UA124456C2 - Спосіб приготування покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, що містить диметилфумарат - Google Patents
Спосіб приготування покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, що містить диметилфумарат Download PDFInfo
- Publication number
- UA124456C2 UA124456C2 UAA201808101A UAA201808101A UA124456C2 UA 124456 C2 UA124456 C2 UA 124456C2 UA A201808101 A UAA201808101 A UA A201808101A UA A201808101 A UAA201808101 A UA A201808101A UA 124456 C2 UA124456 C2 UA 124456C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- mixture
- fact
- stage
- enteric
- present
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 19
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 claims description 14
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 12
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 12
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 3
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 3
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000007400 Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.COC(=O)C(C)=C IWVKTOUOPHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується способу приготування перорального фармацевтичного препарату у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, що містить диметилфумарат і фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Винахід також стосується перорального фармацевтичного препарату у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, отриманого за допомогою способу за цим винаходом, і використання препарату при лікуванні розсіяного склерозу.
Description
Цей винахід стосується способу приготування перорального фармацевтичного препарату у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, що містить диметилфумарат і фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Винахід також стосується перорального фармацевтичного препарату у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, отриманого за допомогою способу за цим винаходом, і використання препарату при лікуванні розсіяного склерозу.
Розсіяний склероз являє собою аутоїмунне захворювання з аутоїмунною активністю, направленою на антигени центральної нервової системи. Захворювання характеризується запаленням у деяких частинах центральної нервової системи, що призводить до втрати мієліну, захисної оболонки навколо нейронних аксонів (демієлінізація), втрати аксонів і зрештою загибелі нейронів, олігодендроцитів і гліаальних клітин.
При лікуванні розсіяного склерозу використовується диметилфумарат. Продукт у формі інкапсульованих, покритих ентеросолюбільною оболонкою міні-таблеток, що містить диметилфумарат як єдиний активний інгредієнт, показаний для лікування рецидивно- ремітуючого розсіяного склерозу, виробляє Віодеп Ідес Ца. під торговою маркою Тесіїдега?є.
Фармацевтичні композиції, що містять диметилфумарат, описані, наприклад, в ЕР1131065.
В ЕР1131065 описані покриті ентеросолюбільною оболонкою пелети та міні-таблетки, що містять диметилфумарат як єдиний активний інгредієнт.
В ЕР2564839 описаний фармацевтичний препарат, який містить матрицю, що розкладається, при цьому у матриці розташовані один або більша кількість естерів фумарової кислоти і агенти, що контролюють швидкість. Розклад матриці забезпечує контрольоване або сповільнене вивільнення естерів фумарової кислоти.
В УМмО2007042034 також описаний препарат з контрольованим вивільненням, що містить естери фумарової кислоти, причому композиція містить ди- і/або моноалкільні естери фумарової кислоти і 8-15 95 за масою фармацевтично прийнятного полімеру.
У випадку покритих ентеросолюбільною оболонкою препаратів вважають, що правильність форми непокритого препарату грає значну роль, оскільки вона дозволяє наносити однорідний шар ентеросолюбільного покриття. Вважають, що неправильна форма ядра препарату спричиняє відмінності у товщині покриття, що призводить до зниження захисту, який надає
Зо ентеросолюбільне покриття препарату в умовах низьких рн.
Несподівано було встановлено, що фармацевтичний препарат у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, який містить диметилфумарат і фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, може бути отриманий шляхом сухого гранулювання. Покритий ентеросолюбільною оболонкою гранулят, отриманий за допомогою способу за цим винаходом, забезпечує придатний захист від вивільнення лікарської субстанції в умовах низьких рнН і швидке вивільнення в умовах рН у кишечнику.
Цей винахід стосується способу виготовлення перорального фармацевтичного препарату у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, що містить диметилфумарат, який включає наступні стадії: а) змішування диметилфумарату з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, що включають розпушувач, адсорбент, змащувальну речовину і необов'язково зв'язуючу речовину і/або наповнювач; р) сухе гранулювання суміші, отриманої на стадії а), щоб отримати гранулят; с) покриття грануляту, отриманого на стадії Б), одним або більшою кількістю шарів ентеросолюбільного покриття.
