定为37℃±0.5℃，桨速设定为100rpm。将一片片剂置于装有750ml0.1N HCl(pH 1.2)的一个容器中2小时。然后加入220ml 0.2M磷酸钠缓冲液使pH变为6.8。每个采样时间点都采集1.5ml样品，用HPLC分析DMF。HPLC参数设定如下：柱:PhenomenexLuna C18,50×4.6mm,3μm；柱温箱温度30℃；流动相:甲醇:20mM磷酸盐缓冲液pH 3.0(35:65V/V),注射体积:5μl,流速:0.8ml/min,检测器波长:210nm,运行时间5min,DMF保留时间3.5min。
在本文上下文中，术语“相对生物利用度”指在给予两种不同制剂或参照产品后，所吸收的药物量的比较(表示为曲线下的面积(AUC))。在本文上下文中，可检测采用给予的实际药物形式或作为其代谢物吸收的药物量，用AUC表示。可将相对生物利用度用参考AUC的百分数即AUC％表示。
在本文上下文中，术语“易变性”指给予药用制剂或参照制剂后PK参数(如Cmax和AUC)的易变性。可将易变性用PK参数的变异系数(CV)即标准差与均数的比值表示。
在本文上下文中，术语“耐受性”指受试者和/或患者忍受药物的可能性。在一方面，将“耐受性”确定为受试者和/或患者在治疗早期例如在治疗开始后的前三个月内，例如在治疗开始后的前一个月内，例如在治疗开始后的前两周内，例如在治疗开始后的前一周内，例如在治疗开始后的前三天内，例如在治疗开始后的第一天内，例如在治疗的第一次给药后忍受药物的可能性。与具有更差耐受性的药物相比，具有更好耐受性的药物对受试者和/或患者产生较少的副作用。
在本文上下文中，术语“基本不含”指少于约1％，例如少于约0.5％，例如少于约0.3％，例如约0.0％的水平。
在本文上下文中，术语“速率控制剂”和“呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂”可交替使用，且指能延迟/持续和/或延长体内和/或体外释放活性物质的试剂。
如上所述，与市售获得的的组合物相比，体内和/或体外释放活性物质被延长、变慢和/或延时。在本文上下文中，术语“延长”意欲表示在比更长的时间段，如在至少比至少长1.2倍、如至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍或至少5倍的时间段释放活性物质。因此，如果例如在合适试验开始后3小时从片剂释放100％富马酸二甲酯，则在合适试验开始后至少3.6小时从以及本发明的组合物中释放100％富马酸二甲酯。
在本文中术语“延迟”意欲表示与相比在更后的时间点(如30分钟或更后如45分钟或更后，1小时或更后或1.5小时或更后)开始释放活性物质。
在本文中术语“单片”指组成或构成单个单元。
预期根据本发明制剂提供改善的耐受性，如较少和/或较不严重的胃肠道(GI)副作用，如较少和/或较不严重的发红事件，如较少和/或较不严重的潮红事件。
如在本发明中所用，胃肠(GI)副作用可包括，但不限于腹泻、胃痛、胃疼、腹痛、腹部痉挛、恶心、胃肠胀气、里急后重、鼓肠、大便次数增加、发胀感和上腹部痉挛。
在本文上下文中，GI相关副作用减少意欲表示将给予根据本发明制剂之后所观察到的GI副作用与给予之后所观察到的GI副作用相比，在特定治疗患者群中的严重性和/或发生率的下降。因此，根据该定义，涉及GI的副作用的减轻可解释为上文列出的任何GI副作用的发生率的基本下降，例如发生率下降至少10％或者更优选发生率下降至少20％或者甚至更优选发生率下降大于30％。GI相关副作用减少还可表示为上文列出的任何GI副作用严重度的基本减轻，例如腹泻、胃疼、胃痛、腹痛、腹部痉挛、恶心、胃肠胀气、里急后重、鼓肠、大便次数增加、发胀感或上腹部绞痛的严重度和/或频率的减少。可在临床试验场所中监测GI相关副作用的减少，如上所述，将给予根据本发明制剂直接与或与安慰剂相比。在安慰剂对照试验情况下，与安慰剂组相比，接受根据本发明制剂的涉及GI的副作用的发生率可与过去将与安慰剂相比的试验相比(参见例如，Altmeyer等,J.Am.Acad.Dermatol.1994；充分参考：Altmeyer PJ等，富马酸衍生物的抗银屑病作用.100位患者的多中心双盲研究结果.J.Am.Acad.Dermatol.1994；30：977-81)。
在又一方面，根据本发明制剂-一旦口服并与口服相等剂量的片剂之后所得到的相比时-减轻(GI)副作用(频率和/或严重性)。
在一个实施方案中，可如以下“患者的临床试验”中所述那样进行这样的临床试验。在另一实施方案中，可如以下“健康志愿者的临床试验”中所述那样进行这样的临床试验。
患者的临床试验：典型地，患银屑病的患者包括在这类研究中，典型地大于10％的身体表面积受银屑病影响(严重银屑病)。但是，还包括累及2-10％体表面积的患者(中度银屑病)。还可根据银屑病面积严重性指数(PASI)评分选择患者。通常，包括一定的PASI评分范围例如10-40，或例如12-30，或例如15-25的患者。在另一个实施方案中，包括一定的最小PASI评分，例如PASI评分至少为8，例如至少10，例如至少12，例如至少15的患者。可包括任何类型(慢性斑块型、发疹点滴型、脓疱型、银屑病性红皮病或掌跖型)的银屑病患者，但有时只包括慢性斑块型患者。虽然多数情况下每个治疗组(本发明组合物,或安慰剂)约15-20名患者已足够，但更优选研究各分支包括约30-50名患者。虽然总的研究持续时间可短至1天-1周，但更优选研究将进行8周-12周或者至多16周或更久。可将副作用评估为例如某一副作用在各组中报道的总次数(无论多少患者出现副作用)，或者可将副作用评估为出现某一副作用一定的次数，例如在研究持续过程中至少1次或至少2次或至少3次的患者数。而且，可监测副作用的严重度，或者可能需要副作用的一定的严重度使其有资格作为研究的副作用。评估副作用严重度的简便方法是通过视觉模拟评分法(VAS)。
健康志愿者的临床试验：本研究将通常是单中心研究，遵循标签公开、随机化、交叉设计，以研究根据本发明药物制剂的血药浓度、药物代谢动力学、安全性和耐受性，可能采用市售制剂作为对照。如在以下实施例25中详细公开那样进行该试验。
在又一方面，根据本发明制剂-一旦口服并与口服相等剂量的片剂之后所得到的相比时-减轻潮(频率和/或严重性)。
在本文上下文中，术语“潮”描述皮肤发红的事件发作，伴有脸和/或颈和较少见的上躯干和腹部或全身的温热感或烧灼感。潮红与光过敏的持久性红斑或急性接触反应的区别在于发作的短暂性。在延长的时间段反复潮红可导致毛细血管扩张，有时导致典型的脸部红斑座疮(Greaves MW.Flushing and flushing syndromes,rosacea and perioraldermatitis(潮红和潮红综合征、红斑座疮和口周皮炎).In:Champion RH,et al,eds.Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology,6th ed.,vol.3.Oxford,UK:Blackwell Scientific,1998:2099-2104。
在本文上下文中，潮红的减少意欲表示与给予后观察的潮红相比，在给予根据本发明制剂后观察的潮红在特定受治疗患者群中的严重度和/或发生率/频率下降，可按照例如O′toole et al.Cancer 2000,88(4):p.770-776的描述测量。因此可将该定义的潮红减少理解为潮红的发生率和/或严重度下降。在本发明一方面，潮红的发病率下降至少约四分之一，在本发明另一方面，发病率下降至少约三分之一，在本发明另一方面，发病率下降至少约二分之一，在本发明又一方面，潮红发病率下降约三分之二或更多。同样，在本发明一方面，严重度下降至少约四分之一，在本发明另一方面，下降至少约三分之一，在本发明另一方面，下降至少二分之一，在本发明又一方面，下降至少约三分之二。虽然最优选潮红发病率和严重度下降100％，但不是必需的。可在临床试验场所监测潮红的下降，如上所述，例如将本发明化合物的给药与例如的给药相比。在对照试验的情况下，可比较与组相比接受本发明化合物的患者潮红的发病率和严重度，限定为轻度、中度或重度。
一方面，将潮红严重度确定为累及的体表面积。
在一个实施方案中，可根据“患者的临床试验”如上述般进行这类临床试验。在另一实施方案中，可根据“健康志愿者的临床试验”如上述般进行这类临床试验。
在又一方面，根据本发明制剂-在口服给药并与口服给予相等剂量的片剂后获得的相比-减少发红(频率和/或严重度)。
在本文上下文中，术语“发红”描述皮肤发红发作。一方面，发红发生于脸、颈，较少见于上身和腹部。
在本文上下文中，发红的减少意欲表示与给予后观察的发红相比，给予依据本发明的组合物后观察的发红在特定受治疗患者群中的严重度和/或发病率/频率下降，可由临床医生或护士评估。因此，根据该定义，发红的减轻可解释为发红发生率和/或严重性的下降。在本发明的一方面，发红的发生率下降至少约四分之一，在本发明的另一方面，发生率下降至少约三分之一，在本发明的另一方面，发生率下降至少约一半，在本发明的又一个方面，发红发生率下降约三分之二或更多。同样，在本发明一方面，严重性下降至少约四分之一，在本发明另一方面，下降至少约三分之一，在本发明另一方面，下降至少二分之一，在本发明又一方面，下降至少约三分之二。虽然最优选发红发病率和严重性下降100％，但不是必需的。可在临床试验场所监测发红的下降，如上所述，例如将本发明化合物的给药与例如的给药相比。在对照试验的情况下，可比较与组相比接受本发明化合物的患者发红的发生率和严重性，限定为轻度、中度或重度。
一方面，将发红严重性确定为累及的体表面积。
在一个实施方案中，此类临床试验可按照上文“患者的临床试验”的描述实施。在另一个实施方案中，此类临床试验可按照上文“健康志愿者的临床试验”的描述实施。
在一个实施方案中，与相比，本发明制剂的相对生物利用度为至少约75％，例如至少约80％，例如至少约85％，例如至少约90％，例如至少约95％，例如约100％。
在一个实施方案中，与相比，本发明制剂的相对生物利用度为至少约100％，例如至少约110％，例如至少约120％，例如至少约125％，例如至少约130％。
在一个实施方案中，与相比，本发明制剂的相对生物利用度为最多约130％，例如最多约125％，例如最多约120％，例如最多约110％，例如最多约100％。
在本文上下文中，术语“溶蚀骨架”指其中API的释放不依赖内在扩散过程而是依赖骨架溶蚀速率的结果的骨架。通过以良好的控制方式剥脱溶蚀骨架层，将获得预定量的API，API的释放依赖于骨架的膨胀和溶出或溶蚀速率和API的溶出速率、溶解度和扩散速率。
在一方面，本发明涉及包含溶蚀骨架的药物制剂，其包含：
i)10％-80％，例如20％-70％，例如20％-60％，例如30％-60％，例如35％-60％，例如35％-55％，例如40％-55％，例如44％-55％，例如40％-50％，例如42％-48％重量的作为活性物质的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯或其药学上可接受的盐；和
ii)1％-50％重量的一种或多种速率控制剂；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制或持续释放所述活性物质。
在一方面，本发明涉及包含溶蚀骨架的药物制剂，其包含：
i)30％-60％，例如35％-60％，例如35％-55％，例如40％-55％，例如40％-50％，例如44％-55％，例如42％-48％重量的作为活性物质的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯或其药学上可接受的盐；和
ii)3％-40％重量的一种或多种速率控制剂；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制或持续释放所述活性物质。
在本发明的某些实施方案中，已经发现，例如，与现有技术的制剂比较，能得到用相对少量的速率控制剂的持续释放，同时仍在小肠中可得到的狭窄吸收窗中得到足量药物暴露，从而提供有利的药物动力学性质，例如适当的相对生物利用度。
在某些其它实施方案中，已经发现，例如，与现有技术的制剂比较，能获得根据本发明的肠溶缓释制剂，同时仍在小肠中可得到的狭窄吸收窗中得到足量药物暴露，从而提供有利的药物动力学性质，例如适当的相对生物利用度。
在本发明的一个方面，速率控制剂是水溶性聚合物。
如本文所用的，术语"水溶性聚合物"意指在水中的溶解度大于10mg/ml的药物用途的常规聚合物。适用的可溶于水聚合物包括，但不限于，例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。一方面，可溶于水聚合物是羟丙基纤维素。
用于本文时，术语“水不溶性聚合物”指在水中的溶解度不大于10mg/ml的药用常规聚合物。
在本发明的又一方面，溶蚀骨架基本上不含水不溶性聚合物。在又一方面，溶蚀骨架不含水不溶性聚合物。
在本文上下文中，术语“基本不含”指少于约1％、例如少于约0.5％、例如少于约0.3％、例如约0.0％水平。
在本发明的一个方面，速率控制剂是水溶性聚合物和溶蚀骨架基本不含水不溶性聚合物。
在本发明的一个方面，速率控制剂是水溶性聚合物，溶蚀骨架不含水不溶性聚合物。
在本发明的实施方案中，速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或其混合物。可提及的纤维素聚合物或纤维素衍生物或其混合物的非限制性实例有羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其混合物。
在本发明的实施方案中，速率控制剂是羟丙基纤维素。根据例如，其分子量、醚化程度、粘度等，存在许多不同级别的羟丙基纤维素。可市售获得的羟丙基纤维素的非限制性例示性实施方案可从例如从Aqualon或Nippon Soda获得，商品名为HPC-L、HPC-SL、HPC-SSL、HPC-M、HPC-H等。在本发明的实施方案中，速率控制剂是如在20℃下在含有2％重量的无水HPC的含水溶液中测出3.0-5.9粘度(mPa.s)的羟丙基纤维素。在本发明的实施方案中，速率控制剂是HPC-SL。
