JPWO2014204001A1 - 異常活性化細胞検出による悪性腫瘍の検査方法および異常活性化細胞除去環流返血治療装置 - Google Patents
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Abstract
Description
1.採取した血液検体について、異常活性化細胞と腫瘍マーカー陽性細胞の分布パターンを解析することを特徴とする、悪性腫瘍の検査方法。
2.異常活性化細胞がPpIX陽性細胞である、前項1に記載の悪性腫瘍の検査方法。
3.悪性腫瘍が、造血器腫瘍、癌腫または肉腫であり、腫瘍マーカーが、造血器腫瘍の場合はTSLC1や、CD3、CD13、CD19、CD20、CD10、CD13、CD7、CD56およびHLA-Dからなる免疫学的マーカーのいずれかであり、癌腫または肉腫の場合はサイトケラチン19-9(CA19-9)、CEA、NSE、PSA、TPA、AFP、SCC、PTH、TSHから選択されるいずれかである、前項1または2に記載の悪性腫瘍の検査方法。
4.造血器腫瘍がATLLである前項1〜3のいずれか1に記載の悪性腫瘍の検査方法。
5.採取した血液検体のドナーがHTLV-IのキャリアーまたはATLL患者であり、悪性腫瘍の検査が、ATLL発症危険度予測および/または進展確認のための検査である、前項4に記載の検査方法。
6.ATLLの進展確認が、ATLLの(A)くすぶり型、(B)慢性型、または(C)急性型のいずれかへの進展確認である、前項5に記載の検査方法。
7.採取した血液検体について、波長350〜490nmおよび/または600〜700nmの光で照射し、検体中に存在するPpIX陽性細胞を検出し、当該PpIX陽性細胞を前記光照射により細胞死を誘発することで、検体から異常活性化細胞を除去する方法。
8.以下の工程を含む、前項7に記載の異常活性化細胞を除去する方法:
1)採取した血液検体について、遠心分離操作により赤血球分画と白血球分画を分離する工程;
2)当該分離された白血球分画について、波長350〜490nmおよび/または600〜700nmの光で照射し、PpIX陽性細胞を検出し、当該PpIX陽性細胞を前記光照射により細胞死を誘発することで、血液検体から異常活性化細胞を除去する工程;
3)前記2)において白血球分画から異常活性化細胞を除去した残りの白血球分画に、前記1)で分離した赤血球分画を統合する工程。
9.前記2)の光照射が、5-ALAを含む白血球分画について行なわれる、前項8に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
10.異常活性化細胞が、悪性腫瘍細胞、慢性炎症性細胞、免疫異常細胞のいずれかである、前項7または8に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
11.異常活性化細胞が、悪性腫瘍細胞であり、採取した血液検体について前項1〜6のいずれか1に記載の検査方法を用いて検査し、悪性腫瘍細胞に分類される細胞を収集し、当該収集した細胞を波長350〜490nm または600〜700nmの光で照射することを特徴とする、前項10に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
12.悪性腫瘍が造血器腫瘍であり、異常活性化細胞が異常活性化白血球である、前項10または11に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
13.造血器腫瘍が、ATLLである前項12に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
14.以下のa)〜e)を含み、前項7〜13のいずれかに1記載の異常活性化細胞を除去する方法を実施するための機構を含む、異常活性化細胞除去環流返血治療装置:
a)一端に採血用の穿刺針を備えた採血用ラインと、
b)当該採血用ラインによって送給された血液から赤血球分画と白血球分画を分離する遠心分離器と、
c)当該遠心分離器で分離された前記白血球分画から前記異常活性化細胞を除去するセルソーターと、
d)前記c)のセルソーターにより前記異常活性化細胞が除去された正常白血球分画に対して波長350〜490nmおよび/または600〜700nmの光で照射し光を照射するための光照射器と、
e)前記遠心分離器で分離された前記白血球分画以外の血液成分からなる環流返血液と前記光照射器で光が照射された環流返血用の正常白血球分画とを環流返血する環流返血用ライン。
15.上記e)の環流返血用ラインに、さらにf)人工透析装置が連結されている、前項14に記載の異常活性化細胞除去環流返血治療装置。