У кращому варіанті здійснення винаходу диметилфумарат присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 65 до 95 95 за масою відносно загальної маси суміші.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу розпушувач присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 4 до 12 95 за масою відносно загальної маси суміші.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу диметилфумарат присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 65 до 95 956 за масою відносно загальної маси суміш, а розпушувач присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 4 до 1295 за масою відносно загальної маси суміші.
Ще в одному кращому варіанті здійснення винаходу розпушувач вибраний з кроскармелози натрію, крохмальгліколяту натрію, кросповідону, гідроксипропілдюеелюлози з низьким ступенем заміщення та їх сумішей.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу розпушувач присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 4 до 12 95 за масою відносно загальної маси суміші, і розпушувач вибраний З кроскармелози натрію, крохмальгліколяту натрію, кросповідону, бо гідроксипропілцелюлози з низьким ступенем заміщення та їх сумішей.
Диметилфумарат легко зазнає гідролізу. Роль адсорбенту полягає у захисті диметилфумарату від вологи, що присутня у покритому ентеросолюбільною оболонкою препараті до введення продукту пацієнту. Отже, покритий ентеросолюбільною оболонкою гранулят, виготовлений відповідно до способу за цим винаходом, забезпечує підвищену хімічну стабільність диметилфумарату. Додаткова роль адсорбенту полягає у збільшенні поглинання води гранулятом, внаслідок чого покращуються властивості розпушувача, що викликає покращення вивільнення диметилфумарату при розчиненні ентеросолюбільного покриття грануляту в кишечнику.
У кращому варіанті здійснення винаходу адсорбент присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 0,5 до 10 95 за масою відносно загальної маси суміші.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу адсорбент вибраний з діоксиду силіцію, алюмосилікату магнію та їх сумішей. Кращий адсорбент являє собою діоксид силіцію.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу адсорбент присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 0,5 до 10 95 за масою відносно загальної маси суміші, і адсорбент вибраний з діоксиду силіцію, алюмосилікату магнію та їх сумішей. Кращий адсорбент являє собою діоксид силіцію.
Ще в одному кращому варіанті здійснення винаходу змащувальна речовина присутня у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 0,5 до 2 95 за масою відносно загальної маси суміші.
Ще в одному кращому варіанті здійснення винаходу змащувальна речовина вибрана зі стеарату магнію, стеарату кальцію, стеаринової кислоти, стеарилфумарату натрію, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату та їх сумішей.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу змащувальна речовина присутня у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 0,5 до 2 9о за масою відносно загальної маси суміші, і змащувальна речовина вибрана зі стеарату магнію, стеарату кальцію, стеаринової кислоти, стеарилфумарату натрію, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату та їх сумішей.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу розпушувач присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 4 до 12 95 за масою відносно загальної маси суміш, і адсорбент присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 0,5 до 1095 за масою відносно
Зо загальної маси суміші, і змащувальна речовина присутня у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 0,5 до 2 95 за масою відносно загальної маси суміші.
У кращому варіанті здійснення винаходу зв'язуюча речовина і/або наповнювач присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості до 20 95 за масою відносно загальної маси суміші.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу зв'язуюча речовина і/або наповнювач переважно вибраний з мікрокристалічної целюлози, маніту, безводного двоосновного фосфату кальцію та їх сумішей. Необхідно зазначити, що деякі зв'язуючі речовини і/або наповнювачі можна використовувати взаємозамінно, оскільки вони демонструють і ті, і інші властивості.
Процес гранулювання, визначений на стадії БЮ), переважно здійснюють з використанням методу вальцювання.