在本发明的实施方案中，速率控制剂存在的量为1-40％重量，例如约3-35％重量，例如约4-15％重量，例如约4-10％重量，例如约3-15％重量，例如约3-10％重量，例如约3-6％重量，例如约3-5.5％重量，例如约4-6％重量。
在本发明的实施方案中，速率控制剂存在的量为1-40％重量，例如3-35％重量，例如4-15％重量，例如4-10％重量，例如3-15％重量，例如3-10％重量，例如3-6％重量，例如3-5.5％重量，例如4-6％重量。
在本发明的另一个实施方案中，速率控制剂存在的量为15-40％重量，例如约15-25％重量。
在本发明的另一个实施方案中，速率控制剂存在的量为约25-40％重量，例如约35-40％重量。
在本发明的另一个实施方案中，速率控制剂存在的量为约0-5％重量，例如约0-3％重量，例如基本不含任何速率控制剂。
在一方面，本发明涉及包含溶蚀骨架的药物制剂，它包含：
i)10％-80％，例如20％-70％，例如20％-60％，例如30％-60％，例如35％-60％，例如35％-55％，例如40％-55％，例如40％-50％，例如44％-55％重量的作为活性物质的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；和
ii)0％-40％，例如0％-20％，例如0％-10％，例如0％-5％，例如0％-1％重量的一种或多种速率控制剂；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制释放所述活性物质。
如果存在，速率控制剂的量随所用具体速率控制剂、想要的释放分布、存在于片芯片剂的任何赋形剂和添加剂的水平和性质等而变化。
在本发明的实施方案中，制剂还包含粘合剂。其非限制性实例包括可溶于水的糖和糖醇，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、木糖醇等。在其实施方案中，所述粘合剂是乳糖。尤其根据导致一系列粒度、粒度分布等的所用制备方法，可通过商业途径得到多种不同等级的乳糖。乳糖的实例包括，但不限于无水乳糖，制备自α-乳糖-一水合物的乳糖，凝聚乳糖、粒化乳糖，结晶乳糖、结晶的筛分乳糖、筛分乳糖糖(例如，例如40)、结晶的研磨乳糖(例如，例如70、140、200、230和400)，改良乳糖，凝聚乳糖(例如，例如70、80和100)，改良乳糖，喷雾干燥乳糖(例如90和100)。乳糖可得自例如，Meggle Pharma的商品名 例如60、 例如70、140、200、230和400、例如70、80和100、例如90和100。
在一方面，乳糖是凝聚乳糖。在另一方面，乳糖是喷雾干燥乳糖。在另一方面，乳糖是研磨乳糖。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的40％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)4-6％重量的速率控制剂；
iii)35-55％重量的粘合剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的40％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)15-50％重量的速率控制剂；
iii)5-30％重量的粘合剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的35％-55％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)40-60％重量的粘合剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的40％-50％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)45-55％重量的粘合剂。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的42％-48％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-5.5％重量的速率控制剂；
iii)45-52％重量的粘合剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
iv)0.15-0.7％重量的润滑剂；
和任选的0.05-0.25％重量的流动控制剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的35％-55％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)40-60％重量的粘合剂；
iv)0.15-0.7％重量的润滑剂；
和任选的0.05-0.25％重量的流动控制剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的40％-50％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)45-55％重量的粘合剂；
iv)0.15-0.7％重量的润滑剂；
和任选的0.05-0.25％重量的流动控制剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)作为活性物质的42％-48％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-5.5％重量的速率控制剂；
iii)45-52％重量的粘合剂；
iv)0.2-0.5％重量的润滑剂；
和任选的0.05-0.2％重量的流动控制剂。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)30％-60％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)35-65％重量的乳糖。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)35％-55％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)40-60％重量的乳糖。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)40％-50％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)45-55％重量的乳糖。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)42％-48％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-5.5％重量的HPC；
iii)45-52％重量的乳糖。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)30％-60％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)35-65％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁；
和任选的0.05-0.25％重量的二氧化硅。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)35％-55％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)40-60％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁；
和任选的0.05-0.25％重量的二氧化硅。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)40％-50％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)45-55％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁；
和任选的0.05-0.25％重量的二氧化硅。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
i)42％-48％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-5.5％重量的HPC；
iii)45-52％重量的乳糖；
iv)0.2-0.5％重量的硬脂酸镁；
和任选的0.05-0.2％重量的二氧化硅。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-5％的颗粒的粒度>500μm和45-53％的颗粒的粒度>250μm，和7-15％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)35-65％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的35％-55％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-5％的颗粒的粒度>500μm和45-53％的颗粒的粒度>250μm，和7-15％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)40-60％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的40％-50％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-5％的颗粒的粒度>500μm和45-53％的颗粒的粒度>250μm，和7-15％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)45-55％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的42％-48％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-5％的颗粒的粒度>500μm和45-53％的颗粒的粒度>250μm，和7-15％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-5.5％重量的HPC；
iii)45-52％重量的乳糖；
iv)0.2-0.5％重量的硬脂酸镁和0.05-0.2％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-7％的颗粒的粒度>500μm和42-59％的颗粒的粒度>250μm，和3-12％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)35-65％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量的片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的35％-55％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-7％的颗粒的粒度>500μm和42-59％的颗粒的粒度>250μm，和3-12％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)40-60％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的40％-50％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-7％的颗粒的粒度>500μm和42-59％的颗粒的粒度>250μm，和3-12％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)45-55％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的42％-48％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-7％的颗粒的粒度>500μm和42-59％的颗粒的粒度>250μm，和3-12％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-5.5％重量的HPC；
iii)45-52％重量的乳糖；
iv)0.2-0.5％重量的硬脂酸镁和0.05-0.2％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-10％的颗粒的粒度>500μm和40-65％的颗粒的粒度>250μm，和2-10％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)35-65％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的35％-55％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-10％的颗粒的粒度>500μm和40-65％的颗粒的粒度>250μm，和2-10％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)40-60％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的40％-50％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-10％的颗粒的粒度>500μm和40-65％的颗粒的粒度>250μm，和2-10％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-6％重量的HPC；
iii)45-55％重量的乳糖；
iv)0.15-0.7％重量的硬脂酸镁和0.05-0.25％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含：
