CN1795003A - 基于锶化合物的抗炎组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种为抵抗人或非人动物患者中与疼痛有关或与疼痛无关的疾病引发的炎症的治疗方法，所述方法包括给药于所述患者有效量的生理可容许的锶化合物。

Description

基于锶化合物的抗炎组合物

本发明涉及使用锶化合物的抗炎治疗方法，及锶化合物在制备用于该方法的药物中的用途。

治疗皮下软组织疼痛的锶化合物的用途公开于国际专利申请WO03/028742中，其内容在此引入作为参考。

现在我们惊讶地发现锶化合物在与疼痛有关及与疼痛无关的疾病中均可实现抗炎效应，而且在前一种情况下抗炎效应可有利地在炎症部位产生，该炎症部位不同于疼痛发生的部位，如与牛皮癣、疱疹感染(如单纯性疱疹或带状疱疹)、日晒灼伤及寻常痤疮等有关的皮下炎症部位。导致炎症但不必然与疼痛相关的病症的实例包括多肌炎、皮肌炎、风湿性关节炎、骨关节炎、运动创伤、拉伸及过度使用或滥用导致的肌肉和腱炎症。

根据本发明能治疗的炎症病症另外的实例包括与碰撞、牛皮癣性关节炎和放射治疗有关的肿胀和挫伤。

这些炎症相关的病症可根据本发明通过生理可耐受的锶化合物的给药治疗，如通过局部或口服给药或其它的胃肠的递送途径，或更优选通过经皮给药，例如注射、快速肌肉浓注和缓释储库组合物的埋置(如到肌肉组织中)。虽然如下所述非微粒性组合物尤其适合，也尤其优选使用以微粒形式包含锶的组合物，如锶化合物的微粒(任选地连同基质材料例如聚合物)、以微粒形式包含锶化合物的脂质体或其它的片断化的液晶形式(fragmentedliquid crystalline forms)、或更优选以分散形式如微晶的或溶解形式包含锶化合物的溶解形式(如在水溶液中、薄膜结合或在脂质溶液中)和基质微粒形式(如可水膨胀的或可侵蚀的基质如聚合物基质)。

因此从一方面而言，本发明提供生理可容许的锶化合物用于制备用作抗炎如与疼痛有关或与疼痛无关的病症的治疗的药物的用途。

另一个方面来看，本发明提供一种为人或非人动物患者抵抗与疼痛有关或无关的病症引发的炎症的治疗方法，所述方法包括给予所述对象有效量的生理可容许的锶化合物。

具体而言在本发明这些方面优选的实施方案中，炎症部位优选地是皮下和软组织中，如躯干或四肢，尤其肌肉和腱中。

更具体而言在本发明这些方面的优选的方案中，炎症与运动损伤无关。在一个尤其优选的实施方案中，炎症与口腔无关并且锶不是口腔给药。

含有25％二甲亚砜的氯化锶制剂皮肤施用已显示有效降低患有多种疾病的患者的炎症。然而，在超重患者和其中炎症产生在距应用部位相当距离的部位的患者中，锶可经皮给药或通过手术给药至皮肤的渗透屏障下的部位，如以注射剂形式，或以锶释放装置的形式给药。

锶的注射剂可为无毒制剂，用于注射到皮肤的渗透屏障下的任何部位中，并且从中锶通过被动扩散到达相关的疼痛受体或神经元。这种制剂最简单的形成的实例是氯化锶水溶液或等渗溶液。更复杂的制剂可包含象glycofurol及/或DMSO的药剂以增加从其沉积部位的扩散。该制剂也可包含赋形剂，使其在注射部位起储库作用，在持续时期内释放活性药物成分。或者，注射制剂也能以使其在如肝脏的器官内蓄积的形式包含锶，从如肝脏的器官中锶将逐步释放并最后达到其预定作用部位。微粒的或亲脂性的锶产物或高分子量载体如生物的或合成的可溶性大分子是将在静脉注射后蓄积在肝脏的制剂的实例。可给药的微粒的锶化合物实例包括碳酸锶、磷酸锶和硫酸锶以及脂质体或在内部水相(internal aqueous phase)中包含溶解的锶化合物如氯化物的其它的片断化液晶相。亲脂性的锶化合物的实例包括锶与亲脂性的络合剂的复合物，该络合剂如建议用作MR成像领域的钆络合剂、如Schering AG(见用于Schering AG的MRI造影剂的电流促进材料)的那些。这种亲脂性的化合物也可制剂成微粒的产物，如微团、脂质体或制成片断化的立方或六方相，如以薄膜相关形式或溶于脂质相中。

