CN108472260A - 用于制备包括富马酸二甲酯的肠溶包衣颗粒的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备包括富马酸二甲酯和药学上可接受的赋形剂的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂的方法。本发明还涉及通过本发明的方法获得的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂以及该制剂在治疗多发性硬化症中的用途。
Description
本发明涉及用于制备包括富马酸二甲酯和药学上可接受的赋形剂的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂的方法。本发明还涉及通过本发明的方法获得的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂以及该制剂在治疗多发性硬化症中的用途。
多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，具有针对中枢神经系统抗原的自身免疫活性。该疾病的特征是中枢神经系统的部分发生炎症，导致髓磷脂(神经元轴突周围的鞘层)损失(脱髓鞘)、轴突损失以及神经元、少突胶质细胞和神经胶质细胞的最终死亡。
富马酸二甲酯用于多发性硬化症的治疗。一种标明用于治疗复发性缓解型多发性硬化症的包括作为唯一活性成分的富马酸二甲酯的包封肠溶包衣小型片剂形式的产品由Biogen Idec Ltd以商品名销售。
例如在EP1131065中公开了包括富马酸二甲酯的药物组合物。EP1131065公开了包括作为唯一活性成分的富马酸二甲酯的肠溶包衣丸剂和小型片剂。
EP2564839公开了包括可侵蚀基质的药物配制剂，其中一种或多种富马酸酯和速率控制剂位于基质内。基质的侵蚀允许富马酸酯的控释或缓释。
WO2007042034还公开了包括富马酸酯的控释配制剂，其中组合物包括富马酸的二烷基酯和/或单烷基酯和8-15％按重量计的药学上可接受的聚合物。
在肠溶包衣制剂的情况下，未包衣制剂的形状规律性被认为起着重要作用，因为它允许施加均匀的肠溶包衣层。制剂核心的不规则形状被认为会引起包衣厚度的差异，这导致在较低pH条件下由肠溶包衣向制剂提供的保护的减少。
令人惊奇的是，发现了包括富马酸二甲酯和药学上可接受的赋形剂的肠溶包衣颗粒形式的药物制剂可以通过干法制粒获得。通过本发明方法获得的肠溶衣包衣颗粒提供了适当的保护作用免受较低pH条件下的药物释放和并在肠pH条件下的快速释放。
本发明涉及用于制造包括富马酸二甲酯的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂的方法，其包括以下步骤：
a)将富马酸二甲酯与药学上可接受的赋形剂混合，药学上可接受的赋形剂包括崩解剂、吸附剂、润滑剂和任选的粘合剂和/或填充剂；
b)将步骤a)中获得的混合物干法制粒以获得颗粒；
c)将步骤b)中获得的颗粒包衣一层或多层肠溶包衣。
在本发明的优选实施方式中，富马酸二甲酯以相对于混合物总重量按重量计的65％至95％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
在本发明的另一优选实施方式中，崩解剂以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
在本发明的另一优选实施方式中，富马酸二甲酯以相对于混合物总重量按重量计的65％至95％的量存在于步骤a)中获得的混合物中，并且崩解剂以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
在本发明的又另一优选实施方式中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、交聚维酮(crospovidone)、低取代羟丙基纤维素及其混合物。
在本发明的另一优选实施方式中，崩解剂以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中，并且崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其混合物。
富马酸二甲酯易于水解。吸附剂的作用是在向患者给药该产品之前保护富马酸二甲酯免受存在于肠溶包衣制剂中的水分的影响。因此，根据本发明的方法制造的肠溶包衣颗粒提供了富马酸二甲酯的增加的化学稳定性。吸附剂的另一作用是增加颗粒的吸水量，因此改善崩解剂的性能，使得当颗粒的肠溶包衣在肠中溶出时促进富马酸二甲酯的释放。
在本发明的优选实施方式中，吸附剂以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至10％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
在本发明的另一优选实施方式中，吸附剂选自二氧化硅、硅酸铝镁及其混合物。优选的吸附剂是二氧化硅。
在本发明的另一优选实施方式中，吸附剂以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至10％的量存在于步骤a)中获得的混合物中，并且吸附剂选自二氧化硅、硅酸铝镁及其混合物。优选的吸附剂是二氧化硅。
在本发明的又另一优选实施方式中，润滑剂以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至2％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