Ще в одному кращому варіанті здійснення винаходу покритий ентеросолюбільною оболонкою гранулят, отриманий на стадії с), додатково покривають шляхом нанесення суспензії, що містить діоксид силіцію, переважно з використанням методу нанесення покриттів у псевдозрідженому шарі.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу процес покриття суспензією діоксиду силіцію здійснюють з використанням водної суспензії, що містить діоксид силіцію. Діоксид силіцію переважно являє собою єдиний твердий інгредієнт, що утворює суспензію.
Інший аспект винаходу стосується перорального фармацевтичного препарату у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, отриманого за допомогою способу, вказаного вище.
У кращому варіанті здійснення винаходу препарат має три шари покриття, при цьому два внутрішні ентеросолюбільні шари покриття містять різні ентеросолюбільні плівкоутворюючі полімери, а зовнішнє покриття отримане шляхом нанесення суспензії, що містить діоксид силіцію, у псевдозрідженому шарі. Діоксид силіцію переважно являє собою єдиний твердий інгредієнт, що утворює суспензію.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу препарат має чотири шари покриття, при цьому три внутрішні ентеросолюбільні шари покриття містять різні ентеросолюбільні плівкоутворюючі полімери, а зовнішнє покриття отримане шляхом нанесення суспензії, що містить діоксид силіцію, у псевдозрідженому шарі. Діоксид силіцію переважно являє собою єдиний твердий інгредієнт, що утворює суспензію.
У кращому варіанті здійснення винаходу покритим ентеросолюбільною оболонкою препаратом за цим винаходом заповнюють капсули або саше.
Додатковий аспект винаходу стосується перорального фармацевтичного препарату у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, отриманого за допомогою способу, вказаного вище, для використання при лікуванні розсіяного склерозу.
Наступні необмежуючі приклади додатково ілюструють винахід. Фахівець у цій галузі техніки повинен розуміти, що кількості компонентів, які наведені у таблицях у вигляді відсотків (90) (маса/маса) і визначають композицію проміжних і кінцевих гранулятів, еквівалентні кількостям компонентів, що використовуються для виготовлення відповідних гранулятів.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1
Диметилфумарат, кроскармелозу натрію і діоксид силіцію просіювали і змішували. Потім просіювали стеарилфумарат натрію, додавали до суміші і перемішували. Після цього суміш гранулювали з використанням вальцьового пресу. Отриманим таким чином гранулятом заповнювали тверді желатинові капсули так, щоб отримати дозу 240 мг на капсулу. Була отримана наступна композиція:
Порівняльний приклад 1
Диметилфумарат і кроскармелозу натрію просіювали і змішували. Потім просіювали стеарилфумарат натрію, додавали до суміші і перемішували. Таким чином отриману суміш гранулювали з використанням вальцьового пресу. Потім отриманим гранулятом заповнювали тверді желатинові капсули так, щоб отримати дозу 240 мг на капсулу. Була отримана наступна композиція:
Порівняльний приклад 2
Диметилфумарат і кроскармелозу натрію просіювали і змішували. Потім просіювали стеарилфумарат натрію, додавали до суміші і перемішували. Таким чином отриману суміш
Зо гранулювали з використанням вальцьового пресу. Потім отриманим гранулятом заповнювали тверді желатинові капсули так, щоб отримати дозу 240 мг на капсулу. Була отримана наступна композиція:
Порівняння розчинення
Гранулятами відповідно до Прикладу 1, Порівняльного прикладу 1 і Порівняльного прикладу 2 заповнювали тверді желатинові капсули так, щоб отримати дозу 240 мг на капсулу, і досліджували їх розчинність у фосфатному буферному розчині (рН 6,8) без попередньої обробки у розчині хлороводневої кислоти. Були отримані наступні результати:
. - Розчинення у фосфатному буферному розчині (рН 6,8) (Ов
Капсула відповідно до
Капсула відповідно до
Встановлено, що інкапсульований гранулят відповідно до Прикладу 1 характеризувався значно більш швидким розчиненням диметилфумарату у фосфатному буферному розчині (рн 6,8) у порівнянні з капсулами відповідно до Порівняльного прикладу 1 і Порівняльного прикладу 2. Цю різницю не можна приписати наявності розпушувача у продукті, оскільки кількість кроскармелози натрію у грануляті відповідно до Порівняльного прикладу 2 більша у порівнянні з гранулятом відповідно до Прикладу 1. Отже, можна зробити висновок, що наявність адсорбенту у препараті, який отримано за допомогою способу за цим винаходом, сприяє вивільненню диметилфумарату при розчиненні ентеросолюбільного покриття грануляту.