为了保证足够高的锶浓度以起消炎剂的作用，简单的锶制剂也可注射在其预定的作用部位或附近。这种给药的实例是注射到皮下器官里，如肌肉或韧带。这种制剂还可以埋置到腔内直接地和感染组织接触如间质膀胱炎患者的膀胱，或在该部位有风湿病的患者的膝盖中。更复杂的制剂还可以将其蓄积在感染器官中的形式包含锶。后一种种类的制剂的实例是静脉注射后将蓄积在肝脏的微粒的或亲脂性的锶制剂。

根据本发明使用的锶化合物优选无放射性的。“无放射性的”此处是指锶化合物不是富集放射性的锶同位素浓缩至符合用于医用目的的放射性物质。虽然存在于锶化合物中的微小的比例的锶当然可能是放射性的，锶化合物的放射性的锶同位素含量通常应不超过1000倍天然丰度，优选不超过100倍，更优选不超过5倍。最优选锶化合物包含不超过其天然丰度的放射性的锶同位素。

根据本发明使用的锶化合物可为能作为锶离子源给药的任何生理可容许的锶化合物。典型地，化合物将为无机的或有机盐或复合物，如与螯合剂的复合物。优选地，锶化合物的螯合剂以相对于锶过量至少2％mol存在，更优选至少50％mol，尤其至少100％mol。过量的螯合剂可具有结合钙的功能并从而预防配体交换(transchelation)和锶释放。除小分子的螯合剂外，锶也能通过天然的或合成的结合体或结合至载体例如大分子如蛋白质、多糖、聚环氧烷烃等的物质或结合剂转运。优选的化合物实例包括氯化物、硝酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、醋酸盐、葡萄糖酸盐、戊烯二酸盐、对氨基马尿酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸甘油酯、氨基己酸盐、扁桃酸盐、二苯甲酰基酒石酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸、苯甲酸盐、3，4-二甲氧基苯甲酸盐、雷尼酸盐(ranelate)和氨甲蝶呤，以及与青霉胺、酪氨酸、亮氨酸等的复合物。如果以盐的形式，尤其优选锶化合物以氯化物、硝酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐或磷酸氢盐的形式，具体而言是氯化物、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐或磷酸氢盐，更具体而言是氯化物。然而锶化合物或者可以以螯合物的形式存在，如与多元羧酸或多磷酸化合物或环聚醚螯合。合适的螯合剂的实例在核医学和磁共振成像领域中是众所周知的(参见例如Amersham、Nycomed、Schering、Salutar、Bracco、Sterling Winthrop、Mallinckrodt等的科学和专利文献)。线性的或环状的多齿螯合剂(polychelants)如EDTA、DTPA、EGTA、DTPA-BMA、DOTA、DO3A、1，2-二(氨基乙氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸、Kryptofix 5和Kryptofix 222，尤其EDTA，是特别优选的。

尤其优选锶化合物与另外的止痛剂如阿司匹林、布洛芬或其它的NSAIDs或COX-2抑制剂，或所述的止痛剂盐或复合物一起给药。

如果需要，锶化合物可作为具有酸或胺基的药物化合物盐或复合物给药，优选具有有益于患者患有的疾病的生理效应的这种化合物，如对引发疼痛的病症治疗有效的化合物。在氨基药物情况下，得到的锶化合物典型地可能是以氨基药物作为平衡离子的锶螯合物。这种药物化合物的实例包括制霉菌素、美沙拉秦、柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、谷氨酸、瑞格列奈、泛酰巯基乙酸、依前列醇、伊洛前列素、替罗非班、凝血酸、叶酸、呋塞米、布美他尼、坎利酸、capopril、恩纳普利、赖诺普利、雷米普利、福森普利、群多普利、缬沙坦、替米沙坦、帕伐他丁、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、磺胺嘧啶、维甲酸、阿达帕林、壬二酸、地诺前列腺素、levotyroxin、lityronin、多西环素、赖甲环素、氧四环素、四环素、氨苄青霉素、阿莫西林、美西林、青霉素G、青霉素V、diclosacillin、clocsacillin、哌拉西林、克拉维酸、他佐巴坦、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢西丁、cefuroksim、头孢他定、头孢三嗪、氨曲南、美罗培南、亚胺培南、西司他丁、ciprafloksasin、nalidiksinic acid、fusidenic acid、phoscarnet和扎那米韦。

用于本发明多种锶化合物包括锶与环加氧酶抑制剂(除了水杨酸盐(如乙酰水杨酸)和昔康类(如吡罗昔康和替诺昔康))，与氨基酸以及能形成大于3优选大于4金属配价键的多齿螯合剂(除了EDTA或EGTA)的盐或复合物。

