JP2016528302A - 低１日用量で投与するためのフマル酸ジメチルを含む医薬組成物 - Google Patents

低１日用量で投与するためのフマル酸ジメチルを含む医薬組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、４１０ｍｇ±５％または４００ｍｇ±５％の範囲の低１日用量のフマル酸ジメチルを投与することにより、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害を経口治療するための医薬組成物であり、医薬製剤が浸食マトリックス錠の形態をとる、医薬組成物に関する。

Description

本発明は、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）を含む医薬組成物に関する。より具体的には、本発明は、４１０ｍｇ±５％または４００ｍｇ±５％の範囲の低１日用量のフマル酸ジメチルを投与することにより、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害を経口治療するための医薬組成物であり、医薬製剤が浸食マトリックス錠の形態をとる、医薬組成物に関する。
フマル酸エステル、すなわちフマル酸ジメチルは、フマル酸水素エチル塩と併用して、長年乾癬の治療に用いられてきた。該併用は、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の登録商標で販売されている。該併用は、経口用の腸溶コート錠の形態をとる。
Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）は、２つの異なる有効成分含量（Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ｉｎｔｉａｌ（イニシャル）およびＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標））で市販されている：
Figure 2016528302
前記２つの有効成分含量は、個々の投与法に適用され、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）ｉｎｉｔｉａｌ（イニシャル）から始め、用量を漸増させながら、その後例えば３週間の治療の後に、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）に切り替えることを目的としている。しかし、副作用の頻度が高いため、治療初期で中止する患者がいる。消化管の副作用および紅潮の少なくとも一部は、腸粘膜上の高い局所薬物濃度、および続く薬物代謝物の高い血漿中濃度をもたらす処方製剤の放出特性により、説明することができると考えられる。
副作用を軽減するため、特許文献１、特許文献２および特許文献３は、ＤＭＦおよび／またはＭＭＦを含むマイクロタブレットを製造することを提言している。
望ましくない副作用を軽減する別の方法は、特許文献４に開示されている制御放出製剤を製造することである。
さらに、具体的な制御放出製剤は、特許文献５に開示されている。該制御放出製剤は、浸食マトリックス錠中に１またはそれ以上のフマル酸エステルを含み、該浸食マトリックス錠は、当技術分野における一般的な腸溶コーティングより薄い腸溶コーティングを有する。特許文献６に開示されている医薬製剤は、優れた薬物動態パラメーターを示す。
２００８年、Ｋａｐｐｏｓらは、再発寛解型多発性硬化症に罹患した患者における、経口フマル酸エステル製剤「ＢＧ０００１２」の有効性および安全性に関する第２ｂ相試験の結果を開示した。試験の結果は、１２０ｍｇ／日の用量と３６０ｍｇ／日の用量のいずれも、プラセボと比較して、主要評価項目（Ｇｄ＋病変総数の平均値、および、新規にまたは新規に拡大したＴ２高信号病変を含む、脳疾患の活動性）に関して、統計的有意差を示さないことを明らかにしている。７２０ｍｇ／日の用量のみが、プラセボと比較して、統計的に有意な効果を有することが認められた。
その後、続く第３相臨床試験（ＤＥＦＩＮＥおよびＣＯＮＦＩＲＭ）は、多発性硬化症の治療において、測定したほとんどすべての評価項目について、４８０ｍｇ／日のＤＭＦの用量が、７２０ｍｇ／日の用量と同様の有効性を有することを明らかにした。
臨床試験において試行されたＤＭＦ製剤および投与法は、紅潮および消化管（ＧＩ）の副作用、例えば、下痢、腹痛（ｓｔｏｍａｃｈ ａｃｈｅ、ｓｔｏｍａｃｈ ｐａｉｎ、ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ）、腹部痙攣、悪心、鼓腸、しぶり、膨満（ｍｅｔｅｏｒｉｓｍ）、排便回数の増加、膨満感、および／または上腹部痙攣と関連づけられている。
欧州特許第ＥＰ−Ａ−１ １３１ ０６５号公報 欧州特許第ＥＰ−Ａ−１ ０５９ ９２０号公報 欧州特許第ＥＰ−Ａ−１ １２３ ０９２号公報 国際公開公報ＷＯ ２００６／０３７３４２ Ａ２ 国際公開公報ＷＯ ２０１０／０７９２２２ Ａｌ 国際公開公報ＷＯ ２０１０／０７９２２２
上記を考慮すると、本発明が解決しようとする課題は、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害の治療に用いられる有効な経口製剤中のフマル酸ジメチルの１日用量を下げることである。
驚くべきことに、上記の課題を解決するための手段に、単一の活性成分としてフマル酸ジメチルを１日当たり４１０ｍｇ±５％または１日当たり４００ｍｇ±５％の用量で含む、浸食マトリックス錠が使用できることが明らかとなった。
浸食マトリックス製剤は、活性成分ＤＭＦが、腸管腔内で、ゆっくりと、制御されて放出されることを可能にするであろう。このゆっくりとした放出により、腸内免疫系を、体循環への吸収の前や吸収過程の間でさえ、長時間にわたって活性成分に暴露することが可能となる。この局所的な暴露は、全身性の薬理作用に加え、局所的に免疫調節を誘導する。これらの局所的に調節された免疫細胞は、可能な全身性の効果に加え、この全身性の薬理作用を調節する。このゆっくりとした制御された放出により、局所免疫系における細胞上のＤＭＦの活性は向上し、１日当たり４１０ｍｇ±５％または４００ｍｇ±５％という予想外に低い用量レベルでの、薬剤の薬理活性が可能となる。
より具体的には、本発明は以下の態様に関する：
第１の態様によれば、本発明は、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害の経口治療用の医薬組成物であり、該組成物が、錠剤コア、および、１またはそれ以上のコーティングを含む浸食マトリックス錠の形態をとり、該錠剤コアが、
ｉ）活性物質として１０〜８０重量％のフマル酸ジメチル、および
ｉｉ）１〜５０重量％の１またはそれ以上の律速物質
を含み、前記１またはそれ以上のコーティングの少なくとも１つが該コアの１．５〜３．５重量％のレベルで施される腸溶コーティングであり、過剰増殖性、炎症性または自己免疫性の障害の治療を要する対象に投与するフマル酸ジメチルの用量が１日当たり４１０ｍｇ±５％または４００ｍｇ±５％である、医薬組成物を対象としている。
フマル酸ジメチルは、医薬製剤に含まれる唯一の活性成分である。
本発明の別の好ましい態様によれば、上記の態様の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）３０〜６０重量％のフマル酸ジメチル、および
ｉｉ）３〜４０重量％の１またはそれ以上の律速物質
を含む。
律速物質が水溶性ポリマーであることは好ましい。律速物質が、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物であることは、さらにより好ましい。
本発明の別の好ましい態様によれば、律速物質は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物を含む群から選択される。最も好ましくは、律速物質はヒドロキシプロピルセルロースである。
本発明の別の好ましい態様によれば、上記の態様のいずれか１つの医薬組成物の錠剤コアは、結合剤を含む。好ましい態様によれば、該結合剤はラクトースである。
本発明のより具体的な態様によれば、上記の態様のいずれか１つの医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）３５〜６０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）３０〜６０重量％のラクトース
を含む。
より好ましくは、該錠剤コアは、
ｉ）３５〜５５重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４０〜６０重量％のラクトース
を含む。
より好ましくは、該錠剤コアは、
ｉ）３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む。
該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含むことは、さらにより好ましい。
本発明の別の態様において、上に定義した錠剤コア中のヒドロキシプロピルセルロースの量は、３〜６重量％である。
本発明のさらに好ましい態様によれば、上記の態様のいずれか１つの該医薬組成物の該錠剤コアはさらに、０．１５〜０．７重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、適宜０．０５〜０．２５重量％の二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
本発明のある態様において、該医薬組成物は１日に１回、２回または３回投与するためのものである。好ましくは、１日に１回または２回の投与である。
上記の態様のいずれか１つの医薬組成物は、乾癬（中程度〜重度の尋常性乾癬を含む）、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性関節炎、再発寛解型多発性硬化症を含む多発性硬化症（ＲＲ−ＭＳおよび進行型ＭＳを含むＭＳ）、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、バセドウ病、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、皮膚エリテマトーデス、シェーグレン症候群、悪性貧血、慢性活動性（狼瘡）肝炎、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、春季カタル、尋常性天疱瘡、強皮症、視神経炎、悪性黒色腫、円形脱毛症、皮膚サルコイドーシス、痛み（例えば、神経根痛、神経根障害関連痛、神経因性疼痛、または坐骨神経痛／坐骨神経痛の痛み）、臓器移植（拒絶の予防）、サルコイドーシス、リポイド類壊死症、または環状肉芽腫の治療用である。
最も好ましくは、乾癬および多発性硬化症の治療である。
さらに、本発明は以下の態様に関する：
１．錠剤コア、および、１またはそれ以上のコーティングを含む浸食マトリックス錠の形態をとる医薬組成物であり、該錠剤コアが、
ｉ）活性物質として１０〜８０重量％のフマル酸ジメチル、および
ｉｉ）１〜５０重量％の１またはそれ以上の律速物質
を含み、前記１またはそれ以上のコーティングの少なくとも１つが該コアの１．５〜３．５重量％のレベルで施される腸溶コーティングであり、該浸食マトリックス錠が４１０ｍｇ±５％または４００ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを含む、医薬組成物。
２．該錠剤コアが、
ｉ）３０〜６０重量％のフマル酸ジメチル、および
ｉｉ）３〜４０重量％の１またはそれ以上の律速物質
を含む、上記の項１に記載の医薬組成物。
３．該律速物質が水溶性ポリマーである、項１または２に記載の医薬組成物。
４．該律速物質が、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物である、項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
５．該律速物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物を含む群から選択される、項４に記載の医薬組成物。
