ES2953440T3 - Proceso para la preparación de un granulado con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo - Google Patents

Proceso para la preparación de un granulado con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una preparación farmacéutica oral en forma de granulado con recubrimiento entérico que comprende dimetilfumarato y excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención se refiere también a una preparación farmacéutica oral en forma de granulado con recubrimiento entérico obtenido mediante el proceso de la presente invención y al uso de la preparación en el tratamiento de la esclerosis múltiple. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de un granulado con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un preparado farmacéutico oral en forma de granulado con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo y excipientes farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a un preparado farmacéutico oral en forma de granulado con recubrimiento entérico obtenido mediante el proceso de la presente invención y al uso del preparado en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmunitaria con la actividad autoinmunitaria dirigida contra antígenos del sistema nervioso central. La enfermedad se caracteriza por inflamación en partes del sistema nervioso central, lo que dar lugar a la pérdida de mielina, que envuelve los axones neuronales (desmielinización), la pérdida axonal y la muerte definitiva de neuronas, oligodendrocitos y células gliales.
El fumarato de dimetilo se usa en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Biogen Idec Ltd. comercializa un producto en forma de minicomprimidos encapsulados con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo como único ingrediente activo indicado para el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recidivante con el nombre comercial Tecfidera®.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden fumarato de dimetilo se describen, por ejemplo, en el documento EP1131065. El documento EP1131065 describe gránulos y minicomprimidos con recubrimiento entérico que comprenden fumarato de dimetilo como único ingrediente activo.
El documento EP2564839 describe una formulación farmacéutica que comprende una matriz erosionable, en donde uno o más ésteres de ácido fumárico y agentes de control de la velocidad están ubicados dentro de la matriz. La erosión de la matriz permite la liberación controlada o mantenida de los ésteres de ácido fumárico.
El documento WO2007042034 también describe una formulación de liberación controlada que comprende ésteres de ácido fumárico, en donde la composición comprende ésteres di- y/o monoalquílicos de ácido fumárico y un 8-15 % en peso de un polímero farmacéuticamente aceptable.
En el caso de preparados con recubrimiento entérico, se considera que la regularidad de la forma del preparado sin recubrimiento desempeña una función importante ya que permite aplicar una capa uniforme de recubrimiento entérico. Se considera que la forma irregular del núcleo del preparado provoca diferencias en el grosor del recubrimiento, lo que da lugar a una reducción de la protección que ofrece el recubrimiento entérico al preparado en condiciones de pH más bajo. La solicitud de patente CN104490849 describe un método de preparación de partículas con recubrimiento entérico que comprende DMF y muestra que se pueden adoptar técnicas convencionales, tales como granulación en seco, en la preparación de núcleos de partículas (obtenidos con el uso de granulado como intermedio) que constituye el núcleo de la partícula a recubrir. El granulado (sin recubrir) se comprime en un comprimido o se llena en una cápsula. El ejemplo se refiere a la preparación de microcomprimidos con recubrimiento entérico, que comprenden partículas con recubrimiento entérico con un núcleo, una capa de recubrimiento intermedia y una capa de recubrimiento entérico (externa).
La solicitud de patente CN104288774 describe un preparado entérico de fumarato de dimetilo caracterizada por comprender un núcleo interno, una capa de recubrimiento de separación y una capa de recubrimiento entérico. El fumarato de dimetilo pulverizado se pasa a través de un tamiz de malla 80, se mezcla uniformemente con otros excipientes, se granula en seco seguido de compresión directa para obtener núcleos de minicomprimido seguido de múltiples recubrimientos.
Sorprendentemente, se encontró que un preparado farmacéutico en forma de un granulado con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo y excipientes farmacéuticamente aceptables puede obtenerse mediante granulación en seco. El granulado con recubrimiento entérico obtenido mediante el proceso de la presente invención ofrece una protección adecuada frente a la liberación de la sustancia farmacológica en condiciones de pH más bajo y una liberación rápida en condiciones de pH del intestino. La invención se refiere a un proceso para la fabricación de un preparado farmacéutico oral en forma de granulado con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo, que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar fumarato de dimetilo con excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden un disgregante, un adsorbente, un lubricante y, opcionalmente, un aglutinante y/o relleno;
b) granular en seco la mezcla obtenida en la etapa a) para obtener un granulado;
c) recubrir el granulado obtenido en la etapa b) con una o más capas de recubrimiento entérico.
En una realización preferida de la invención, el fumarato de dimetilo está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 65 a un 95 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
En otra realización preferida de la invención, el disgregante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 4 a un 12 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
En otra realización preferida de la invención, el fumarato de dimetilo está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 65 a un 95 % en peso con respecto al peso total de la mezcla y el disgregante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 4 a un 12 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
En otra realización preferida más de la invención, el disgregante se selecciona de croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y mezclas de los mismos.
En otra realización preferida de la invención, el disgregante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 4 a un 12 % en peso con respecto al peso total de la mezcla y el disgregante se selecciona de croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y mezclas de los mismos.
El fumarato de dimetilo se hidroliza fácilmente. La función de un adsorbente es proteger el fumarato de dimetilo de la humedad presente en el preparado con recubrimiento entérico antes de administrar el producto a un paciente. Por tanto, el granulado con recubrimiento entérico fabricado de acuerdo con el proceso de la presente invención ofrece estabilidad química aumentada de fumarato de dimetilo. Otra función del adsorbente es aumentar la absorción de agua del granulado, mejorando, por tanto, el rendimiento del disgregante, lo que da como resultado que se promueva la liberación de fumarato de dimetilo tras la disolución del recubrimiento entérico del granulado en el intestino.
En una realización preferida de la invención, el adsorbente está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 0,5 a un 10 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
En otra realización preferida de la invención, el adsorbente se selecciona de dióxido de silicio, silicato de aluminio y magnesio y mezclas de los mismos. El adsorbente preferido es dióxido de silicio.
En otra realización preferida de la invención, el adsorbente está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 0,5 a un 10 % en peso con respecto al peso total de la mezcla y el adsorbente se selecciona de dióxido de silicio, silicato de aluminio y magnesio y mezclas de los mismos. El adsorbente preferido es dióxido de silicio.
En otra realización preferida más de la invención, el lubricante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 0,5 a un 2 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
En otra realización preferida de la invención, el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos.
En otra realización preferida de la invención, el lubricante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 0,5 a un 2 % en peso con respecto al peso total de la mezcla y el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos.
En otra realización preferida de la invención, el disgregante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 4 a un 12 % en peso con respecto al peso total de la mezcla y el adsorbente está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 0,5 a un 10 % en peso con respecto al peso total de la mezcla y el lubricante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 0,5 a un 2 % en peso con respecto al peso total de la mezcla
En una realización preferida de la invención, el aglutinante y/o el relleno está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de hasta un 20 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
En otra realización preferida de la invención, el aglutinante y/o el relleno se selecciona preferiblemente de celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio dibásico anhidro y mezclas de los mismos. Cabe señalar que algunos de los aglutinantes y rellenos se pueden usar indistintamente, ya que presentan ambas propiedades.
El proceso de granulación definido en la etapa b) se realiza preferiblemente usando la técnica de compactación con rodillos.
En otra realización preferida más de la invención, el granulado con recubrimiento entérico obtenido en la etapa c) se recubre adicionalmente al aplicar una suspensión que comprende dióxido de silicio, preferiblemente usando el método de recubrimiento en lecho fluido.
En otra realización preferida de la invención, el proceso de recubrimiento con una suspensión de dióxido de silicio se realiza usando una suspensión acuosa que comprende dióxido de silicio. El dióxido de silicio es preferiblemente el único ingrediente sólido que forma la suspensión.
Otro aspecto de la invención se refiere a un preparado farmacéutico oral en forma de granulado con recubrimiento entérico obtenido mediante el proceso definido anteriormente.