A)由以下成分组成的片剂片芯：
i)作为活性物质的42％-48％重量的富马酸二甲酯，其粒度分布使0-10％的颗粒的粒度>500μm和40-65％的颗粒的粒度>250μm，和2-10％的颗粒的粒度<100μm；
ii)3-5.5％重量的HPC；
iii)45-52％重量的乳糖；
iv)0.2-0.5％重量的硬脂酸镁和0.05-0.2％重量的二氧化硅；和
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂还包含一种或多种润滑剂。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂还包含一种或多种流动控制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂还包含一种或多种润滑剂和一种或多种流动控制剂。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂还包含选自润滑剂、助流剂、崩解剂、流动控制剂、增溶剂、pH控制剂、表面活性剂和乳化剂的药学上可接受的赋形剂和添加剂。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂未采用崩解剂制备。
某些根据本发明的制剂表现出双相体外溶出特性，其中当在USP溶出装置的前2小时的酸性环境下，API例如富马酸二甲酯的释放较慢，一旦溶出介质变为pH 6.8就更快，即使在酸性和碱性环境下的API的溶解度可能相同。由于希望药物相对低地暴露于胃，但同时却需要在小肠中释放/吸收，因此将可能限制API暴露于胃，同时优化API对小肠的暴露。在一个实施方案中，制剂的体外溶出分布是双相的，即，在USP溶出装置的前2小时的酸性环境中的API释放较慢，而一旦溶出介质改变为pH 6.8就较快释放。
体外溶出速率描述包含于根据本发明的制剂中的API的释放量–在经历体外溶出试验时，–如何随时间而改变。更高/更快的体外溶出速率意味着，随着某一段时间的过去，释放出较大量的API，而更低/更慢的体外溶出速率意味着，随着相同时间段的过去–当经历相同体外溶出试验条件时，释放出较少量的API。
在本发明的实施方案中，在试验的前2小时期间，用来确定体外溶出速率的体外溶出试验采用0.1N盐酸作为溶出介质，然后采用pH6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质。
在本发明的实施方案中，包含于根据本发明的非肠溶制剂中的API的体外溶出速率-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-在体外溶出试验的缓冲液(pH 6.8)相中比在酸相(acid phase)(0.1N盐酸作为溶出介质)更高，例如在体外溶出试验的缓冲液(pH 6.8)相中比在酸相(0.1N盐酸作为溶出介质)至少更高10％，例如至少更高20％，例如至少更高30％，例如至少更高40％，例如至少更高50％，例如至少更高60％，例如至少更高70％，例如至少更高80％，例如至少更高90％，例如至少更高100％，例如至少更高125％，例如至少更高150％，例如至少更高200％，例如至少更高250％，例如至少更高300％，例如至少更高350％，例如至少更高400％。在一个实施方案中，在试验的前1小时期间(在时间＝0和时间＝1小时之间)的体外溶出速率和在第三个小时内(在时间＝2小时和时间＝3小时之间)的体外溶出速率之间作比较。在另一个实施方案中，在试验的前2小时期间(在时间＝0和时间＝2小时之间)的体外溶出速率和试验的第三个小时内(在时间＝2小时和时间＝3小时之间)的体外溶出速率之间作比较。在另一个实施方案中，在试验的前2小时期间(在时间＝0和时间＝2小时之间)的体外溶出速率和试验的随后2小时内(在时间＝2小时和时间＝4小时之间)的体外溶出速率之间作比较。在另一个实施方案中，在试验的前1小时期间(在时间＝0和时间＝1小时之间)的体外溶出速率和在试验的时间＝2小时和时间＝2.5小时之间体外溶出速率之间作比较。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂还包含一种或多种包衣。在本发明的实施方案中，加入所述一种或多种包衣剂以改善片剂的稳定性和呑咽特性或延缓API的释放。在其一个实施方案中，所述包衣是薄膜包衣和/或肠溶衣。薄膜包衣可改善吞咽特性以及稳定性，还可减轻药物活性成分升华的风险。此外，薄膜包衣可改善加工片剂的安全性方面。带叠加肠溶衣的薄膜包衣或肠溶衣本身可具有类似于上文对薄膜包衣列出的的那些益处。然而，另外，药物活性成分不可在胃室的酸性环境中释放，有效地保护胃粘膜不受刺激，如果API对胃粘膜具有刺激可能的话。
在本发明的一个实施方案中，所述包衣是肠溶衣。
肠溶衣材料可选自多种可通过商业途径得到的包衣材料中的任何一种。其非限制性实例包括E、L、S、L30D55、30D、醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和酞酸羟丙甲纤维素(Hypromellose Phthalate)。
在本发明的实施方案中，所述肠溶衣以约1.0-5.0％重量片芯的水平应用。
在本发明的实施方案中，所述肠溶衣以约1.0-4.5％重量的片芯，例如1.5-4.0％重量的片芯，例如约1.5-3.5％重量的片芯，例如约2.0-3.5％重量的片芯，例如约2-3％重量的片芯的水平应用。
在本发明的实施方案中，所述肠溶衣以约1.5-3.5％重量的片芯的水平应用。
肠溶衣是防止药物在胃中释放或使其释放最少而允许在小肠中释放的相当确定的方法。这样的肠溶聚合物包衣根据pH依赖的溶解性原理起作用：在胃的低pH条件下不溶，而在具有pH 5-6范围的近端小肠的接近中性pH环境下可溶。
由于药物需要在小肠中吸收，这只留下开放的一狭窄释放窗，在来自制剂的肠溶衣的溶解和API的释放之间的例如约5小时，例如约4小时，例如约3小时，例如约21/2小时，例如约2小时。在本发明的某些实施方案中，已经发现，通过采用相对薄的包衣，有可能快速溶解肠溶衣，同时令人惊讶地仍得到想要的免受胃的酸环境影响的保护，例如，如下所示–当经历采用0.1N盐酸作为溶出介质的体外溶出试验时，在2小时期间–包含于制剂中的富马酸酯的释放少于10％，例如少于5％，例如少于2％，例如约0％。
在本发明的实施方案中，富马酸酯的体内释放显示比现有技术制剂更早开始释放，例如在禁食条件下比提前至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少60分钟、至少70分钟、至少80分钟、至少90分钟、至少100分钟、至少110分钟或至少120分钟。
在本发明的实施方案中，根据本发明的制剂包含肠溶衣，富马酸酯的体内释放显示比现有技术制剂更早开始释放，例如在禁食条件下比提前至少20分钟、至少30分钟、至少40分钟、至少50分钟、至少60分钟、至少70分钟、至少80分钟、至少90分钟、至少100分钟、至少110分钟或至少120分钟。
在本发明的一个实施方案中，在禁食条件下，富马酸酯的体内释放显示出15分钟-2小时的滞后时间，例如在禁食条件下，最多120分钟、最多110分钟、最多100分钟、最多90分钟、最多80分钟、最多70分钟、最多60分钟、最多50分钟、最多40分钟、最多30分钟、最多20分钟或最多15分钟的滞后时间。
在本发明的一个实施方案中，在禁食条件下，根据本发明的制剂包含肠溶衣，富马酸酯的体内释放显示出15分钟-2小时的滞后时间，例如在禁食条件下，最多120分钟、最多110分钟、最多100分钟、最多90分钟、最多80分钟、最多70分钟、最多60分钟、最多50分钟、最多40分钟、最多30分钟、最多20分钟或最多15分钟的滞后时间。
在本发明的实施方案中，富马酸酯的释放–在经历体外溶出试验时，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质–如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约50％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约20％-约75％。
在本发明的实施方案中，富马酸酯的释放–在经历体外溶出试验时，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质–如下：
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的最多约95％w/w。
在本发明的实施方案中，富马酸酯的释放–在经历体外溶出试验时，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质–如下：
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的最多约985％w/w。
在本发明的实施方案中，富马酸酯的释放–在经历体外溶出试验时，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质–如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约60％w/w，例如约0％w/w-约50％w/w，例如约0％w/w-约40％w/w，例如约0％w/w-约30％，例如约0％w/w-约20％，例如约0％w/w-约10％，例如约0％w/w-约5％，例如约0％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内，包含在制剂中的约15％w/w-约95％w/w，例如约20％w/w-约95％w/w，例如约20％w/w-约75％w/w，例如约25％w/w-约75％w/w，例如约40％w/w-约95％w/w，例如约40％w/w-约75％w/w，例如约50％w/w-约95％w/w，例如约50％w/w-约75％，例如约60％w/w-约95％w/w，例如约60％w/w-约75％，例如约70％w/w-约95％，例如约80％w/w-约95％，例如约90％w/w-约95％总量的富马酸酯被释放。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放–在经历体外溶出试验时，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质–如下：
在试验开始后的前2小时内，包含在制剂中的约0％w/w-约60％w/w，例如约0％w/w-约5％w/w，例如约0％w/w-约10％w/w，或例如约15％w/w-约35％w/w，或例如约35％w/w-约55％w/w的富马酸酯被释放，和/或
在试验开始后的前3小时内，包含在制剂中的约15％w/w-约95％w/w，例如约15％w/w-约75％w/w，例如约20％w/w-约75％w/w，例如约15％w/w-约35％w/w，或例如约35％w/w-约55％w/w，或例如约55％w/w-约75％，或例如约65％w/w-约85％，或例如约70％w/w-约80％，或例如约75％w/w-约95％，或例如约85％w/w-约95％总量的富马酸酯被释放。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放–在经历体外溶出试验时，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质–如下：
在试验开始后的前2小时内，包含在制剂中的约1％w/w-约25％w/w的富马酸酯被释放，和/或
在试验开始后的前3小时内，包含在制剂中的约15％w/w-约95％w/w，例如约15％w/w-约75％w/w，例如约25％w/w-约95％w/w，例如约25％w/w-约75％w/w，例如约40％w/w-约95％w/w，例如约40％w/w-约75％w/w，例如约50％w/w-约95％w/w，例如约50％w/w-约75％，例如约60％w/w-约95％w/w，例如约60％w/w-约75％，例如约70％w/w-约95％w/w，例如约80％w/w-约95％w/w，例如约90％w/w-约95％w/w的总量的富马酸酯被释放。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放–在经历体外溶出试验时，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质–如下：
在试验开始后的前2小时内，约1％w/w-约25％w/w的包含在制剂中的富马酸酯被释放，和/或
在试验开始后的前3小时内，包含在制剂中的约15％w/w-约95％w/w，例如约15％w/w-约75％w/w，例如约15％w/w-约35％w/w，或例如约35％w/w-约55％w/w，或例如约55％w/w-约75％，或例如约65％w/w-约85％，或例如约70％w/w-约80％，或例如约75％w/w-约95％，或例如约85％w/w-约95％总量的富马酸酯被释放。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放–在经历体外溶出试验时，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质–如下：
在试验开始后的前3.5小时内，包含在制剂中的最多约100％