６．該律速物質がヒドロキシプロピルセルロースである、項５に記載の医薬組成物。
７．該錠剤コアがさらに結合剤を含む、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
８．該結合剤がラクトースである、項７に記載の医薬組成物。
９．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜６０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）３０〜６０重量％のラクトース
を含む、項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１０．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５５重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４０〜６０重量％のラクトース
を含む、項９に記載の医薬組成物。
１１．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む、項１０に記載の医薬組成物。
１２．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む、項１１記載の医薬組成物。
１３．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜６０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）３０〜６０重量％のラクトース
を含む、項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１４．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５５重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４０〜６０重量％のラクトース
を含む、項１３に記載の医薬組成物。
１５．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５０％重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む、項１４に記載の医薬組成物。
１６．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜４８％重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜５．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４８〜６０重量％のラクトース
を含む、項１５に記載の医薬組成物。
１７．該錠剤コアがさらに、０．１５〜０．７重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、適宜０．０５〜０．２５重量％の二酸化ケイ素を含んでいてもよい、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１８．該浸食マトリックス錠が約４１０ｍｇのフマル酸ジメチルを含む、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
１９．該浸食マトリックス錠が約４００ｍｇのフマル酸ジメチルを含む、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２０．フマル酸ジメチルが結晶性粉末の形態をとる、前項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
２１．治療が必要な対象における、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、または関節リウマチの治療方法であって、該方法が、該対象に、錠剤コア、および、１またはそれ以上のコーティングを含む浸食マトリックス錠の形態をとる医薬製剤を投与することを特徴とし、該錠剤コアが、
ｉ）活性物質として１０〜８０重量％のフマル酸ジメチル、および
ｉｉ）１〜５０重量％の１またはそれ以上の律速物質
を含み、前記１またはそれ以上のコーティングの少なくとも１つが該コアの１．５〜３．５重量％のレベルで施される腸溶コーティングであり、投与するフマル酸ジメチル用量が１日当たり４１０ｍｇ±５％または４００ｍｇ±５％である、治療方法。
２２．該錠剤コアが、
ｉ）３０〜６０重量％のフマル酸ジメチル、および
ｉｉ）３〜４０重量％の１またはそれ以上の律速物質
を含む、項２１に記載の方法。
２３．該律速物質が水溶性ポリマーである、項２１または２２に記載の方法。
２４．該律速物質が、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物である、項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
２５．該律速物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物を含む群から選択される、項２４に記載の方法。
２６．該律速物質がヒドロキシプロピルセルロースである、項２５に記載の方法。
２７．該錠剤コアがさらに結合剤を含む、項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
２８．該結合剤がラクトースである、項２７に記載の方法。
２９．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜６０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）３０〜６０重量％のラクトース
を含む、項２１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
３０．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５５重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４０〜６０重量％のラクトース
を含む、項２９に記載の医薬組成物。
３１．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む、項３０に記載の医薬組成物。
３２．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む、項３１に記載の医薬組成物。
３３．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５５重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４０〜６０重量％のラクトース
を含む、項３２に記載の方法。
３４．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む、項３３に記載の方法。
３５．該錠剤コアが、
ｉ）３５〜４８重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜５．５重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
ｉｉｉ）４８〜６０重量％のラクトース
を含む、項３４に記載の方法。
３６．該錠剤コアがさらに、０．１５〜０．７重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、適宜０．０５〜０．２５重量％の二酸化ケイ素を含んでいてもよい、項２１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
３７．投与するフマル酸ジメチルの用量が１日当たり約４１０ｍｇまたは４００ｍｇのフマル酸ジメチルである、項２１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
３８．フマル酸ジメチルが結晶性粉末の形態をとる、項２１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
３９．該組成物を１日に１回、２回または３回投与する、項２１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
４０．該浸食マトリックス錠が４１０ｍｇ±５％または４００ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを含み、該浸食マトリックス錠を１日に１回投与する、項３９に記載の方法。
４１．該浸食マトリックス錠が約４１０ｍｇまたは４００ｍｇのフマル酸ジメチルを含む、項４０に記載の方法。
４２．項２１に記載の方法であって、該方法が、上記の項１に記載の浸食マトリックス錠を治療が必要な対象に投与することを特徴とし、該浸食マトリックス錠を絶食状態で経口投与した後、フマル酸ジメチルが加水分解すると、フマル酸モノメチルが該対象の血漿中に出現し、該対象の血漿中のフマル酸モノメチルのＣｍａｘが約０．３ｍｇ／Ｌ〜約２ｍｇ／Ｌの間である方法。
４３．項２１に記載の方法であって、該方法が、項１に記載の浸食マトリックス錠を治療が必要な対象に投与することを特徴とし、該浸食マトリックス錠を絶食状態で経口投与した後、フマル酸ジメチルが加水分解すると、フマル酸モノメチルが該対象の血漿中に出現し、該対象の血漿中のフマル酸モノメチルのＴｍａｘが約１．５時間〜約４．５時間の間である方法。
４４．項２１に記載の方法であって、該方法が、項１に記載の浸食マトリックス錠を治療が必要な対象に投与することを特徴とし、該浸食マトリックス錠を絶食状態で経口投与した後、フマル酸ジメチルが加水分解すると、フマル酸モノメチルが該対象の血漿中に出現し、該対象の血漿中のフマル酸モノメチルの循環血漿中濃度が、投与後１時間以内に開始し、約１時間〜４．５時間にわたって得られたＣｍａｘの少なくとも５０％を有し、全体で約５時間〜８時間にわたって測定し得る方法。
４５．治療が必要な該対象が乾癬に罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
４６．治療が必要な該対象が軽度〜中程度の尋常性乾癬、中程度〜重度の尋常性乾癬、または重度の尋常性乾癬に罹患している、項４５に記載の方法。
４７．治療が必要な該対象が乾癬性関節炎に罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
４８．治療が必要な該対象が多発性硬化症に罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
４９．治療が必要な該対象が再発寛解型多発性硬化症または進行型ＭＳに罹患している、項４８に記載の方法。
５０．治療が必要な該対象が関節リウマチに罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
５１．治療が必要な該対象が皮膚円板状エリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデスに罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
５２．治療が必要な該対象が環状肉芽腫に罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
５３．治療が必要な該対象が皮膚サルコイドーシスに罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
５４．治療が必要な該対象が円形脱毛症に罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
５５．治療が必要な該対象がリポイド類壊死症に罹患している、項２１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
（発明の詳細な説明）