在本发明的另一优选实施方式中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯及其混合物。
在本发明的另一优选实施方式中，润滑剂以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至2％的量存在于步骤a)中获得的混合物中，并且润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯及其混合物。
在本发明的另一优选实施方式中，崩解剂以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中，并且吸附剂以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至10％的量存在于步骤a)中获得的混合物中，并且润滑剂以相对于混合物总重量按重量计的0.5％至2％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
在本发明的优选实施方式中，粘合剂和/或填充剂以相对于混合物总重量按重量计的最高达20％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。
在本发明的另一优选实施方式中，粘合剂和/或填充剂优选选自微晶纤维素、甘露醇、无水磷酸氢钙及其混合物。应该注意的是，一些粘合剂和填充剂可以互换使用，因为它们表现出两种性质。
步骤b)中限定的制粒方法优选使用碾压技术进行。
在本发明的又另一优选实施方式中，在步骤c)中获得的肠溶包衣颗粒进一步通过施用包括二氧化硅的悬浮液进行包衣，优选使用流化床包衣方法。
在本发明的另一优选实施方式中，使用二氧化硅悬浮液包衣的方法通过使用包括二氧化硅的水性悬浮液进行。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。
本发明的另一方面涉及通过如上限定的方法获得的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂。
在本发明的优选实施方式中，制剂具有三个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的两个内肠溶包衣层以及使用包括二氧化硅的悬浮液通过流化床包衣形成的外包衣。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。
在本发明的另一优选实施方式中，制剂具有四个包衣层，包括不同肠溶性成膜聚合物的三个内肠溶包衣层和使用包括二氧化硅的悬浮液通过流化床包衣形成的外包衣。二氧化硅优选是形成悬浮液的唯一固体成分。
在本发明的优选实施方式中，将本发明的肠溶包衣制剂填充到胶囊或药囊中。
本发明的另一方面涉及通过如上限定的方法获得的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂在治疗多发性硬化症中的用途。
以下非限制性实施例将进一步说明本发明。本领域技术人员将理解，表中给出的组分的量为百分比[％]w/w并且限定了中间体和最终颗粒的组成等同于用于制造相关颗粒的组分的量。
实施例
实施例1
筛分并混合富马酸二甲酯、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅。然后，筛分硬脂酰富马酸钠、加入到混合物中并混合。该混合物随后使用碾压机进行制粒。由此将得到的颗粒填充到硬明胶胶囊中以提供每个胶囊240mg的剂量。获得了以下组成：
| 成分 | [％]w/w | mg/胶囊 |
| 富马酸二甲酯 | 87.91 | 240.00 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8.96 | 24.47 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 0.95 | 2.59 |
| 二氧化硅 | 2.18 | 5.94 |
| 总量 | 100.00 | 273.00 |
对比例1
筛分并混合富马酸二甲酯和交联羧甲基纤维素钠。然后，筛分硬脂酰富马酸钠、加入到混合物中并混合。如此获得的混合物使用碾压机进行制粒。随后将得到的颗粒填充到硬明胶胶囊中以提供每个胶囊240mg的剂量。获得了以下组成：
| 成分 | [％]w/w | mg/胶囊 |
| 富马酸二甲酯 | 91.60 | 240.00 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 7.00 | 18.40 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 1.40 | 3.60 |
| 总量 | 100.00 | 262.00 |
对比例2
筛分并混合富马酸二甲酯和交联羧甲基纤维素钠。然后，筛分硬脂酰富马酸钠、加入到混合物中并混合。如此获得的混合物使用碾压机进行制粒。随后将得到的颗粒填充到硬明胶胶囊中以提供每个胶囊240mg的剂量。获得了以下组成：
| 成分 | [％]w/w | mg/胶囊 |
| 富马酸二甲酯 | 88.89 | 240.00 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 9.70 | 26.20 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 1.41 | 3.80 |
| 总量 | 100.00 | 270.00 |
溶出度的比较
将实施例1、对比例1和对比例2的颗粒填充到硬明胶胶囊中以提供每胶囊240mg的剂量，并且在没有在盐酸溶液中进行任何预处理的情况下测试在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶出度。获得了以下结果：
