JP4750691B2

JP4750691B2 - 抗炎症治療

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Publication number: JP4750691B2
Application number: JP2006506053A
Authority: JP
Inventors: イェルム、エギル; フェイガーランド、ビョルン、ヤール; キョルベルグ、クラス、マーニュ; クラヴェネス、ヨー; エゲ、ソルフィン
Original assignee: サントソルヴエーエス
Priority date: 2003-03-27
Filing date: 2004-03-29
Publication date: 2011-08-17
Anticipated expiration: 2024-03-29
Also published as: EP1605955B1; WO2004084920A3; EP1605955A2; ES2553107T3; CA2561082C; US20070053994A1; JP2006521342A; CA2561082A1; EP2995312A1; CN1795003A; WO2004084920A2

Description

本発明は、ストロンチウム化合物を用いた抗炎症治療方法、および、その方法に用いる薬剤の製造のためのストロンチウム化合物の使用に関する。

皮下の軟組織における痛みを治療するためのストロンチウム化合物の使用が、本発明者らの国際特許出願WO 03/028742に開示されており、その内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。

驚いたことに、目下、本発明者らは、痛みと関連するコンディション下または傷みと関連しないコンディション下の両方において、抗炎症効果を達成するためにストロンチウム化合物が使用できることを見出した。そして、前者のケースでは、前記抗炎症効果は、炎症に影響された部位において有益に起こることが可能である。前記炎症に影響された部位、例えば、乾癬、ヘルペス感染（例えば、単純ヘルペスまたは帯状ヘルペス）、日焼け、および尋常性座瘡に関連する、皮下の炎症に影響された部位は、痛みのある部位とは明確に異なる。炎症を起こすが必ずしも関連する痛みを伴わないコンディションの例は、多発性筋炎、皮膚筋炎（dermamyositis）、慢性関節リウマチ、骨関節症、スポーツ損傷、緊張、ならびに、酷使または誤用により誘発される筋肉および腱の炎症を含む。

本発明により治療可能な炎症性コンディションのさらなる例は、衝撃に関連する腫れおよび傷跡、乾癬性関節炎ならびに放射線療法を含む。

そのような炎症関連コンディションは、本発明にしたがって、生理学的に許容可能なストロンチウム化合物の投与により、例えば局所もしくは経口投与または他の胃腸内輸送ルート、またはより好ましくは経皮投与、例えば注射、筋肉内への大量注射、および拡張された放出貯蔵組成物(extended release depot compositions)の挿入（例えば筋肉組織内へ）により治療可能である。以下で述べる非粒子状組成物は特に好適であるが、ストロンチウムを粒子状形態で、例えばストロンチウム化合物粒子（任意に、例えばポリマー等のマトリクス材料と共に）、リポソームもしくは粒子状ストロンチウム化合物を含む他の分裂液晶形態(fragmented liquid crystalline forms)で、またはより好ましくは溶解形態（例えば水溶液、膜結合、または脂質溶液）およびストロンチウム化合物を分散形態で、例えば微結晶もしくは溶解形態で含むマトリクス粒子（例えばポリマーマトリクス等の水膨張可能なまたは腐食可能なマトリクス）を含む組成物の使用もまた特に好ましい。

したがって、一側面から見ると、本発明は、抗炎症用として例えば痛みに関連するコンディションまたは痛みに関連しないコンディションの治療に用いる薬剤を製造するための、生理学的に許容可能なストロンチウム化合物の使用を提供する。

他の一側面から見ると、本発明は、痛みと関連するコンディションまたは痛みと関連しないコンディションから生じる炎症と戦うための、ヒトまたは非ヒト動物患者の治療方法であり、生理学的に許容可能なストロンチウム化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明のこれらの側面における特に好ましい実施形態では、前記炎症の部位は、好ましくは、例えば胴または手足の皮下および軟組織中、特に筋肉および腱である。

本発明のこれらの側面におけるさらに著しく好ましい実施形態では、前記炎症はスポーツ損傷に関連しない。とりわけ好ましい実施形態では、前記炎症は口に関連せず、そしてストロンチウム投与は口中にはしない。

目下、25% DMSOを含む塩化ストロンチウム製剤の皮膚への塗布が、種々の疾患を有する患者の炎症低減に有効であることが証明されている。
しかしながら、過体重患者および炎症が塗布部位から顕著に離れて生じる患者では、前記ストロンチウムは、例えば注射製剤の形態またはストロンチウム放出デバイスの形態で、経皮的または外科的に皮膚浸透バリア(dermal penetration barrier)下の部位に投与しても良い。

ストロンチウムの注射製剤は、前記皮膚浸透バリア下の任意の部位内に注入するための無毒製剤であっても良く、そして、そこからストロンチウムが受動拡散により分配され、関連する痛覚受容器またはニューロンに到達しても良い。そのような製剤のもっとも単純な形態の例は、塩化ストロンチウムを水または等張性溶液に溶かしたものである。より複雑な製剤は、その沈着部位からの拡散を増加させるために、グリコフロール(glycofurol)および／またはDMSOのような薬品を含んでいても良い。そのような製剤は、それに注射部位における貯留物としての機能をもたらし、活性薬剤成分をより長い時間にわたって放出させるために、賦形剤を含んでいても良い。それに代えて、注射製剤は、それを肝臓のような器官に蓄積させ、そこからストロンチウムを徐々に漏出させ、最終的にその活動を意図する部位に到達させる形態でストロンチウムを含んでいても良い。静脈注射後に肝臓に蓄積する製剤の例として、粒子状もしくは脂肪親和性ストロンチウム生成物または生物学的もしくは合成の可溶高分子のような大分子量担体がある。
脂肪親和性ストロンチウム化合物の例としては、ストロンチウムと脂肪親和性錯化剤との錯体、例えばMRイメージングの分野でガドリニウム錯化剤としての使用に提供される、例えばSchering AG（最近のpromotional material for Schering AG's MRI contrast mediaを参照のこと）が含まれる。そのような脂肪親和性化合物は、粒子状生成物、例えばミセル、リポソームまたは断片化した立方相もしくは六方相、例えば膜関連形態、または脂肪相に溶解した形態として製剤しても良い。