本願のマトリックス錠の形態をとる医薬組成物は、活性成分、すなわちフマル酸ジメチルを持続的に放出する制御放出製剤である。より具体的には、浸食マトリックスは、３７℃およびパドル速度１００ｒｐｍで、試験の最初の２時間は溶出試験溶媒として０．１Ｎ塩酸を、その後溶出試験溶媒として０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８を用いて、インビトロ溶出試験を実施すると、以下の通り、フマル酸ジメチルの放出を好ましくはもたらす：
試験開始後最初の２時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、好ましくは０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、より好ましくは０％ｗ／ｗ〜＜２％ｗ／ｗが放出され、
試験開始後最初の２．５時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗが放出され、
試験開始後最初の３．５時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約３５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、例えば２５％ｗ／ｗ〜約６５％が放出され、
試験開始後最初の６時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の＞８５％ｗ／ｗが放出される。
本発明の文脈において、用語「ＡＰＩ」（「活性医薬成分」の略語）および用語「活性物質」は、互換的に用いられ、本発明の医薬製剤から放出されるフマル酸エステルを指す。
インビトロ法については、十分確立された方法、特に、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）または欧州薬局方のような公式モノグラフにより記載された方法が利用可能である。当業者は、インビトロ試験を実施するために、どの方法を選択し、どのように具体的条件を選択するか理解するであろう。例えば、ＵＳＰは、インビトロ試験を３７±１．０℃、例えば３７±０．５℃で実施するよう規定している。ある態様において、適切な溶出試験は、米国薬局方に記載のように、溶出プロフィールを、３７℃で、パドル溶出装置を１００ｒｐｍで用いて、試験の最初の２時間は溶出試験溶媒として０．１Ｎ塩酸を、その後残りの試験時間は溶出試験溶媒として０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８を用いて測定する。当業者は、適用条件、例えば、温度、ｐＨ、パドル速度、継続時間などを調整する方法を理解するであろう。さらなる態様において、インビトロ溶出試験は以下の通り実施する：１リットル容器付きのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を用いる。浴温を３７℃±０．５℃に、パドル速度を１００ｒｐｍに設定する。１錠を、７５０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）を入れた１つの容器に２時間入れる。次いで、２２０〜２５０ｍｌの０．２Ｍリン酸ナトリウム緩衝液を加えることにより、ｐＨを６．８に変更する。少なくとも２時間、２．５時間、３．５時間、および６時間後に、２．５ｍｌの試料を採取し、ただちに２〜８℃で保存し、ＤＭＦをＨＰＬＣで分析する。ＨＰＬＣパラメーターは以下の通り設定する：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８、５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ；カラムオーブン温度３０℃、：移動相：メタノール：２０ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ３．０（３５：６５Ｖ／Ｖ）、注入容量：５μｌ、流速：０．８ｍｌ／分、検出器の波長：２１０ｎｍ、操作時間５分、ＤＭＦ保持時間約３．５分。
インビボ放出は、フマル酸ジメチル、または関連があればその代謝物について、所定の時間に血漿中濃度を測定し、それによって血漿中濃度対時間プロフィールを得ることにより、試験することができる。さらに、代謝は、消化管内で、または消化管粘膜の通過中に、すでに生じていると考えられる。従って、フマル酸ジメチルを投与する際に調べる血漿中の関連成分は、フマル酸のジメチルエステルでなくモノメチルエステルであり得る。
別の試験を用いて、インビボにおける活性物質の放出を決定または測定することもできる。従って、動物（例えば、ミニブタ、イヌ、サルなど）をモデルとして用いることができる。動物に試験中の組成物を投与し、一定時間後に血液試料を採取して、血漿または特定臓器中の活性成分（または関連があればその代謝物）の含有量を測定するか、該活性成分を腸内容物から抽出する。
別の試験は、動物またはヒト腸の特定の断片の使用を伴う。断片を適切な装置に設置し、その装置はその断片で分離した２つのコンパートメント（ドナーおよびレシーバー）を有しており、その一方のコンパートメント（ドナーコンパートメント）中の適切な媒質中に、試験中の組成物を入れる。組成物は活性物質を放出し、次いで該活性物質は腸断片を透過する。従って、適切な時間間隔で、レシーバーコンパートメントにおける活性物質（または関連があれば代謝物）の濃度を測定する。
当業者は、上記方法を具体的な組成物に適応させることができるであろう。
本発明の文脈において、用語「相対的バイオアベイラビリティ」は、２つの異なる製剤または参考製品を投与した後に、インビボで吸収された薬剤の量（曲線下面積（ＡＵＣ）で表す）の比較を指す。本発明の文脈において、吸収された薬剤の量（ＡＵＣで表す）は、投与した実際の薬剤、またはその代謝物の形態で検出することができる。相対的バイオアベイラビリティは、基準ＡＵＣのパーセンテージ、すなわちＡＵＣ％として表すことができる。
本発明の文脈において、用語「変動性」は、医薬製剤または参考製剤を投与した後の、ＰＫパラメーター（例えばＣｍａｘおよびＡＵＣ）の変動性を指す。変動性は、ＰＫパラメーターの変動係数（ＣＶ）、すなわち平均に対する標準偏差の比として表すことができる。ここで、ＰＫパラメーター値、例えばＣｍａｘおよびＴｍａｘは、食事をした、または絶食した対象におけるヒト臨床試験から得られる平均値を指す。
本発明の文脈において、用語「耐容性」は、対象および／または患者が許容できる薬剤の潜在的可能性を指す。ある態様において、「耐容性」は、治療の初期段階、例えば治療開始後最初の３ヶ月以内、例えば治療開始後最初の１ヶ月以内、例えば治療開始後最初の２週間以内、例えば治療開始後最初の１週間以内、例えば治療開始後最初の３日以内、例えば治療開始後最初の１日以内、例えば治療の最初の用量分の投与後に、対象および／または患者が許容できる、薬剤の潜在的可能性として決定される。耐容性の高い薬剤は、耐容性の低い薬剤に比べ、対象および／または患者に、より少ない副作用をもたらす。
本発明の文脈において、用語「の実質的な欠如」は、約１％未満のレベル、例えば約０．５％未満、例えば約０．３％未満、例えば約０．０％を指す。
本発明の文脈において、用語「律速物質」および「ポリマーマトリックス材料の形態をとる律速物質」は、互換的に用いられ、活性物質のインビボおよび／またはインビトロ放出を、持続および／または延長させることができる物質を指す。
上記のように、活性物質のインビボおよび／またはインビトロ放出は「制御される」、すなわち市販のＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）組成物に比べ、長期にわたり、および／またはゆっくりである。本発明の文脈において、用語「制御された」は、活性成分が、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）より長時間、例えばＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）より少なくとも１．２倍長い時間、例えば、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、または少なくとも５倍長い時間、放出される旨を示すことを意図している。従って、例えば、１００％のフマル酸ジメチルが、適切な試験開始３時間後にＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）錠から放出される場合、本発明の組成物中の１００％のフマル酸ジメチルが、適切な試験の開始の少なくとも３．６時間後には放出されることになる。
本発明の製剤は、改善された耐容性、例えば消化管（ＧＩ）の副作用の減少および／または重症度の低下、例えば発赤発現の減少および／または重症度の低下、例えば紅潮発現の減少および／または重症度の低下をもたらすと考えられる。
本発明の使用において、消化管（ＧＩ）の副作用には、限定されるものではないが、下痢、嘔吐、腹痛（ｓｔｏｍａｃｈ ａｃｈｅ、ｓｔｏｍａｃｈ ｐａｉｎ、ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ）、腹部痙攣、悪心、鼓腸、しぶり、膨満（ｍｅｔｅｏｒｉｓｍ）、排便回数の増加、膨満感、および上腹部痙攣が含まれ得る。
本発明の文脈において、ＧＩ関連副作用の減少は、所定の治療患者集団間で、本発明の製剤を投与した後に見られるＧＩ副作用を、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）を投与した後に見られるＧＩ副作用と比較することで、重症度および／または発生率が減少する旨を示すことを意図している。従って、この定義によるＧＩ関連副作用の減少は、上記のＧＩ副作用のいずれかの発生率の実質的な減少、例えば、発生率の少なくとも１０％の減少、より好ましくは発生率の少なくとも２０％の減少、または、さらにより好ましくは発生率の少なくとも３０％より大きい減少と解釈される。ＧＩ関連副作用の減少は、上記のＧＩ副作用のいずれかの重症度の実質的な減少、例えば、下痢、嘔吐、腹痛（ｓｔｏｍａｃｈ ａｃｈｅ、ｓｔｏｍａｃｈ ｐａｉｎ、ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ）、腹部痙攣、悪心、鼓腸、しぶり、膨満（ｍｅｔｅｏｒｉｓｍ）、排便回数の増加、膨満感、または上腹部痙攣の、重症度および／または頻度の減少として表すこともできる。上記のように、ＧＩ関連副作用の減少は、臨床試験の場で、本発明の製剤を、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）またはプラセボの投与と直接比較することにより、モニターすることができる。プラセボ対照臨床試験の場合は、プラセボ群と比較した、本発明の製剤を投与した患者におけるＧＩ関連副作用の発生率を、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）とプラセボを比較するヒストリカル試験と比べることができる（Altmeyer et al., J. Am. Acad. Dermatol. 1994; full reference: Altmeyer PJ et al., Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicenter double-blind study in 100 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30:977-81を参照）。
さらなる態様において、本発明の製剤を経口投与すると、同用量のＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）錠を経口投与した後にもたらされる結果と比較して、（ＧＩ）副作用（頻度および／または重症度）が減少する。
国際公開公報ＷＯ ２０１０／０７９２２２ Ａｌは、浸食マトリックス製剤を経口投与すると、同用量のＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）錠を経口投与した後にもたらされる結果と比較して、望ましくない副作用、特に紅潮（頻度および／または重症度）が減少することを開示している。これらの、および別の副作用の頻度および程度は、４００ｍｇ±５％または４１０ｍｇ±５％という低１日用量を考慮すると、さらに減少する。