Приклад 2
Гранулят, отриманий у Прикладі 1, покривали оболонкою у псевдозрідженому шарі з використанням суспензії ентеросолюбільного плівкоутворюючого полімеру: сополімеру метакрилової кислоти - метилметакрилату у співвідношенні 1:1 за масою (комерційно доступний в Емопік як Ечагадії І 12.5), тальку і триетилцитрату в ізопропанолі.
Потім покритий ентеросолюбільною оболонкою гранулят покривали оболонкою у псевдозрідженому шарі з використанням водної суспензії ентеросолюбільного плівкоутворюючого полімеру: сополімеру метакрилової кислоти - етилакрилату у співвідношенні 171 за масою (комерційно доступний в Емопік як Ецагадії 30 0-55), і суміші триетилцитрату, гліцеролмоностеарату, полісорбату 80.
Отриманим таким чином гранулятом, покритим ентеросолюбільною оболонкою, заповнювали тверді желатинові капсули так, щоб отримати дозу 240 мг на капсулу. Була отримана наступна композиція: (Триетилцитрат//////7777777771111111111111111111111111111111111 11110666 |71115329 0
Приклад З
Гранулят, отриманий у Прикладі 2, потім покривали оболонкою у псевдозрідженому шарі з використанням водної суспензії діоксиду силіцію. Отриманим таким чином покритим ентеросолюбільною оболонкою огранулятом з зовнішнім покриттям з діоксиду силіцію
Зо заповнювали тверді желатинові капсули так, щоб отримати дозу 240 мг на капсулу. Була отримана наступна композиція:
Діоксидсиліцію 77777777 |111110.99,.7.. | 2 Ю.ЮБОЮ
Дослідження розчинення
Розчинення твердих желатинових капсул з покритим ентеросолюбільною оболонкою гранулятом відповідно до Прикладу З досліджували у фосфатному буферному розчині (рН 6,8) після обробки протягом 2 годин у 0,1 М розчині хлороводневої кислоти. Були отримані наступні результати:
Розчинення у фосфатному буферному розчині (рН 6,8) (951
ГРОЛУЄ дені» | ев ве | на | вм | ю| сю се відповідно до 1,5 12,9 65,2 96,8 101,7 102,7 102,0 101,6
Пр. З
Було встановлено, що інкапсульований покритий ентеросолюбільною оболонкою гранулят відповідно до Прикладу З характеризувався мінімальним розчиненням у кислому середовищі, тобто у 0,1 М розчину хлороводневої кислоти, хоча повне розчинення диметилфумарату у фосфатному буферному розчині (рН 6,8) було досягнуте менше ніж за 20 хвилин. Отже, можна зробити висновок, що спосіб за цим винаходом забезпечує покритий ентеросолюбільною оболонкою гранулят з достатнім захистом від вивільнення лікарської субстанції в умовах низьких рН і швидким вивільненням в умовах рН кишечнику.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 1. Спосіб одержання перорального фармацевтичного препарату у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, що містить диметилфумарат, який включає наступні стадії: а) змішування диметилфумарату з фФармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, що містять розпушувач, адсорбент, змащувальну речовину і необов'язково зв'язуючу речовину 25 і/або наповнювач; р) сухе гранулювання суміші, отриманої на стадії а), для отримання грануляту; с) нанесення безпосередньо на гранулят, отриманий на стадії Б), одного або більшої кількості шарів ентеросолюбільного покриття.
- 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що диметилфумарат присутній у суміші, отриманій на 30 стадії а), у кількості від 65 до 95 95 за масою відносно загальної маси суміші.