抗炎症剤として機能するために十分高いストロンチウム濃度を確保するために、単純なストロンチウム製剤は、その活動を意図する部位にまたはその近くに注射しても良い。そのような投与の例としては、皮下の器官、例えば筋肉または靭帯内部への注射がある。そのような製剤は、間質膀胱炎を有する患者の膀胱またはひざの部位にリウマチを有する患者のひざ内部等の、患部と直接接触する空洞内に配置しても良い。より複雑な製剤は、ストロンチウムを、それが患部器官に蓄積するような形態で含んでいても良い。後者のタイプの製剤の例としては、静脈注射後に肝臓内に蓄積する粒子状または脂肪親和性ストロンチウム製剤がある。

本発明で用いるストロンチウム化合物は非放射性であることが好ましい。本明細書中で「非放射性」とは、前記ストロンチウム化合物が、医療目的における放射性物質として適切なほど放射性ストロンチウム同位体によりエンリッチされていないことを意味する。前記ストロンチウム化合物中に存在するストロンチウムのごく小さな割合は、当然放射性であっても良いが、前記ストロンチウム化合物中における放射性ストロンチウム同位体の含有量は、通常は天然存在度の1000倍以下であり、好ましくは100倍以下であり、より好ましくは5倍以下である。最適には、前記ストロンチウム化合物中における放射性ストロンチウム同位体の含有量は、天然存在度以下である。

本発明で用いるストロンチウム化合物は、生理学的に許容可能でありストロンチウムイオン源として働くように投与し得るストロンチウム化合物であれば何でも良い。典型的には、前記化合物は、無機もしくは有機塩または錯体、例えばキレート剤との錯体である。好ましくは、前記ストロンチウム化合物のキレート剤は、ストロンチウムに対し、少なくとも2 % mol、より好ましくは少なくとも50% mol、特に好ましくは少なくとも100% mol過剰に存在する。過剰のキレート剤は、トランスキレーション(transchelation)およびストロンチウム放出を防止するために、カルシウム結合機能を有していても良い。小分子キレート剤の他に、ストロンチウムは、天然または合成の結合存在物または物質または担体に結合した結合剤、例えばタンパク質、ポリサッカライド、ポリアルキレンオキシド等のような高分子により担持されても良い。好ましい化合物の例としては、塩化物、硝酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マロン酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、グルタコン酸塩、p-アミノ馬尿酸塩、コハク酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、グリセロリン酸塩、アミノカプロン酸塩、マンデル酸塩、ジベンゾイル酒石酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、3,4-ジメトキシ安息香酸塩、ラネレート(ranelate)およびメトトレキサート、ならびにペニシラミン、チロシン、ロイシン等との錯体が含まれる。前記ストロンチウム化合物は、塩の形態の場合は、塩化物、硝酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩またはリン酸水素塩、とりわけ塩化物、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩またはリン酸水素塩、さらにとりわけ塩化物の形態であることが特に好ましい。しかしながら、それらに代えて、前記ストロンチウム化合物は、キレート錯体の形態、例えばポリカルボン酸またはポリリン酸化合物または環状ポリエーテルとの錯体として存在しても良い。適切なキレート剤の例は、核医学および磁気共鳴イメージング(magnetic resonance imaging)の分野において周知である（例えば、アマシャム(Amersham)、ナイコムド(Nycomed)、シェーリング(Schering)、サルター(Salutar)、ブラッコ(Bracco)、スターリングウインスロップ(Sterling Winthrop)、マリックロット(Mallinckrodt)等からの学術文献および特許文献を参照のこと）。EDTA, DTPA, EGTA, DTPA-BMA, DOTA, DO3A, 1,2-ジ（アミノエトキシ）エタン-N,N,N',N'-四酢酸, Kryptofix 5および Kryptofix 222等の直線状または環状ポリキレート(polychelants)、とりわけEDTAの使用が特に好ましい。

前記ストロンチウム化合物は、さらに鎮痛薬、例えばアスピリン、イブプロフェンもしくは他のNSAIDs、もしくはCOX-2インヒビターと共に、またはそのような鎮痛薬の塩もしくは錯体として投与することがとりわけ好ましい。

望むのであれば、前記ストロンチウム化合物は、酸またはアミノ基を有するドラッグ化合物の、好ましくは、患者の不定愁訴に有益な生理学的効果を有するそのような化合物、例えば痛みに反応する潜在的コンディションの治療に有効な化合物の、塩または錯体として投与しても良い。アミノドラッグの場合、得られるストロンチウム化合物は、典型的には、前記アミノドラッグをカウンターイオンとして有するストロンチウムキレートであっても良い。そのようなドラッグ化合物の例としては、ナイスタチン、メサラジン(mesalazin)、スルファサラジン、オルサラジン(olsalazin)、グルタミン酸、レパグリニッド(repaglinid)、パントテン酸、エポプロステノール、イロプロスト、チロフィバン(tirofiban)、トラネキサム酸、葉酸、フロセミド、ブメタニド、カンレノイン酸(kanrenoic acid)、カポプリル(capopril)、エナラプリル、リシノプリル(lisinopril)、ラミプリル(ramipril)、フォシノプリル(fosinopril)、トランドラプリル(trandolapril)、ヴァルサルタン(valsartan)、テルミサルタン(telmisartan)、プラバスタチン(pravastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、サルファダイアジン、トレチノイン(tretinoin)、アダパレン(adapalen)、アゼライン酸、ジノプロストン(dinoproston)、レボチロキシン(levotyroxin)、リチロニン(lityronin)、ドキシサイクリン(doxycyclin)、リメサイクリン(lymecyclin)、オキシテトラサイクリン(oxytetracyclin)、テトラサイクリン、アンピシリン、アモキシシリン、メシリナム、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、ジクロキサシリン(diclosacillin)、クロキサシリン(clocsacillin)、ピペラシリン、クラブラニン酸(clavulanic acid)、タゾバクタム(tazobactam)、セファレスキン(cefaleksin)、セファロチン(cefalotin)、セフォキシチン、セフロキシム、セフタジジム(ceftazidim)、セフトリアキソン、アズトレオナム(aztreonam)、メロペネム(meropenem)、イミペネム(imipenem)、シラスタチン、シプロフロキサシン、ナリジキシニン酸(nalidiksinic acid)、フシデニン酸(fusidenic acid)、フォスカルネット(phoscarnet)、およびザナミビール(zanamivir)が含まれる。