16.前項14または15に記載の異常活性化細胞除去環流返血治療装置を用いて血液検体から異常活性化細胞を除去し、当該異常活性化細胞を除去した後の血液検体を生体に返血することを特徴とする造血器腫瘍の治療方法。
1)採取した血液検体についてPpIX陽性細胞を検出する工程;
2)採取した血液検体について腫瘍マーカー陽性細胞を検出する工程;
3)前記1)および2)で各々得られたPpIX陽性細胞および腫瘍マーカー陽性細胞の分布パターンを解析する工程。
図2は健常人の末梢血単核球(PBMC)、TLOm1(ATLL白血病細胞株)およびED-40515(ATLL白血病細胞株)について、1 mMの5-ALAを投与後48時間培養後のPpIX蛍光強度をフローサイトメトリーで解析した結果を示す図である。図1〜3の結果、5-ALA投与により、腫瘍特異的にPpIXの蓄積が観察された。また、図3は接触性皮膚炎患者の末梢血単核球(PBMC)、CD3/CD28 immuno-beads (Dynabeads(R) human T-cell activator CD3/CD28 (Invitrogen))で刺激し活性化した接触性皮膚炎患者の末梢血単核球(PBMC)、TLOm1(ATLL白血病細胞株)およびED-40515(ATLL白血病細胞株)について、1 mMの5-ALAを投与後48時間培養後のPpIX蓄積をフローサイトメトリーで解析した結果を示す図である。これにより接触性皮膚炎患者の末梢血単核球(PBMC)においては、正常末梢血単核球(PBMC)画分と少し活性化しPpIX蛍光強度の高い画分が存在することが判る。更にCD3/CD28 immuno-beadsを用いてT細胞に強い刺激を与えると更にPpIX蛍光強度の強い分画が誘導されることが判る。図1〜3の結果、5-ALA投与により、腫瘍細胞および活性化されたリンパ球特異的にPpIXの強い蓄積が観察された。
1)採取した血液検体を遠心分離操作により赤血球分画と白血球分画を分離する。
2)当該分離された白血球分画について、波長350〜490nmまたは600〜700nmの光で照射する。
3)光照射後、集積したPpIX陽性細胞を検出する。本明細書において、白血病細胞など造血器腫瘍を含む異常増殖能を示す白血球を「異常活性化白血球」ともいう。
(A)LL: Lower Left (PpIX (-), TSLC1(-)) (下左)領域の細胞数
(B)LR: Lower Right (PpIX (-), TSCLC1(+))(下右) 領域の細胞数
(C)UR: Upper Right (PpIX (+), TSLC1(+)) (上右)領域の細胞数
RF = 0.01×(LL/total count)+ 10×(LR/total count) + 100×(UR/total count)
総細胞数(total count): 10,000 cells
健常人:LL=100% RF = 0.01
中危険度HTLV-Iキャリアー: LL=50%, LR=50%の場合RF=5.05
高危険度HTLV-Iキャリアー: LL=50%, LR=45%, UR=5%の場合 RF=9.55
急性型ATLL患者: UR=100%の場合 RF=100
なお、上記RF値は例示であって、(A)(B)(C)の細胞数から適宜決定することができる。悪性腫瘍の発症/進展の危険度や進行度の指標RF(RF:Risk Factor)はATLLの場合以下の範囲で評価することができる。
健常人:0.01<RF<1.00
低危険度HTLV-Iキャリアー:0.01<RF<2.50
中危険度HTLV-Iキャリアー:2.00<RF<6.00
高危険度HTLV-Iキャリアー:3.50<RF<20.00
くすぶり型ATLL:4.00<RF<30.00
慢性型ATLL: 5.00<RF<80.00
急性型ATLL: 20.00<RF<100.00
a)一端に採血用の穿刺針を備えた採血用ラインと、
b)当該採血用ラインによって送給された血液から赤血球分画と白血球分画を分離する遠心分離器と、
c)当該遠心分離器で分離された前記白血球分画から前記異常活性化細胞を除去するセルソーターと、
d)前記c)のセルソーターにより前記異常活性化細胞が除去された正常白血球分画に対して所定波長の光を照射するための光照射器と、
f)前記遠心分離器で分離された前記白血球分画以外の血液成分からなる環流返血液と前記光照射器で光が照射された環流返血用の正常白血球分画とを環流返血する環流返血用ライン。
さらにg)人工透析装置が連結されていてもよい(図6参照)。