- 3. Спосіб за будь-яким з пп. 1-2, який відрізняється тим, що розпушувач присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 4 до 12 95 за масою відносно загальної маси суміші.
- 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що розпушувач вибраний з кроскармелози натрію, крохмальгліколяту натрію, кросповідону, гідроксипропілцаелюлози з 35 низьким ступенем заміщення та їх сумішей.
- 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що адсорбент присутній у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 0,5 до 10 95 за масою відносно загальної маси суміші.
- 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що адсорбент вибраний з діоксиду силіцію, алюмосилікату магнію та їх сумішей.
- 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що змащувальна речовина присутня у суміші, отриманій на стадії а), у кількості від 0,5 до 2 95 за масою відносно загальної маси суміші.
- 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що змащувальна речовина вибрана зі стеарату магнію, стеарату кальцію, стеаринової кислоти, стеарилфумарату натрію, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату та їх сумішей.
- 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що зв'язуюча речовина і/або наповнювач присутні у суміші, отриманій на стадії а), у кількості до 20 95 за масою відносно загальної маси суміші.
- 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що зв'язуюча речовина і/або наповнювач вибрані з мікрокристалічної целюлози, маніту, безводного двоосновного фосфату кальцію та їх сумішей.
- 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що покритий ентеросолюбільною оболонкою гранулят, отриманий на стадії с), додатково покривають суспензією, що містить діоксид силіцію, переважно з використанням методу нанесення покриття у псевдозрідженому шарі.
- 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що суспензія діоксиду силіцію являє собою водну суспензію.
- 13. Пероральний фармацевтичний препарат у формі покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, отриманий за допомогою способу за будь-яким з пп. 1-12.
- 14. Пероральний фармацевтичний препарат за п. 13, який відрізняється тим, що препаратом заповнюють капсули або саше.
- 15. Пероральний фармацевтичний препарат за п. 13 або 14 для застосування при лікуванні розсіяного склерозу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15460146 | 2015-12-31 | ||
| PCT/EP2016/002175 WO2017114593A1 (en) | 2015-12-31 | 2016-12-23 | Process for preparation of an enteric coated granulate comprising dimethyl fumarate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124456C2 true UA124456C2 (uk) | 2021-09-22 |
Family
ID=55129503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201808101A UA124456C2 (uk) | 2015-12-31 | 2016-12-23 | Спосіб приготування покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, що містить диметилфумарат |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11013693B2 (uk) |
| EP (1) | EP3397247B1 (uk) |
| CN (1) | CN108472260B (uk) |
| AU (1) | AU2016382661B2 (uk) |
| BR (1) | BR112018013184A2 (uk) |
| CA (1) | CA3007483C (uk) |
| EA (1) | EA201800403A1 (uk) |
| ES (1) | ES2953440T3 (uk) |
| PL (1) | PL3397247T3 (uk) |
| UA (1) | UA124456C2 (uk) |
| WO (1) | WO2017114593A1 (uk) |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101056624A (zh) * | 2004-10-08 | 2007-10-17 | Adi技术制药股份公司 | 包含富马酸酯的控释药物组合物 |
| EP1951206A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-08-06 | Aditech Pharma AB | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
| CN101304732A (zh) * | 2005-10-07 | 2008-11-12 | Adi技术制药股份公司 | 包含富马酸酯的控释药物组合物 |
| US8906420B2 (en) * | 2009-01-09 | 2014-12-09 | Forward Pharma A/S | Pharmaceutical formulation comprising one or more fumaric acid esters in an erosion matrix |