本発明に有用な種々のストロンチウム化合物は、ストロンチウム塩または錯体をシクロオキシゲナーゼインヒビター（サリチル酸エステル（例えばアセチルサリチル酸）およびオキシカム（oxicams、例えばピロキシカム(piroxicam)およびテノキシカム(tenoxicam)以外）と共に、アミノ酸と共に、ならびに、3より大きい、好ましくは4より大きい金属配位結合形成能を有する多座配位性キレート剤（EDTAまたはEGTA以外）と共に、含む。

適切なシクロオキシゲナーゼインヒビター（例えばCOX1および／またはCOX2 インヒビター）は、アンフェナク(amfenac)、ベンダザック(bendazac)、ブフェキサマック(bufexamac)、シンメタシン(cinmetacin)、ジクロフェナク(diclofenac)、エトドラク(etodolac)、フェルビナク(felbinac)、フェンブフェン(fenbufen)、フェンプロフェン(fenoprofen)、フェンチアザック(fentiazac)、フルフェナム酸(flufenamic acid)、フルニキシン(flunixin)、フルノキサプロフェン(flunoxaprofen)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フルプロフェン(furprofen)、イブプロフェン(ibuprofen)、インドメタシン(indomethacin)、ケトプロフェン(ketoprofen)、ロナゾラック(lonazolac)、ロキソプロフェン(loxoprofen)、メフェナム酸(mefenamic acid)、モフェゾラック(mofezolac)、ナプロクセン(naproxen)、およびニフルム酸(niflumic acid)のようなNSAIDsを含む。前記ストロンチウム塩または錯体は、それらの化合物の酸形態を炭酸ストロンチウムと共に溶液中で反応させて容易に調製することができる。

本発明に用いるストロンチウム化合物を形成するために使用可能なアミノ酸の例としては、全ての天然のαアミノ酸、例えばチロシン、ロイシン、リシン等を含む。前記COX 2インヒビターと同様、前記化合物は、炭酸ストロンチウムおよびアミノ酸を用いて溶液中で調製できる。しかしながら、他のストロンチウム塩、例えば塩化物、酢酸塩およびヒドロキシドも使用可能である。

本発明に用いるストロンチウム化合物の製造に使用可能なキレート剤の例としては、バックボーンの窒素上に金属結合基として少なくとも１のオキシ酸（例えばカルボン酸またはリン酸）を有するジエチレントリアミンまたはテトラアザシクロドデカンバックボーン、例えばDTPA、DTPA-ビスメチルアミド、DOTA、DO3A、ヒドロキシプロピル-DO3A等を含む。これらは、画像診断法におけるコントラスト剤の分野において周知であり、ここでも、前記ストロンチウム化合物は、炭酸ストロンチウム溶液から容易に調製可能である。

一般的に、前記ストロンチウム化合物は、少なくとも１の生理学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬学的組成物と共に投与される。前記ストロンチウム化合物は、前記組成物の100質量%以下を構成しても良く、好ましくは0.005から50質量%であり、より好ましくは0.05から20質量%、とりわけ0.1 から10質量%、特に0.1から3質量%である。伝統的な薬学的担体および賦形剤としては、例えば、溶媒（例えば水、エタノール等）、錠剤化剤(tableting agents)、ゲル化剤、保存料、乳化剤(emulsifiers)、レドックス剤（例えば酸化防止剤）、発泡剤、増粘剤、粘度調整剤、pH調整剤等が使用可能である。

本発明の方法に用いるストロンチウム組成物は、提案する投与方法（例えば経口、直腸、舌下、筋肉内、静脈内、膣内、経皮、局所または吸入による）に応じて任意の好適な投与形態をとることができる。したがって、前記組成物は、例えば、溶液、分散液、懸濁液、ゲル、液晶システムおよび液晶前駆体、エマルション、シロップ、錠剤、コーティング錠、カプセル、クリーム、ペースト、軟膏、膏薬、座薬、スプレー、パウダー等の形態であっても良い。静脈内および筋肉内投与のためには、溶液が好ましい。経皮または局所投与のためには、溶液、クリーム、ペースト、軟膏、エマルションおよびゲルが好ましい。経口投与のためには、溶液、シロップ、錠剤、コーティング錠剤およびカプセルが好ましい。

局所投与のためには、前記組成物が皮膚浸透エンハンサーを含むことが特に好ましい。さらに、そのような浸透エンハンサーを含むストロンチウム組成物は新規であり、そして、本発明のさらなる側面を形成する。

したがって、さらなる側面から見ると、本発明は、生理学的に許容可能なストロンチウム化合物、生理学的に許容可能な担体（例えば水性溶媒、ゲル、ペースト、エマルションまたはクリーム）および生理学的に許容可能な皮膚浸透促進剤を含む抗炎症局所用薬学的組成物を提供する。

好適な皮膚浸透促進剤の例としては、プロピレングリコールラウリン酸エステル、プロピレングリコールモノラウリン酸エステル、プロピレングリコールモノカプリル酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルピリジニウムクロリド、オレイン酸、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ニコチン酸エステル、水素化大豆リン脂質(hydrogenated soya phospholipids)、揮発性油(essential oils)、アルコール（エタノール、イソプロパノール、n-オクタノールおよびデカノール）、テルペン、N-メチル-2-ピロリジン、α−トコフェロール、ポリエチレングリコールコハク酸エステル(TPGS)、Tween 80および他の界面活性剤、ジメチル−β−シクロデキストリンおよびジメチルスルホキシド、特にDMSOを含む。