w/w，例如约30％w/w-约100％w/w，例如约30％w/w-约95％w/w，例如约40％w/w-约100％w/w，例如约40％w/w-约95％w/w，例如约50％w/w-约100％w/w，例如约50％w/w-约95％，例如约60％w/w-约100％w/w，例如约60％w/w-约95％，例如约70％w/w-约100％w/w，例如约70％w/w-约95％，例如约80％w/w-约100％w/w，例如约80％w/w-约95％，例如约90％w/w-约100％w/w，例如约90％w/w-约95％w/w的总量的富马酸酯被释放。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前3.5小时内，包含在制剂中的最多约100％w/w，例如约30％w/w-约90％w/w，例如约30％w/w-约50％w/w，或例如约60％w/w-约80％，或例如约80％w/w-约95％总量的富马酸酯被释放。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前4小时内，包含在制剂中的最多约100％w/w，例如约35％w/w-约100％w/w，例如约35％w/w-约98％w/w，例如约40％w/w-约100％w/w，例如约40％w/w-约98％w/w，例如约50％w/w-约100％w/w，例如约50％w/w-约98％，例如约60％w/w-约100％w/w，例如约60％w/w-约98％，例如约70％w/w-约100％w/w，例如约70％w/w-约98％，例如约80％w/w-约100％w/w，例如约80％w/w-约98％，例如约90％w/w-约100％w/w，例如约90％w/w-约98％总量的富马酸酯被释放。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的最多约100％w/w，例如约35％w/w-约98％w/w，例如约50％w/w-约70％，或例如约85％w/w-约95％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的包含在制剂中的最多约95％w/w，例如最多约90％w/w，例如最多约70％。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约15％w/w-约35％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约30％w/w-约50％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约50％w/w-约70％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约15％w/w-约35％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约30％w/w-约50％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约50％w/w-约70％w/w；和
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约30％w/w-约55％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约60％w/w-约80％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约80％w/w-约95％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％重量-约5％重量，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约30％w/w-约55％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约60％w/w-约80％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约80％w/w-约95％w/w；和
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约80％w/w-约100％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约60％w/w-约85％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约80％w/w-约95％w/w；和
在试验开始后的前4小时内，约85％w/w-约100％w/w的总量的包含在制剂中的富马酸酯被释放。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约60％w/w-约85％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约80％w/w-约100％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约85％w/w-约100％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约15％w/w-约35％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约55％w/w-约80％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约90％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约80％w/w-约100％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约10％w/w-约30％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约15％w/w-约40％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约30％w/w-约50％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约10％w/w-约30％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约15％w/w-约40％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约30％w/w-约50％w/w；和
在试验开始后的前6小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约75％w/w-约100％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约5％w/w-约25％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约10％w/w-约30％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约20％w/w-约40％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约5％w/w-约25％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约10％w/w-约30％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约20％w/w-约40％w/w；和
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约30％w/w-约50％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约2％w/w-约20％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约5％w/w-约20％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约5％w/w-约25％w/w。
在本发明的一个实施方案中，富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约0％w/w-约5％w/w，和
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约2％w/w-约20％w/w；和
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约5％w/w-约20％w/w；和
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约5％w/w-约25％w/w；和
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约10％w/w-约30％w/w。
在本发明的实施方案中，释放具有0级、一级或平方根(Higuchi’s)动力学释放曲线图。
在又一个实施方案中，体外释放具有0级、一级和平方根(Higuchi’s)动力学体外释放曲线图的组合，如0级和一级体外释放曲线图的组合。
不同的动力学模型，如0级(1)、一级(2)、平方根(Higuchi′s方程式)(3)可用于解释药物释放动力学。
1：Mt＝M0+k0*t
2：lnMt＝lnM+k1*t
3：Mt＝M0+kH*t1/2
在这些方程式中，Mt是在任何指定时间点释放的药物的累积量，M0是加入药用组合物内活性物质的剂量。k0、k1和kH分别是0级、一级和Higuchi′s方程式的速率常数。
本发明一方面涉及0级溶出释放曲线图。另一方面涉及一级溶出释放曲线图。又一方面涉及平方根(Higuchi′s方程式)溶出释放曲线图。
在本发明组合物中的活性物质是任何富马酸酯。
在本发明一个实施方案中富马酸酯优选选自富马酸二甲酯、富马酸二乙酯、富马酸二丙酯、富马酸二丁酯、富马酸二戊酯、甲基-乙基富马酸酯、甲基-丙基富马酸酯、甲基-丁基富马酸酯、甲基-戊基富马酸酯、富马酸单甲酯、富马酸单乙酯、富马酸单丙酯、富马酸单丁酯和富马酸单戊酯，包括其药学上可接受的盐。
其药学上可接受的盐包括金属盐，例如选自碱金属盐和碱土金属盐的盐，包括钠、钾、钙、镁、锶或锌盐、氨基酸盐等。
在本发明的另一个实施方案中，例如，富马酸酯以例如描述于EP06753340.6中的其单糖酯的形式存在。
在本发明的另一个实施方案中，富马酸酯以其氨基酸的形式存在。氨基酸可为天然存在的氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、异缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸(thereonine)、半胱氨酸、青霉胺、酪氨酸、门冬酰胺、谷酰胺、门冬氨酸、谷氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、4-羟脯氨酸和哌啶酸(pipecolic acid)。
在本发明的一个具体实施方案中，富马酸酯是以药学上可接受的盐的形式存在的富马酸的单-(C1-C5)烷基酯。适用的盐有例如，金属盐例如选自碱金属盐和碱土金属盐的盐，包括钠、钾、钙、镁、锶或锌盐。
术语(C1-C5)烷基指具有1-5个碳原子的支链或无支链烷基，包括，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基和戊基。
在另一实施方案中，根据本发明的制剂包含作为活性物质的富马酸二甲酯。
在又一个实施方案中，根据本发明的制剂包含作为活性物质的任选呈药学上可接受的盐等形式的富马酸单甲基酯，如例如，其钠、钾、钙、镁、锶和/或锌盐。
在又一个实施方案中，根据本发明的制剂包含作为活性物质的任选呈其氨基酸盐形式的富马酸单甲基酯。
在另一实施方案中，根据本发明的制剂基本由作为活性物质的富马酸二甲酯组成。
在另一实施方案中，根据本发明的制剂由作为活性物质的富马酸二甲酯组成。
在又一个实施方案中，根据本发明的制剂基本由作为活性物质的任选呈药学上可接受的盐如例如，其钠、钾、钙、镁、锶和/或锌盐的形式的富马酸单甲基酯组成。
在又一个实施方案中，根据本发明的制剂由作为活性物质的任选呈药学上可接受的盐如例如，其钠、钾、钙、镁、锶和/或锌盐的形式的富马酸单甲基酯组成。
在又一个实施方案中，根据本发明的制剂包含重量比在约1：10和约10：1范围的作为活性物质的富马酸二甲酯和富马酸单甲酯(任选呈药学上可接受的盐的形式如例如，其钠、钾、钙、镁、锶和/或锌盐)。
在又一个实施方案中，根据本发明的制剂基本由作为活性物质的重量比在约1：10和约10：1范围的富马酸二甲酯和富马酸单甲酯(任选呈药学上可接受的盐的形式如例如，其钠、钾、钙、镁、锶和/或锌盐)组成。
在又一个实施方案中，根据本发明的制剂由作为活性物质的重量比在约1：10和约10：1范围的富马酸二甲酯和富马酸单甲酯(任选呈药学上可接受的盐的形式的如例如，其钠、钾、钙、镁、锶和/或锌盐)组成。
在一个实施方案中，根据本发明的制剂每日口服一次、两次或三次。
在一个实施方案中，该制剂每日给药一次。
在一个实施方案中，该制剂每日给药两次。
为治疗患者所给予的根据本发明的控释药物制剂的日剂量取决于多种因素，这些因素包括但不限于体重和年龄和待治疗的病症或疾病的潜在原因，并且在医生确定的技能范围内。
在本发明的一个方面，日剂量可为例如，以1-3次剂量给予的200-400mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的300-500mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的400-600mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的500-700mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的600-800mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的700-900mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的800-1000mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的900-1100mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的1000-1200mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的1100-1300mg活性物质，在另一方面，以1-3次剂量给予的1200-1400mg活性物质和在又一方面以1-3次剂量给予的1300-2000mg活性物质。
