JP2005132766A

JP2005132766A - 光動力学的癌治療薬

Info

Publication number: JP2005132766A
Application number: JP2003370028A
Authority: JP
Inventors: Norio Miyoshi; 憲雄三好; Toru Tanaka; 徹田中; Naohisa Tatsuya; 尚久立谷; Michiro Fuji; 道郎富士; Katsushi Inoue; 克司井上
Original assignee: Cosmo Oil Co Ltd; M&M Co Ltd Japan
Current assignee: Cosmo Oil Co Ltd; M&M Co Ltd Japan
Priority date: 2003-10-30
Filing date: 2003-10-30
Publication date: 2005-05-26

Abstract

【課題】より治療効果の高い光動力学的癌治療薬の提供。
【解決手段】一般式（１）
【化１】

（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ³はヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はアミノ基を示す)
で表される５−アミノレブリン酸類又はその塩を有効成分とする、投与後癌患部又は癌細胞に２以上の異なる波長の光を２回以上に分けて照射して治療するための光動力学的癌治療薬。
【選択図】なし

Description

本発明は光動力学的癌治療薬に関し、さらに詳細には増感剤の前躯体を投与した後、特定の波長の光を照射して効率良く癌細胞を死滅させるための光動力学的癌治療薬に関する。

最近、ヘマトポルフィリンやその誘導体（いわゆるポルフィリン類）が癌細胞に特異的に集積することが知られ、さらに、これらの化合物が光照射により蛍光を発する事からこの性質を利用した癌細胞の診断方法が開発された。これらポルフィリン類のうち代表的な化合物であるフォトフリンは光照射により活性酸素を発生し癌細胞を破壊することが知られており、癌の治療薬として認可され、これを用いた治療は光動力学的癌治療として注目されている（非特許文献１、特許文献１）。

また、５−アミノレブリン酸及びそのエステルを投与すると誘導されるプロトポルフィリンIXが腫瘍に集積してポルフィリン類と同様な効果をもつことが見出され、上記ポルフィリン類に比べて毒性や光毒性が低く体内での代謝も早いことから注目されている（特許文献２〜３）。
ポルフィリン・ヘムの生命科学、ポルフィリン研究会編、東京化学同人（１９９５）特表平８−５０１３０１号公報特開平１１−１２１９７号公報特表平１１−５０１９１４号公報

しかしながら、５−アミノレブリン酸等の増感剤の前躯体を投与後患部等に光照射する癌治療法においては、その治療効果が十分でない場合もあり、より効果の高い治療法が望まれていた。

そこで本発明者は、増感剤の前躯体を用いた光動力学的癌治療法の条件について種々検討したところ、５−アミノレブリン酸又はその誘導体を投与した後、従来のように１回の光照射をするのでなく、２以上の異なる波長の光を２回以上に分けて照射すれば、従来よりも癌細胞死滅効果が顕著に増大し、増感剤前躯体の投与量を低減することができ、より効果的で安全性の高い癌治療が可能となることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ³はヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はアミノ基を示す)
で表される５−アミノレブリン酸類又はその塩を有効成分とする、投与後癌患部又は癌細胞に２以上の異なる波長の光を２回以上に分けて照射して治療するための光動力学的癌治療薬を提供するものである。

本発明によれば、光照射を１回する場合に比べて、癌細胞死滅効果が顕著に増大する。従って、５−アミノレブリン酸又はその誘導体の投与量を減少させることができ、有効かつ安全な癌治療が可能となる。

本発明の光動力学的癌治療薬に用いられる５−アミノレブリン酸類又はその塩は、一般式（１）で表されるものであり、ヒトを含む哺乳類に投与された後、生体内で光照射によりポルフィリン類に誘導され、誘導されたポルフィリン類は癌細胞に集積し、集積したポルフィリン類は光照射により活性酸素を発生し癌細胞を破壊するものである。一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²で示されるアルキル基としては、炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、このうち炭素数１〜１８のアルキル基、特に炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。当該アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基等が挙げられる。アシル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル基又はアルケニルカルボニル基、アロイル基等が挙げられ、このうち炭素数１〜６のアルカノイル基が好ましい。当該アシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル酸、ブチリル基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、総炭素数２〜１３のアルコキシカルボニル基が挙げられ、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基が好ましい。当該アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられる。アリール基としては、炭素数６〜１６のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。アラルキル基としては、炭素数６〜１６のアリール基に炭素数１〜６のアルキル基が結合した基、例えばフェニル−Ｃ_1-6アルキル基、ナフチル−Ｃ_1-6アルキル基等が挙げられる。

Ｒ³で示されるアルコキシ基としては、炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基、さらに炭素数１〜１６のアルコキシ基、特に炭素数１〜１２のアルコキシ基が好ましい。当該アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基等が挙げられる。アシルオキシ基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルカノイルオキシ基が挙げられ、このうち炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基が好ましい。当該アシルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基等が挙げられる。アルコキシカルボニルオキシ基としては、総炭素数２〜１３のアルコキシカルボニルオキシ基が挙げられ、総炭素数２〜７のアルコキシカルボニルオキシ基が好ましい。当該アルコキシカルボニルオキシ基としては、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ基、イソプロポキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。アリールオキシ基としては、炭素数６〜１６のアリールオキシ基、例えばフェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、炭素数６〜１６のアリール基に炭素数１〜６のアルコキシ基が結合した基、例えばフェニル−Ｃ_1-6アルコキシ基、ナフチル−Ｃ_1-6アルコキシ基等が挙げられる。