合适的环加氧酶抑制剂(如COX1和/或COX2抑制剂)的实例包括NSAIDs如氨芬酸、苄达酸、丁苯羟酸、桂美辛、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬布芬、非诺洛芬、芬替酸、氟芬那酸、氟尼辛、氟诺洛芬、氟比洛芬、furprofen、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、氯那唑酸、洛索洛芬、甲灭酸、莫苯唑酸、萘普生以及尼氟灭酸。锶盐或复合物能容易地通过碳酸锶与这些化合物的酸形式在溶液中制备。

可用来形成用于本发明的锶化合物的氨基酸的实例包括所有天然存在的α氨基酸，如酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸等等。如同COX 2抑制剂一样，化合物可在溶液中使用碳酸锶和氨基酸制备。然而，其他的锶盐也能使用，如氯化物、醋酸盐和氢氧化物。

可用于制备用于本发明的锶化合物的螯合剂的实例包括那些带有二亚乙基三胺或四氮杂环十二烷骨架的化合物，在主链氮上带有至少一个含氧酸(如羧酸或磷酸)的金属结合基团，如DTPA、DTPA-双甲基亚胺、DOTA、DO3A、羟丙基-DO3A等等。这些在诊断显象造影剂领域为大家所熟知并且锶化合物能容易地在溶液中从碳酸锶制备。

通常，锶化合物将以包括至少一种生理可容忍的载体或赋形剂的药物组合物给药。锶化合物占组合物的100％wt，优选0.005～50％wt，更优选0.05～20％wt，尤其0.1～10％wt，尤其是0.1～3％wt。可被使用常规药物载体和赋形剂，如溶剂(例如水、乙醇等等)、压片剂、胶凝剂、防腐剂、乳化剂、氧化还原剂(例如抗氧化剂)、起泡剂、增稠剂、粘度调节剂、pH调节剂等等。

用于本发明方法的锶组合物可根据建议的给药方式(如口服、直肠、鼻、舌下、肌内、静脉内、阴道、经皮吸收、局部或通过吸入)采取任何便利的给药形式。因此组合物例如可以为溶液、分散体、混悬液、凝胶剂、液晶体系和液晶前体(liquid crystal precursors)、乳剂、糖浆、片剂、包衣片、胶囊剂、乳剂、糊剂、软膏、药膏、栓剂、喷雾、粉剂等的形式。对于静脉内和肌内给药溶液为优选的。对于经皮吸收的或局部给药，溶液、乳剂、糊剂、软膏、乳剂和凝胶剂为优选的。对于口服给药，溶液、糖浆、片剂、包衣片剂和胶囊剂为优选的。

对于局部给药，优选组合物含有经皮渗透增强剂并且含有这种渗透增强剂的锶组合物为新的并形成本发明的另一方面。

因此从另一方面来看本发明提供抗炎局部药物组合物，该组合物包含生理可容忍的锶化合物、生理可容忍的载体(如水溶剂、凝胶、糊剂、乳状液或乳剂)和生理可容忍的经皮渗透增强剂。

适合的经皮渗透增强剂的实例包括月桂酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯、豆蔻酸异丙酯、十二烷基硫酸钠、十二烷基吡啶氯化物、油酸、丙二醇、二乙二醇单乙醚、烟酸酯、氢化大豆磷脂、精油类、醇类(如乙醇、异丙醇、正-辛醇和癸醇)、萜类、N-甲基-2-吡咯烷、α-生育酚、聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)、吐温80及其他表面活性剂、二甲基-β-环糊精和二甲基亚砜，尤其是DMSO。

对于胃肠道或阴道内给药，含有生物粘附剂以促进组合物与粘膜延长接触的组合物尤其是优选的。

本发明的生物粘附组合物优选含有微粉化形式的锶化合物。

可以使用的生物粘附剂(即粘膜粘附剂)可为天然产生的或化学合成的、聚阴离子、聚阳离子或中性的、水溶性的或不溶于水的形式，但优选大分子的(如具有500～3000kDa的分子量如1000～2000kDa)、不溶于水的交联的(如在任何水合之前，含有聚合物总量的0.05～2％，如0.75～1.5％重量的交联)、能形成氢键的水膨胀性的聚合物。如根据Smart等J.Pharm.Pharmacol36：p295-299(1984)的方法评价，以相对于体外标准的百分数表示，优选生物粘附剂具有大于100，尤其优选大于120，具体而言大于150的粘膜粘附力。