消化管または膣内への投与のためには、前記組成物が粘膜により長い時間付着することを助長するために、前記組成物が生体付着剤を含むことが特に好ましい。

本発明の生体付着性組成物は、前記ストロンチウム化合物を微粉形態で含むことが好ましい。

生体付着（すなわち粘膜付着性(mucoadhesive)）剤は、天然または合成でも、ポリアニオン性、ポリカチオン性または中性でも、水溶性または非水溶性形態でも良いが、好ましくは、水素結合形成可能な、大きく（例えば500から3000 kDa、例えば1000から 2000 kDa）、非水溶性架橋型で（一切水和しない状態の全ポリマー質量に対し例えば0.05から 2%、例えば0.75から1.5%の架橋剤を含む）、水膨張性のポリマーである。好ましくは、前記生体付着剤が有する粘膜付着力は、Smart et al. J. Pharm. Pharmacol. 36: p295-299 (1984)による評価で、in vitroにおける標準に対する％で表した場合に100より大きく、とりわけ好ましくは120より大きく、特に好ましくは150より大きい。

好適な生体付着剤としては、強力な水素結合基を有するポリ（アクリル、マレイン、イタコン、シトラコン、ヒドロキシエチルメタクリルまたはメタクリル(methaorylic)）酸のようなポリ（カルボン酸含有）ベースポリマー、またはそれらの塩およびエステルのような誘導体を含むが、これらに限定されない。
これらに代えて、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはそれらのセルロースエステルもしくはエーテルもしくは誘導体もしくは塩のようなセルロース誘導体を用いることもできる。
他の天然由来または合成ポリマー、例えばゴム、例えばキサンタンガム、グアールゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラヤゴム、ガッチゴム(ghatti gum)、ウチワサボテンゴム、プシリアムシードゴム(psillium seed gum)、およびアラビアゴム；例えばビーガム(Veegum)、アタパルジャイトクレイ(attapulgite clay)等のモンモリロナイト粘土のような粘土；デキストラン、ペクチン、アミロペクチン、寒天、マンナンまたはポリガラクトン酸(polygalactonic acid)、またはヒドロキシプロピルスターチまたはカルボキシメチルスターチのようなデンプン；例えばオラバーゼ(Orabase, Bristol Myers Squibb)のようなポリサッカライドを含む脂肪親和性製剤；任意に硫酸エステル、リン酸エステル、スルホン酸エステルまたはホスホン酸エステルのような基で多置換された炭水化物、例えばスクロース８硫酸エステル；カゼイン、ゼラチン、フィブリングルー(fibrin glue)等のポリペプチド；キトサン（乳酸エステルまたはグルタミン酸エステル）またはカルボキシメチルキチンのようなポリペプチド；ヒアルロン酸のようなグリコサミノグリカン；アルギン酸ナトリウムまたはアルギン酸マグネシウムのようなアルギン酸の金属塩または水可溶性塩；シュレログルカン(schleroglucan)；酸化ビスマスまたは酸化アルミニウムを含む接着剤；アテロコラーゲン；ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリカルボン酸ビニルポリマー（前述のポリアクリル酸等）のようなポリビニルポリマー；ポリシロキサン、ポリエーテル；ポリエチレンオキシドおよびグリコール；ポリアルコキシドおよびポリアクリルアミドならびにそれらの誘導体および塩等を用いることもできる。

粘膜層の下に横たわっている上皮細胞に結合する生体付着剤を用いることもできる。このことは、上皮細胞の代謝回転が粘膜の代謝回転と比較して相対的に遅い（時間単位でなく日単位）ために、より特異的で長い時間続く付着を可能にする。したがって、例えば、植物性または細菌性のレクチン、すなわち、ポリサッカライドまたは糖複合体に、特に上皮細胞膜の糖部分に結合する非免疫性起源の（グリコ）プロテインを用いて、レセプターが介在する相互作用を達成することができる。また、上皮細胞のレセプターが添加した薬品の糖に結合する、哺乳類の「リバース」レクチンと呼ばれるものも使用可能である。特定の上皮細胞にのみ結合することにより特定の組織、表現型、疾患等を選択可能な、細菌またはウィルス由来の他の生体付着剤（例えば付着または侵入因子（例えばインテグリン(integrins)に結合する細菌性付着または侵入））も使用可能である。

上述のポリマー性生体付着剤は、架橋体でも良いし、コポリマーの形態でも良い。好ましくは、高分子量を有しチキソトロピック(thixotropic)であるポリ（アクリル酸）ポリマー（またはコポリマー、例えば二もしくは多官能アリルエーテルまたはアクリレートにより形成される不溶性ポリマー）、好ましくは、例えばポリアルケニルポリエーテルによる架橋体を採用可能である。この形態を有する適切な生体付着剤はポリカルボフィルとして、例えばNoveon AA-1, Carbomer (Carbopol)、例えばCarbopol EX165, EX214, 434, 910, 934, 934P, 940, 941, 951, 974Pおよび 1342として市販で入手可能である（例えばGoodrichから）。

したがって、いくつかの好ましい生体付着剤は、ポリアクリル酸ヒドロゲル、キトサン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、スクレログルカン、キサンタンガム、ペクチン、オラバーゼ(Orabase)およびポリガラクトン酸(polygalactonic acid)を含む。

ストロンチウムイオンの経皮輸送における一つの特に効果的な方法は、イオン導入法、例えば、ドラッグリザーバ(drug reservoir)との電気的接触におけるカソードを含み、前記ドラッグリザーバが生理学的に許容可能なストロンチウム化合物を含むことで特徴付けられるイオン導入アセンブリを用いることである。