本発明の文脈において、用語「紅潮」は、顔面および／または頸部、ならびに頻度は少ないが、上幹および上腹部、または全身の温熱感覚またはしゃく熱感を伴う、皮膚の突発的な発赤発作を表す。紅潮は、発作が一過性である点で、光線過敏症または急性接触反応の持続性紅斑と区別される。長期間にわたる反復性紅潮は、毛細血管拡張症、および時として顔面の古典的酒さをもたらし得る（Greaves MW. Flushing and flushing syndromes, rosacea and perioral dermatitis. In: Champion RH, et al, eds. Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology, 6th ed., Vol. 3. Oxford, UK: Blackwell Scientific, 1998: 2099-2104）。
本発明の文脈において、紅潮の減少は、所定の治療患者集団間で、本発明の製剤を投与した後に見られる紅潮を、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）を投与した後に見られる紅潮と比較して、重症度および／または発生率／頻度が減少する旨を示すことを意図しており、例えば、O'Toole et al. Cancer 2000, 88(4): p. 770-776に記載のように測定することができる。従って、この定義による紅潮の減少は、紅潮の発生率および／または重症度の減少と解釈することができよう。本発明のある態様において紅潮の発生率は少なくとも約１／４減少し、本発明の別の態様において発生率は少なくとも約１／３減少し、本発明の別の態様において、発生率は少なくとも約１／２減少し、本発明のさらなる態様において紅潮発生率は約２／３またはそれ以上減少する。同様に、本発明のある態様において重症度は少なくとも約１／４減少し、本発明の別の態様において少なくとも約１／３、本発明の別の態様において少なくとも１／２、本発明のさらなる態様において少なくとも約２／３減少する。紅潮の発生率および重症度が１００％減少することが最も好ましいが、必要ではない。上記のように、紅潮の減少は、臨床試験の場で、例えば本発明の化合物の投与を、例えばＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の投与と比較することにより、モニターすることができる。Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）を対照とする臨床試験の場合は、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）群と比較した、本発明の化合物を投与された患者における、軽度、中等度、または重度で定義した紅潮の発生率および重症度を比べることができる。
ある態様において、紅潮の重症度は、罹患した体表面積として決定する。ある態様において、そのような臨床試験は、上記「患者における臨床試験」の項に記載のように実施することができる。別の態様において、そのような臨床試験は、上記「健常人における臨床試験」の項に記載のように実施することができる。
さらなる態様において、本発明の製剤を経口投与すると、同用量のＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）錠を経口投与した後にもたらされる結果と比較して、発赤（頻度および／または重症度）が減少する。
本発明の文脈において、用語「発赤」は、皮膚の突発的な発赤発作を表す。ある態様において、発赤は、顔面、頸部、ならびに頻度は少ないが、上幹および上腹部に生じる。
本発明の文脈において、発赤の減少は、所定の治療患者集団間で、本発明の製剤を投与した後に見られる発赤を、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）を投与した後に見られる発赤と比較して、重症度および／または発生率／頻度が減少する旨を示すことを意図しており、例えば、医師や看護師が評価することができる。
従って、この定義による発赤の減少は、発赤の発生率および／または重症度の減少と解釈することができよう。本発明のある態様において発赤の発生率は少なくとも約１／４減少し、本発明の別の態様において発生率は少なくとも約１／３減少し、本発明の別の態様において発生率は少なくとも約１／２減少し、本発明のさらなる態様において発赤発生率は約２／３またはそれ以上減少する。同様に、本発明のある態様において重症度は少なくとも約１／４減少し、本発明の別の態様において少なくとも約１／３、本発明の別の態様において少なくとも１／２、本発明のさらなる態様において少なくとも約２／３減少する。発赤の発生率および重症度が１００％減少することが最も好ましいが、必要ではない。上記のように、発赤の減少は、臨床試験の場で、例えば本発明の化合物の投与を、例えばＦｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）の投与と比較することにより、モニターすることができる。Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）を対照とする臨床試験の場合は、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）群と比較した、本発明の化合物を投与された患者における、軽度、中等度、または重度で定義した発赤の発生率および重症度を比べることができる。
ある態様において、発赤の重症度は、罹患した体表面積として決定する。
ある態様において、そのような臨床試験は、上記「患者における臨床試験」の項に記載のように実施することができる。
別の態様において、そのような臨床試験は、上記「健常人における臨床試験」の項に記載のように実施することができる。
ある態様において、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）と比較した、本発明の製剤の相対的バイオアベイラビリティは、少なくとも約７５％、例えば少なくとも約８０％、例えば少なくとも約８５％、例えば少なくとも約９０％、例えば少なくとも約９５％、例えば約１００％である。
本発明の文脈において、用語「浸食マトリックス」は、ＡＰＩを、固有の拡散プロセスによらず、むしろマトリックスの浸食速度の結果として放出させるようなマトリックスを指す。浸食され得るマトリックス層をよく制御された方法で除去することにより、所定の量のＡＰＩが得られ、ＡＰＩの放出は、マトリックスの膨潤および溶出または浸食速度、ならびにＡＰＩの溶出速度、可溶性、および拡散速度に依存する。
本発明のある態様において、律速物質は水溶性ポリマーである。本明細書で用いている用語「水溶性ポリマー」は、水に１０ｍｇ／ｍｌより大きい溶解度を有する、慣用の医薬用ポリマーを指す。適切な水溶性ポリマーには、限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。ある好ましい態様によれば、水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである。
本明細書で用いている用語「水に不溶性のポリマー」は、水に１０ｍｇ／ｍｌより小さい溶解度を有する、慣用の医薬用ポリマーを指す。
本発明のさらなる態様において、浸食マトリックスは水に不溶性のポリマーを実質的に含まない。さらなる態様において、浸食マトリックスは水に不溶性のポリマーを含まない。
本発明の文脈において、用語「実質的に無い（含まない）」は、約１％未満、例えば約０．５％未満、例えば約０．３％未満、例えば約０．０％のレベルを指す。
本発明のある態様において、律速物質は水溶性ポリマーであり、浸食マトリックスは水に不溶性のポリマーを実質的に含まない。
本発明の好ましい態様において、律速物質は水溶性ポリマーであり、浸食マトリックスは水に不溶性のポリマーを含まない。
本発明のある態様において、律速物質は、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物である。セルロースポリマー、セルロース誘導体、またはその混合物の非限定的例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物があげられる。
本発明の最も好ましい態様において、律速物質はヒドロキシプロピルセルロースである。
例えば、その分子量、エーテル化度、粘度などに応じて、多くの異なるグレードのヒドロキシプロピルセルロースが存在する。市販のヒドロキシプロピルセルロースの非限定的な典型的態様は、例えばＡｑｕａｌｏｎまたはＮｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａから、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈなどの登録商標で入手できる。本発明のある態様において、律速物質は、２０℃で、２重量％の乾燥ＨＰＣを含む水性溶液中で測定すると、３．０〜５．９の粘度（ｍＰａ．ｓ）を有する、ヒドロキシプロピルセルロースである。本発明のある態様において、律速物質はＨＰＣ−ＳＬである。
本発明によれば、律速物質は、１〜５０重量％、１〜４０重量％、例えば３〜３５重量％、例えば約４〜１５重量％、例えば約４〜１０重量％、例えば３〜１５重量％、例えば３〜１２重量％、例えば３〜１０重量％、例えば３〜６重量％、例えば３〜５．５重量％、例えば４〜６重量％の量で存在する。
ある態様において、本発明は、浸食マトリックスを含む医薬製剤であり、該浸食マトリックスが、
ｉ）活性物質として１０％〜８０％、例えば２０％〜７０％、例えば２０％〜６０％、例えば３０％〜６０％、例えば３５％〜６０％、例えば３５％〜５５％、例えば４０％〜５５％、例えば４０％〜５０％、例えば４４％〜５５％、例えば４２％〜４８％の重量％のフマル酸ジメチル、および
ｉｉ）１％〜５０％、例えば１％〜４０％、例えば３％〜４０％、例えば３％〜２０％の重量％の１またはそれ以上の律速物質
を含み、該浸食マトリックスの浸食が該活性物質の制御された放出を可能にする、医薬製剤に関する。
律速物質の量は、具体的に用いる律速物質、目的とする放出プロフィール、コア錠中に存在するあらゆる賦形剤、ならびに添加物のレベルおよび性質などに応じて異なる。
本発明の好ましい態様によれば、医薬組成物はさらに結合剤を含む。
結合剤の非限定的例には、水溶性糖および糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、マンニトールなどが含まれる。特に好ましい態様において、該結合剤はラクトースである。ラクトースは、すなわち製造方法により、幅広い粒子径、粒子径分布などがあり、多くの異なるグレードで市販されている。ラクトースの例には、限定されるものではないが、無水ラクトース、アルファ−ラクトース一水和物から作られるラクトース、凝集ラクトース、粒状ラクトース、結晶ラクトース、結晶篩過ラクトース、篩過ラクトース（例えば、ＰｒｉｓｍａＬａｃ（登録商標）４０などのＰｒｉｓｍａＬａｃ（登録商標））、結晶研磨ラクトース（例えば、ＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）７０、ＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）１４０、ＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）２００、ＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）２３０、およびＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）４００などのＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標））、改良ラクトース、凝集ラクトース（例えば、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）７０、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）８０、およびＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）１００などのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標））、改良ラクトース、噴霧乾燥ラクトース（ＦｌｏｗＬａｃ（登録商標）９０およびＦｌｏｗＬａｃ（登録商標）１００などのＦｌｏｗＬａｃ（登録商標））が含まれる。ラクトースは、例えばＭｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａから、ＰｒｉｓｍａＬａｃ（登録商標）、Ｃａｐｓｕｌａｃ（登録商標）６０などのＣａｐｓｕｌａｃ（登録商標）、ＳａｃｈｅＬａｃ（登録商標）、ＳｐｈｅｒｏＬａｃ（登録商標）、Ｉｎｈａｌａｃ（登録商標）、ＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）７０、ＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）１４０、ＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）２００、ＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）２３０、およびＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）４００などのＧｒａｎｕＬａｃ（登録商標）、ＳｏｒｂｏＬａｃ（登録商標）、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）７０、Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）８０、およびＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）１００などのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）、ＦｌｏｗＬａｃ（登録商標）９０およびＦｌｏｗＬａｃ（登録商標）１００などの２５ ＦｌｏｗＬａｃ（登録商標）の登録商標で入手できる。
ある態様において、ラクトースは凝集ラクトースである。別の態様において、ラクトースは噴霧乾燥ラクトースである。別の態様において、ラクトースは研磨ラクトースである。
本発明のある態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として３５〜６０重量％のフマル酸ジメチル、および
ｉｉ）３０〜６０重量％、好ましくは３５〜６０重量％の結合剤、好ましくはラクトース
を含む。
本発明の別の好ましい態様によれば、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として３５〜５５重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％の律速物質、
ｉｉｉ）４０〜６０重量％の結合剤
を含む。
さらにより好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％、特に３〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース、
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む。
本発明の別の好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１０重量％、特に３〜６重量％のヒドロキシプロピルセルロース、
ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
を含む。
ある態様において、本発明の組成物はさらに、１またはそれ以上の滑沢剤を含む。
ある好ましい態様において、本発明の医薬組成物はさらに、１またはそれ以上の滑沢剤、および／または、１またはそれ以上の流量調節剤を含む。
より具体的には、本発明のある態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として３５〜５５重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ｉｉｉ）４０〜６０重量％の結合剤、例えばラクトース、
ｉｖ）０．１５〜０．７重量％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、適宜０．０５〜０．２５重量％の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
本発明のさらにより好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１２重量％の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ｉｉｉ）４５〜６０重量％の結合剤、例えばラクトース、
ｉｖ）０．１５〜０．７重量％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、適宜０．０５〜０．２５重量％の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
本発明のさらにより好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜１０重量％の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ｖ）４５〜６０重量％の結合剤、例えばラクトース、
ｖｉ）０．１５〜０．７重量％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、適宜０．０５〜０．２５重量％の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
本発明の別のさらにより好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として３５〜５０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜６重量％の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ｉｉｉ）４５〜６０重量％の結合剤、例えばラクトース、
ｉｖ）０．２〜０．５重量％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、
ｖ）適宜０．０５〜０．２重量％の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
本発明のさらに別の特に好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として４５〜６０重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜５．５重量％の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ｉｉｉ）３５〜５０重量％の結合剤、例えばラクトース、
ｉｖ）０．２〜０．５重量％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、
ｖ）適宜０．０５〜０．２重量％の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
本発明の最も好ましい態様において、本発明の医薬組成物の錠剤コアは、
ｉ）活性物質として３５〜４８重量％のフマル酸ジメチル、
ｉｉ）３〜５．５重量％の律速物質、例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ｉｉｉ）４８〜６０重量％の結合剤、例えばラクトース、
ｉｖ）０．２〜０．５重量％の滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム
を含み、
ｖ）適宜０．０５〜０．２重量％の流量調節剤、例えば二酸化ケイ素を含んでいてもよい。
本発明によれば、当技術分野において一般的な医薬的に許容されるあらゆる滑沢剤は、本発明の医薬組成物に用いることができる。ステアリン酸マグネシウムは、滑沢剤として好ましく用いることができる。
本発明によれば、当技術分野において一般的な医薬的に許容されるあらゆる流量調節剤は、本発明の医薬組成物に用いることができる。二酸化ケイ素は、流量調節剤として好ましく用いることができる。
ある態様において、本発明の製剤はさらに、滑沢剤、流動促進剤、崩壊剤、流量調節剤、可溶化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、および乳化剤を含む群から選択される、医薬的に許容される賦形剤および添加物を含んでいてもよい。該賦形剤および該添加物の量は、医薬組成物の性質が損なわれないように調節することができる。
ある態様において、本発明の製剤は崩壊剤を用いずに製造される、すなわち、本発明の医薬組成物はいかなる崩壊剤も含まないことが好ましい。しかし、崩壊剤の存在が浸食マトリックス錠を崩壊させない限り、少量の崩壊剤は許容される。
本発明によれば、１またはそれ以上のコーティングの少なくとも１つは、腸溶コーティングである。
腸溶コーティング物質は、市販されている多くの３０コーティング物質のいずれかから選択することができる。その非限定的例には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ、Ｌ、Ｓ、Ｌ３０ Ｄ−５５、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）３０Ｄ、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが含まれる。好ましい態様によれば、基本的な腸溶コーティングを製造するためのコーティング溶液として用いられる溶液は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ−５５、クエン酸トリエチル、グリセロールモノステアレート、およびＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０を含む。
本発明によれば、この基本的な腸溶コーティングは、錠剤コアの１．５〜３．５重量％、例えば錠剤コアの２．０〜３．５重量％、例えば錠剤コアの２〜３重量％のレベルで施される。ある特に好ましい態様によれば、コーティングは、典型的には、コア錠の約２．０ｍｇ／ｃｍ２〜約３．５ｍｇ／ｃｍ２、例えばコア錠の約２．５ｍｇ／ｃｍ２〜約３．５ｍｇ／ｃｍ２、例えばコア錠の約２．８ｍｇ／ｃｍ２〜約３．３ｍｇ／ｃｍ２のレベルで施される、という条件をさらに満たす。
腸溶コーティングは、胃で薬剤の放出を防ぐまたは最小限にし、小腸で放出させるための、よく確立されたアプローチである。該腸溶ポリマーコーティングは、ｐＨ依存性の溶解度の原理に基づいて機能する。すなわち、胃の低ｐＨ条件では不溶性だが、ｐＨが５〜６の範囲にある、隣接する小腸の中性に近いｐＨ環境では可溶性である。
このことは、小腸で吸収を必要とする薬剤としては、例えば約６時間、例えば約５時間、例えば約４時間、例えば約３時間で、腸溶コーティングが溶出し製剤からＡＰＩが放出される間の数時間に、わずかな放出の機会を残しておくことだけのこととなる。腸溶コーティングの素早い溶出は、比較的薄いコーティング、すなわち錠剤コアに対して１．５〜３．５重量％の量の腸溶コーティングを施すことにより可能であることが見出されている一方、驚くべきことに、この比較的薄いコーティングは、依然として、胃の酸性環境に対して必要とされる防御を獲得しており、例えば、溶出試験溶媒として０．１Ｎ塩酸を用いて２時間インビトロ溶出試験を実施すると、製剤に含まれているフマル酸エステルが、１０％未満、例えば５％未満、例えば２％未満、例えば約０％の放出にとどまっている。
本発明のある態様において、本発明の製剤は腸溶コーティングを含み、フマル酸ジメチルのインビボ放出は、先行技術製剤Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）より早く、例えば、絶食状態で、Ｆｕｍａｄｅｒｍ（登録商標）より、少なくとも２０分、少なくとも３０分、少なくとも４０分、少なくとも５０分、少なくとも６０分、少なくとも７０分、少なくとも８０分、少なくとも９０分、少なくとも１００分、少なくとも１１０分、または少なくとも１２０分早く放出の開始を示す。
本発明のある態様において、本発明の製剤は腸溶コーティングを含み、フマル酸ジメチルのインビボ放出は、絶食状態で、１５分〜２時間の遅延時間、例えば、絶食状態で、最大で１２０分、最大で１１０分、最大で１００分、最大で９０分、最大で８０分、最大で７０分、最大で６０分、最大で５０分、最大で４０分、最大で３０分、最大で２０分、または最大で１５分の遅延時間を示す。
本発明の好ましい態様によれば、フマル酸ジメチルの放出は、試験の最初の２時間は溶出試験溶媒として０．１Ｎ塩酸を、その後溶出試験溶媒として０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８を用いて、インビトロ溶出試験を実施すると、以下の通りになる：
試験開始後最初の２時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約０％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗ、好ましくは０％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、より好ましくは０％ｗ／ｗ〜＜２％ｗ／ｗが放出され、
試験開始後最初の２．５時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約２％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗが放出され、
試験開始後最初の３．５時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の約２５％ｗ／ｗ〜約６５％ｗ／ｗ、例えば３５％ｗ／ｗ〜約６５％が放出され、
試験開始後最初の５時間以内に医薬組成物中に含まれるフマル酸ジメチルの総量の＞８５％ｗ／ｗが放出される。
ある態様において、本発明の医薬組成物は１日に１回、２回または３回投与するためのものである。
ある好ましい態様によれば、医薬組成物は１日に１回投与するためのものである。この場合、本発明の医薬組成物は、好ましくは、活性物質として、４００ｍｇ±５％、好ましくは約４００ｍｇ、または４１０ｍｇ±５％、好ましくは約４１０ｍｇの総量のフマル酸ジメチルを含んでいてもよい。最も好ましくは、活性物質としてのフマル酸ジメチルの総量が約４００ｍｇである。
本発明の別の好ましい態様によれば、医薬組成物は１日に２回投与するためのものである。総１日用量が４１０ｍｇである場合、医薬組成物は、好ましくは２０５ｍｇの総量のフマル酸ジメチルを含む。総１日用量が４００ｍｇである場合、医薬組成物は、好ましくは、２００ｍｇの総量のフマル酸ジメチルを含む。
患者を治療するために投与する本発明の制御放出医薬組成物の１日用量は、多くの因子に依存し、そのうちのいくつかは、限定されるものではないが、体重および年齢、ならびに病状の根本原因または治療する疾患であり、該１日用量を決定するのは医師の技能の範囲内である。
本発明によれば、フマル酸ジメチルの１日用量は４１０ｍｇ±５％、すなわち３８９．５〜４３０．５ｍｇの範囲である。１日用量は、例えば１、２、または３回分に分けて投与することができる。
別の態様によれば、フマル酸ジメチルの１日用量は４００ｍｇ±５％、すなわち３８０〜４２０ｍｇの範囲である。１日用量は、例えば１、２、または３回分に分けて投与することができる。総量４００ｍｇの１日用量を２回分で投与する場合、２経口剤型で、例えば、１日に２回各２錠（ｂ．ｉ．ｄ．）を投与することができる。この場合、経口剤型、例えば錠剤は、活性物質として１００ｍｇのＤＭＦを含む。活性成分として１００ｍｇの量のＤＭＦを含む錠剤の場合は、該錠剤が、活性成分として４５〜６０重量％のフマル酸ジメチル、３０〜５０重量％のラクトース、３〜１２重量％の、好ましくは３〜６重量％のＨＰＣを含むことが好ましい。
本発明の浸食マトリックス錠は、造粒、続く錠剤化、腸溶コーティングにより製造することができ、適宜得られたコア錠をフィルムコーティングしてもよい。コアは、例えば慣用の湿式造粒または連続造粒、例えば押し出し成形、次いで造粒物を圧縮して錠剤とすることにより、製造することができる。次いで、コアを適切な技術、好ましくは空気サスペンジョンを用いてコーティングすることができる。
本発明のある態様は、以下の工程を含み、下記の工程のいずれかまたはすべてを、製品温度が４５℃以下となるような温度で実施する、本発明の製剤の製造方法である：
ａ）フマル酸エステル、および適宜ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質の一方または両方を水に溶解（または懸濁）し、その水性懸濁液を得る
ｂ）該水性懸濁液を、フマル酸エステルおよび／または結合剤の造粒物上に均一なコーティングを施すのに十分な時間スプレーする
ｃ）得られた造粒物を乾燥させる
ｄ）適宜、該造粒物を篩過または粉砕してもよい
ｅ）医薬的に許容されるあらゆる賦形剤および添加剤を、それ自体公知の方法で混合し、錠剤製剤を得る
ｆ）該錠剤製剤を、それ自体公知の方法で腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。
本発明のある態様において、上記の工程のいずれかまたはすべては、製品温度が４０℃以下、例えば３５℃以下、例えば３０℃以下となるような温度で実施する。従って、驚くべきことに、本発明の製剤は、溶媒として水のみを使用することにより製造し得ることが示されており、よっていかなる有機溶媒も必要としない。さらに、すべての工程はさらに低い温度で実施することができる。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、ＡＰＩの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。
本発明の文脈において、粒子径は、当業者に知られている慣用のふるい分析により測定する。
活性医薬成分（フマル酸ジメチル）の平均粒子径を、例えば篩過または粉砕により、上記の工程ａ）の前に、少なくとも５０％の粒子が、８００μｍ未満、例えば６００μｍ未満、例えば５００μｍ未満、例えば４００μｍ未満、例えば３００μｍ未満、例えば２００μｍ未満の粒子径となるように、小さくすることは好ましい。
別の好ましい態様において、活性医薬成分（フマル酸ジメチル）の平均粒子径を、例えば篩過または粉砕により、上記の工程ａ）の前に、少なくとも８０％の粒子が、８００μｍ未満、例えば６００μｍ未満、例えば５００μｍ未満、例えば４００μｍ未満、例えば２００μｍ未満の粒子径となるように、小さくする。
好ましい態様によれば、結晶性の活性医薬成分フマル酸ジメチルの平均粒子径を、例えば篩過または粉砕により、上記の工程ａ）の前に、少なくとも９０％の粒子が、８００μｍ未満、例えば６００μｍ未満、例えば５００μｍ未満、例えば４００μｍ未満、例えば２００μｍ未満の粒子径となるように、小さくする。
本発明のある態様において、結晶性の活性医薬成分フマル酸ジメチルの平均粒子径は、例えば篩過または粉砕により小さくすることができ、該篩過または該粉砕は、最小量の熱の発生に抑えて行われる。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、ＡＰＩの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。篩過または粉砕は、１段階の篩過もしくは粉砕工程として実施することができ、または適宜、必要とされる粒子分布を得るために数回繰り返してもよい。
本発明のある態様において、篩過または粉砕は、２段階工程として実施することができる。
篩過または粉砕を複数段階として実施する、本発明のある態様において、工程の間に、凝集を減少させる物質が加えられる。
ある態様において、より少ない量の律速物質は、薬物含有量の多い、例えば総錠剤重量に基づいて、少なくとも３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％のフマル酸ジメチルを含む錠剤の製造を可能にする。
本発明のある態様において、工程ｂ）は流動層造粒機中で行われる。
本発明の別の態様は、以下の工程を含み、下記の工程のいずれかまたはすべてを、製品温度が４５℃以下となるような温度で実施する、本発明の製剤の製造方法である：
ａ）ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質を水に溶解（または懸濁）し、その水性懸濁液を得る
ｂ）該水性懸濁液を、フマル酸エステルの造粒物上に均一なコーティングを施すのに十分な時間スプレーする
ｃ）得られた造粒物を乾燥させる
ｄ）適宜、該造粒物を篩過または粉砕してもよい
ｅ）医薬的に許容されるあらゆる賦形剤および添加剤を、それ自体公知の方法で混合し、錠剤製剤を得る
ｆ）該錠剤製剤を、それ自体公知の方法で腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。本発明のある態様において、上記の工程のいずれかまたはすべては、製品温度が４０℃以下、例えば３５℃以下、例えば３０℃以下となるような温度で実施する。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、ＡＰＩの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。
本発明のある態様において、工程ｂ）は流動層造粒機中で行われる。
本発明の別の態様は、以下の工程を含み、下記の工程のいずれかまたはすべてを、製品温度が４５℃以下となるような温度で実施する、本発明の製剤の製造方法である：
ａ）フマル酸エステルの結晶を篩過および／または粉砕する
ｂ）フマル酸エステルの該結晶、適宜ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質、ならびに、医薬的に許容されるあらゆる賦形剤および添加剤を直接圧縮することにより、錠剤製剤を得る
ｃ）該錠剤製剤を、それ自体公知の方法で腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。
本発明のある態様において、上記の工程のいずれかまたはすべては、製品温度が４０℃以下、例えば３５℃以下、例えば３０℃以下となるような温度で実施する。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、ＡＰＩの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。
本発明の別の態様は、以下の工程を含み、下記の工程のいずれかまたはすべてを、製品温度が４５℃以下となるような温度で実施する、本発明の製剤の製造方法である：
ａ）フマル酸エステルの結晶、適宜ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質、ならびに、医薬的に許容されるあらゆる賦形剤および添加剤を混合する
ｂ）混合物を粉砕し、追加の添加剤を加え、直接圧縮することにより、錠剤製剤を得る
ｃ）該錠剤製剤を、それ自体公知の方法で腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。
本発明のある態様において、上記の工程のいずれかまたはすべては、製品温度が４０℃以下、例えば３５℃以下、例えば３０℃以下となるような温度で実施する。従って、活性医薬成分のあらゆる昇華は最小限になる、または減少し、エネルギー効率の良い工程がもたらされ、ＡＰＩの損失が軽減することから、コストが削減されると共に、環境および作業者の安全性が改善する。
本発明の別の態様は、以下の工程を含む、本発明の製剤の製造方法である：
ａ）適宜、フマル酸エステルの結晶を篩過または粉砕してもよい