合适的生物粘附剂包括，但不限于基于聚(含有羧酸)聚合物，如聚(丙烯酸、马来酸、衣康酸(itaconic)、柠檬酸、羟乙基甲基丙烯酸或methaorylic酸)，其具有牢固的氢键基团，或其衍生物如盐和酯。或者，可使用纤维素衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、甲基乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或纤维素酯或醚或其衍生物或盐。也可使用其他的天然存在或合成聚合物如胶，例如黄原胶、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、卡拉雅胶、茄替胶、仙人掌胶、psillium seed胶和阿拉伯树胶；粘土如蒙脱土、例如硅酸镁铝、活性白土；多糖如葡聚糖、果胶、支链淀粉、琼脂、甘露聚糖或聚半乳糖酸或淀粉如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉；含有多糖的亲脂性的制剂，如Orabase(Bristol Myers Squibb)；糖类，任选地被基团如硫酸基、磷酸基、磺酸基或膦酸基多取代，如八硫酸蔗糖；多肽如酪蛋白、谷蛋白、明胶、纤维蛋白胶；壳聚糖(乳酸酯或谷氨酸酯)或羧甲基壳多糖；糖胺聚糖如透明质酸；藻酸的金属盐或水溶性的盐类如海藻酸钠或海藻酸镁；schleroglucan；含有氧化铋或氧化铝的粘附剂；atherocollagen；聚乙烯聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧酸化的乙烯基聚合物(如上述聚丙烯酸)；聚硅氧烷、聚醚；聚环氧乙烷和乙二醇；聚烷氧化物和聚丙烯酰胺及其衍生物和盐。

也可使用与处于粘膜层下的上皮细胞层结合的生物粘附剂。由于与粘膜更新(turnover)相比，上皮细胞的更新要慢(几天而不是几小时)，这导致更特异和更持久的粘附。因此，例如，受体介导的相互作用可利用植物或细菌凝集素达到，即结合至多糖或糖缀合物的非免疫性源的(糖)蛋白质，其特异性地与上皮细胞膜的糖部分结合。亦可使用哺乳动物的所谓“逆转”外源凝集素，其中上皮细胞上的受体结合所加入试剂的糖部分。可利用源自细菌或病毒的其他生物粘附剂(例如粘附因子(adhesion)或侵入因子(invasionfactors)，如结合至整合蛋白的细菌细胞表面配基(adhesions)或侵染素(invasins))，通过仅结合至某些上皮细胞以选择性地用于具体的组织、表型、疾病等等。

上述聚合的生物粘附剂也可为交联的并能以共聚物的形式。优选聚(丙烯酸)聚合物(或共聚物，例如与二或多官能的烯丙基醚或丙烯酸酯制备不溶性聚合物)，其优选为交联的，例如使用多烯基聚醚，可采用具有高分子量并具有摇溶性(thixotropic)的形式。具有此种形式的合适的生物粘附剂为市售的(例如购自Goodrich)如聚卡波非，例如Noveon AA-1、Carbomer(Carbopol)，例如Carbopol EX165、EX214、434、910、934、934P、940、941、951、974P和1342。

因此一些优选的生物粘附剂包括，聚丙烯酸水凝胶、壳聚糖、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、硬葡聚糖、黄原胶、果胶、Orabase和聚半乳糖酸(polygalactonic)。

一个经皮吸收的递送锶离子的尤其有效的方法为离子电渗疗法(iontophoresis)，例如使用包括阴极与药物储库有电接触的离子电渗装置，特征在于所述药物储库含有生理可容忍的锶化合物。

在本发明的离子电渗疗法的装置中，阴极优选为银电极并且锶化合物优选为氯化锶，因为以此种方式的电极反应产生不溶解的氯化银。药物储库优选包括含有溶解形式的锶化合物的水凝胶。此外装置也优选包括被动的皮肤接触电极和电源，例如蓄电池。

如上所述组合物也可用来治疗无相关炎症的深部的组织疼痛，例如癌症和神经性的疼痛，在此区域皮肤给药不能供给足够的锶至受影响的区域，例如通过注射一种在此描述的组合物给药。众所周知皮下脂肪或瘢痕组织或皮肤给药位点与患部之间的空腔或广泛的脉管网状物的存在限制锶渗透至受累区域。因此本发明提供治疗无相关炎症的软组织疼痛的注射剂。此方法和用途形成了本发明的另外的方面。

在下文中的非限制性实例中更进一步地说明本发明。

实施例1

组合物

将含有锶的组合物制备成0.1％wt氯化锶六水合物的水溶液。

实施例2

组合物

将含有锶的组合物制备成0.1％wt氯化锶六水合物、0.1％wt的氯化镁六水合物和0.1％wt氯化钙二水合物的水溶液。

实施例3

乙二胺四乙酸的锶(II)复合物(SrEDTA)的制备

将碳酸锶(1.0g，6.77mmol)和乙二胺四乙酸(1.98g，6.77mmol)在水(25ml)中的混悬液在70℃搅拌30分钟。将清液蒸干并在室温真空干燥。分离得到白色结晶物质的标题化合物。收率2.79g(109％，以无水产物计算)。熔点250℃以上。