本发明的实施方案是药物制剂，其包含：
i)40％-55％重量的富马酸二甲酯；
ii)4-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-55％重量的乳糖。
本发明的实施方案是药物制剂，其包含：
i)30％-60％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-65％重量的乳糖。
本发明的一个实施方案是呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的40％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)4-6％重量的速率控制剂；
iii)35-55％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-少于约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
本发明的一个实施方案是呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐,
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-少于约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
本发明的一个实施方案是呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的40％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐,
ii)4-6％重量的速率控制剂；
iii)35-55％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-少于约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
本发明的一个实施方案是呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-少于约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w的总量的包含在制剂中的富马酸酯被释放。
本发明的一个实施方案是呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)40-55％重量的富马酸二甲酯,
ii)4-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-55％重量的乳糖；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸二甲酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-少于约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
本发明的一个实施方案是呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)40-55％重量的富马酸二甲酯,
ii)4-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-55％重量的乳糖；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸二甲酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-少于约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
可通过制粒，随后制片和任选的片芯片剂薄膜和/或肠溶衣包衣，制备根据本发明的溶蚀骨架片剂。可通过常规湿法制粒或连续制粒例如挤出，随后压制颗粒成片剂，制备实施例的片芯。然后用适当的技术，优选通过空气悬浮，对片芯包衣。
本发明的一个方面是制备根据本发明的制剂的方法，其包括以下步骤：
a)将富马酸酯和任选的呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂中的一种或两种溶解(或悬浮)于水中，得到其含水悬液；
b)将所述含水悬液喷洒在富马酸酯和/或粘合剂的颗粒上足以在其上得到均匀包衣的一段时间；
c)干燥所得到的颗粒；
d)任选筛选或研磨所述颗粒；
e)以本身已知的方法混合任何药学上可接受的赋形剂和添加剂以得到片剂制剂；
f)任选以本身已知的方法对所述片剂制剂包上薄膜和/或肠溶衣；
其中以上步骤中的任一步骤或全部步骤都在使产物温度不超过45℃的温度下进行。在本发明的一个实施方案中，以上步骤中的任一步骤或全部步骤都在使产物温度不超过40℃，例如不超过35℃，例如不超过30℃的温度下进行。因此，已经令人惊讶地表明，可通过采用唯一的水作为溶剂，从而避免对任何有机溶剂的需要，制备根据本发明的制剂。而且，所有工艺步骤都可在颇低的温度下进行。从而药物活性成分的任何升华都被降到最低程度或被减少，而得到高能效工艺，减少API损失，从而减少成本以及改善环境和工人的安全。
在本文上下文中，通过本领域技术人员已知的常规过筛分析，测量粒度。
在本发明的一个实施方案中，在以上步骤a)之前，使富马酸酯微粉化，得到其中至少90％的颗粒的粒度至多为50μm，例如至多为30μm，例如至多为10μm的粒度。
在另一实施方案中，在以上步骤a)之前，例如，经过筛或研磨，药物活性成分(富马酸酯)的平均粒度下降，以致至少50％的颗粒的粒度少于800μm，例如少于600μm，例如少于500μm，例如少于400μm，例如少于200μm。
在另一实施方案中，在以上步骤a)之前，例如，经过筛或研磨，药物活性成分(富马酸酯)的平均粒度下降，以致至少80％的颗粒的粒度少于800μm，例如少于600μm，例如少于500μm，例如少于400μm，例如少于200μm。
在另一实施方案中，在以上步骤a)之前，例如，经过筛或研磨，药物活性成分(富马酸酯)的平均粒度下降，以致至少90％的颗粒的粒度少于800μm，例如少于600μm，例如少于500μm，例如少于400μm，例如少于200μm。
在另一实施方案中，在以上步骤a)之前，富马酸酯晶体被过筛或研磨，以致90％的颗粒的粒度在5-1000μm的范围，例如在10-900μm的范围，例如在20-800μm的范围，例如在30-750μm的范围，例如在40-600μm的范围，例如在50-500μm的范围，例如在100-400μm的范围，例如在200-300μm的范围，例如在300-600μm的范围，例如在300-400μm的范围，例如在400-600μm的范围或例如在500-600μm的范围。
在另一实施方案中，在以上步骤a)之前，药物活性成分(富马酸酯)的平均粒度在5-1000μm的范围，例如在10-900μm的范围，例如在20-800μm的范围，例如在30-750μm的范围，例如在40-600μm的范围，例如在50-500μm的范围，例如在100-400μm的范围，例如在200-300μm的范围，例如在300-600μm的范围，例如在300-400μm的范围，例如在400-600μm的范围或者例如在500-600μm的范围。
在另一实施方案中，在以上步骤a)之前，药物活性成分(富马酸酯)的粒度分布是：0-5％的颗粒的粒度>500μm和45-53％的颗粒的粒度>250μm。作为其的变化，在以上步骤a)之前，7-15％的颗粒的粒度<100μm。
在另一实施方案中，在以上步骤a)之前，药物活性成分(富马酸酯)的粒度分布是：0-7％的颗粒的粒度>500μm和42-59％的颗粒的粒度>250μm。作为其的变化，在以上步骤a)之前，3-12％的颗粒的粒度<100μm。
在另一实施方案中，在以上步骤a)之前，药物活性成分(富马酸酯)的粒度分布是：0-10％的颗粒的粒度>500μm和40-65％的颗粒的粒度>250μm。作为其的变化，在以上步骤a)之前，2-10％的颗粒的粒度<100μm。
在本发明的一个实施方案中，例如，通过筛选或研磨，药物活性成分(富马酸酯)的平均粒度下降，其中所述筛选或研磨的进行产生最低的热量。因而，药物活性成分的任何升华被最小化或被减少，得到高能效工艺，减少API损失，从而降低成本以及改善环境和工人的安全。筛选或研磨可作为单一的筛选或研磨步骤进行或者可任选重复数次，得到想要的颗粒分布。在本发明的一个实施方案中，筛选和研磨作为两个步骤的工艺进行。在本发明的一个实施方案中，其中的筛选或研磨作为数个步骤进行，在两个步骤之间加入减少凝结的试剂。
不囿于理论，本发明人认为，粒度分布在以上范围的药物活性成分(富马酸酯)导致更慢的体外溶出，从而与具有更高粒度例如，以致多于10％的颗粒的粒度>500μm和/或多于65％的颗粒的粒度>250μm的粒度分布的制剂相比，可采用更少量的速率控制剂。
在一方面，较少量的速率控制剂能制备出具有高药物载荷例如基于总片剂重量的至少40％、45％、50％、55％或60％药物活性成分的片剂。
在本发明的一个实施方案中，在流化床制粒机中进行步骤b)。
本发明的另一方面是根据本发明的制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a)将呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂溶解(或悬浮)于水中，得到它的含水悬液；
b)将所述含水悬液喷洒在富马酸酯颗粒上足以在其上得到均匀包衣的一段时间；
c)干燥所得到的颗粒；
d)任选筛选或研磨所述颗粒；
e)以本身已知的方法混合任何药学上可接受的赋形剂和添加剂以得到片剂制剂；
f)任选以本身已知的方法对所述片剂制剂包上薄膜和/或肠溶衣；
其中以上步骤的任一步骤或全部步骤都在使产物温度不超过45℃的温度下进行。在本发明的一个实施方案中，以上步骤的任一步骤或全部步骤都在使产物温度不超过40℃的温度下进行，例如不超过35℃，例如不超过30℃。从而，使药物活性成分的任何升华最小化或下降，并得到高能效工艺，减少API损失，从而降低成本以及改善环境和工人安全。
在本发明的一个实施方案中，在以上步骤b)之前，使富马酸酯微粉化，得到其中至少90％的颗粒的粒度至多为50μm，例如至多为30μm，例如至多为10μm的粒度。
在另一实施方案中，在以上步骤b)之前，例如，经过筛或研磨，药物活性成分(富马酸酯)的平均粒度下降，其中至少90％的颗粒的粒度至多为800μm，例如至多为600μm，例如至多为500μm，例如至多为400μm，例如至多为200μm。
在本发明的一个实施方案中，在流化床制粒机中进行步骤b)。
本发明的另一个实施方案是根据本发明的制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a)任选筛选或研磨富马酸酯晶体；
b)通过直接压制使所述富马酸酯晶体、任选与呈聚合物骨架材料形式的任选的速率控制剂和任何药学上可接受的赋形剂和添加剂混合，得到片剂制剂；
c)任选以本身已知的方法对所述片剂制剂包上薄膜和/或肠溶衣；
其中以上步骤中的任一步骤或全部步骤都在使产物温度不超过45℃的温度下进行。在本发明的一个实施方案中，以上步骤中的任一或全部步骤都在使产物温度不超过40℃的温度下进行，例如不超过35℃，例如不超过30℃。从而，使药物活性成分的任何升华最小化或下降，得到高能效工艺，减少API损失，从而降低成本以及改善环境和工人安全。
本发明的另一个实施方案是根据本发明的制剂的制备方法，其包括以下步骤：
a)任选筛选或研磨富马酸酯晶体；
b)使所述富马酸酯晶体与药学上可接受的任何赋形剂和任选的呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂，以本身已知的方式混合，得到片剂制剂；
c)碾压该混合物并对其进行筛选/碾磨，以得到颗粒；
d)将任何其它药学上可接受的赋形剂混合，以便制粒，得到供制片的最终混合物；
e)压制成片剂；
f)任选对所述片剂进行薄膜和/或肠溶衣包衣。
在本发明的一个实施方案中，在以上步骤a)之前，使富马酸酯与一种或多种药学上可接受的赋形剂预混合。
可通过测量片剂最初的体外溶出分布图和在不同贮存期后的体外溶出分布图，并比较得到的体外溶出分布图，确定根据本发明的制剂的稳定性。在本发明的一个实施方案中，片剂稳定至少6个月，例如至少9个月，例如至少12个月，例如至少18个月，例如至少24个月。也可通过测量在例如在检验、颜色或降解产物中的任何变化的标准化方法，确定根据本发明的制剂的稳定性。
在本发明的一个实施方案中，例如，可用客观标准，例如当比较最初测试时间点与较后时间点的测试时，在标准体外溶出试验期间的预定时间点所释放的API量的某一最大变化，界定制剂的稳定性。在本发明的一个实施方案中，自贮存于ICH条件(例如25℃/60％RH，例如30℃/65％RH，例如40℃/75％RH)下某一时间段(例如至少1个月，例如至少3个月，例如至少6个月，例如至少9个月，例如至少12个月)的制剂所释放的API的量与最初时间点(时间＝0,稳定性测试纪录(setdown))比较-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
试验开始后1小时，观察到自制剂释放出的药物活性成分的量的少于10个百分点，例如少于9个百分点，例如少于8个百分点，例如少于6个百分点，例如少于4个百分点，例如少于2个百分点，例如少于1个百分点的差距，和/或
试验开始后2小时，观察到自制剂释放出的药物活性成分的量的少于10个百分点，例如少于9个百分点，例如少于8个百分点，例如少于6个百分点，例如少于4个百分点，例如少于2个百分点，例如少于1个百分点的差距，和/或
试验开始后3小时，观察到自制剂释放出的药物活性成分的量的少于10个百分点，例如少于9个百分点，例如少于8个百分点，例如少于6个百分点，例如少于4个百分点，例如少于2个百分点，例如少于1个百分点的差距，和/或