本発明の前記イオン導入アセンブリでは、前記カソードは好ましくは銀電極であり、前記ストロンチウム化合物は好ましくは塩化ストロンチウムであることにより、この電極反応で不溶性の塩化銀を生成する。前記ドラッグリザーバは、好ましくは、前記ストロンチウム化合物を溶解した形態で含有する水性ゲルを含む。前記アセンブリは、さらに好ましくは、パッシブ式皮膚接触型電極(passive skin contact electrode)および例えば電池等の電力源を含む。

上述の組成物は、炎症と関連しない深部組織の痛み、例えば経皮投与では十分なストロンチウムを患部に供給できない癌およびニューロパシー痛(neuropathic pains)の治療にも、例えば本明細書中に記述の組成物の一つを注射投与することにより使用可能である。皮下脂肪もしくは瘢痕組織、または経皮投与部位と患部領域の間の空洞、または広大な血管ネットワークの存在は、前記患部へのストロンチウムの浸透を制限することが知られている。それゆえに、本発明は、炎症に関連しない軟組織痛の治療用の注射製剤を提供する。この方法および使用形態は、本発明のさらなる側面である。

下記の非限定的な実施例により、本発明をさらに例示する。

実施例１
組成物
ストロンチウム含有組成物を、塩化ストロンチウム六水和物の0.1質量%水溶液として調製した。

実施例２
組成物
ストロンチウム含有組成物を、0.1質量%塩化ストロンチウム六水和物、0.1質量%塩化マグネシウム六水和物、および0.1質量%塩化カルシウム二水和物の水溶液として調製した。

実施例３
エチレンジアミン四酢酸(SrEDTA)ストロンチウム(II)錯体の製造
炭酸ストロンチウム(1.0 g, 6.77 mmol)およびエチレンジアミン四酢酸(1.98 g, 6.77 mmol)の水(25 ml)中懸濁液を、70℃で30分間攪拌した。得られた透明溶液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。標題化合物を白色結晶物質として単離した。収量2.79 g (無水生成物としての計算で109%)、融点250℃以上。

実施例４
エチレン−ビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸(SrEGTA)ストロンチウム(II)錯体の製造
炭酸ストロンチウム(1.0 g, 6.77 mmol)およびエチレン−ビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸(2.58 g, 6.77 mmol)の水(25 ml)中懸濁液を、70℃で6.5時間攪拌した。溶液はほとんど透明になった。この溶液を室温で濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。標題化合物を白色結晶物質として単離した。収量1.54 g (49%)。

実施例５
サリチル酸ストロンチウム(II)の製造
炭酸ストロンチウム(1.0 g, 6.77 mmol)およびサリチル酸(1.87 g, 13.5 mmol)の水(25 ml)中懸濁液を、4時間攪拌した。溶液はほとんど透明の淡黄色になった。この溶液を室温で濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。標題化合物を淡赤色粉末として単離した。収量2.1 g (86%)、融点300℃以上。

実施例６
ジエチレントリアミン五酢酸(SrDTPA)ストロンチウム(II)錯体の製造
炭酸ストロンチウム(1.0 g, 6.77 mmol)およびジエチレントリアミン五酢酸(SrDTPA) (2.67 g, 6.77 mmol)の水(25 ml)中懸濁液を、80℃で19時間攪拌した。この溶液の不溶部を室温で濾過して除き、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。標題化合物を白色／淡黄色結晶物質として単離した。収量1.6 g (49%)、融点約250℃。

同様の手順で炭酸ストロンチウムに代えて酢酸ストロンチウムを用いても、標題化合物が51%の収率で得られた。

実施例７
L-アスコルビン酸ストロンチウム(II)の製造
炭酸ストロンチウム(1.0 g, 6.77 mmol)およびL-アスコルビン酸(2.39 g, 13.5 mmol)の水(25 ml)中懸濁液を、80℃で7時間攪拌した。混合物は黄色になった。この混合物を室温で濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。標題化合物を黄色粉末として単離した。収量2.50g (78%)、融点約250℃。

実施例８
L-アスコルビン酸6-パルミチン酸エステルストロンチウム(II)錯体の製造
L-アスコルビン酸6-パルミチン酸エステル(1.0 g, 2.4 mmol)のエタノール／水(100 ml, 50:50 (体積))溶液を室温で攪拌しながら、塩化ストロンチウム6水和物(0.32 g, 1.2 mmol)の水(3 ml)溶液を加えた。この混合物を5分間攪拌し、標題化合物を濾過で単離し、そして凍結乾燥で乾燥した。収量0.514 g (47%)、白色粉末。

実施例９
ストロンチウムイブプロフェン塩の製造
イブプロフェン(2.59 g, 12.5 mmol)を、水酸化ナトリウム(0.503 g, 12.5 mmol)を含む水(100 ml)に溶かした。塩化ストロンチウム6水和物(1.68 g, 6.3 mmol)の水(5 ml)溶液を加えた。この混合物を室温で10分間攪拌し、標題化合物を濾過で単離し、そして乾燥した。収量1.30 g (44%)、融点>300℃。

実施例１０
ストロンチウムジクロフェナク塩の製造
ジクロフェナク(0.35 g, 1.18 mmol)を、水酸化ナトリウム(24 mg, 0.59 mmol)を含む水／エタノール(30 ml, 50:50 (体積))に溶かした。塩化ストロンチウム6水和物(0.16 g, 0.59 mmol)の水(3 ml)溶液を加えた。この混合物を20分間攪拌し、標題化合物を濾過で単離し、そして乾燥した。収量0.122 g (15%)。

実施例１１
ステアリン酸ストロンチウムの調製
ステアリン酸(2.97 g, 10.4 mmol)を、水酸化ナトリウム(0.417 g, 10.4 mmol)を含む水／エタノール(100 ml, 50:50 (体積))に溶かした。この混合物を70℃に加熱し、塩化ストロンチウム6水和物(1.39 g, 5.2 mmol)の水(3 ml)溶液を加えた。形成された沈殿の遠心分離で標題化合物を単離した。収量1.6 g (46%)。