实施例4

亚乙基-双(氧乙烯基次氮基)四乙酸的锶(II)复合物(SrEGTA)的制备

将碳酸锶(1.0g，6.77mmol)和亚乙基-双(氧乙烯基次氮基)四乙酸(2.58g，6.77mmol)在水(25ml)中的混悬液在70℃搅拌6.5小时。溶液变得几乎澄明。将溶液在室温下过滤并在室温下真空干燥。将标题化合物作为白色结晶物质分离。收率1.54g(49％)。

实施例5

水杨酸锶(II)的制备

将碳酸锶(1.0g，6.77mmol)和水杨酸(1.87g，13.5mmol)在水(25ml)中的混悬液搅拌4小时。溶液变得浅黄并几乎澄明。将溶液在室温下过滤并将滤液蒸干并在室温下真空干燥。将标题化合物作为浅红粉末分离。收率2.1g(86％)。熔点300℃以上。

实施例6

二亚乙基三胺五乙酸的锶(II)复合物(SrDTPA)的制备

将碳酸锶(1.0g，6.77mmol)和二亚乙基三胺五乙酸(2.67g，6.77mmol)在水(25ml)中的混悬液在80℃搅拌19小时。将不溶解部分在室温下滤出并将滤液蒸干并在室温下真空干燥。将标题化合物作为白色/浅黄结晶物质分离。收率1.6g(49％)。熔点约250℃。

用醋酸锶代替碳酸锶使用相似的步骤制备标题化合物，收率为51％。

实施例7

L-抗坏血酸的锶(II)复合物的制备

将碳酸锶(1.0g，6.77mmol)和L-抗坏血酸(2.39g，13.5mmol)在水(25ml)中的混悬液在80℃搅拌7小时。混合物变成黄色。将混合物在室温下过滤，并将滤液蒸干并在室温下真空干燥。将标题化合物作为黄色粉末分离。收率2.50g(78％)。熔点约250℃。

实施例8

L-抗坏血酸6-棕榈酸酯的锶(II)复合物的制备

在室温下，将氯化锶六水合物(0.32g，1.2mm0l)水溶液(3ml)加入到搅拌的L-抗坏血酸6-棕榈酸酯(1.0g，2.4mmol)乙醇/水溶液(100ml，50∶50(体积))中。将混合物搅拌5分钟并过滤分离标题化合物，并冻干干燥。收率0.514g(47％)。白色粉末。

实施例9

布洛芬锶盐的制备

将布洛芬(2.59g，12.5mmol)溶于含有氢氧化钠(0.503g，12.5mmol)的水溶液(100毫升)中。将氯化锶六水合物(1.68g，6.3mmol)的水溶液(5ml)加入。将混合物在室温下搅拌10分钟并将标题化合物通过过滤分离并干燥。收率1.30g(44％)。熔点＞300℃。

实施例10

双氯芬酸锶盐的制备

将双氯芬酸(0.35g，1.18mmol)溶于含有氢氧化钠(24mg，0.59mmol)的水/乙醇溶液(30ml，50∶50(体积))中。加入氯化锶六水合物(0.16g，0.59mmol)的水溶液(3ml)。将混合物搅拌20分钟，并将标题化合物通过过滤分离并干燥。收率0.122g(15％)。

实施例11

硬脂酸锶盐的制备

将硬脂酸(2.97g，10.4mmol)溶于含有氢氧化钠(0.417，10.4mmol)的水/乙醇溶液(100ml，50∶50(体积))中。将混合物加热至70℃并将氯化锶六水合物(1.39g，5.2mmol)水溶液(3ml)加入。标题化合物通过离心形成沉淀分离。收率1.6g(46％)。

实施例12

SrEDTA二葡甲胺盐制备

将EDTA锶(1g，2.65mmol)(来自实施例3)和N-甲基-D-葡糖胺(1.03g，529mmol)溶于水(10ml)中并在70℃搅拌30分钟。将混合物在室温下过滤并将滤液蒸干并在室温下真空干燥。将标题化合物作为白色结晶物质分离。收率0.722g(36％)。

实施例13

苯甲酸锶盐的制备

将碳酸锶(1.0g，6.77mmol)和苯甲酸(1.65g，13.5mmol)在水(30ml)中的混悬液在70℃搅拌4小时。在室温下将混合物过滤并将滤液蒸干并真空干燥。将标题化合物分离。收率1.8g(81％)。

