CN1778299A - 草乌甲素鼻腔给药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明是一种草乌甲素鼻腔给药制剂。以草乌甲素为药物，采用药剂学上允许的药用赋形剂，制成用于鼻腔给药的各种制剂。本发明制剂给药后吸收迅速完全，血药浓度较静脉注射平稳且维持时间更长。草乌甲素鼻腔给药制剂可用于各种疼痛的治疗，同时具有一定的抗炎和局麻解热作用，使用方便、安全，有效性高，顺应性好。

Description

草乌甲素鼻腔给药制剂

技术领域

本发明涉及一种可用于各种疼痛的治疗、并具有一定的抗炎和局麻解热作用的草乌甲素鼻腔给药制剂。

背景技术

一项统计资料显示，世界上超过1/3的人口患有持续性或者周期性疼痛。疼痛类型有两种，第一种是外伤所致的疼痛，如机械创伤、烧伤等引超局部充血、肿胀、粘连等致使组织缺血、缺氧，导致疼痛；第二种是疾病引起的急慢性疼痛，其中尤以慢性疼痛最为常见，如头痛、牙痛、颈肩痛、胸腹痛、痛经、关节痛、神经痛、晚期癌症疼痛等。疼痛经常困扰人们，它的危害严重影响患者的生活质量和工作，正在引起国际医学界重视。

草乌甲素是一种从中药中提取得到的难溶性生物碱。药理实验证实草乌甲素有明显的镇痛、抗炎作用和一定的局麻解热作用。其镇痛作用较吗啡强，且无吗啡类镇痛药的成瘾性，起效比吗啡慢，更适于各种慢性疼痛疾患的治疗，临床证实对肩周炎、风湿及类风湿关节炎、良性关节痛、腰及四肢关节扭伤、带状疱疹等疗效显著。

草乌甲素临床使用的剂型有注射剂和口服制剂(片剂、胶囊剂)等。其中注射剂规格为0.2mg，每日剂量为0.2-0.4mg，分1-2次注射；口服制剂规格为0.2mg和0.4mg两种，每日剂量为0.8-1.2mg，分2-3次服用。口服给药起效较慢，且生物有效性低，同时伴有口腔发麻的不适反应，这在某种程度上限制了该药在临床上的广泛应用。与口服给药制剂相比，注射给药起效快，疗效显著。但由于草乌甲素治疗指数较窄，中毒剂量与有效剂量差异不大，因此，注射给药较高的血药浓度峰值不利于毒副作用的控制，此外，草乌甲素有严重的肌肉刺激性，患者注射时顺应性较差。

为了使草乌甲素更好地发挥临床疗效，临床上迫切需要一种起效迅速、药效高、安全性好、使用方便和顺应性好的新型制剂。

发明内容

本发明目的是提供一种安全性好、使用方便、顺应性高、起效迅速且药效维持时间长的草乌甲素鼻腔给药制剂。

本发明经多数研究证实，对于小分子药物，鼻腔给药在吸收速率与生物利用度方面接近静脉给药，显著优于口服给药，具有快速起效和高效的特点，同时，由于鼻腔给药无需注射，刺激性小，使用非常方便，患者顺应性好。此外，鼻腔给药还具有脑靶向作用，有利于镇痛药物疗效的发挥。

本发明的草乌甲素鼻腔给药制剂含治疗剂量的草乌甲素和药剂学上允许加入的药用赋形剂。

制剂中，含有治疗量的草乌甲素，和一种或多种赋形剂，包括渗透促进剂、稀释剂、增溶剂、乳化剂、分散剂、水性或油性基质、增稠剂、稳定剂、防腐剂、芳香剂及pH缓冲剂等。

此外，制剂中的草乌甲素可以多种形式加入，包括微粉化、固体分散体、包合物、微球、脂质体及毫微粒等。

将药物与特定的高分子材料制成不同的载体，可获得不同吸收速率和吸收程度的鼻腔制剂，同时固体分散体、包合物、微球、脂质体及毫微粒等载体有利于草乌甲素在鼻腔制剂中的化学稳定性。

药物在制剂中的含量可视剂型不同而进行调整，但总的给药剂量应能满足治疗的需求，每次给药应将草乌甲素控制在20-1000ug范围内，优选100-500ug.