| RU2014125430A (ru) | 2011-11-24 | 2015-12-27 | Синтон Бв | Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат |
| NZ627980A (en) * | 2012-02-07 | 2016-12-23 | Biogen Ma Inc | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
| US10179118B2 (en) * | 2013-03-24 | 2019-01-15 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| EA201690102A1 (ru) * | 2013-08-26 | 2016-06-30 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе |
| EP3079666B1 (en) * | 2013-12-12 | 2021-02-03 | Almirall S.A. | Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate |
| CN104288774B (zh) | 2014-04-21 | 2018-10-09 | 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 | 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法 |
| CN104352441B (zh) * | 2014-10-16 | 2017-06-09 | 山东百诺医药股份有限公司 | 一种富马酸二甲酯肠溶微丸及其制备方法 |
| CN104490849A (zh) * | 2014-11-24 | 2015-04-08 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法 |
-
2016
- 2016-12-23 ES ES16825700T patent/ES2953440T3/es active Active
- 2016-12-23 PL PL16825700.4T patent/PL3397247T3/pl unknown
- 2016-12-23 EA EA201800403A patent/EA201800403A1/ru unknown
- 2016-12-23 WO PCT/EP2016/002175 patent/WO2017114593A1/en active Application Filing
- 2016-12-23 CA CA3007483A patent/CA3007483C/en active Active
- 2016-12-23 AU AU2016382661A patent/AU2016382661B2/en active Active
- 2016-12-23 UA UAA201808101A patent/UA124456C2/uk unknown
- 2016-12-23 BR BR112018013184-9A patent/BR112018013184A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-12-23 CN CN201680076777.3A patent/CN108472260B/zh active Active
- 2016-12-23 EP EP16825700.4A patent/EP3397247B1/en active Active
- 2016-12-23 US US16/067,335 patent/US11013693B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200163887A1 (en) | 2020-05-28 |
| PL3397247T3 (pl) | 2023-09-18 |
| CN108472260B (zh) | 2021-08-10 |
| CA3007483A1 (en) | 2017-07-06 |
| EP3397247C0 (en) | 2023-06-07 |
| EA201800403A1 (ru) | 2018-12-28 |
| BR112018013184A2 (pt) | 2018-12-11 |
| AU2016382661A1 (en) | 2018-06-28 |
| AU2016382661B2 (en) | 2022-05-19 |
| WO2017114593A1 (en) | 2017-07-06 |
| ES2953440T3 (es) | 2023-11-13 |
| CA3007483C (en) | 2021-12-07 |
| EP3397247A1 (en) | 2018-11-07 |
| US11013693B2 (en) | 2021-05-25 |
| CN108472260A (zh) | 2018-08-31 |
| EP3397247B1 (en) | 2023-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3154523A1 (en) | Formulation for oral administration containing mesalazine | |
| US8815288B2 (en) | Oral dosage formulation containing both immediate-release and sustained-release drugs for treating neurodegenerative disorders | |
| PT2468361E (pt) | Formulações de vildagliptina | |
| JP6243351B2 (ja) | パーキンソン病の固定投与量薬剤組合せ治療 | |
| EP3139906A1 (en) | A slow-release pharmaceutical formulation | |
| KR20160021095A (ko) | 탐술로신 또는 이의 염의 약학 조성물 | |
| US9132092B1 (en) | Pharmaceutical composition of doxycycline | |
| JP2014508187A (ja) | 選択的セロトニン再取り込み阻害薬の放出制御医薬組成物 | |
| US20150366850A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof | |
| WO2017145036A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate | |
| ES2900975T3 (es) | Preparación farmacéutica oral con revestimiento entérico que comprende fumarato de dimetilo | |
| UA124456C2 (uk) | Спосіб приготування покритого ентеросолюбільною оболонкою грануляту, що містить диметилфумарат | |
| US20160143923A1 (en) | Low dose pharmaceutical composition of doxycycline | |
| EA041219B1 (ru) | Способ получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат | |
| EP3407873A1 (en) | Process for preparation of a granulate comprising dimethyl fumarate | |
| CN110869007B (zh) | 防滥用的口服固体剂型 | |
| US20120082718A1 (en) | Morphine Formulations | |
| WO2019058395A1 (en) | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DALFAMPRIDINE | |
| KR20150136134A (ko) | 덱스메틸페니데이트 또는 이의 염의 변경 방출 약학 조성물 | |
| EP2782561A1 (en) | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |