CN1091441C - 甲磺酸氨氯地平及其制法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有一个结晶水的甲磺酸氨氯地平。本发明还涉及该化合物的制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及本发明的化合物或药用组合物在治疗高血压病中的应用。临床试验结果表明，用本发明的化合物配制的片剂，疗效显著，无严重不良反应。
Description
本发明涉及新颖的甲磺酸氨氯地平，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物，以及它们在治疗高血压中的应用。
高血压是一种危害人类身体健康的常见疾病，一向被称为“无形的杀手”。患者若不控制病情，很可能会并发心血管疾病以及相关疾病，如肾脏疾病、微血管疾病等。据医学统计，高血压患者罹患脑中风的概率为常人的7倍，罹患冠状动脉的概率为3～5倍，发生心脏衰竭的概率是10～15倍，而且近年来高血压的发病人数有增多的趋势，严重危害人类健康。因此，研制新的治疗高血压病的药物，具有重要的现实意义和积极的社会效益。
现有技术中，氨氯地平作为治疗高血压病的首选药物，销售额居世界心血管类药物首位。目前有苯磺酸氨氯地平(络活喜)，但其最大的不足之处是在水中的溶解度较低，每1克需要511毫升水才能溶解，属微溶。
本发明的目的在于提供一种具有药用价值、含有一个结晶水的甲磺酸氨氯地平。
本发明进一步的目的是提供以本发明化合物为活性成分的治疗高血压的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述化合物和组合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供上述化合物和组合物在制备治疗高血压的药物方面的用途。
本发明新的甲磺酸氨氯地平分子式为C20H25ClN2O5·CH3SO3H·H2O并具有下述的化学结构式：
其性状和理化常数为：白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦回甜。略溶于水，熔点为139～143℃，无旋光度。
本发明化合物的制备方法包括以下步骤：
1、氨氯地平游离碱的制备
参照美国专利(US 5389654 A)，采用三苯基甲基保护法的合成路线，制得氨氯地平游离碱；
2、甲磺酸氨氯地平的制备
①将氨氯地平游离碱用含水的有机溶剂溶解，例如：用含水的乙酸乙酯
或丙酮或乙醚或氯仿或甲苯或正丁醇溶解；
②水浴冷却并在搅拌条件下加入甲磺酸；
③室温放置，析出白色固体；
④分离，所得固体用有机溶剂洗涤，例如：用乙酸乙酯或丙酮或乙醚或
氯仿或甲苯或正丁醇进行洗涤；
⑤真空干燥，得到所需产物。
发明人发现本发明的化合物对高血压病具有良好的治疗作用。
本发明以苯磺酸氨氯地平为对照物，对本发明的化合物治疗高血压患者的降压疗效和安全性进行了临床随机对照试验研究。
试验方法：以北京医科大学人民医院为组长单位，和北京医科大学第三医院、昆明医学院第一附属医院、昆明医学院第二附属医院参加的四个研究中心，选择舒张压为95～110毫米汞柱，并且收缩压不大于180毫米汞柱，年龄18～67岁的轻中度高血压病人自愿参加。入选病人共162例，验证组60例，对照组60例，开放组42例。治疗前，验证组和对照组之间在收缩压、舒张压、心率无显著性差异，治疗剂量也无差异，P值均大于0.05。病人的血压、心率、高血压病程、性别、年龄、身高、体重、伴有冠心病、糖尿病、高酯血症的比例均无统计学差异，P值均大于0.05。
试验结果表明，本发明的化合物治疗轻中度高血压患者8周，可以明显降低血压，疗效显著，显效率为75.0％，有效率为18.3％，未发现严重不良反应。
本发明的化合物可以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，优选的形式是片剂或包衣片剂。
本发明的药物组合物的各种剂型可以采用药学上可接受的载体和按照药学领域的常规生产方法制备。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和病情的轻重等因素的不同而有所不同。其片剂的日剂量可以是3.20毫克～25.6毫克，优选6.40毫克～12.80毫克，一次施用。
与现有技术相比，本发明具有以下突出的优点：
1、本发明研制的甲磺酸氨氯地平分子结构含有一个结晶水，其含水量非常稳定，几乎没有吸湿性，这已在稳定性研究中得到充分证实：
①本发明的化合物经自然露置实验(10天)和高温实验(RH75％、RH92.5％
条件下10天)结果表明，没有明显吸湿性，含水量非常稳定。这对于本
发明化合物和组合物的制备、储存十分有利；
②本发明的化合物经高温实验(80℃、60℃、40℃，10天)；光照实验
(3000 LX，10天)和加速实验(40℃，RH 75％条件下3个月)，结果除
高温下结晶水丢失外，本发明化合物化学性质非常稳定，在制备和储存
过程中不会发生结构改变。
2、本发明研制的甲磺酸氨氯地平，在水中的溶解度比苯磺酸氨氯地平大10倍以上，在仿胃酸溶液中的溶解度比后者大200倍，这使得其药物组合物明显具有生物利用度高的优点(当以固体制剂方式给药时)，这一点在临床研究中已得到初步证实，甲磺酸氨氯地平总有效率93.3％，显效率75.0％，有效率18.3％；苯磺酸氨氯地平总有效率86.7％，显效率70.0％，有效率16.7％。