试验开始后4小时，观察到自制剂释放出的药物活性成分的量的少于10个百分点，例如少于9个百分点，例如少于8个百分点，例如少于6个百分点，例如少于4个百分点，例如少于2个百分点，例如少于1个百分点的差距，和/或
试验开始后5小时，观察到自制剂释放出的药物活性成分的量的少于10个百分点，例如少于9个百分点，例如少于8个百分点，例如少于6个百分点，例如少于4个百分点，例如少于2个百分点，例如少于1个百分点的差距。
在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂用于治疗银屑病，银屑病关节炎，神经性皮炎，炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，多关节炎，多发性硬化(MS)，幼年型糖尿病，桥本氏甲状腺炎，格雷夫斯氏病，SLE(系统性红斑狼疮)，斯耶格伦氏综合征，恶性贫血，慢性活动性(类狼疮)肝炎，类风湿性关节炎(RA)，狼疮肾炎，重症肌无力，葡萄膜炎，难治性葡萄膜炎，春季结膜炎，寻常天疱疮，硬皮病，视神经炎，疼痛例如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛，器官移植(防止排斥)，结节病，脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。
一个实施方案是用根据本发明的药物制剂在制备用于治疗银屑病，银屑病关节炎，神经性皮炎，炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，多关节炎，多发性硬化(MS)，幼年型糖尿病，桥本氏甲状腺炎，格雷夫斯氏病，SLE(系统性红斑狼疮)，斯耶格伦氏综合征，恶性贫血，慢性活动性(类狼疮)肝炎，类风湿性关节炎(RA)，狼疮肾炎，重症肌无力，葡萄膜炎，难治性葡萄膜炎，春季结膜炎，寻常天疱疮，硬皮病，视神经炎，疼痛例如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛，器官移植(防止排斥)，结节病，脂性渐进性坏死或环形肉芽肿的药物中的用途。
本发明另一个实施方案是治疗银屑病，银屑病关节炎，神经性皮炎，炎性肠病，例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，多关节炎，多发性硬化(MS)，幼年型糖尿病，桥本氏甲状腺炎，格雷夫斯氏病，SLE(系统性红斑狼疮)，斯耶格伦氏综合征，恶性贫血，慢性活动性(类狼疮)肝炎，类风湿性关节炎(RA)，狼疮肾炎，重症肌无力，葡萄膜炎，难治性葡萄膜炎，春季结膜炎，寻常天疱疮，硬皮病，视神经炎，疼痛例如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛，器官移植(防止排斥)，结节病，脂性渐进性坏死或环形肉芽肿的方法，该方法包括口服给予有需要的患者有效量的根据本发明的药物制剂。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂用于治疗银屑病。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂用于治疗银屑病关节炎。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂用于治疗多发性硬化或复发缓解型多发性硬化。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的制剂用于治疗类风湿性关节炎。
应理解，本发明不限于所述的具体实施方案，当然本身可能变化。也应理解，本文所用术语只用来描述而不打算限制具体实施方案，因为本发明的范围将只受所附权利要求书的限制。如果提供各值的范围，应理解，除非上下文另有明确说明，在那范围的较高和较低限值之间的各插入值至较低限值的零点一个单位，和在该所述范围内的其它任何所述值或插入值均被涵盖在本发明中。这些较小范围的较高和较低限值可独立地被包含在较小范围内，并涵盖在本发明中，接受所述范围中的任何具体排除限制。如果所述范围包括一个或两个限定值，排除包含限定值的那些值中的一个或两个的各范围也包括在本发明中。除非另有说明，本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同意义。尽管类似或相当于本文描述的那些的任何方法和原料也可用于本发明的实践或测试，但描述了优选方的法和原料。本文提及的所有出版物都通过引用结合于本文中，以公开和描述与所引用的出版物有关的方法和/或原料。必须注意，如本文和所附权利要求书中所用的那样，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。提供本文所讨论的专利和出版物只针对它们在本申请提交日之前的公开。完全不应将本文解释为承认：由于在先发明，本发明不具有先于这样的专利或出版物的权利。而且，所提供的出版物的日期可能不同于可能需要独立地确认的实际出版日期。由于一旦阅读本公开，本领域的技术人员就能明白，本文所描述和举例说明的各单独的实施方案具有分开的单元和特征，它们可易于分离自其它任何几个实施方案的特征或与之这些特征合并而不脱离本发明的范围或精神。本文所表示的图不一定按比例画出，某些单元和特征为清晰起见而有所放大。
尽管为了清楚的理解，已经通过举例说明和实施例相当详细地描述了前述发明，但本领域普通技术人员易于明白，根据本发明的讲述，可对其作出某些改变和修饰，而不脱离所附权利要求书的精神和范围。
实施例
在进行实施例1-24和26-42中的以下所有步骤期间，要采取必要的预防措施(具有外部气源的防护衣、双重手套、手臂套、呼吸面具，等)。
实施例1
片芯片剂的制备
使540.5g微粉化富马酸二甲酯(平均粒度10μm)和31.5g羟丙基纤维素HPC-SL悬浮于1716g纯净水中。经约2小时将悬液喷雾在放置在流化床制粒机的筐中的405.5g140乳糖上。干燥颗粒5分钟。通过将22.5g HPC-SL在2265.5g纯净水中的溶液喷雾约2小时，施加密封包衣。产物温度从不超过35℃。混合不同批次，并经1.1mm筛过筛。
用桶式掺合机以30rpm经15分钟使183.3g经干燥、过筛的颗粒与58.7g喷雾干燥的乳糖(100)混合。最后，加入2.4g硬脂酸镁并以30rpm经另外10分钟混合。将最终的混合物压制成直径为10mm、重量为375mg的双面凸片剂。
实施例2
片芯片剂的制备
将540.5g非微粉化富马酸二甲酯和405.5g140放置在流化床制粒机的筐中。通过在3043g纯净水中搅拌，使62.1g羟丙基纤维素HPC-SL溶解，并经2.5小时喷雾在DMF上。29℃下干燥颗粒4分钟，并过1.1mm筛。产物温度从不超过30℃。
用桶式掺合机以30rpm使135g干燥的颗粒与30.4g喷雾干燥的乳糖(100)、24.4g HPC-SL和0.3g Aerosil混合15分钟。最后，加入1.8g硬脂酸镁并以30rpm混合另外10分钟。将最终的混合物压制成直径为10mm、重量为315.5mg的双面凸片剂。
实施例3
片芯片剂的制备
使621.5g非微粉化富马酸二甲酯(平均粒度500μm)悬浮于1793.5g纯净水中并用Ultra-turrax搅拌5小时以减少粒度。然后加入36.2g羟丙基纤维素HPC-SL。经约2小时将悬液喷雾在放置在流化床制粒机的筐中的405.5g140上。干燥颗粒5分钟。此后，通过经约2小时将该溶液喷雾在颗粒上，施加制备自2605g纯净水中的26.3g HPC-SL的密封包衣。产物温度从不超过30℃。
用桶式掺合机以30rpm经15分钟使183.3g干燥颗粒与58.7g喷雾干燥的乳糖(100)和0.5g Aerosil混合。最后，加入2.2g硬脂酸镁并以30rpm混合另外10分钟。将最终的混合物压制成直径为10mm、重量为375.4mg的双面凸片剂。
实施例4
片芯片剂的制备
将1200g非微粉化富马酸二甲酯放置在流化床制粒机的筐中。通过在2925g纯净水中搅拌使75g羟丙基纤维素HPC-SL溶解，并经约2.5小时喷雾在DMF上，直到喷完70g HPC。29℃下干燥颗粒4分钟，并过1.1mm筛。产物温度从不超过30℃。
用桶式掺合机以30rpm经15分钟使378.2g干燥颗粒与400.6g喷雾干燥的乳糖(100)、14.6g HPC-SL和0.9g Aerosil混合。最后，加入5.8g硬脂酸镁并以30rpm混合另外10分钟。最终混合物被压制成直径8mm和重量275mg的双面凸片剂。
实施例5
根据实施例4的片芯的薄膜包衣。
薄膜包衣：
为对800g片芯片剂进行薄膜包衣，将36g欧巴代加入204g纯净水中，制备15％欧巴代悬液。在流化床室中，经35分钟将约66％的该悬液喷雾至片芯片剂上。产物温度从不超过40℃。包衣工艺之后是30℃下16分钟的干燥时段。
实施例6
根据实施例4的片芯片剂的薄膜和肠溶衣。
薄膜包衣
对800g片芯进行薄膜包衣。通过将18g欧巴代加入102g纯净水中制备15％欧巴代悬液。在流化床室中，经20分钟将约66％的该悬液喷雾至片芯片剂上。产物温度从不超过40℃。包衣工艺之后是30℃下9分钟的干燥时段。
肠溶衣包衣
通过加热350ml纯净水至70-80℃，加入20g柠檬酸三乙酯、3g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)、1g Tween 80并用UltraTurrax搅拌10分钟，得到均质混合物，制备1kg抗胃酸包衣流体。加入427.8g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后将该乳液缓慢加至210g丙烯酸树脂L30 D 55分散液中。30℃下，在流化床室内，经约2.5小时，将约66％所生成的耐胃酸包衣液喷雾在780g薄膜包衣片剂上。30℃下的干燥时段为30分钟和35℃下的固化期为另外的随后30分钟。
实施例7
根据实施例4的片芯片剂的肠溶衣包衣
肠溶衣包衣
如实施例6中所公开的那样，制备1kg耐胃酸包衣液，并喷雾在片芯片剂上。
实施例8
如实施例4中所公开的制备颗粒。
用桶式掺合机以30rpm经15分钟使416g干燥颗粒与360.8g喷雾干燥的乳糖(100)、16g HPC-SL和1g Aerosil混合。最后，加入6.4g硬脂酸镁并以30rpm混合另外10分钟。最终混合物被压制成直径8mm和重量250mg的双面凸片剂。
实施例9
根据实施例8的片芯片剂的薄膜包衣。
薄膜包衣
如在实施例5中所公开的那样进行薄膜包衣。
实施例10
根据实施例8的片芯片剂的薄膜和肠溶衣包衣。
薄膜包衣
如在实施例6中所公开的那样，对800g片芯片剂进行薄膜包衣。
肠溶衣包衣
如在实施例6中所公开的那样，制备并应用1kg耐胃酸包衣液。
实施例11
如在实施例4中所公开的那样，制备颗粒。
用桶式掺合机以30rpm经15分钟使404.5g干燥颗粒与272.9g喷雾干燥的乳糖(FlowLac)、15.5g HPC-SL和0.9g Aerosil混合。最后，加入6.2g硬脂酸镁，并以30rpm混合另外10分钟。最终的混合物被压制成直径8mm和重量225mg的双面凸片剂。
实施例12
根据实施例11，对片芯片剂进行薄膜包衣。
薄膜包衣
为薄膜包衣，如在实施例5中所公开的那样对800g片芯片剂包衣。为得到用来包衣的800g片剂，使活性片剂与有色安慰剂混合。
实施例13
根据实施例11的片芯片剂的薄膜和肠溶衣包衣包衣。
薄膜包衣
如在实施例5中所公开的那样，对800g片芯片剂进行薄膜包衣。为得到用来包衣的800g片剂，使活性片剂与有色安慰剂混合。
肠溶衣包衣
按照实施例6中所公开的应用那样，制备1kg耐胃酸包衣液。
实施例14
如实施例4中那样制备颗粒。
用桶式掺合机以30rpm经15分钟使130g干燥颗粒与52.7g喷雾干燥的乳糖(100),40g HPC-SL和0.3g Aerosil混合。最后，加入2.0g硬脂酸镁并以30rpm混合另外10分钟。最终混合物被压制成直径8mm和225mg重量的双面凸片剂。
实施例15
根据实施例14的片芯片剂的薄膜包衣
薄膜包衣
为薄膜包衣，如在实施例5中所公开的那样，对800g片剂包衣。为得到用来包衣的800g片剂，使活性片剂与有色安慰剂混合。
实施例16
根据实施例14的片芯片剂的薄膜和肠溶衣包衣
薄膜包衣
用800g片芯片剂进行薄膜包衣。因此，使含API的片剂与有色安慰剂混合，得到需要的量。并如在实施例6中所公开的那样制备和应用15％欧巴代悬液。
肠溶衣包衣
如在实施例6中所公开的那样，制备并应用1kg耐胃酸包衣液。
根据美国药典(USP)体外试验，得到根据该实施例的薄膜和肠溶片剂的溶出分布图。37℃下采用浆式溶出装置以100rpm进行试验，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，随后在乘余试验时间以0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质。结果示于图1中。
实施例17
使1.2kg富马酸二甲酯通过700μm筛并放置在流化床制粒机的筐中。通过在2753g纯净水中搅拌使70.6g聚合物羟丙基纤维素HPC-SL溶解，并经2.5-3小时喷雾在DMF上。29℃下干燥颗粒3分钟。混合各批次并通过800μm筛。
用桶式掺合机以20rpm经15分钟，使1730.7g干燥和另外通过500μm筛的颗粒与781.3g粒状乳糖(100)、66.7g HPC-SL和和的预混合物混合。在装有4g胶状硅酸()和390.6g的聚乙烯袋中制备预混合物，并通过500μm筛。最后，加入26.7g硬脂酸镁。最终混合物被压制成直径8mm和重量225mg的双面凸片剂。
实施例18
根据实施例17的片芯片剂的薄膜和肠溶衣包衣
薄膜包衣
为对800g片芯片剂进行薄膜包衣，通过向102g纯净水中加入18g欧巴代，制备15％欧巴代悬液。在流化床腔中，经20分钟将约66％的该悬液喷雾在片芯片剂上。产物温度从不超过40℃。包衣工艺之后进行30℃下9分钟的干燥期。
肠溶衣包衣
通过加热350ml纯净水至70-80℃，加入9.5g柠檬酸三乙酯、1.9g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)、0.7g Tween 80并与UltraTurrax一起搅拌10分钟，得到均质混合物，制备1kg耐胃酸包衣液。加入427.8g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后缓慢将该乳液加至210gL30 D 55分散相中。在流化床室内，将约66％所生成的耐胃酸包衣液喷雾在780g薄膜包衣片剂上。
