RU2611415C1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты) - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается средств лечения демиелинизирующих заболеваний. Предлагается фармацевтическая композиция в твердой лекарственной форме, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки при определенных соотношениях. Композиция стабильна при хранении в течение не менее 2,5 лет и имеет высокую биодоступность. 2 н. и 7 з.п ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается средств лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянного склероза.

Демиелинизирующие заболевания - заболевания, основным патологическим процессом при которых является демиелинизация, то есть разрушение миелиновой оболочки нейронов центральной или периферической нервной системы. Это повреждение ухудшает проводимость сигналов в пострадавших нервах. Наиболее распространенным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз, характеризующийся поражением сразу нескольких отделов ЦНС.

Рассеянный склероз (PC) - дегенеративное, воспалительные, неврологические заболевания и характеризуется демиелинизацией центральной нервной системы. Заболевание в основном поражает молодых людей с более высокой частотой у женщин.

Рассеянный склероз (PC) - самое частое заболевание центральной нервной системы у лиц молодого возраста. В подавляющем большинстве случаев в начале заболевания течение PC ремиттирующее. Когда периоды проявления разнообразной симптоматики сменяются фазами полного благополучия или значительного улучшения состояния. Однако со временем болезнь начинает неуклонно прогрессировать и, почти с неизбежностью, приводит к значительной инвалидизации пациентов.

Это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся множественными очагами поражения в центральной нервной системе. До сих пор так и не найдено какого-нибудь одного фактора, являющегося непосредственной причиной заболевания. Поэтому наиболее распространенной является гипотеза о мультифакторной природе PC. Под этим термином понимается сочетанное воздействие внешних и генетических факторов, приводящее к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегенеративного процессов. Особое значение в изучении PC занимают эпидемиологические исследования, которые не только оценивают общее количество больных с данной патологией, но и позволяют открыть новые направления в изучении этиологии и патогенеза PC, указать направления для исследований новых методов лечения, планировать и организовывать оказание медико-социальной помощи этим больным. Исследования эпидемиологии и этиологии PC можно разделить на три направления: описательная эпидемиология, т.е. изучение частоты встречаемости PC; аналитическая эпидемиология, т.е. исследования участия внешних факторов в этиологии PC; генетическая эпидемиология PC, т.е. изучение вклада наследственных факторов в развитие заболевания.

Распространение PC в мире (результаты описательных эпидемиологических исследований)