本发明的草乌甲素鼻腔给药制剂药代实验如下：取市售注射液及本发明的鼻腔喷液或鼻粉剂，按家兔40μg/kg剂量分别进行静脉注射和鼻腔给药，定时取血，血样处理后按LC-MS法测定血药浓度，并绘制药时曲线，结果见图1、图2和图3。

实验结果表明：草乌甲素给药后符合双室分布模型，静脉注射给药后，首次达峰时间为4分钟，二次达峰时间约20分钟，首次峰浓度为二次峰浓度的2.5倍，峰值差异较大，30分钟后血药浓度降到最低水平。同等剂量条件下，鼻喷剂或鼻粉剂给药后，首次达峰时间约为7-10分钟，具有与静脉注射相似的快速吸收的特点。所不同的是鼻腔给药后的二次分布峰浓度与首次峰值相当或略高，且血药浓度维持时间明显长于静脉注射，药时曲线下面积高于静脉注射。这可能与鼻腔给药的脑靶向作用有关。将0.2％草乌甲素溶液(见实施例1)、0.5％草乌甲素环糊精复合物溶液(见实施例2)进行鼻粘膜毒性试验，以生理盐水作阴性对照，则阳性对照药(1％麻黄碱)纤毛摆动率下降至30％以下，具明显毒性；草乌甲素溶液(0.5％)纤毛摆动率为85％，具轻微毒性，但30分钟后恢复为93％；草乌甲素与环糊精复合物溶液纤毛摆动率为95％，无明显毒性。

本发明的草乌甲素鼻腔给药制剂与口服制剂相比，草乌甲素鼻腔给药具有快速和高效的特点；与注射剂相比，鼻腔给药不仅吸收迅速，且使用方便，鼻腔刺激性小，顺应性高。此外，鼻腔给药血药浓度波动性的减小和维持时间的延长，对于降低草乌甲素毒副作用，提高和延长镇痛效果具有重大现实意义。