異常活性化細胞除去環流返血治療装置は、図5に示すように、一端に採血用の穿刺針(図示せず)を備えた採血用ライン10と、この採血用ライン10によって送給された血液検体から白血球分画を分離する遠心分離器20と、この遠心分離器20で分離された白血球分画に対して白血病細胞など異常活性化細胞を除去するセルソーター30と、このセルソーター30により白血病細胞など異常活性化細胞が除去された正常白血球分画に対して所定波長の光を照射する光照射器40と、遠心分離器20で分離された白血球分画以外の血漿成分、赤血球分画および血小板分画など血液成分からなる環流返血液と光照射器40で光が照射された環流返血用の白血球液と白血球分画以外の血漿成分、赤血球分画および血小板分画など血液成分を返血する環流返血用ライン50とで構成されている。
ここでは、「異常活性化細胞」は波長488nmの励起光を照射した際に出るPpIX特異蛍光により検出することができ、検出されたPpIX(+)白血球はセルソーターで除去することができる。
本参考例では、TLOm1(ATLL白血病細胞株)の培養液に1 mMの5-ALAを添加した後の細胞内PpIXの蓄積について時間経過を確認した。その結果、5-ALA添加後、48時間経過後も細胞内PpIXが十分存在していることが確認された(図1)。また、健常人の末梢血単核球(PBMC)、CD3/CD28 immuno-beads (Dynabeads(R) human T-cell activator CD3/CD28 (Invitrogen))で細胞を刺激し、活性化させた末梢血単核球(PBMC)、TLOm1およびED-40515(ATLL白血病細胞株)について、1 mMの5-ALAを投与後48時間目の細胞のPpIXの蓄積をフローサイトメトリーで解析した。その結果、活性化T細胞および腫瘍特異的にPpIXの蓄積が確認された(図2、3)。
本実施例では、健常人、HTLV-IのキャリアーまたはATLL患者の末梢血より分離した末梢血単核球(PBMC)についてフローサイトメトリー・プロファイルの確認を行った。各末梢血単核球(PBMC)を含む培養液に1 mMの5-ALAを添加して48時間培養し、これらの細胞についてPpIXの蓄積およびTSLC1の発現を確認し、フローサイトメトリーによる細胞分布パターンの解析を行なった。その結果、(1)健常者、(2)低危険度HTLV-Iキャリアー、(3)中危険度HTLV-Iキャリアー、(4)高危険度HTLV-Iキャリアー、(5)くすぶり型ATLL患者、(6)慢性型ATLL患者および(7)急性型ATLL患者由来の末梢血単核球(PBMC)について、各々独特の細胞分布パターンが確認された(図4)。HTLV-Iキャリアーが生涯においてATLLを発症する危険性は5%程度であるが、HTLV-IキャリアーにとってはATLL発症の危険性を知ることはHTLV-Iキャリアーの生活の質(QOL)にとって非常に重要である。本発明の方法より、(3)および(4)のリスクパターンである中危険度および高危険度HTLV-Iキャリアーのパターンを認識することで、発症直前または発症初期に適切な治療方法を選択することができる。
(A)LL: Lower Left (PpIX (-), TSLC1(-)) 領域の細胞数
(B)LR: Lower Right (PpIX (-), TSCLC1(+)) 領域の細胞数
(C)UR: Upper Right (PpIX (+), TSLC1(+)) 領域の細胞数
RF = 0.01×(LL/total count)+ 10×(LR/total count) + 100×(UR/total count)
総細胞数(total count): 10,000 cells
健常人:LL=100% RF = 0.01
中危険度HTLV-Iキャリアー: LL=50%, LR=50% RF = 5.05
高危険度HTLV-Iキャリアー: LL=50%, LR=45%, UR=5% RF = 9.55
急性型ATLL患者: UR = 100% RF = 100
本実施例の場合、健常者:RF=0.014、低危険度HTLV-Iキャリアー:RF=0.99、中危険度HTLV-Iキャリアー:RF=3.49、高危険度HTLV-Iキャリアー:RF=6.17、くすぶり型ATLL:RF=4.68、慢性型ATLL:RF=72.11、急性型ATLL:RF=29.49となる。