За последнее десятилетие были унифицированы методы описательного эпидемиологического исследования, что наряду с унификацией диагностических шкал и подходов к классификации больных способствовало накоплению определенного объема объективной информации, позволяющей судить о реальном распространении PC в мире [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Методические рекомендации МЗ РФ №2003/82, М., 2003; 80].Традиционно принято выделять три зоны, различающиеся по частоте встречаемости PC. Зона высокого риска (распространенность более 50 случаев на 100000 населения) включает Северную и часть Центральной Европы, северные районы США, юг Канады, юг Австралии и Новую Зеландию. Зона среднего риска (от 10 до 49 случаев на 100000 населения) - некоторые области Центральной и Северной Европы, Восточную и южную Европу, юг США и остальную территорию Австралии. Зона низкого риска PC - большинство регионов Центральной и Южной Америки, Азии, Африки и Океании (менее 10 случаев на 100000 населения). Первые систематизированные исследования, проведенные в Европе, Северной Америке и Австралии, в 1950-1980 гг., позволили сформулировать основные «классические» характеристики распространения PC [Гусев Е.И., Бойко А.Н., Завалишин И.А. и др. Эпидемиологические исследования рассеянного склероза. Методические рекомендации МЗ РФ №2003/82, М., 2003; 80. 2. Гусев Е.И., Завалишин И.А., Бойко А.Н. и др. Эпидемиологические характеристики рассеянного склероза в России. Журн. неврол. и психиат. 2002; Спец. выпуск «Рассеянный склероз»: 3-6. 3. Landtblom А-М, Riise Т, Boiko A, Soderfeldt В. Distributions of multiple sclerosis in Sweden based on mortality and disability compensation statistics. Neuroepidemiology 2002; 21: 167-79. 4. Lauer K. Environmental associations with the risk of multiple sclerosis: the contribution of ecological studies. ActaNeurolScand 1995; 91 (Suppl. 161): 77-88]. Болеют преимущественно лица европейской расы (кавказоиды); более высокая частота встречаемости PC в зонах, более удаленных от экватора, т.е. для Северного полушария - наличие градиента убывания частоты PC «Север-Юг» (сумма географического и этнического факторов); наличие семейного PC (5-10% от всех случаев PC); у 60% больных PC начинается в возрасте от 20 до 40 лет, средний возраст клинического начала колеблется в разных популяциях от 29 до 33 лет; более высокая частота PC у женщин, но у мужчин выше вероятность развития неблагоприятного первично-прогредиентного течения PC, особенно в возрасте старше 40 лет; показатели распространенности и заболеваемости PC могут значительно варьировать на соседних территориях и даже на одной территории, но в разные временные периоды; доказано изменение частоты PC среди перемещенного населения (мигрантов) при смене зон проживания в виде изменения риска развития заболевания в зависимости от возраста переезда (до и после 15 лет); временно-пространственная концентрация больных в возрасте 15-18 лет; описаны «кластеры РС» - зон резко повышенной частоты PC и «микроэпидемии РС» - резкое увеличение заболеваемости РС на ограниченной территории в определенный временной промежуток; риск развития РС определяется суммой наследственных, внешних и социальных факторов. В последнее время отмечено стирание традиционного градиента «Север-Юг» в Северном полушарии, выявление РС среди этнических групп, которые ранее считались «свободными» от РС, и увеличение числа случаев РС в «нетипичных» возрастных группах, т.е. с началом заболевания в возрасте моложе 18 и старше 45 лет (особенно существенно среди детей и подростков). Характерной особенностью является повышение частоты встречаемости РС (т.е. общего количества больных) во многих регионах. [А.Н. Бойко, Н.Ф. Смирнова, С.Н. Золотова, Е.И. Гусев. Российский государственный медицинский университет. Москва. Эпидемиология и этиология рассеянного склероза. Consilium Medicum. 2008; 07].

До недавнего времени не существовало лекарственных средств, которые могли бы существенно повлиять на течение РС. Два последних десятилетия изменили представление об этом заболевании как о некурабельном. Это произошло в связи с внедрением в клиническую практику препаратов иммуномодулирующего ряда - интерферонов, глатирамера ацетата, финголимода и др. Иммуномодулирующая терапия позволяет значительно сократить число обострений РС и замедлить нарастание инвалидизации пациентов. В настоящее время принято назначать иммуномодулирующую терапию сразу же после установления диагноза, так как отсроченное назначение лечения снижает его эффективность. В связи с этим очевидно, что важна правильная постановка диагноза на самых ранних этапах заболевания. Несмотря на то, что сейчас имеются такие дополнительные методы исследования, как МРТ (магнитно-резонансная томография) и исследование вызванных потенциалов (ВП), примерно половине пациентов правильный диагноз ставится только через 5 лет после начала заболевания, и это время для проведения лечения оказывается упущенным [РМЖ "Человек и лекарство", 10 марта 2010 г, №5, Шмидт Т.Е. 224].

Симптомы заболевания включают усталость, онемение, дрожь, покалывание, дизестезию, нарушения зрения, головокружение, когнитивные нарушения, урологических дисфункция, снижение подвижности и депрессии. Четыре типа классификации клинических моделей болезни: ремитирующий, вторично-прогрессирующий, первично-прогрессирующий и прогрессивно-рецидивирующим [S.L. Hauserand D.Е. Goodkin, Multiple Sclerosis and Other Demyelinating Diseases in Harrison’s Principles of Internal Medicine 14th Edition, vol. 2, McGraw-Hill, 1998, pp. 2409-2419].