En una realización preferida de la invención, el preparado tiene tres capas de recubrimiento, con dos capas de recubrimiento entérico internas que comprenden diferentes polímeros formadores de película entérica y un recubrimiento externo formado por recubrimiento en lecho fluido con una suspensión que comprende dióxido de silicio. El dióxido de silicio es preferiblemente el único ingrediente sólido que forma la suspensión.
En otra realización preferida de la invención, el preparado tiene cuatro capas de recubrimiento, con tres capas de recubrimiento entérico internas que comprenden diferentes polímeros formadores de película entérica y un recubrimiento externo formado por recubrimiento en lecho fluido con una suspensión que comprende dióxido de silicio. El dióxido de silicio es preferiblemente el único ingrediente sólido que forma la suspensión.
En una realización preferida de la invención, el preparado con recubrimiento entérico de la presente invención se rellena en cápsulas o sobrecitos.
Otro aspecto de la invención se refiere a un preparado farmacéutico oral en forma de granulado con recubrimiento entérico obtenido mediante el proceso definido anteriormente para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustrarán adicionalmente la invención. El experto apreciaría que las cantidades de componentes dadas en las tablas como porcentaje [%] p/p y que definen la composición de los granulados intermedios y finales son equivalentes a las cantidades de componentes usadas para fabricar los granulados relevantes.
Ejemplos
Ejemplo 1
Se tamizaron y mezclaron fumarato de dimetilo, croscarmelosa sódica y dióxido de silicio. A continuación, se tamizó estearilfumarato de sodio, se añadió a la mezcla y se mezcló. La mezcla se granuló posteriormente usando un compactador de rodillos. El granulado obtenido de este modo se rellenó en cápsulas de gelatina duras proporcionando la dosis de 240 mg por cápsula. Se obtuvo la siguiente composición:
Figure imgf000004_0001
Ejemplo comparativo 1
Se tamizaron y mezclaron fumarato de dimetilo y croscarmelosa sódica. A continuación, se tamizó estearilfumarato de sodio, se añadió a la mezcla y se mezcló. La mezcla obtenida de ese modo se granuló usando un compactador de rodillos. El granulado resultante se rellenó posteriormente en cápsulas de gelatina duras proporcionando la dosis de 240 mg por cápsula. Se obtuvo la siguiente composición:
Figure imgf000004_0002
Ejemplo comparativo 2
Se tamizaron y mezclaron fumarato de dimetilo y croscarmelosa sódica. A continuación, se tamizó estearilfumarato de sodio, se añadió a la mezcla y se mezcló. La mezcla obtenida de este modo se granuló usando un compactador de rodillos. El granulado resultante se rellenó posteriormente en cápsulas de gelatina duras proporcionando la dosis de 240 mg por cápsula. Se obtuvo la siguiente composición:
Figure imgf000005_0003
Comparación de disolución
Los granulados del ejemplo 1, ejemplo comparativo 1 y ejemplo comparativo 2 se rellenaron en cápsulas de gelatina duras proporcionando la dosis de 240 mg por cápsula y se sometieron a ensayo para su disolución en tampón de fosfato (pH 6,8) sin ningún tratamiento previo en una solución de ácido clorhídrico. Se lograron los siguientes resultados:
Figure imgf000005_0001
Se observó que el granulado encapsulado del ejemplo 1 lograba una disolución mucho más rápida de fumarato de dimetilo en el tampón de fosfato (pH 6,8) en comparación con las cápsulas del ejemplo comparativo 1 y el ejemplo comparativo 2. Esta diferencia puede no atribuirse a la presencia de disgregante en el producto, ya que la cantidad de croscarmelosa sódica en el granulado del ejemplo comparativo 2 es mayor en comparación con el granulado del ejemplo 1. Por tanto, se puede concluir que la presencia de un adsorbente en el preparado obtenido mediante el proceso de la presente invención promueve liberación de fumarato de dimetilo tras la disolución del recubrimiento entérico del granulado.