実施例１２
SrEDTAジメグルミン(dimeglumine)塩の製造
ストロンチウムEDTA(1 g, 2.65 mmol)（実施例３由来）およびN-メチル-D-グルカミン(glucamine) (1.03g, 529 mmol)を水(10 ml)に溶かし、70℃で30分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。標題化合物を白色結晶物質として単離した。収量0.722 g (36%)。

実施例１３
安息香酸ストロンチウムの製造
炭酸ストロンチウム(1.0 g, 6.77 mmol)および安息香酸(1.65 g, 13.5 mmol)の水(30 ml)溶液を、70℃で4時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。標題化合物を単離した。収量1.8 g (81%)。

実施例１４
グルタル酸ストロンチウムの製造
炭酸ストロンチウム(1.0 g, 6.77 mmol)およびグルタル酸(0.89 g, 6.77 mmol)の水(30 ml)溶液を、70℃で終夜攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。標題化合物を単離した。収量1.23 g (83%)。

実施例１５
ストロンチウムアラニン塩の製造
水酸化ストロンチウム8水和物 (1.0 g, 3.79 mmol)およびL-アラニン(0.67 g, 7.52 mmol)の水(30 ml)溶液を、室温で4時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。収量0.81 g (63%)。

実施例１６
馬尿酸ストロンチウムの製造
炭酸ストロンチウム (0.5 g, 3.39 mmol)および馬尿酸 (1.215 g, 6.77 mmol)の水(30 ml)溶液を、70℃で5時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を乾燥するまでエバポレートし、室温で吸引乾燥した。収量1.25 g (83%)。

実施例１７
ストロンチウム 1,2-ジ(2-アミノ-エトキシ)エタン-N,N,N',N'-四酢酸キレートの製造
炭酸ストロンチウム (0.5 g, 3.39 mmol)および1,2-ジ(2-アミノ-エトキシ)エタン-N,N,N',N'-四酢酸(2.58 g, 6.77 mmol)の水(30 ml)溶液を、85℃で48時間攪拌した。この混合物をエバポレートし、標題化合物を室温で吸引乾燥した。収量2.55 g (81%)。

実施例３〜１７の化合物は、伝統的な薬学的担体および賦形剤を用いて投与のために任意の適切な形態（例えばゲル、クリーム、溶液、錠剤等）で製剤することが可能である。

実施例１８
皮膚浸透組成物
40 gの塩化ストロンチウム６水和物を1000 ml の溶媒に溶かすことで組成物を調製した。前記溶媒の組成は下記の通りであった。
50% (体積) 蒸留水
25% (体積) Tetraglycol（登録商標）（グルコフロール(glucofurol)）
25% (体積) DMSO

実施例１９
注射溶液
実施例１２由来のストロンチウムEDTAジメグルミン塩(20 mg)を0.9%無菌水溶液(10 ml)に溶かし、10 ml バイアル（ラバーストッパー付注射用バイアル）に満たした。この溶液をオートクレー部で滅菌した。この溶液は、１mlあたり0.2 mgのストロンチウムを含んでいた。

実施例２０
イブプロフェン、アスコルビン酸ストロンチウムおよび皮膚浸透エンハンサーを含むヒドロゲル
実施例７由来のアスコルビン酸ストロンチウム(900 mg)およびラウリル硫酸ナトリウム(450 mg)を、モーターおよび乳棒を用い、Ibux gel 5% (Weifa AS製, オスロー, ノルウェー)中に混合した。（Ibux gelは、ヒドロキシエチルセルロース、ベンジルアルコール、イソプロパノール、水酸化ナトリウムおよび精製水を含むヒドロゲル中に5%のイブプロフェンを含有する）。得られたゲルは、1.2質量%のストロンチウムを含んでいた。

実施例２１
イブプロフェンおよび塩化ストロンチウムを含むヒドロゲル
塩化ストロンチウム６水和物(0.8 g)を、モーターおよび乳棒を用いてIbux gel 5% (19.2 g)中に混合した。

実施例２２
イブプロフェンおよび塩化ストロンチウムを含む粘膜付着性ヒドロゲル
ポリアクリル酸5100ナトリウム塩 (Fluka 81132) (0.21 g)を、イブプロフェンおよびストロンチウムを含むヒドロゲル（実施例２１）(7.0 g)中に、モーターおよび乳棒を用いて混合した。

実施例２３
イブプロフェンおよび塩化ストロンチウムを含む粘膜付着性ヒドロゲル
塩化ストロンチウム６水和物(1.5 g)およびキトサンマレイン酸エステル(203-490-14SM 、FMC Biopolymers, ドラメン(Drammen), ノルウェー) (0.75 g)を、Ibux gel 5% (12.75 g)中に混合した。得られた粘膜付着性ゲルは、3.3質量% のストロンチウムと 5質量%のイブプロフェンを含んでいた。

実施例２４
塩化ストロンチウムを含むクリーム
塩化ストロンチウム６水和物(1.2 g)を、モーターおよび乳棒を用いてUnguentum Merck (13.8 g)中に混合した。このクリームは、2.6質量%のストロンチウムを、塩化ストロンチウムの形態で含んでいた。

実施例２５
塩化ストロンチウムおよび皮膚浸透エンハンサーを含むクリーム
塩化ストロンチウム６水和物(1.2 g)およびラウリル硫酸ナトリウム(0.3 g)を、モーターおよび乳棒を用いてUnguentum Merck (13.5 g)中に混合した。このクリームは、2.6質量%のストロンチウムを、塩化ストロンチウムの形態で含んでいた。

実施例２６
リドカイン(lidocaine)およびストロンチウムジクロフェナク塩を含むクリーム
実施例１０由来のストロンチウムジクロフェナク(40 mg)を、モーターおよび乳棒を用いてキシロカイン（登録商標）5%クリーム(Astra Zeneca AS, オスロー, ノルウェー)中に混合した。（100 g のキシロカイン（登録商標） 5% クリームは、ココナッツオイル13.8 g中に溶解した5 g のリドカイン、ポリオキシエチレンエステル4.5 g、カルボキシポリメチレン1 g、水酸化ナトリウム6.5 gおよび精製水 69 gを含む）。このクリームは、5質量%のリドカインおよび40 mg/gのストロンチウムジクロフェナクを含んでいた。