根据在实施例16中所描述的体外溶出试验，得到根据该实施例的薄膜和肠溶包衣片剂的溶出曲线图，在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质，所述溶出曲线示于图1中。
实施例19
使1.2kg富马酸二甲酯通过700μm筛，并放置在流化床制粒机的筐中。通过在2753g纯净水中搅拌使70.6g羟丙基纤维素HPC-SL溶解，并经2.5-3小时喷雾在DMF上。29℃下干燥颗粒3分钟并通过500μm筛。
用桶式掺合机以20rpm经15分钟，使964g经干燥、过筛的颗粒与565.5g粒状乳糖(100)、37.4g HPC-SL和和的预混合物混合。在装有2.3g胶状硅酸()和282.7g的聚乙烯袋中制备预混合物，也通过500μm筛。最后，加入14.9g硬脂酸镁。最终混合物被压制成直径8mm和重量250mg的双面凸片剂。
实施例20
根据实施例19的片芯的薄膜和肠溶衣包衣
薄膜包衣
为对800g片芯片剂进行薄膜包衣，如在实施例18中所公开的那样制备并应用15％欧巴代悬液。
肠溶衣包衣
通过加热350ml纯净水至70-80℃，加入9.5g柠檬酸三乙酯、1.9g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)、0.7g Tween 80和用UltraTurrax搅拌10分钟得到均质混合物，制备1kg耐胃酸包衣液。加入427.8g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后缓慢将该乳液加至210gL30 D 55分散液中。在30℃温度下，经约2.5小时，在流化床室内，约66％所生成的耐胃酸包衣液被喷雾在780g薄膜包衣片剂上。30℃下的干燥时间为30分钟，35℃下的固化时间为随后的另外30分钟。
根据在实施例16中所描述的体外溶出试验，得到根据该实施例的薄膜和肠溶片剂的溶出曲线图。在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质，所述溶出曲线示于图1中。
实施例21
使1.2kg富马酸二甲酯通过700μm筛，并放置在流化床制粒机的筐中。通过在2753g纯净水中搅拌使70.6g羟丙基纤维素HPC-SL溶解，并经2.5-3小时喷雾在DMF上。29℃下干燥颗粒3分钟。混合各批次并通过800μm筛。
用桶式掺合机以20rpm经15分钟，使1416g干燥的和另外通过500μm筛的颗粒与1002.9g颗粒状乳糖(100)、54.6g HPC-SL和和的预混合物混合。在装有3.3g胶状硅酸()和501.4g的聚乙烯袋中制备预混合物，并通过500μm筛。最后，加入21.8g硬脂酸镁。最终混合物被压制成直径8mm和重量275mg的双面凸片剂。
实施例22
根据实施例21的片芯的薄膜和肠溶衣包衣
薄膜包衣
为对800g片芯片剂进行薄膜包衣，如在实施例18中所公开的那样，制备和应用15％欧巴代悬液。
肠溶衣包衣：
通过加热350ml纯净水至70-80℃，加入9.5g柠檬酸三乙酯、1.9g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)、0.7g Tween 80和用UltraTurrax搅拌10分钟得到均质混合物，制备1kg耐胃酸包衣液。加入427.8g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温，然后缓慢将该乳液加至210gL30 D 55分散液中。在30℃温度下，在流化床室内，经约2.5小时，将约66％的生成的耐胃酸包衣液喷雾在780g薄膜包衣片上。30℃下的干燥时间为30分钟，35℃下的固化时间为随后的另外30分钟。
根据在实施例16中所描述的体外溶出试验，得到根据该实施例的薄膜和肠溶包衣片的溶出曲线图。在试验的前2小时期间采用0.1N的盐酸作为溶出介质，然后采用pH 6.8的0.05M磷酸盐缓冲液作为溶出介质，所述溶出曲线示于图1中。
实施例23
根据实施例18的片芯片剂的薄膜包衣
薄膜包衣
为对800g片芯进行薄膜包衣，通过向204g纯净水中加入36g欧巴代，制备15％欧巴代悬液。在流化床腔中，经35分钟，将约66％的该悬液喷雾在片芯片剂上。产物温度从不超过40℃。包衣工艺之后在30℃干燥16分钟。
经受体外溶出试验(在试验的前2小时用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质)的依据本实施例的薄膜包衣片剂溶出曲线图示于图2中。
实施例24
使18g纯DMF(粒度250-500μm)与6.3g HPC-SL、9.1g喷雾干燥乳糖(100)和0.045g Aerosil混合。最后，加入0.3g硬脂酸镁并混合。最终混合物被压制成直径8mm和重量225mg的双面凸片剂。
实施例25
该研究为单一中心研究，与作为参考的市售制剂对比，按照开放标记、随机、交叉设计以研究根据本发明的药物制剂的血药浓度、药物代谢动力学、安全性和耐受性。在各疗程，以240mg(各含120mg的2片片剂)单一口服剂量片剂随机给予20位健康的男性白种人受试者。研究分为4个疗程(1、2、3和4个疗程)，它们被至少7天的间歇期分开。
在首次给药前至少21-2天，筛选合格的受试者，包括：核对包含/排除标准；人口学数据(包括年龄、身高、体重、体重指数(BMI)和种族来源)；身体检查；完整医学史；12-导联心电图(ECG)；生命体征(血压(BP)、脉率(PR)和体温(BT))；临床实验室参数(血液学、血清生物化学和尿分析)；伴随的疾病和药物纪录。
在四个疗程中的每一个，受试者第1天傍晚来到研究场所和逗留在那儿直到抽取24-小时血样进行PK分析和完成全部安全性测量(＝第二天早上)。
受试者禁食过夜。第1天(根据随机选择)给予单一口服剂量(两片片剂的)的根据本发明的制剂中的一种(实施例18、20或22)，或各含120mg富马酸二甲酯(总剂量240mg富马酸二甲酯)的参照药物两片肠溶包衣片剂。与240ml自来水一起给予处于禁食状态的受试者。在各次给药之间，保持至少7天的间歇期。
进行以下评价/测定：
在给药之前和之后的预定时间表将进行血样采集以测定血浆浓度和PK参数。
整个研究过程中详细纪录不利事件。
在给药前和在给药后的各预定时间收集尿样。
在最后一次给药(疗程4)后至少7天将进行随访检查，包括：体格检查；生命体征(BP、PR和BT)；体重；12-导联ECG；临床实验室参数(血液学、血清生物化学和尿分析)；伴随的药物和不利事件纪录。
实施例26
片芯片剂的制备
使富马酸二甲酯过500μm手工筛。
将29.3g过筛的富马酸二甲酯、2.93g HPC-SL、22.17g粒状乳糖(100)、0.07g以及0.49g硬脂酸镁混合10分钟。将混合物压制成直径8mm和重量225mg的双凸面片剂。
实施例27a
片芯片剂的制备
使富马酸二甲酯过500μm手工筛。
用桶式掺合机以20rpm混合500g过筛的富马酸二甲酯、48g HPC-SL、447g喷雾干燥的乳糖(100)和1.2g15分钟。最后，加入4g硬脂酸镁，以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量250mg的双凸面片剂。
肠溶衣包衣
通过加热247g纯净水至70-80℃，然后加入9g柠檬酸三乙酯、1.8g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和0.72g Tween 80，并用UltraTurrax搅拌10分钟得到均匀混合物，制备耐胃酸包衣液。加入495g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后缓慢将该乳液加至200g丙烯酸树脂L30 D 55分散液中。直接在多孔鼓式涂布机中，将所生成的耐胃酸包衣液喷雾在片芯片剂上。喷雾在片剂上的溶液量为1.5％固体w/w，与1％片芯片剂相比，导致包衣片剂重量增加。
实施例27b
如实施例27a中所述制备片芯片剂。
肠溶衣包衣
通过加热247g纯净水至70-80℃，然后加入9g柠檬酸三乙酯、1.8g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和0.72g Tween 80，并用UltraTurrax搅拌10分钟得到均匀混合物，制备耐胃酸包衣液。加入495g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后缓慢将该乳液加至200g丙烯酸树脂L30 D 55分散液中。直接在多孔鼓式涂布机中，将所生成的耐胃酸包衣液喷雾在片芯片剂上。喷雾在片剂上的溶液量为2.5％固体w/w，与1.8％片芯片剂相比，导致包衣片剂重量增加。
实施例28
片芯片剂的制备
使富马酸二甲酯过500μm手工筛。
用桶式掺合机以20rpm混合500g过筛的富马酸二甲酯、48g HPC-SL和447g颗粒状乳糖(100)和1.2g15分钟。最后，加入4g硬脂酸镁和以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量250mg的双凸面片剂。
肠溶衣包衣
通过加热99g纯净水至70-80℃，然后加入10.1g柠檬酸三乙酯、2.0g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和0.8g Tween 80，并用UltraTurrax搅拌10分钟得到均匀混合物，制备耐胃酸包衣液。加入198g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后缓慢将该乳液加至224g丙烯酸树脂L30 D 55分散液中。直接在多孔鼓式涂布机中，将所生成的耐胃酸包衣液喷雾在片芯片剂上。所喷雾的溶液导致3％片芯片剂重量增加。
实施例29a
片芯片剂的制备
将富马酸二甲酯研磨通过1143μm和610μm筛。
用桶式掺合机以20rpm混合500g过筛的富马酸二甲酯、48g HPC-SL和447g粒状乳糖(100)和1.2g15分钟。最后，加入4g硬脂酸镁并以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量250mg的双凸面片剂。
肠溶衣包衣
通过加热247g纯净水至70-80℃，然后加入9g柠檬酸三乙酯、1.8g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和0.72g Tween 80并用UltraTurrax搅拌10分钟得到均匀混合物，制备耐胃酸包衣液。加入495g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后缓慢将该乳液加至200g丙烯酸树脂L30 D 55分散液中。直接在多孔鼓式涂布机中，将所生成的耐胃酸包衣液喷雾在片芯片剂上。喷雾在片剂上的丙烯酸树脂的量为2.5％固体w/w，与1.5％片芯片剂相比，导致包衣片剂重量增加。
实施例29b
如在实施例29a中所述制备片芯片剂。
肠溶衣包衣
通过加热247g纯净水至70-80℃，然后加入9g柠檬酸三乙酯、1.8g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和0.72g Tween 80并用UltraTurrax搅拌10分钟得到均匀混合物，制备耐胃酸包衣液。加入495g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后缓慢将该乳液加至200g丙烯酸树脂L30 D 55分散液中。直接在多孔鼓式涂布机中，将所生成的耐胃酸包衣液喷雾在片芯片剂上。喷雾在片剂上的丙烯酸树脂的量为3.5％固体w/w，与2％的片芯片剂相比，导致包衣片剂的重量增加。
实施例30
片芯片剂的制备
将2500g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入6g所得到的粒度分布为约11％>500μm，约70％>250μm和约7％<100μm。平均粒度为358μm。
用桶式掺合机以20rpm使经研磨的原料进一步与240g HPC-SL和2714g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入20g硬脂酸镁并以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量275mg的双凸面片剂。如在实施例33a中所述，片芯片剂任选被肠溶包衣。
实施例31
片芯片剂的制备
将2500g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入6g所得到的粒度分布为约3％>500μm，约65％>250μm和约6％<100μm。平均粒度为290μm。
用桶式掺合机以20rpm，使经研磨的原料进一步与240g HPC-SL和2714g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入20g硬脂酸镁和以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量275mg的双凸面片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例32
片芯片剂的制备
使2500g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入6g所得到的粒度分布为约3％>500μm，约50％>250μm和约10％<100μm。平均粒度为250μm。
用桶式掺合机以20rpm使经研磨的原料进一步与240g HPC-SL和2714g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入20g硬脂酸镁和以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量275mg的双凸面片剂。如在实施例33b中所述，片芯片剂任选被肠溶包衣。
实施例33a.