附图说明

图1是本发明的实施例1的鼻喷液与静脉给药家兔药时曲线比较图。

图2是本发明的实施例3的鼻喷液与静脉给药家兔药时曲线比较图。

图3是本发明的实施例8的鼻粉与静脉给药家兔药时曲线比较图。

具体实施方式

实施例1：制取草乌甲素粗粉鼻喷液

草乌甲素(粗粉)                 0.1g

尼泊金乙酯                     0.05g

0.067mol/L等渗磷酸缓冲液加至   100ml

制法：取草乌甲素粗粉、尼泊金乙酯，加等渗磷酸缓冲液适量，搅拌使全部溶解并加入等渗磷酸缓冲液稀释至100ml，搅匀，即得草乌甲素鼻喷液。

实施例2：制取微粉化草乌甲素鼻喷液

草乌甲素(微粉化)               0.1g

尼泊金乙酯                     0.05g

0.067mol/L等渗磷酸缓冲液加至   100ml

制法：取微粉化草乌甲素、尼泊金乙酯，加等渗磷酸缓冲液适量，搅拌使全部溶解并加入等渗磷酸缓冲液稀释至100ml，搅匀，即得微粉化草乌甲素鼻喷液。

实施例3：制取草乌甲素环糊精复合物鼻喷液

草乌甲素(粗粉)                 0.1g

羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)      1g

新洁尔灭                   0.05g

蒸馏水加至                 100ml

制法：取HP-β-CD及草乌甲素粗粉，加入适量蒸馏水，室温搅拌使溶液澄清，加入新洁尔灭，加蒸馏水至100ml，搅匀，即得草乌甲素环糊精复合物鼻喷液。

实施例4：制取含粘附剂PVP的草乌甲素鼻喷液

草乌甲素(粗粉)             0.2g

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)        0.5g

尼泊金乙酯                 0.05g

蒸馏水加至                 100ml

制法：将聚乙烯吡咯烷酮加蒸馏水浸泡使溶胀，依次加入草乌甲素、尼泊金乙酯，搅拌使全部溶解，加蒸馏水至100ml，搅匀，即得含粘附剂PVP的草乌甲素鼻喷液。

实施例5：制取含粘附剂CMC-Na的草乌甲素鼻喷液

草乌甲素(粗粉)             0.1g

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)     0.3g

尼泊金乙酯                 0.05g

蒸馏水加至                 100ml

制法：将CMC-Na加蒸馏水浸泡使溶胀，依次加入草乌甲素、尼泊金乙酯，搅拌使全部溶解，加蒸馏水至100ml，搅匀，即得含粘附剂CMC-Na的草乌甲素鼻喷液。

实施例6：制取含粘附剂Carbopol的草乌甲素鼻喷液

草乌甲素(粗粉)             0.1g

卡泊姆(Carbopol)           0.2g

尼泊金乙酯                 0.05g

蒸馏水加至                 100ml

制法：将卡泊姆加蒸馏水浸泡使溶胀，依次加入草乌甲素、尼泊金乙酯，搅拌使全部溶解，加蒸馏水至100ml，搅匀，即得粘附剂Carbopol的草乌甲素鼻喷液。

实施例7：制取含粘附剂HPMC的草乌甲素鼻喷液

草乌甲素(粗粉)             0.2g

羟丙基甲基纤维素(HPMC)       0.5g

尼泊金乙酯                   0.05g

蒸馏水加至                   100ml

制法：将HPMC加蒸馏水浸泡使溶胀，依次加入草乌甲素、尼泊金乙酯，搅拌使全部溶解，加蒸馏水至100ml，搅匀，即得含粘附剂HPMC的草乌甲素鼻喷液。

实施例8：制取草乌甲素环糊精包合物鼻粉剂

草乌甲素(粗粉)                1g

羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)     10g

新洁尔灭                      0.1g

95％乙醇                      100ml

制法：取HP-β-CD及草乌甲素，加入95％乙醇溶解，45-60℃范围内旋转蒸发，除去溶剂，蒸干物过80目筛，真空干燥，即得草乌甲素/HP-β-CD包合物，加入新洁尔灭，混匀，得草乌甲素包合物鼻粉剂，可直接给药或加水分散后经喷雾给药。

实施例9：制取草乌甲素固体分散体鼻粉剂

草乌甲素(粗粉)                1g

聚乙烯吡咯烷烷酮(PVP)         5g

新洁尔灭                      0.1g

95％乙醇                      100ml

制法：取PVP及草乌甲素，加入95％乙醇溶解，45-60℃范围内旋转蒸发，除去溶剂，蒸干物过80目筛，真空干燥，即得草乌甲素/PVP固体分散体，加入新洁尔灭，混匀，得草乌甲素固体分散体鼻粉剂。该鼻粉剂可直按给药或加水分散后经喷雾给药。

实施例10：制取草乌甲素固体分散体鼻粉剂

草乌甲素(粗粉)                1g

泊洛沙姆(Polaxemer)           5g

新洁尔灭                      0.1g

95％乙醇                      100ml

制法：取Polaxemer及草乌甲素，加入乙醇溶解，45-60℃范围内旋转蒸发，除去溶剂，蒸干物过80目筛，真空干燥，即得草乌甲素/泊洛沙姆固体分散体，加入新洁尔灭，混匀，得草乌甲素固体分散体鼻粉剂。可直按给药或加水分散后经喷雾给药。

实施例11：制取草乌甲素微球鼻粉剂

草乌甲素(粗粉)                0.1g

聚丙交酯乙交酯(PLGA)          5g

聚乙烯醇(PVA)                 0.1

新洁尔灭                      0.01g

制法：取PLGA，加二氯甲烷溶解至100ml，另取草乌甲素及新洁尔灭，加蒸馏水20ml，搅拌使溶解，22000rpm条件下进行乳匀，使形成W/O初乳。另取PVA，加水500ml使溶解，将初乳倒入PVA溶液中，搅拌形成W/O/W复乳。将复乳移入500ml含0.5％PVA的水溶液中，置于机械搅拌器上500rpm转速下搅拌数小时，离心，收集所得微球，用蒸馏水洗涤多次后，再离心收集，冷冻干燥，即得草乌甲素/PLGA微球鼻粉剂，可直接给药或加水分散后经喷雾给药。

Claims (7)

1、一种用于镇痛的草乌甲素鼻腔给药制剂，其特征在于含治疗剂量的草乌甲素和药剂学上允许加入的药用赋形剂。

2、根据权利要求1所述的草乌甲素鼻腔给药制剂，其特征在于草乌甲素可以普通粗粉加入，也可以其他给药微粒形式加入，如微粉化、固体分散体、包合物、微球、脂质体及毫微粒等。

3、根据权利要求1所述的草乌甲素鼻腔给药制剂，其特征在于其中含有一种或多种赋形剂，包括渗透促进剂、稀释剂、增溶剂、乳化剂、分散剂、水性或油性基质、增稠剂、稳定剂、芳香剂及pH缓冲剂。

4、根据权利要求1所述的草乌甲素鼻腔给药制剂，其特征在于其中含有一种或多种高分子微粒分散载体，包括固体分散载体、包合物载体、微球载体、脂质体载体和毫微粒载体。

5、根据权利要求1所述的草乌甲素鼻腔给药制剂，其特征在于所述的制剂是鼻腔喷雾剂、滴鼻剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、鼻粉剂剂型。

6、根据权利要求1所述的草乌甲素鼻腔给药制剂，其特征在于pH控制在3.0-9.0。

7、根据权利要求1所述的草乌甲素鼻腔给药制剂，其特征在于草乌甲素每次经鼻给药量为20-1000ug。

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