Ejemplo 2
El granulado obtenido en el ejemplo 1 se recubrió en lecho fluido usando una suspensión del polimérico formador de película entérica copolímero de ácido metacrílico - metacrilato de metilo en una proporción de 1:1 en peso (disponible comercialmente de Evonik como Eudragit L12.5), talco y citrato de trietilo en isopropanol.
El granulado con recubrimiento entérico a continuación se recubrió en lecho fluido usando una suspensión acuosa de polímero formador de película entérica copolímero de ácido metacrílico - acrilato de etilo en una proporción de 1:1 en peso (disponible comercialmente de Evonik como Eudragit L30 D-55) y una mezcla de citrato de trietilo, monoestearato de glicerol, polisorbato 80.
El granulado con recubrimiento entérico obtenido de este modo se rellenó en cápsulas de gelatina duras proporcionando la dosis de 240 mg por cápsula. Se obtuvo la siguiente composición:
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 3
El granulado obtenido en el ejemplo 2 se recubrió posteriormente en lecho fluido usando una suspensión acuosa de dióxido de silicio. El granulado con recubrimiento entérico obtenido de este modo con un recubrimiento exterior de dióxido de silicio se rellenó en cápsulas de gelatina duras proporcionando la dosis de 240 mg por cápsula. Se obtuvo la siguiente composición:
Figure imgf000006_0002
Ensayo de disolución
Una cápsula de gelatina dura con granulado con recubrimiento entérico del ejemplo 3 se sometió a ensayo para su disolución en tampón de fosfato (pH 6,8) después de tratamiento durante 2 horas en solución de ácido clorhídrico 0,1 M. Se obtuvieron los siguientes resultados:
Figure imgf000007_0001
Se observó que el granulado con recubrimiento entérico encapsulado del ejemplo 3 lograba una disolución mínima en medios ácidos, es decir, en solución de ácido clorhídrico 0,1 M, mientras que se alcanzaba disolución completa del fumarato de dimetilo en el tampón de fosfato (pH 6,8) en menos de 20 minutos. Por tanto, se puede concluir que el proceso de la presente invención proporciona un granulado con recubrimiento entérico con protección suficiente frente a la liberación de la sustancia farmacológica en condiciones de pH más bajo y con liberación rápida en condiciones de pH del intestino.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para la fabricación de un preparado farmacéutico oral en forma de granulado con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo, que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar fumarato de dimetilo con excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden un disgregante, un adsorbente, un lubricante y, opcionalmente, un aglutinante y/o relleno;
b) granular en seco la mezcla obtenida en la etapa a) para obtener un granulado;
c) recubrir el granulado obtenido en la etapa b) con una o más capas de recubrimiento entérico.
2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fumarato de dimetilo está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 65 a un 95 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
3. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el disgregante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 4 a un 12 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el disgregante se selecciona de croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y mezclas de los mismos.
5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el adsorbente está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 0,5 a un 10 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
6. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el adsorbente se selecciona de dióxido de silicio, silicato de aluminio y magnesio y mezclas de los mismos.
7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el lubricante está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de un 0,5 a un 2 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el lubricante se selecciona de estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo y mezclas de los mismos.
9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el aglutinante y/o el relleno está presente en la mezcla obtenida en la etapa a) en la cantidad de hasta un 20 % en peso con respecto al peso total de la mezcla.
10. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el aglutinante y/o el relleno se selecciona de celulosa microcristalina, manitol, fosfato de calcio dibásico anhidro y mezclas de los mismos.
11. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el granulado con recubrimiento entérico obtenido en la etapa c) se recubre adicionalmente con una suspensión que comprende dióxido de silicio, preferiblemente usando el método de recubrimiento en lecho fluido.
12. Proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la suspensión de dióxido de silicio es una suspensión acuosa.
13. Un preparado farmacéutico oral en forma de granulado con recubrimiento entérico obtenido mediante el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12.
14. El preparado farmacéutico oral de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el preparado se rellena en cápsulas o sobrecitos.
15. Un preparado farmacéutico oral de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 14 para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
ES16825700T 2015-12-31 2016-12-23 Proceso para la preparación de un granulado con recubrimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo Active ES2953440T3 (es)

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