実施例２７
ヒドロコルチゾンおよびステアリン酸ストロンチウムを含む軟膏
実施例１１由来のステアリン酸ストロンチウム(60 mg)を、モーターおよび乳棒を用いてヒドロコルチゾン1% 軟膏 (Galderma Nordic AB)中に混合した（ヒドロコルチゾン1% 軟膏は、1%のヒドロコルチゾン、プロピレングリコール、液体パラフィン、セチルアルコールおよびワセリン（登録商標）を含む）。得られた軟膏は、1質量%のヒドロコルチゾンおよび3質量%のステアリン酸ストロンチウムを含んでいた。

実施例２８
ストロンチウムイブプロフェンを含む粘膜付着性製剤
実施例９由来のストロンチウムイブプロフェン(0.5 g)を、モーターおよび乳棒を用いてオラバーゼ（Orabase、登録商標）ペースト（Squibb AB, Lidingoe, スウェーデン）(14.5 g)中に混合した。オラバーゼ（Orabase、登録商標）は、ゼラチン、ペクチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレンおよび液体パラフィンを含む。得られた製剤は、3.3質量%のストロンチウムイブプロフェンを含み、そして、口中または他の体表面粘膜における痛みの治療に有用である。

実施例２９
ストロンチウム EDTAを含むナノ粒子の調製
ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド) (50:50) (M_w 20000) (100 mg) をジクロロメタン(10 mg)中に溶解させた。ストロンチウム EDTA(10 mg)（実施例４由来）を含むポリ（ビニルアルコール） (PVA)水溶液 (M_w 15000) (2.5%) (3 ml) を加え、その混合物を10分間ホモジナイズした。PVA 水溶液(1.5%) (25 ml)を加え、そして、その混合物をエバポレートした。得られたナノ粒子を水で洗浄し、凍結乾燥した。

実施例３０
注射のための、ストロンチウム EDTAを含むナノ粒子懸濁液の調製
実施例２９由来の、ストロンチウム EDTAを含むナノ粒子(100 mg)を、グルコースの等張水溶液(5 ml)に分散させた。この懸濁液は、１mlあたり2 mgのストロンチウム EDTAを含む。

実施例３１
注射のための、ステアリン酸ストロンチウムのリピドエマルション
ステアリン酸ストロンチウム(5 g)（実施例１１由来）を、リピドエマルション（Intralipid（登録商標）、300 mg 脂質（リピド）／ml、Pharmacia and Upjohn） (500 ml)に加えた。この混合物を１時間ホモジナイズし、10 mlバイアルに詰めた。各バイアルは100 mgのステアリン酸ストロンチウムを含む。

実施例３２
筋肉内注射（徐放性）のための、ストロンチウムイブプロフェンのリピド製剤
ストロンチウムイブプロフェン塩(50 mg)（実施例９由来）を、飽和トリグリセリド(1 ml)に加えた。この混合物を２分間ホモジナイズした。

実施例３３
塩化ストロンチウムを含むリポソーム懸濁液の調製
大豆レシチン(0.8 g)をエタノール(8 ml)に溶解させた。この混合物を、55℃でロータリーエバポレータにかけ、薄膜状とした。このリピドフィルムを、塩化ストロンチウム水溶液(6 ml中50 mg)と共に60℃で20分間振動および続いて超音波処理することにより再水和させ、100 nm ポリカーボネートフィルターから押し出した。この押し出しを10回繰り返した。この混合物を10 mlバイアル中に詰めた。

実施例３４
１年間以上重度の尋常性座瘡に罹患している１４歳のある少年は、クレンジングクリーム、特製の石鹸およびClinidermクリームを使用しつづけていたが、有意義な効果は見られなかった。実施例１８の組成物による局所治療を毎日二回続けたところ、治療開始から３日後に有意義な進歩が観測され、さらに治療を続けたところ、さらなる進歩が観測された。

実施例３５
１２年間の長期に渡って手、腕および足に重度の乾癬を有している５０歳のある女性は、Daivonexおよびコルチゾンの使用後、幾分の効果が観測されたが、それらの効果は、長期間の治療後には続かなかった。実施例１８の組成物による局所治療を毎日続けたところ、実施領域において急速な痒みの減少があり、そして、２日以内に、病変の外観にも有意義な進歩があった。前記組成物の使用を続けた後、前記進歩がさらに増進した。そして、前記製品の使用を続けることにより、病変を取るに足らないレベルに保つことができた。

実施例３６
重度の乾癬性関節炎を１０年間有している４５歳のある女性は、疾患の進行を抑制するために、間欠性細胞増殖抑制性治療剤(intermittent cytostatic treatment)の使用を続けていた。前記疾患の結果として、指の重大な変形が観測されていた。実施例１８の組成物による治療後、炎症に対する強力な効果が観測され、そして、前記組成物を毎日投与することでその効果を維持することができた。

実施例３７
頭部および頚部癌に対する放射線療法後、患者は、放射線照射部分に強い炎症および苦痛を伴う反応を経験した。実施例１８の組成物による治療後、急速な鎮痛効果が経験され、それに遅れて強力な抗炎症効果があった。この効果は、前記組成物を毎日投与することで維持された。

実施例３８
リピドエマルション中に炭酸ストロンチウムを含む注射用（徐放性）薬学的製剤
炭酸ストロンチウム(200 mg)を、リピドエマルション(Intralipid Fresenius Kabi,200 mg/ml,10 ml)中に、超音波処理浴中で１時間の長時間超音波処理をすることで懸濁させた。この均一な懸濁液を、注射用バイアル中に詰めた。この件抱く液は、１ml中に11.8 mgのストロンチウムを、炭酸ストロンチウムの形態で含む。