ｂ）フマル酸エステルの該結晶を、医薬的に許容されるあらゆる追加の賦形剤、および適宜ポリマーマトリックス物質の形態をとる律速物質と、それ自体公知の方法で混合し、錠剤製剤を得る
ｃ）該混合物をローラー圧縮し、造粒物を得るためにそれを篩過／粉砕する
ｄ）医薬的に許容されるあらゆる追加の賦形剤を、造粒物に混合し、打錠に供する最終混合物を得る
ｅ）圧縮して錠剤とする
ｆ）該錠剤を腸溶コーティングし、適宜フィルムコーティングしてもよい。
本発明のある態様において、上記の工程ａ）の前に、フマル酸エステルを、１またはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤と予備混合する。
本発明の製剤の安定性は、錠剤の初期のインビトロ溶出プロフィール、および様々な期間保存した後のインビトロ溶出プロフィールを測定し、得られたインビトロ溶出プロフィールを比較することにより、決定することができる。本発明のある態様において、錠剤は、少なくとも６ヵ月間、例えば少なくとも９ヵ月、例えば少なくとも１２ヵ月、例えば少なくとも１８ヵ月、例えば少なくとも２４ヵ月、例えば３６ヵ月、安定である。
本発明の製剤の安定性は、例えば分析、色または分解生成物のあらゆる変化を測定するための標準化法により、決定することもできる。
本発明のある態様において、製剤の安定性は、客観的基準、例えば初期の試験時点と後の試験時点を比較するとき、標準化されたインビトロ溶出試験中の所定の時点に放出される、ＡＰＩの一定の最大変化量などにより、定義することができる。本発明のある態様において、試験の最初の２時間は溶出試験溶媒として０．１Ｎ塩酸を、その後溶出試験溶媒として０．０５Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．８を用いて、インビトロ溶出試験を実施すると、一定期間（例えば少なくとも１ヶ月、例えば少なくとも３ヶ月、例えば少なくとも６ヶ月、例えば少なくとも９ヶ月、例えば少なくとも１２ヶ月、例えば少なくとも１８ヶ月、例えば少なくとも２４ヶ月、例えば少なくとも３６ヶ月）、ＩＣＨ条件（例えば℃／６０％ ＲＨ、例えば３０℃／６５％ ＲＨ、例えば４０℃／７５％ ＲＨ）で保存された製剤から放出されるＡＰＩの量は、初期時点（時刻＝０、安定性試験の開始時点）に比べ、以下の通りである：
試験開始１時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、１０パーセント点未満、例えば９パーセント点未満、例えば８パーセント点未満、例えば６パーセント点未満、例えば４パーセント点未満、例えば２パーセント点未満、例えば１パーセント点未満の差が観察され、および／または、
試験開始２時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、１０パーセント点未満、例えば９パーセント点未満、例えば８パーセント点未満、例えば６パーセント点未満、例えば４パーセント点未満、例えば２パーセント点未満、例えば１パーセント点未満の差が観察され、および／または、
試験開始３時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、１０パーセント点未満、例えば９パーセント点未満、例えば８パーセント点未満、例えば６パーセント点未満、例えば４パーセント点未満、例えば２パーセント点未満、例えば１パーセント点未満の差が観察され、および／または、
試験開始４時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、１０パーセント点未満、例えば９パーセント点未満、例えば８パーセント点未満、例えば６パーセント点未満、例えば４パーセント点未満、例えば２パーセント点未満、例えば１パーセント点未満の差が観察され、および／または、
試験開始５時間後に、製剤から放出される活性医薬成分の量に、１０パーセント点未満、例えば９パーセント点未満、例えば８パーセント点未満、例えば６パーセント点未満、例えば４パーセント点未満、例えば２パーセント点未満、例えば１パーセント点未満の差が観察される。
本発明の医薬製剤は、乾癬、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、炎症性腸疾患（例えばクローン病および性潰瘍性大腸炎）、多発性関節炎、多発性硬化症（ＭＳ）、若年発症糖尿病、橋本甲状腺炎、バセドウ病、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）、シェーグレン症候群、悪性貧血、慢性活動性（狼瘡）肝炎、関節リウマチ（ＲＡ）、ループス腎炎、重症筋無力症、ブドウ膜炎、難治性ブドウ膜炎、春季カタル、尋常性天疱瘡、強皮症、視神経炎、痛み（例えば、神経根痛、神経根障害関連痛、神経因性疼痛、または坐骨神経痛／坐骨神経痛の痛み）、臓器移植（拒絶の予防）、サルコイドーシス、リポイド類壊死症、または環状肉芽腫の治療用である。
発明の特に好ましい態様において、本発明の組成物は、軽度〜中程度、中程度〜重度、または重度の尋常性乾癬を含む乾癬の治療用である。
本発明の好ましい態様において、本発明の組成物は乾癬性関節炎の治療用である。
本発明の別の特に好ましい態様において、本発明の組成物は、再発寛解型または進行型多発性硬化症を含む多発性硬化症の治療用である。
本発明の別の好ましい態様において、本発明の組成物は関節リウマチの治療用である。
本発明は、記載された特定の態様に限定されるものではなく、それ自体はもちろん変わり得ることを理解すべきである。本発明の範囲は添付の請求項のみによって限定されることから、本明細書で用いている専門用語は、特定の態様を記載する目的のみのものであり、限定を意図するものではないことも理解すべきである。値の範囲が与えられている場合、その記載の上限値および下限値の間の各介在値（文脈上別段明確な指示がない限り、下限値の単位の１０分の１まで）、ならびに、その記載された範囲内にある別のいかなる規定値または介在値も、本発明に含まれるものと理解される。これらのより狭い範囲の上限値および下限値は独立して、より狭い範囲に含まれてよく、これらも本発明に包含され、記載された範囲内で明確に除外されたいかなる境界値にも従う。記載された範囲が、境界値の一方または両方を含む場合、これらが含まれる境界値の一方または両方を除外する範囲も、本発明に包含される。別段定義しない限り、本明細書で用いているすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の技能を有する者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等のあらゆる方法および材料は、本発明の実施または試験にも用い得るが、好ましい方法および材料は記載されている。本明細書に記載されたすべての刊行物は、該刊行物が引用されていることに関連して、方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書および添付の請求項で用いているように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別段明確な指示がない限り、複数形の指示対象を含むことに留意する必要がある。
上述の発明は、明確な理解のために、図および例により少し詳しく記載しているが、本発明の教示に鑑みれば、添付の請求項の主旨や要旨を逸脱しない範囲で、それに何らかの変更および改良を加え得ることは、当技術分野の通常の技能を有する者に明白である。
実施例中の以下のすべての工程を実施している間は、必要な予防措置を講じる（外気導入式防護服、二重手袋、腕カバー、呼吸マスクなど、および／または封じ込め装置を使用しなければならない）。
実施例１．
コア錠の製造
１２１２ｇのフマル酸ジメチルを、２．９ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）と混合し、６１３μｍふるいを通して粉砕することにより解凝集させる（＞５００μｍが約３％、＞２５０μｍが約２０％、および＜１００μｍが約２５％）。平均粒子径は１６５μｍであった。
１１０５ｇの粉砕物質をさらに、１０７．５ｇのＨＰＣ−ＳＬ、および１２７８ｇの粒状ラクトース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）１００）と混合する。最後に、９．１ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が４６５ｍｇである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
実施例２．
コア錠の製造
１１５０ｇのフマル酸ジメチルを、２．８ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）と混合し、６１３μｍふるいを通して粉砕することにより解凝集させる（＞５００μｍが約３％、＞２５０μｍが約２２％、および＜１００μｍが約２５％）。平均粒子径は１７５μｍである。
１０４８．５ｇの粉砕物質をさらに、１０２ｇのＨＰＣ−ＳＬ、および１３４１ｇの粒状ラクトース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）１００）と混合する。最後に、８．７ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が４９０ｍｇである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
実施例３．
コア錠の製造
１０９５ｇのフマル酸ジメチルを、２．７ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）と混合し、６１３μｍふるいを通して粉砕することにより解凝集させる（＞５００μｍが約３％、＞２５０μｍが約２２％、および＜１００μｍが約２５％）。平均粒子径は１７５μｍである。
９９７．５ｇの粉砕物質をさらに、９７ｇのＨＰＣ−ＳＬ、および１３９７ｇの粒状ラクトース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）１００）と混合する。最後に、８．３ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が５１５ｍｇである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
実施例４．
コア錠の製造
１５２８ｇのフマル酸ジメチルを、３．８ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）と混合し、６１３μｍふるいを通して粉砕することにより解凝集させる（＞５００μｍが約３％、＞２５０μｍが約２２％、および＜１００μｍが約２５％）。平均粒子径は１７５μｍである。
１３９２．５ｇの粉砕物質をさらに、１２５ｇのＨＰＣ−ＳＬ、および９７３．５ｇの粒状ラクトース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）１００）と混合する。最後に、９ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が１８０ｍｇである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
実施例５．
コア錠の製造
１３７５ｇのフマル酸ジメチルを、３．５ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）と混合し、６１３μｍふるいを通して粉砕することにより解凝集させる（＞５００μｍが約３％、＞２５０μｍが約２２％、および＜１００μｍが約２５％）。平均粒子径は１７５μｍである。
１２５３．２５ｇの粉砕物質をさらに、１１８．７５ｇのＨＰＣ−ＳＬ、および１１１８．７５ｇの粒状ラクトース（Ｔａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）１００）と混合する。最後に、９．５ｇのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。該混合物を、重量が４００ｍｇである細長い錠剤へ圧縮する。下記のように、コア錠を腸溶コーティングする。