观察到与对比例1和对比例2的胶囊相比，实施例1的包封的颗粒实现了磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中富马酸二甲酯的更快的溶出。这种差异可能不归因于产品中存在的崩解剂，因为与实施例1的颗粒相比，对比例2的颗粒中交联羧甲基纤维素钠的量更高。因此，可以得出结论，在通过本发明方法获得的制剂中吸附剂的存在促进了当颗粒的肠溶包衣溶解时富马酸二甲酯的释放。
实施例2
使用按重量计比例为1:1的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名Eudragit L12.5)、滑石和柠檬酸三乙酯在异丙醇中的悬浮液对实施例1中获得的颗粒进行流化床包衣。
然后使用按重量计比例为1:1的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物肠溶性成膜聚合物(购自Evonik，商品名Eudragit L30D-55)和柠檬酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯和聚山梨醇酯80的混合物的水性悬浮液对肠溶包衣颗粒进行流化床包衣。
将如此获得的肠溶包衣颗粒填充到硬明胶胶囊中以提供每个胶囊240mg的剂量。获得了以下组成：
实施例3
随后使用二氧化硅水性悬浮液对实施例2中获得的颗粒进行流化床包衣。将如此获得的具有外部二氧化硅包衣的肠溶包衣颗粒填充到硬明胶胶囊中以提供每个胶囊240mg的剂量。获得了以下组成：
溶出度测试
在0.1M盐酸溶液中处理2小时后，测试实施例3的具有肠溶包衣颗粒的硬明胶胶囊在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的溶出度。获得了以下结果：
观察到实施例3的包封的肠溶包衣颗粒在酸性介质即在0.1M盐酸溶液中实现最小溶出度，而在少于20分钟内达到富马酸二甲酯在磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中的完全溶出。因此，可以得出结论，本发明的方法提供了一种肠溶包衣颗粒，该肠溶包衣颗粒有足够的保护作用使其免受较低pH条件下的药物物质的释放以及在肠pH条件下的快速释放。
Claims (15)
1.一种用于制造包括富马酸二甲酯的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂的方法，其包括以下步骤：
a)将富马酸二甲酯与药学上可接受的赋形剂混合，所述药学上可接受的赋形剂包括崩解剂、吸附剂、润滑剂和任选的粘合剂和/或填充剂；
b)将步骤a)中获得的混合物干法制粒以获得颗粒；
c)将步骤b)中获得的所述颗粒包衣一层或多层肠溶包衣。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，富马酸二甲酯以相对于所述混合物总重量按重量计的65％至95％的量存在于步骤a)中获得的所述混合物中。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中，所述崩解剂以相对于所述混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的所述混合物中。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其混合物。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述吸附剂以相对于所述混合物总重量按重量计的0.5％至10％的量存在于步骤a)中获得的所述混合物中。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述吸附剂选自二氧化硅、硅酸铝镁及其混合物。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述润滑剂以相对于所述混合物总重量按重量计的0.5％至2％的量存在于步骤a)中获得的所述混合物中。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯及其混合物。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，所述粘合剂和/或填充剂以相对于所述混合物总重量按重量计的最高达20％的量存在于步骤a)中获得的所述混合物中。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述粘合剂和/或填充剂选自微晶纤维素、甘露糖醇、无水磷酸氢钙及其混合物。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，步骤c)中获得的所述肠溶包衣颗粒进一步用包括二氧化硅的悬浮液包衣，优选使用流化床包衣方法。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述二氧化硅悬浮液是水性悬浮液。
13.一种肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂，其通过根据权利要求1-12中任一项所述的方法获得。
14.根据权利要求13所述的口服药物制剂，其中，所述制剂填充到胶囊或药囊中。
15.根据权利要求13或14的口服药物制剂在治疗多发性硬化症中的用途。
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