3、本发明研制的甲磺酸氨氯地平，其水溶液的pH值约5.6，接近中性，且其在水中的溶解度较大，因此，还特别适合于制备成注射剂、口服液等形式给药。
4、经临床试验，本发明的化合物配制的片剂治疗高血压病，可以明显降低血压，疗效显著，无严重不良反应，为众多高血压患者增加了选择用药的机会和可能。
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
甲磺酸氨氯地平的制备
①参照美国专利US 5389654A，采用三苯基甲基保护法的合成路线，制得氯氨地平游离碱；
②取氨氯地平无水游离碱1摩尔，加入3000毫升乙酸乙酯溶解，然后加入1.1摩尔的水；
③水浴冷却并在搅拌条件下加入1.05摩尔的甲磺酸，室温放置过夜，析出白色固体，分离；
④用500毫升乙酸乙酯洗涤，40℃真空干燥48小时，即得目的产品467克，收率为89.29％；
实施例2
片剂： 活性成分 3.2 毫克
微晶纤维素 137.2 毫克
可压性淀粉 58 毫克
硬脂酸镁 1.6 毫克
制备方法：将全量的微晶纤维素和可压性淀粉预先混合5分钟，然后采用等量递加稀释法与甲磺酸氨氯地平混合10分钟，加入硬脂酸镁总混合15分钟后压片。
实施例3
胶囊： 活性成分 6.4 毫克
微晶纤维素 134 毫克
可压性淀粉 58 毫克
硬脂酸镁 1.6 毫克
制备方法：将全量的微晶纤维素和可压性淀粉预先混合5分钟，然后采用等量递加稀释法与甲磺酸氨氯地平混合10分钟，加入硬脂酸镁总混合15分钟后装胶囊。
实施例4
无菌水溶液： (1) (2) (3)
活性成分 128克 32克 64克
氯化钠 9克 9克 9克
注射用水 至1000毫升 至1000毫升 至1000毫升
制备方法：将氯化钠溶解于注射用水中，加入氨氯地平甲磺酸盐，溶解后，进一步加入注射用水，调节体积至所需的甲磺酸氨氯地平浓度，然后将溶液进行无菌过滤，在无菌条件下装入安瓿或口服液瓶中。
本发明的化合物或组合物在制备治疗高血压的药物方面的用途，通过临床上服用其它药物多年，效果不佳而改服甲磺酸氨氯地平片剂的下述典型病例得到充分证实。
实施例5
李××，女，53岁，有高血压病史5年，入选前血压140/105mmHg，心率89次/分。曾服用过多种降压药物治疗，服“卡托普利”感血压下降不满意，服尼群地平感血压波动大，不稳定，副作用多，如面红、心悸等。经使用本发明的甲磺酸氨氯地平片至第8周末，血压降至117/90mmHg，心率为74次/分。服药后患者无任何不良反应发生，8周后经本院复查，各项指标均无异常。
实施例6
段××：男，56岁，医师。有高血压病史20年，入选血压135/102mmHg心率87次/分，经常规检查未发现异常。曾经服用“复方罗布麻”多年效果不佳，服“洛丁新”后经常咳嗽，病人耐受性差。给予本发明的甲磺酸氨氯地平片5mg/日治疗后，至第8周末血压下降至115/85mmHg，未出现过不良反应，经本院实验室复查病人各项指标均在正常范围。
实施例7
姚×，女性，41岁，入选前血压133/100mmHg，心率84次/分，常规查体未发现异常，实验室检查均在正常范围内。末口服药物治疗，予以甲磺酸氨氯地平片5mg/日治疗，至第8周末血压下降至120/80mmHg，心率为72次/分。该患者在服用甲黄酸氨氯地平期间无任何副作用发生，实验室检查也均在正常范围内。该患者用药前后舒张压降低达20mmHg，属于显效病例。
Claims (6)
1、一种具有下述结构式的化合物：
2、用于治疗高血压的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
3、按照权利要求2的药物组合物，其特征在于所说的药物组合物是片剂或胶囊或颗粒剂或口服液或注射剂。
4、权利要求1化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①将氨氯地平游离碱用含水的有机溶剂溶解；
②水浴冷却并在搅拌条件下加入甲磺酸；
③室温放置，析出白色固体；
④分离，所得固体用有机溶剂进行洗涤；
⑤真空干燥，得到所需产物。
5、按照权利要求4的方法，其中步骤①和④中所述的有机溶剂可为乙酸乙酯或丙酮或乙醚或氯仿或甲苯或正丁醇。
6、权利要求1～3中任意一项化合物或组合物在制备治疗高血压药物中的应用。
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Denomination of invention: Amlo dipine mesylate and its preparation and application Effective date of registration: 20140115 Granted publication date: 20020925 Pledgee: China Merchants Bank Limited by Share Ltd Kunming Lin Yu Road Branch Pledgor: Kunming Sinoway Natural Pharmaceuticals Co., Ltd. Registration number: 2014990000041 |
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