一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²は水素原子が好ましい。またＲ³はヒドロキシ基、アルコキシ基又はアラルキルオキシ基が好ましい。さらにＲ³はヒドロキシ基又はＣ_1-12アルコキシ基が特に好ましい。

５−アミノレブリン酸類（１）の塩としては、特に制限はないが、このような塩は製薬上許容される有機酸又は無機酸の酸付加塩であることが望ましい。好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩などが挙げられる。

これらの５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩は、例えば特開平４−９３６０号公報、特許文献３等に記載の方法により製造することができる。

本発明の光動力学的癌治療薬は、上記５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩を投与後、癌患部又は癌細胞に２以上の異なる波長の光を２回以上に分けて照射して治療するための癌治療薬である。すなわち、単にある波長の範囲の光を１回照射する場合に比べて、２以上の異なる波長の光を２回以上に分けて照射すると、癌治療効果が顕著に増強する。

５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩の投与手段としては、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、患部局所投与、経皮投与、経直腸投与等が挙げられる。従って、本発明の癌治療薬の剤形としては、顆粒剤、細粒剤、錠剤等の経口投与用剤；液剤、用時溶解型粉末剤等の注射用剤；軟膏、液剤、クリーム剤、ゲル剤等の経皮用剤；坐剤等が挙げられる。これらの製剤を調製するには、５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩に製薬上許容される担体を配合して、常法により製造することができる。

５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩の投与量は、投与経路、症状、体重、癌の種類等によっても異なるが、全身投与の場合、体重１kg当たり１０mg／１０ｇ、さらに１０mg〜１ｇが好ましい。

５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩の投与後、照射する光の波長は２種以上、特に２種が好ましい。当該光の波長は、３５０nm〜６３０nmと６３０nmを超え７００nm以下、特に４００nm〜６３０nmと６３０nmを超え６７０nm以下が好ましい。また、これらの２以上の異なる波長の光は、２回以上、特に２回に分けて照射するのが好ましい。すなわち、まず、３５０nm〜６３０nmの光を照射し、次いで６３０nmを超え７００nm以下の光を照射するのが好ましい。また、３５０nm〜６３０nmの光の照射と６３０nmを超え７００nm以下の光の照射との間隔は、０〜２４時間、特に０〜６０分が好ましい。また照射する光の光量は０．０１〜５０Ｊ／cm²、特に２〜３０Ｊ／cm²が好ましい。

また５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩の投与から１回目の光照射までの時間は、癌の種類、癌の部位、投与手段等によっても異なるが、１５分〜４８時間、特に１〜２４時間が好ましい。

本発明の光動力学的癌治療薬の対象となる癌としては、肺癌、胃癌、喉頭癌、直腸癌、十二指腸癌、膀胱癌などの固形癌及び白血病等の血液癌が挙げられる。固形癌の治療にあたっては、５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩を投与後、癌患者に２回以上レーザー光等を照射すればよい。一方、血液癌の治療の場合には、５−アミノレブリン酸類（１）又はその塩を投与後、血液灌流装置などにより血液を体外循環させ、当該灌流装置内の血液に２回以上レーザー光等を照射すればよい。

以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
下記に示す５−アミノレブリン酸類を用いた。
・５−アミノレブリン酸塩酸塩（以下「Ｃ０」と表す）
・５−アミノレブリン酸エチルエステル塩酸塩（以下「Ｃ２」と表す）
・５−アミノレブリン酸ｎ−プロピルエステル塩酸塩（以下「Ｃ３」と表す）
・５−アミノレブリン酸ｎ−ブチルエステル塩酸塩（以下「Ｃ４」と表す）
・５−アミノレブリン酸ｎ−ペンチルエステル塩酸塩（以下「Ｃ５」と表す）

（１）上記の５−アミノレブリン酸類の２００mM水溶液をそれぞれ調製し、ヒト白血病由来培養細胞（ＨＬ−６０）の培地懸濁液（２．５×１０⁵ cells/mL）２mLにそれぞれ０．１mLずつ加えた。ＣＯ₂インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ₂）で１２時間培養した後、フローサイトメーターを用いて細胞の死滅率を測定した。

（２）また、ヒト白血病由来培養細胞（ＨＬ−６０）を（１）と同様の条件で１２時間培養させた後、それぞれの培養液にレーザー光（６３０nm、２０Ｊ／cm²）を照射し、フローサイトメーターを用いて細胞の死滅率を測定した。

（３）さらに、ヒト白血病由来培養細胞（ＨＬ−６０）を（１）と同様の条件で１２時間培養を行い、それぞれの培養液にレーザー光（６３０nm、２０Ｊ／cm²）を照射した後、さらにレーザー光（６６０nm、２Ｊ／cm²）を照射し、フローサイトメーターを用いて細胞の死滅率を測定した。

その結果、表１に示すように、レーザー光照射による殺癌細胞効果から確認され、２回のレーザー光照射により癌細胞の死滅率がさらに向上することが判明した。なお、表１においては、２回目の光照射の光量が２Ｊ／cm²であったが、この光量を増加させれば癌細胞の死滅率はさらに向上する。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ³はヒドロキシ基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基又はアミノ基を示す)
で表される５−アミノレブリン酸類又はその塩を有効成分とする、投与後癌患部又は癌細胞に２以上の異なる波長の光を２回以上に分けて照射して治療するための光動力学的癌治療薬。
一般式（１）中、Ｒ¹及びＲ²が水素原子であり、Ｒ³がヒドロキシ基又はアルコキシ基である請求項１記載の光動力学的癌治療薬。
光照射が、３５０nm〜６３０nmの光と６３０nmを超え７００nm以下の光を２回に分けて照射するものである請求項１又は２記載の光動力学的癌治療薬。