肠溶衣包衣
通过加热1193g纯净水至70-80℃，然后加入45g柠檬酸三乙酯、13.5g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和5.4g Tween 80，并用UltraTurrax搅拌10分钟得到均匀混合物，制备耐胃酸包衣液。加入2385g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后将该乳液缓慢加至1500g丙烯酸树脂L30 D 55分散液中。直接在多孔鼓式涂布机中，将所生成的耐胃酸包衣液喷雾在片芯片剂上。喷雾在片剂上的丙烯酸树脂的量为3.0％w/w，与2.5％的片芯片剂相比，导致包衣片剂的重量增加。
实施例33b
肠溶衣包衣
通过加热1193g纯净水至70-80℃，然后加入45g柠檬酸三乙酯、13.5g单硬脂酸甘油酯(Cutina GMS V)和5.4g Tween 80，并用UltraTurrax搅拌10分钟得到均匀混合物，制备耐胃酸包衣液。加入2385g纯净水，用螺旋桨搅拌器搅拌混合物直到乳液达到室温。然后将该乳液缓慢加至1500g丙烯酸树脂L30 D 55分散液中。直接在多孔鼓式涂布机中，将所生成的耐胃酸包衣液喷雾在片芯片剂上。喷雾在片剂上的丙烯酸树脂的量为3.5％，与3％的片芯片剂相比，导致包衣片剂的重量增加。
实施例34
片芯片剂的制备
使2500g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入6g所得到的粒度分布为8％>500μm，80％>250μm和0％<100μm。平均粒度为360μm。
用桶式掺合机以20rpm使经研磨的原料进一步与240g HPC-SL和2234g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入20g硬脂酸镁和以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量250mg的双凸面片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例35
片芯片剂的制备
使2500g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入6g所得到的粒度分布为6％>500μm，65％>250μm和6％<100μm。平均粒度为305μm。
用桶式掺合机以20rpm使经研磨的原料进一步与240g HPC-SL和2234g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入20g硬脂酸镁和以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量250mg的双凸面片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例36
片芯片剂的制备
使2500g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入6g所得到的粒度分布为3％>500μm，63％>250μm和6％<100μm。平均粒度为290μm。
用桶式掺合机以20rpm使经研磨的原料进一步与240g HPC-SL和2234g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入20g硬脂酸镁和以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量250mg的双凸面片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例37
片芯片剂的制备
使2500g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入6g
用桶式掺合机以20rpm使经研磨的原料进一步与240g HPC-SL和1714g颗粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入20g硬脂酸镁和以20rpm再次混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量225mg的双凸面片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例38
使2.500g DMF研磨通过1575μm和813μm筛。加入240g HPC-SL、2.734g Tablettose100和6g Aerosil并与DMF混合。混合物被滚轴压制，并过1mm筛，得到颗粒。混合20g硬脂酸镁，得到易于制片的最终混合物。将所述混合物压制成片重为275mg的片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例39
使2.500g DMF与6g Aerosil混合，随后研磨通过1575μm和813μm筛。加入240gHPC-SL和2.734g Tablettose 100并与DMF和Aerosil混合。混合物被滚轴压制，并过1mm筛，得到颗粒。混合20g硬脂酸镁，得到易于制片的最终混合物。将所述混合物压制成片重为275mg的片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例40
使2000g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入4.8g
用桶式掺合机以20rpm使475.3g经研磨的原料进一步与519.8g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入3.8g硬脂酸镁并再次以20rpm混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量263mg的双凸面片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例41
使2000g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入4.8g
用桶式掺合机以20rpm使468.2g经研磨的原料进一步与15g HPC-SL和512g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入3.7g硬脂酸镁并再次以20rpm混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量267mg的双凸面片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例42
使2000g富马酸二甲酯研磨通过1575μm和813μm筛。在第二次研磨步骤之前，加入4.8g
用桶式掺合机以20rpm使500g经研磨的原料进一步与32g HPC-SL和562.8g粒状乳糖(100)混合15分钟。最后，加入4g硬脂酸镁并再次以20rpm混合混合物10min。将混合物压制成直径8mm和重量250mg的双凸面片剂。如在实施例33a或b中所述，片芯片剂可被肠溶包衣。
实施例43
如在实施例25中所公开的片剂那样，对如在实施例18和22中所公开的片剂进行研究，并与现有技术制剂的相关数据相比较。研究结果表示于下表I和表II中。
表I
以％表示的变异系数(CV)。
表II
一览表：在分别给予根据实施例18和22的制剂后，与给予相比，具有有害效应/副作用的受试者的百分比
临床试验的以上结果表明(表II)，与相比，测试制剂具有显著减少的有害效应发生频率，并有较低的易变性(参比表I)。因此，该实施例表明，同现有技术制剂相比，本发明制剂具有出乎意料的显著减少的AUC和Cmax易变性。

Claims (36)

1.一种呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；和
iii)35％-65％重量的粘合剂，以及
B)肠溶衣，其中所述肠溶衣以片芯的1.5-3.5％重量的水平应用，
其中所述速率控制剂是水溶性聚合物，且其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制或持续释放所述活性物质。
2.一种呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30％-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；和
iii)35％-65％重量的粘合剂，以及
B)肠溶衣，其中所述肠溶衣以片芯的1.5-3.5％重量的水平应用，
其中所述速率控制剂是水溶性聚合物，且其中所述溶蚀骨架的溶蚀允许控制或持续释放所述活性物质。
3.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中的速率控制剂是纤维素聚合物或纤维素衍生物或它们的混合物。
4.根据权利要求3的制剂，其中的速率控制剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其混合物。
5.根据权利要求4的制剂，其中的速率控制剂是羟丙基纤维素。
6.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中的速率控制剂以3-5.5％重量的量存在。
7.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中所述粘合剂是乳糖。
8.根据前述权利要求的任一项的制剂，其包含：
i)作为活性物质的35％-55％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐；
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)40-60％重量的粘合剂。
9.根据前述权利要求的任一项的制剂，其还包含选自润滑剂、助流剂、崩解剂、流动控制剂、增溶剂、pH控制剂、表面活性剂和乳化剂的一种或多种药学上可接受的赋形剂和添加剂。
10.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中的富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约50％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约20％w/w-约75％w/w。
11.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前3.5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的最多约95％w/w。
12.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的最多约98％w/w。
13.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中的富马酸酯选自富马酸二甲酯、富马酸二乙酯、富马酸二丙酯、富马酸二丁酯、富马酸二戊酯、甲基-乙基-富马酸酯、甲基-丙基富马酸酯、甲基-丁基富马酸酯、甲基-戊基富马酸酯、富马酸单甲酯、富马酸单乙酯、富马酸单丙酯、富马酸单丁酯和富马酸单戊酯，包括其药学上可接受的盐。
14.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中的富马酸酯是以药学上可接受的盐形式存在的富马酸的单-(C1-C5)烷基酯。
15.根据前述权利要求的任一项的制剂，其包含作为活性物质的富马酸二甲酯。
16.根据权利要求1-15中任一项的制剂，其包含作为活性物质的富马酸单甲基酯或其药学上可接受的盐。
17.根据前述权利要求的任一项的制剂，其包含：
i)40％-55％重量的富马酸二甲酯；
ii)4-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-55％重量的乳糖。
18.根据权利要求1-16中任一项的制剂，其包含：
i)30％-60％重量的富马酸二甲酯；
ii)3-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-65％重量的乳糖。
19.根据前述权利要求的任一项的制剂，其中的速率控制剂是具有如在20℃下在含有2％重量无水HPC的水溶液中测出的3.0-5.9粘度(mPa.s)的羟丙基纤维素。
20.根据前述权利要求的任一项的制剂，其用于每日给药一次、两次或三次。
21.一种呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内，释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
22.一种呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)作为活性物质的30-60％重量的选自富马酸的二-(C1-C5)烷基酯和富马酸的单-(C1-C5)烷基酯的一种或多种富马酸酯，或其药学上可接受的盐，
ii)3-6％重量的速率控制剂；
iii)35-65％重量的粘合剂；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约0％w/w-约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
23.根据权利要求21-22中任一项的制剂，其中的速率控制剂是具有如在20℃下在含有2％重量无水HPC的水溶液中测出的3.0-5.9粘度(mPa.s)的羟丙基纤维素。
24.一种呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)30-60％重量的富马酸二甲酯，
ii)3-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-65％重量的乳糖；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸二甲酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸二甲酯的约0％w/w-约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸二甲酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸二甲酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
25.一种呈单片溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，其包含：
A)含有以下成分的片芯：
i)30-60％重量的富马酸二甲酯，
ii)3-6％重量的羟丙基纤维素；
iii)35-65％重量的乳糖；
B)约1.5-3.5％重量片芯的量的肠溶衣；
其中所述溶蚀骨架的溶蚀导致富马酸二甲酯的释放-当经受在试验的前2小时期间用0.1N盐酸作为溶出介质，然后用0.05M磷酸盐缓冲液pH 6.8作为溶出介质的体外溶出试验时-如下：
在试验开始后的前2小时内释放包含在制剂中的富马酸二甲酯的约0％w/w-约10％w/w，和/或
在试验开始后的前3小时内释放包含在制剂中的富马酸二甲酯的约20％w/w-约75％w/w，和/或
在试验开始后的前4小时内释放包含在制剂中的富马酸酯的约50％w/w-约98％w/w，和/或
在试验开始后的前5小时内释放包含在制剂中的富马酸二甲酯总量的约70％w/w-约100％w/w。
26.根据权利要求24-25的任一项的制剂，其中的羟丙基纤维素是具有如在20℃下在含有2％重量无水HPC的水溶液中测出的3.0-5.9粘度(mPa.s)的羟丙基纤维素。
27.一种制备根据前述权利要求中任一项的制剂的方法，其包括以下步骤：
a)使富马酸酯和呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂中的一种或两种溶解或悬浮于水中，得到其含水悬液；
b)将所述含水悬液喷洒在富马酸酯和/或粘合剂的颗粒上足以在其上得到均匀包衣的一段时间；
c)干燥所得到的颗粒；
d)任选筛选或研磨所述颗粒；
e)以本身已知的方法混合任何药学上可接受的赋形剂和添加剂以得到片剂制剂；
f)任选以本身已知的方法对所述片剂制剂包上薄膜和/或肠溶衣；
其中在使产物温度不超过45℃的温度下进行上述步骤。
28.一种制备根据权利要求1-26中任一项的制剂的方法，其包括以下步骤：
a)使呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂溶解或悬浮于水中，得到其含水悬液；
b)将所述含水悬液喷洒在富马酸酯颗粒上足以在其上得到均匀包衣的一段时间；
c)干燥所得到的颗粒；
d)任选筛选或研磨所述颗粒；
e)以本身已知的方法混合任何药学上可接受的赋形剂和添加剂以得到片剂制剂；
f)任选以本身已知的方法对所述片剂制剂包上薄膜和/或肠溶衣；
其中在使产物温度不超过45℃的温度下进行上述步骤。
29.一种制备根据权利要求1-26中任一项的制剂的方法，其包括以下步骤：
a)任选筛选或研磨富马酸酯晶体；
b)通过直接压制所述富马酸酯晶体、呈聚合物骨架材料形式的速率控制剂和任何药学上可接受的赋形剂和添加剂的混合物，得到片剂制剂；
c)任选以本身已知的方法对所述片剂制剂包上薄膜和/或肠溶衣；
其中在使产物温度不超过45℃的温度下进行上述步骤。
30.根据权利要求29的方法，其中的富马酸酯晶体被筛选或研磨，以使90％的颗粒的粒度在5-1000μm的范围，例如在10-900μm的范围，例如在20-800μm的范围，例如在30-750μm的范围，例如在40-600μm的范围或者例如在50-500μm的范围内。
31.根据权利要求1-26的任一项的药物制剂，其用于治疗银屑病、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、幼年型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治性葡萄膜炎、春季结膜炎、寻常天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥)、结节病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。
32.根据权利要求1-26中任一项的药物制剂在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：银屑病、银屑病关节炎、神经性皮炎、炎性肠病如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、多关节炎、多发性硬化(MS)、幼年型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病、SLE(系统性红斑狼疮)、斯耶格伦氏综合征、恶性贫血、慢性活动性(类狼疮)肝炎、类风湿性关节炎(RA)、狼疮肾炎、重症肌无力、葡萄膜炎、难治性葡萄膜炎、春季结膜炎、寻常天疱疮、硬皮病、视神经炎、疼痛如神经根痛、与神经根病有关的疼痛、神经性疼痛或坐骨神经痛/坐骨疼痛、器官移植(预防排斥)、结节病、脂性渐进性坏死或环形肉芽肿。
33.根据权利要求32的用途，其用于治疗银屑病。
34.根据权利要求32的用途，其用于治疗银屑病关节炎。
35.根据权利要求32的用途，其用于治疗多发性硬化。
36.根据权利要求32的用途，其用于治疗类风湿性关节炎。
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