本実施例では、TLOm1(ATLL白血病細胞株)または慢性型ATLL患者の末梢血単核球(PBMC)の培養液に1 mM 5-ALAを添加して48時間培養し、10分間Na-Liランプ(29 mW/cm2)照射した。その後PI(Propidium iodide)染色およびAnnexin-V-FITC染色の二重染色によりフローサイトメトリーによる細胞死パターンを調べた。対照として、5-ALAを加えていない細胞についても同様の解析を行った。その結果、TLOm1においては1 mM 5-ALA存在下で48時間培養した後のNa-Liランプによる光を照射による光動力学的治療法により、ほぼ100%の細胞がAnnexinV(+)/PI(-)(アポトーシス)かAnnexinV(+)/PI(+)(壊死)による細胞死を起こしていることが明らかとなった。一方、0 mM 5-ALA存在下で培養した対照群のTLOm1はAnnexinV(-)/PI(-)ですべて生存していた。慢性型ATLL患者の末梢血単核球(PBMC)については、AnnexinV(+)/PI(-)(アポトーシス)かAnnexinV(+)/PI(+)(壊死)の分画の細胞死を起こしている細胞群とAnnexinV(-)/PI(-)で生存している細胞群に分離された(図7)。この細胞死を起こしている分画と生存している分画がどのような細胞で構成されているか確認するために実施例4を行った。
本実施例は、実施例1の装置を用いて慢性型ATLL患者の末梢血単核球(PBMC)に1 mMの5-ALAを投与して48時間培養し、10分間Na-Liランプ(29mW/cm2)照射した。その後Annexin-V-FITC、PI、TSLC1-Alexa647による3重染色を行いフローサイトメトリーによる細胞死分画の詳細な解析を行った。その結果、TSLC1(+)/ AnnexinV(+)のATLL白血病細胞が細胞死を起こしている分画(右上方)の細胞が、全ATLL白血病細胞(TSLC1(+))分画の98.7%に至り、正常単核球生存分画(TSLC1(-)/ AnnexinV(-))(左下方)では全正常単核球(TSLC1-)の77.5%が生存していることが確認された(図8)。この結果より白血病細胞特異的に細胞死が誘導されていることが示された。
本実施例では、慢性型ATLL患者の末梢血全血に1 mMの5-ALAを投与して48時間培養した後Na-Liランプによる光を照射することによる光動力学的治療法を行った場合の特異的細胞死誘導についてフローサイトメトリー解析した。慢性型ATLL白血病分画(TSLC1(+))と正常単核球分画(TSLC1(-))をPpIX蛍光強度と白血病マーカーであるTSLC1発現強度の細胞分布パターンをフローサイトメトリーで解析した結果、この処理により98.83%のATLL白血病細胞が細胞死により除かれた。その結果99.50%の末梢血単核球(PBMC)が正常細胞になったことが示された。本実施例よりATLL白血病分画と正常単核球分画を高精度に分離できることが明らかであり、PpIXの蛍光強度の設定により、100%のATLL白血病細胞を除くことができると考えられた(図9)。
本実施例では、各種株化悪性腫瘍培養細胞について1 mMの5-ALAを投与して48時間培養し、これらの細胞について腫瘍マーカーおよびPpIX蓄積を確認した。
各株化細胞としては、造血器腫瘍由来細胞としてRamos細胞(Burkittリンパ腫(悪性リンパ腫))、K562細胞(慢性骨髄性白血病)およびBALL1細胞(急性Bリンパ球性白血病)であり、各細胞については腫瘍マーカーとしてTSLC1の発現も確認した(図10)。さらに、Jurkat細胞(T-リンパ球性白血病)、FL18(瀘胞性リンパ腫(悪性リンパ腫))についても同様に確認した(図11)。この結果、1 mMの5-ALAを投与することで、造血器腫瘍由来細胞のPpIXの蓄積およびTSLC1の発現について、フローサイトメトリーによりPpIX陽性細胞および腫瘍マーカー陽性細胞の分布パターン(PpIX(+)/TSLCV1(+))が正常細胞(PpIX(-)/TSLC1(-))と明らかに異なることが確認された。また、固形癌では、MCF7細胞(乳癌)やHS-OS1細胞(骨肉腫)についても1 mMの5-ALAの投与によりPpIXの蓄積が認められた(図11)。 さらに、A549細胞(肺癌)、SCCKN細胞(舌癌)およびLK79細胞(肺癌)についても1 mMの5-ALAの投与によりPpIXの蓄積が認められ、PpIX陽性細胞および腫瘍マーカー(CK19-9)陽性上皮性癌細胞の分布パターン(PpIX(+)/CK19-9(+))が正常細胞(PpIX(-)/CK19-9(-))と異なることが確認された(図12)。
上記の結果より、造血器腫瘍および固形癌について、PpIX陽性細胞と腫瘍マーカー陽性細胞の分布パターンを解析することで正常細胞とは異なる細胞分布が確認され、腫瘍細胞について光照射等の処理による光動力学的治療を行うことで、腫瘍細胞を除去できるものと考えられた。
20 遠心分離器
30 セルソーター
40 光照射器
41 送給管
42 光源
50 環流返血用ライン
51 第1環流返血用ライン
52 第2環流返血用ライン
53 第3環流返血用ライン
61 第1連結ライン
62 第2連結ライン
63 排出ライン
Claims (16)
- 採取した血液検体について、異常活性化細胞と腫瘍マーカー陽性細胞の分布パターンを解析することを特徴とする、悪性腫瘍の検査方法。