实施例14

戊二酸锶的制备

将碳酸锶(1.0g，6.77mmol)和戊二酸(0.89g，6.77mmol)在水(30ml)中在70℃搅拌过夜。在室温下将混合物过滤并将滤液蒸干并真空干燥。将标题化合物分离。收率1.23g(83％)。

实施例15

丙氨酸锶盐的制备

将氢氧化锶八水合物(1.0g，3.79mmol)和L-丙氨酸(0.67g，7.52mmol)在水(30ml)中的混悬液在室温下搅拌4小时。在室温下将混合物过滤并将滤液蒸干并在室温下真空干燥。收率0.81g(63％)。

实施例16

马尿酸锶的制备

将碳酸锶(0.5g，3.39mmol)和马尿酸(1.215g，6.77mmol)在水(30ml)中在70℃搅拌5小时。在室温下将混合物过滤并将滤液蒸干并在室温下真空干燥。收率1.25g(83％)。

实施例17

与1，2-二(2-氨基-乙氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸螯合的锶的制备

将碳酸锶(1.0g，6.77mmol)和1，2-二(2-氨基-乙氧基)乙烷-N，N，N′，N′-四乙酸(2.58g，6.77mmol)在水(30ml)中在85℃搅拌48小时。在室温下将混合物蒸发并将标题化合物真空干燥。收率2.55g(81％)。

实施例3至17的化合物可使用常规药物载体和赋形剂配制成任何便利给药的形式(例如凝胶剂、乳剂、溶液、片剂等等)。

实施例18

经皮渗透组合物

含有锶的组合物通过在1000ml溶剂中溶解40g氯化锶六水合物来制备。该溶剂的组合物为：

50％(体积) 蒸馏水

25％(体积) Tetraglycol(glucofurol)

25％(体积) DMSO。

实施例19

注射溶液

将实施例12的EDTA二葡甲胺锶盐(20mg)溶于0.9％无菌的水溶液(10ml)中并装入10ml小瓶(有橡皮塞的注射小瓶)。将溶液高压灭菌。每毫升溶液含有0.2mg锶。

实施例20

含有布洛芬、抗坏血酸锶和经皮渗透增强剂的水凝胶

将实施例7的抗坏血酸锶(900mg)和十二烷基硫酸钠(450mg)使用乳钵和研棒混合到Ibux胶5％(由Weifa AS，Oslo，Norway制备)中。(Ibux凝胶为包含5％布洛芬的水凝胶，水凝胶包括羟乙基纤维素、苯甲醇、异丙醇、氢氧化钠和纯水)。得到的凝胶含有1.2％wt锶。

实施例21

包括布洛芬和氯化锶的水凝胶

使用乳钵和研棒将氯化锶六水合物(0.8g)混合到Ibux胶5％(19.2g)中。

实施例22

包括布洛芬和氯化锶的粘膜粘附水凝胶

使用乳钵和研棒将聚丙烯酸5100钠盐(Fluka 81132)(0.21g)混合到包括布洛芬和锶的水凝胶(参见实施例21)(7.0g)中。

实施例23

包括布洛芬和氯化锶的粘膜粘附水凝胶

将氯化锶六水合物(1.5g)和壳聚糖苹果酸酯(得自Biopolymers，Drammen，Norway的FMC203-490-14SM)混合到Ibux胶5％(12.75g)中。得到的粘膜粘附水凝胶含有3.3％wt锶和5％wt布洛芬。

实施例24

含有氯化锶的乳膏

使用乳钵和研棒将氯化锶六水合物(1.2g)混合到UnguentumMerck(13.8g)中。乳膏含有为氯化锶形式的2.6％wt锶。

实施例25

含有氯化锶和经皮渗透增强剂的乳膏

使用乳钵和研棒将氯化锶六水合物(1.2g)和十二烷基硫酸钠(0.3g)混合到Unguentum Merck(13.5g)中。乳膏含有为氯化锶形式的2.6％wt锶。

实施例26

含有利多卡因和双氯芬酸锶盐的乳膏

使用乳钵和研棒将实施例10的双氯芬酸锶(40mg)混合至Xylocain5％乳膏(Astra Zeneca AS，Oslo，Norway)中。(100g Xylocain5％乳膏含有5g利多卡因，溶于椰子油13.8g、聚氧乙烯酯4.5g、聚丙烯酸1g、氢氧化钠6.5g和纯水69g)。乳膏含有5％wt利多卡因和40mg/g双氯芬酸锶。