実施例３９
炭酸ストロンチウム懸濁液を含む注射用（徐放性）薬学的製剤
炭酸ストロンチウム(500 mg)を、塩化ナトリウム水溶液(0.9%, 5 ml)に溶解させた。酢酸ストロンチウム溶液を攪拌しながら、塩化ナトリウム水溶液(0.9%, 5 ml)中に炭酸ナトリウム(250 mg)を含む溶液を滴下して加えた。この混合物を１５分間攪拌し、そして、注射用バイアル(10 ml)中に詰めた。このバイアルは、炭酸ストロンチウム微粒子の懸濁液を含んでいた。１ml中に21 mgのストロンチウムが微粒子の形態で含まれていた。この混合物は、注射前に振るのが良い。異なる粒子径および結晶特性を有する他の炭酸ストロンチウム懸濁液は、他の析出条件(precipitation conditions)を用いて製造することができる。高分子および／または界面活性化合物の添加は、析出する炭酸ストロンチウムの結晶特性に対する効果があるであろう。

実施例４０
酢酸ストロンチウムおよびロフェコキシブ(rofecoxib)を含む注射用薬学的製剤
ロフェコキシブ（70 mg,市販のCelebra錠剤 (Pharmacia, Pfizer)から抽出）および酢酸ストロンチウム(150 mg)をIntralipid (Fresenius Kabi 200 mg/ml, 10 ml)に、超音波処理浴中で１時間の長時間超音波処理をして溶解させた。この均一な懸濁液を注射用バイアル(10 ml)内に詰めた。１mlあたり、ロフェコキシブ7 mgおよびストロンチウムを酢酸ストロンチウムの形態で6.4 mg含んでいた。

中間体
炭酸ストロンチウム粒子の析出および単離
炭酸ストロンチウム粒子は、実施例３９で記述した通り、水中における酢酸ストロンチウムおよび炭酸ナトリウムからの析出により調製した。析出した炭酸ストロンチウムは、遠心分離により単離し、水中に再懸濁させ、そして遠心分離により単離した。

実施例４１
即時放出および徐放のための、注射用のストロンチウム製剤
炭酸ストロンチウム（200 mg, 実施例４０の中間体由来）および酢酸ストロンチウム(50 mg)を0.9%塩化ナトリウム(10 ml)中に溶解させ／懸濁させた。この製剤は、即時放出のための可溶な酢酸ストロンチウム、およびストロンチウム徐放のための炭酸ストロンチウムの両方を含んでいた。

実施例４２
リピドエマルション中にステアリン酸ストロンチウムを含む注射用製剤
ステアリン酸ストロンチウム（6 mg、実施例１１）を、超音波処理浴中２０分間の長時間超音波処理により、Intralipid (Fresenius Kabi,200 mg/ml,1 ml)中に溶解させた。この均一な懸濁液をバイアル中に詰めた。

実施例４３
ストロンチウムイブプロフェン塩の注射用溶液
ストロンチウムイブプロフェン塩（50 mg、実施例９）を、0.9% 塩化ナトリウム (10 ml)中に、80℃に加熱して溶解させた。その溶液を、注射用バイアル中に詰めた。

実施例４４
注射用ストロンチウムキレート溶液
ストロンチウムEDTAジメグルミン塩（300 mg、実施例１２）およびEDTA カルシウム二ナトリウム塩水和物（50 mg）をグルコース水溶液（B.Braun,ドイツ, 50 mg/ml,10 ml）に溶解させた。

実施例４５
リピドエマルション中にストロンチウム化合物を含む注射用製剤
酢酸ストロンチウム（50 mg）、炭酸ストロンチウム（200 mg、実施例４０の中間体由来）およびストロンチウムジクロフェナク（50 mg、実施例１０）を、超音波処理浴中の長時間超音波処理により、Intralipid (Fresenius Kabi,200 mg/ml,10 ml)中に懸濁させ／溶解させた。この製剤は、異なる放出プロフィールを有する３の異なるストロンチウム化合物の混合物を含んでいた。

実施例４６
アスコルビン酸ストロンチウムを含む注射用溶液
アスコルビン酸ストロンチウム（100 mg、実施例７）をグルコース溶液（B.Braun,ドイツ,10 ml）に溶解させた。この溶液は淡黄色であった。

実施例４７
ストロンチウムアルギン酸塩
アルギン酸塩（Protanal LF 120L,300 mg）を、水（50 ml）に、80℃に加熱して溶解させた。この混合物は非常に粘性が高くなった。酢酸ストロンチウム（200 mg）溶液を滴下して加えると、ゲルが析出した。この溶液を冷却し、ゲルを前記溶液から除いた。

ストロンチウムアルギン酸塩錯体は、異なる物性の物質を得るために、異なる方法で調製することもできる。ストロンチウムアルギン酸塩ゲル様物質は、ストロンチウム徐放のためのi.v.投与のために有用に用い得る。

Claims

生理学的に許容されるストロンチウム化合物、生理学的に許容可能な担体、及び、生理学的に許容可能な皮膚浸透促進剤を含み、皮膚表面に適用される、皮下及び軟組織における炎症を治療するための組成物であって、
前記皮膚浸透促進剤がジメチルスルホキシドである、組成物。
前記炎症が痛みと関連しない、請求項１記載の組成物。
前記炎症がスポーツ損傷に関連しない、請求項１又は２に記載の組成物。
前記ストロンチウム化合物が、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、及び硝酸ストロンチウムから選択される、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
前記ストロンチウム化合物がストロンチウム錯体である、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
前記ストロンチウム化合物が、キレート剤との錯体である、請求項５記載の組成物。
前記キレート剤が、ストロンチウムに対して少なくとも２％モル過剰に存在する、請求項６記載の組成物。
前記キレート剤が、ストロンチウムに対して少なくとも５０％モル過剰に存在する、請求項７記載の組成物。
放射線療法に関連する炎症を治療するための、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
関節炎に関連する炎症を治療するための、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。