- 異常活性化細胞がプロトポルフィリンIX陽性細胞である、請求項1に記載の悪性腫瘍の検査方法。
- 悪性腫瘍が、造血器腫瘍、癌腫または肉腫であり、腫瘍マーカーが、造血器腫瘍の場合はTSLC1や、CD3、CD13、CD19、CD20、CD10、CD13、CD7、CD56およびHLA-Dからなる免疫学的マーカーのいずれかであり、癌腫または肉腫の場合はサイトケラチン19-9(CA19-9)、CEA、NSE、PSA、TPA、AFP、SCC、PTH、TSHから選択されるいずれかである、請求項1または2に記載の悪性腫瘍の検査方法。
- 造血器腫瘍が成人T細胞白血病・リンパ腫である請求項1〜3のいずれか1に記載の悪性腫瘍の検査方法。
- 採取した血液検体のドナーがヒトT細胞白血病ウイルスI型のキャリアーまたは成人T細胞白血病・リンパ腫患者であり、悪性腫瘍の検査が、成人T細胞白血病・リンパ腫発症危険度予測および/または進展確認のための検査である、請求項4に記載の検査方法。
- 成人T細胞白血病・リンパ腫の進展確認が、成人T細胞白血病・リンパ腫の(A)くすぶり型、(B)慢性型、または(C)急性型のいずれかへの進展確認である、請求項5に記載の検査方法。
- 採取した血液検体について、波長350〜490nmおよび/または600〜700nmの光で照射し、検体中に存在するプロトポルフィリンIX陽性細胞を検出し、当該プロトポルフィリンIX陽性細胞を前記光照射により細胞死を誘発することで、検体から異常活性化細胞を除去する方法。
- 以下の工程を含む、請求項7に記載の異常活性化細胞を除去する方法:
1)採取した血液検体について、遠心分離操作により赤血球分画と白血球分画を分離する工程;
2)当該分離された白血球分画について、波長350〜490nmおよび/または600〜700nmの光で照射し、プロトポルフィリンIX陽性細胞を検出し、当該プロトポルフィリンIX陽性細胞を前記光照射により細胞死を誘発することで、血液検体から異常活性化細胞を除去する工程;
3)前記2)において白血球分画から異常活性化細胞を除去した残りの白血球分画に、前記1)で分離した赤血球分画を統合する工程。 - 前記2)の光照射が、5-アミノレブリン酸を含む白血球分画について行なわれる、請求項8に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
- 異常活性化細胞が、悪性腫瘍細胞、慢性炎症性細胞、免疫異常細胞のいずれかである、請求項7または8に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
- 異常活性化細胞が、悪性腫瘍細胞であり、採取した血液検体について請求項1〜6のいずれか1に記載の検査方法を用いて検査し、悪性腫瘍細胞に分類される細胞を収集し、当該収集した細胞を波長350〜490nm または600〜700nmの光で照射することを特徴とする、請求項10に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
- 悪性腫瘍が造血器腫瘍であり、異常活性化細胞が異常活性化白血球である、請求項10または11に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
- 造血器腫瘍が、成人T細胞白血病リンパ腫である請求項12に記載の異常活性化細胞を除去する方法。
- 以下のa)〜e)を含み、請求項7〜13のいずれかに1記載の異常活性化細胞を除去する方法を実施するための機構を含む、異常活性化細胞除去環流返血治療装置:
a)一端に採血用の穿刺針を備えた採血用ラインと、
b)当該採血用ラインによって送給された血液から赤血球分画と白血球分画を分離する遠心分離器と、
c)当該遠心分離器で分離された前記白血球分画から前記異常活性化細胞を除去するセルソーターと、
d)前記c)のセルソーターにより前記異常活性化細胞が除去された正常白血球分画に対して波長350〜490nmおよび/または600〜700nmの光で照射し光を照射するための光照射器と、
e)前記遠心分離器で分離された前記白血球分画以外の血液成分からなる環流返血液と前記光照射器で光が照射された環流返血用の正常白血球分画とを環流返血する環流返血用ライン。 - 上記e)の環流返血用ラインに、さらにf)人工透析装置が連結されている、請求項14に記載の異常活性化細胞除去環流返血治療装置。
- 請求項14または15に記載の異常活性化細胞除去環流返血治療装置を用いて血液検体から異常活性化細胞を除去し、当該異常活性化細胞を除去した後の血液検体を生体に返血することを特徴とする造血器腫瘍の治療方法。
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