实施例27

含有氢化可的松和硬脂酸锶的软膏

使用乳钵和研棒将实施例11的硬脂酸锶(60mg)混合到Hydrokortison1％软膏(Galderma Nordic AB)中(Hydrokortison 1％软膏含有1％氢化可的松、丙二醇、液体石蜡、鲸蜡醇和Vaseline)。得到的软膏含有1％wt氢化可的松和3％wt硬脂酸锶。

实施例28

含有布洛芬锶的粘膜粘附剂

使用乳钵和研棒将实施例9的布洛芬锶(0.5g)混合至Orabase糊剂(Squibb AB，Liding，Sweden)(14.5g)中。Orabase含有明胶、果胶、羧甲基纤维素钠、聚乙烯和液体石蜡。得到的制剂含有3.3％wt布洛芬锶并可用于治疗口腔或其他身体表面粘膜的疼痛。

实施例29

包括EDTA锶的纳米微粒的制备

将聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)(50∶50)(Mw 20000)(100mg)溶于二氯甲烷(10mg)中。将含有EDTA锶(10mg)(来自实施例4)的聚(乙烯醇)(PVA)(Mw15000)(2.5％)(3ml)水溶液加入并将混合物匀浆10分钟。将聚乙烯醇(1.5％)的水溶液(25ml)加入并将混合物蒸干。将得到的纳米微粒用水洗涤并冻干。

实施例30

用于注射的包括EDTA锶的纳米微粒混悬液的制备

将包括来自实施例29的EDTA锶的纳米微粒(100mg)分散在等渗的葡萄糖水溶液(5ml)中。每毫升混悬液含有2mg EDTA锶。

实施例31

注射用硬脂酸锶的脂质乳剂

将硬脂酸锶(5g)(实施例11)加入到脂质乳剂(Intralipid，每毫升300mg脂质，购自Pharmacia and Upjohn)(500ml)中。将混合物匀浆1小时并装入10ml的小瓶中。每只瓶含有100mg硬脂酸锶。

实施例32

用于肌肉注射的布洛芬锶脂质制剂(缓释)

将布洛芬锶盐(50mg)(实施例9的)加入到饱和甘油三酯(1ml)中。将混合物匀浆2分钟。

实施例33

含有氯化锶的脂质体混悬液的制备

将大豆卵磷脂(0.8g)溶于乙醇(8ml)中。将混合物在55℃旋转蒸发成薄膜。将脂质薄膜用氯化锶水溶液(6ml中含50mg)在60℃振摇再水化20分钟，随后超声处理并挤压通过100nm聚碳酸酯滤膜。挤压重复10次。将混合物加到10ml瓶中。

实施例34

患有严重寻常痤疮超过一年的14岁男孩，已经使用清洁乳剂、专门的肥皂和Cliniderm乳剂，没有明显的效果。每日两次，用实施例18的组合物局部治疗后，在开始治疗后第3天观察到显著的改善，更进一步治疗后观察到更进一步的改善。

实施例35

有12年严重的手、手臂和脚的牛皮癣史的50岁女性，使用Daivonex和可的松后观察到一些效果，但这些效果在长期治疗后不能持续。用实施例18的组合物每日治疗后，在感染区的瘙痒迅速地减少，并在2天内也显著的改善病变的表征。组合物的连续使用后，改善进一步增加，并且通过本产品的连续使用病变能保持在可忽略的水平。

实施例36

有10年严重牛皮癣性关节炎史的45岁女性已经使用间歇的细胞生长抑制(cytostatic)治疗抑制疾病的进展。由于疾病的原因观察到手指显著变形。在实施例18的组合物治疗后，观察到对炎症有强烈的影响，并且能维持组合物的每日给药。

实施例37

经受对头、颈癌症的放射疗法后，部分地由于辐射场患者经受强烈的炎性的和疼痛反应。用实施例18组合物治疗后，体验到迅速的止痛效应，并继之以持续的和强烈的抗炎效应。通过每日给药本组合物保持效应。

实施例38

注射用包括碳酸锶的脂质乳剂的药物制剂(缓释)

通过在超声处理槽中充分超声处理1小时将碳酸锶(200mg)悬浮在脂质乳剂中(Intralipid Fresenius Kabi，200mg ml，10ml)中。将均匀的混悬液注入到注射瓶中。混悬液每毫升含有碳酸锶的形式的11.8mg锶。

实施例39

注射用包括碳酸锶的混悬液的药物制剂(缓释)

将醋酸锶(500mg)溶于氯化钠水溶液(0.9％，5ml)中。将碳酸钠(250mg)的氯化钠水溶液(0.9％，5ml)滴加至搅拌的醋酸锶溶液中。将混合物搅拌15分钟并注入到注射瓶(10ml)中。瓶含有小颗粒的碳酸锶混悬液。每ml含有21mg的小微粒形式的锶。混合物在注射前应该振摇。不同的粒度和晶体性质的碳酸锶的其他混悬液通过使用其他的沉淀条件制备。大分子及/或表面活性化合物的加入将对沉淀的碳酸锶的晶体性质有影响。