実施例６．
腸溶コーティング
８．７ｋｇの精製水を７０〜８０℃に加熱し、１６６ｇのクエン酸トリエチル、４９ｇのモノステアリン酸グリセリン（Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ Ｖ）、および２０ｇのＴｗｅｅｎ ８０を加え、ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘを用いて１０分間撹拌し均一な混合物を得ることにより、胃酸耐性コーティング液を調製する。１０．７ｋｇの精製水を加え、エマルジョンが室温に達するまで、プロペラスターラーを用いて、混合物を撹拌する。続いて、このエマルジョンを、５．５ｋｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ ５５分散物に徐々に加える。得られた胃酸耐性コーティング液を、穿孔ドラム塗工機中で、コア錠上に直接スプレーする。その後、４０℃で２時間にわたって、錠剤を硬化させる。錠剤上にスプレーする個体の量は、２．７５％の重量増加に相当し、コア錠に比べ、約２．４％の、コート錠の実質的な重量増加をもたらす。
実施例７．
腸溶コーティング
８．７ｋｇの精製水を７０〜８０℃に加熱し、１６６ｇのクエン酸トリエチル、４９ｇのモノステアリン酸グリセリン（Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ Ｖ）、および２０ｇのＴｗｅｅｎ ８０を加え、ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘを用いて１０分間撹拌し均一な混合物を得ることにより、胃酸耐性コーティング液を調製する。１０．７ｋｇの精製水を加え、エマルジョンが室温に達するまで、プロペラスターラーを用いて、混合物を撹拌する。続いて、このエマルジョンを、５．５ｋｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ ５５分散物に徐々に加える。得られた胃酸耐性コーティング液を、穿孔ドラム塗工機中で、コア錠上に直接スプレーする。その後、４０℃で２時間にわたって、錠剤を硬化させる。錠剤上にスプレーする個体の量は、３．２％の重量増加に相当し、コア錠に比べ、約２．８％の、コート錠の実質的な重量増加をもたらす。
実施例８．
腸溶コーティング
８．７ｋｇの精製水を７０〜８０℃に加熱し、１６６ｇのクエン酸トリエチル、４９ｇのモノステアリン酸グリセリン（Ｃｕｔｉｎａ ＧＭＳ Ｖ）、および２０ｇのＴｗｅｅｎ ８０を加え、ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘを用いて１０分間撹拌し均一な混合物を得ることにより、胃酸耐性コーティング液を調製する。１０．７ｋｇの精製水を加え、エマルジョンが室温に達するまで、プロペラスターラーを用いて、混合物を撹拌する。続いて、このエマルジョンを、５．５ｋｇのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０ Ｄ ５５分散物に徐々に加える。得られた胃酸耐性コーティング液を、穿孔ドラム塗工機中で、コア錠上に直接スプレーする。その後、４０℃で２時間にわたって、錠剤を硬化させる。錠剤上にスプレーする個体の量は、２．４％の重量増加に相当し、コア錠に比べ、約２．１％の、コート錠の実質的な重量増加をもたらす。
実施例９．
例えば、４１０ｍｇ±５％、２０５ｍｇ±５％、または１０２．５ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを本質的に含み、腸溶コート浸食マトリックス錠として製剤化された単位剤型は、上記の方法を用いて製造できる。ある態様において、４１０ｍｇ用量のフマル酸ジメチルを１日に１回投与する。別の態様において、２０５ｍｇ単位剤型を１日に２回投与する。さらに別の態様において、１０２．５ｍｇの単位剤型を１日に２回各２錠として投与する。そのような低量投与法は、フマル酸ジメチル治療に伴う副作用を軽減するのに、特に都合がよい。
実施例１０．
例えば、４００ｍｇ±５％、２００ｍｇ±５％、または１００ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを本質的に含み、腸溶コート浸食マトリックス錠として製剤化された単位剤型は、上記の方法を用いて製造できる。ある態様において、４００ｍｇ用量のフマル酸ジメチルを１日に１回投与する。別の態様において、２００ｍｇ単位剤型を１日に２回投与する。さらに別の態様において、１００ｍｇの単位剤型を１日に２回各２錠として投与する。そのような低量投与法は、フマル酸ジメチル治療に伴う副作用を軽減するのに、特に都合がよい。
いくつかの態様において、フマル酸ジメチルへの耐容性を向上させるため、初期投与期間中に、患者への投与量を、例えば１００、２００または２０５ｍｇの投与を少なくとも１週間、４００または４１０ｍｇの１日維持用量の投与に先立って投与するなど、４００または４１０ｍｇの１日用量へ漸増させる。ある実施例において、患者に２００ｍｇを１〜２週間投与し、続いて１日当たり４００ｍｇの１日用量を毎週投与する。別の実施例において、患者に１００ｍｇを１〜２週間投与し、続いて一時期２００ｍｇを投与する期間があり、続いて４００ｍｇの１日用量を投与する。

Claims (28)

  1. 多発性硬化症の経口治療用の医薬組成物であって、該組成物が、錠剤コア、および、１またはそれ以上のコーティングを含む浸食マトリックス錠の形態をとり、該錠剤コアが、
    ｉ）活性物質として１０〜８０重量％のフマル酸ジメチル、および
    ｉｉ）１〜５０重量％の１またはそれ以上の律速物質
    を含み、前記１またはそれ以上のコーティングの少なくとも１つが該コアの１．５〜３．５重量％のレベルで施される腸溶コーティングであり、多発性硬化症の治療を要する対象に経口投与するフマル酸ジメチルの用量が１日当たり４１０ｍｇ±５％または１日当たり４００ｍｇ±５％である、医薬組成物。
  2. 投与する用量が１日当たり４１０ｍｇまたは４００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 該錠剤コアが、
    ｉ）３０〜６０重量％のフマル酸ジメチル、および
    ｉｉ）３〜４０重量％の１またはそれ以上の律速物質
    を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 該律速物質が水溶性ポリマーである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 該律速物質が、セルロースポリマー、もしくはセルロース誘導体、またはその混合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 該律速物質が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース （ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびその混合物を含む群から選択される、前請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 該律速物質がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 該錠剤コアがさらに結合剤を含む、前請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 該結合剤がラクトースである、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 該錠剤コアが、
    ｉ）３５〜５５％重量％のフマル酸ジメチル、
    ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
    ｉｉｉ）４０〜６０重量％のラクトース
    を含む、前請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 該錠剤コアが、
    ｉ）３５〜５０％重量％のフマル酸ジメチル、
    ｉｉ）３〜１２重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
    ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
    を含む、前請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 該錠剤コアが、
    ｉ）３５〜５０％重量％のフマル酸ジメチル、
    ｉｉ）３〜１０重量％のヒドロキシプロピルセルロース、および
    ｉｉｉ）４５〜６０重量％のラクトース
    を含む、前請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 前記ヒドロキシプロピルセルロースの量が３〜６重量％である、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  14. 該錠剤コアがさらに、０．１５〜０．７重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、適宜０．０５〜０．２５重量％の二酸化ケイ素を含んでいてもよい、前請求項のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物中の、１日当たり４１０ｍｇ±５％または１日当たり４００ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを対象へ経口投与することを特徴とする、多発性硬化症の治療が必要な対象の治療方法。
  16. 多発性硬化症が再発寛解型または進行型多発性硬化症を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 該医薬組成物を１日に１回、２回または３回投与する、請求項１５〜１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. １日当たり４１０ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを、１日の異なる時間に２回、等量で投与する、請求項１７に記載の方法。
  19. 約２０５ｍｇのフマル酸ジメチルを朝に投与し、残りを当日遅くに投与する、請求項１８に記載の方法。
  20. １日当たり４００ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを、１日の異なる時間に２回、等量で投与する、請求項１７に記載の方法。
  21. 約２００ｍｇのフマル酸ジメチルを朝に投与し、残りを当日遅くに投与する、請求項２０に記載の方法。
  22. １日当たり４１０ｍｇ±５％または１日当たり４００ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを対象へ経口投与することを特徴とする、多発性硬化症の治療が必要な対象の治療方法。
  23. 多発性硬化症が再発寛解型または進行型多発性硬化症を含む、請求項２２に記載の方法。
  24. フマル酸ジメチルが単位剤型に製剤化されており、該単位剤型を１日に１回、２回、または３回投与する、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. １日当たり４１０ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを、１日の異なる時間に２回、等量で投与する、請求項２４に記載の方法。
  26. 約２０５ｍｇのフマル酸ジメチルを朝に投与し、残りを当日遅くに投与する、請求項２５に記載の方法。
  27. １日当たり４００ｍｇ±５％のフマル酸ジメチルを、１日の異なる時間に２回、等量で投与する、請求項２４に記載の方法。
  28. 約２００ｍｇのフマル酸ジメチルを朝に投与し、残りを当日遅くに投与する、請求項２７に記載の方法。
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