实施例40

注射用包括醋酸锶和罗非考昔的药物制剂

通过在超声处理槽中充分超声处理1小时，将罗非考昔(70mg，自市售的Celebra片剂提取)(Pharmacia，Pfizer))和醋酸锶(150mg)溶于Intralipid(Fresenius 200mg/ml，10ml)中。将均匀的混悬液注入到注射用瓶中(10ml)。每ml含有7mg罗非考昔和5.4mg醋酸锶形式的锶。

中间体

碳酸锶颗粒的沉淀和分离

如实施例39描述，碳酸锶颗粒通过从醋酸锶和碳酸钠水溶液中沉淀来制备。将沉淀的碳酸锶离心分离，重悬于水中并离心分离。

实施例41

即释和缓释的锶注射制剂

将碳酸锶(200mg，来自实施例40的中间体)和醋酸锶(50mg)溶于/悬浮于0.9％氯化钠(10ml)中。制剂均含有用于即释的可溶解的醋酸锶和用于锶缓释的碳酸锶。

实施例42

硬脂酸锶脂质乳剂的注射制剂

通过在超声处理槽中充分超声处理20分钟将碳酸锶(6mg，实施例11)溶于Intralipid(Fresenius Kabi，200mg ml，1ml)中。将均匀的混悬液注入瓶中。

实施例43

注射用布洛芬锶盐溶液

将布洛芬锶盐(50mg，实施例9)通过加热至80℃溶于0.9％氯化钠(10ml)中。将溶液注入到注射瓶中。

实施例44

注射用锶螯合物溶液

将EDTA二葡甲胺锶盐(300mg，实施例12)和EDTA钙二钠盐水合物(50mg)溶于葡萄糖水溶液(B.Braun，Germany，50mg/ml，10ml)中。

实施例45

锶化合物脂质乳剂的注射剂

通过在超声处理槽中充分超声处理1小时，将醋酸锶(50mg)、碳酸锶(200mg，来自实施例40的中间体)和双氯芬酸锶(50mg，实施例10)悬浮在Intralipid(Fresenius Kabi，200mg/ml，10ml)中。制剂含有3种具有不同的释放性能的不同的锶化合物。

实施例46

包括抗坏血酸锶的注射溶液

将抗坏血酸锶(100mg，实施例7)溶于葡萄糖溶液(B.Braun，Germany，10ml)中。溶液为浅黄色。

实施例47

海藻酸锶

将海藻酸(Protanal LF 120L，300mg)通过加热至80℃溶于水中(50ml)。混合物变得很粘稠。滴加醋酸锶溶液(200mg)并析出凝胶沉淀。将溶液冷却并将凝胶从溶液中去掉。

海藻酸锶复合物能以不同的方法制备以得到不同性质的物质。海藻酸锶凝胶样物质可用于静脉给药用于锶的缓释。

Claims (17)

1.一种为抵抗人或非人动物患者中与疼痛有关或与疼痛无关的疾病引发的炎症的治疗方法，所述方法包括给药于所述患者有效量的生理可容许的锶化合物。

2.权利要求1的方法，其中所述锶化合物给药至皮肤的表面。

3.权利要求1和2任一项的方法，其中所述炎症与疼痛无关。

4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述炎症与运动损伤无关。

5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述给药不是口服给药。

6.生理可容许的锶化合物在制备用于抗炎的药物中的用途。

7.权利要求6的用途，用于制备用于治疗与疼痛无关的疾病的药物。

8.权利要求6和7任一项的用途，其中所述药物还包含经皮渗透增强剂。

9.权利要求8中的用途，其中所述经皮渗透增强剂为二甲亚砜。

10.权利要求6-8任一项的用途，所述锶化合物选自氯化锶、醋酸锶和硝酸锶。

11.权利要求6-10任一项的用途，其中所述锶化合物为锶复合物，例如与螯合剂的复合物。

12.权利要求11的用途，其中所述螯合剂以相对于锶至少过量2％mol存在。

13.权利要求12的用途，其中所述螯合剂以相对于锶至少过量50％mol存在。

14.权利要求6-13任一项的用途，其中炎症与寻常痤疮相关。

15.权利要求6-13任一项的用途，其中炎症与牛皮癣相关。

16.权利要求6-13任一项的用途，其中炎症与放射治疗相关。

17.权利要求6-13任一项的用途，其中炎症与关节炎相关。