Современные методы терапии направлены на облегчение симптомов заболевания, насколько это возможно. В зависимости от типа препарата лечение обычно предполагает использование иммуномодулирующих агентов, таких как интерфероны (интерферон бета-1-, бета-1-б- и альфа-2), глатиромерацетат или кортикостероиды, такие как метилпреднизолон и преднизолон. Кроме того, химиотерапевтические средства, такие как метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид кладрибин, финголимод, терифлуномид, диметилфумарат и циклоспорина активно используются в терапии РС.

Например, известен патент RU 2496486 С1, раскрывающий твердую фармацевтическую композицию для подавления иммунной системы и лечения рассеянного склероза. Фармацевтическая композиция в форме таблетки или капсулы содержит модулятор S1P рецепторов, представляющий собой 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол (финголимод) или его фармацевтически приемлемую соль, лактулозу, полиэтиленгликоль-6000 и поливинилпирролидон.

Также известен патент RU 2552951 С2, раскрывающий таблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, пригодные для лечения рассеянного склероза, содержащие в ядре диметилфумарат в качестве активного вещества, гидроксипропилцеллюлозу; лактозу.

Известна заявка WO 2014016003, в которой раскрывается применение Биотина в высоких дозировках, 50-700 мг в день, для лечения рассеянного склероза. Отмечается, что биотин может использоваться в форме гелевых капсул, таблеток, в том числе с пленочным покрытием, пастилок и пилюль. Наполнители, которые могут использоваться, известны из уровня техники: тальк, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, манноза, крахмал (в частности кукурузный крахмал), стеарат магния (Е572) и стеариновая кислота (Е570). Этот список не является исчерпывающим. Когда этот состав подготовлен в форме капсул, предпочтительным наполнителем является микрокристаллическая целлюлоза. Когда состав находится в форме таблетки, покрытой оболочкой, покрытие пленки может быть сформировано из любого вещества, известного в данной области, такого как гипромелоза (Е464), этилцеллюлоза, макрогол, тальк, диоксид титана (Е171) или оксид железа (Е172). Хотя в источнике и перечислены некоторые вспомогательные вещества, отсутствуют данные о наличии разработанных и описанных конкретных готовых лекарственных форм с высокими дозировками Биотина. Из источника не ясно, удалось ли авторам создать формы с высоким процентным содержанием вещества или их нужно принимать несколько для приема определенной дозы. Данный источник может быть указан в качестве ближайшего аналога - прототипа.

Задачей настоящего изобретения является создание эффективной в отношении демиелинизирующих заболеваний твердой лекарственной формы биотина.

Поставленная задача достигается вариантами фармацевтических составов, обладающих терапевтическим действием в отношении проявлений демиелинизирующих заболеваний, таких как рассеянный склероз, выполненных в виде твердых лекарственных форм, включающих в качестве активного начала Биотин и определенные сочетания целевых добавок.

Технический результат: обеспечение улучшенной технологичности, биодоступности и высокой и стабильной концентрации Биотина в крови.

Биотин является водорастворимым витамином группы В. Биотин это кофактор в метаболизме жирных кислот, лейцина и в процессе глюконеогенеза.

Витамин Н (биотин, витамин В7) - белое кристаллическое вещество, разрушаемое при высокой температуре и растворимое в щелочной водной среде. Биотин участвует в образовании жирных кислот и некоторых биологически активных веществ. Биотин способен производиться кишечной микрофлорой, но этого недостаточно для обеспечения потребности организма в витамине Н.

Функции витамина Н в организме человека.

Биотин регулирует уровень сахара в крови и очень важен для углеводного обмена.

Витамин Н контролирует процессы глюконеогенеза, отвечая за участие глюкозы в обмене веществ.

Биотин играет важную роль в усвоении белка и сжигании жира.

Витамин В7 содержит серу, которая очень важна для здоровья волос, ногтей и кожи - биотин еще называют «витамином красоты».

Витамин Н необходим для нормальной деятельности нервной системы. Биотин принимает участие в синтезе полезной флоры кишечника [http://www.100vitaminov.ru/vitamin_h.php].

Витамин Н апробируется в инновационных методах использования в онкологии. Известно, что антитела могут блокировать факторы роста раковой опухоли или их рецепторы, активизируя иммунологическую атаку на опухоль. Возможно использование т.н. стрептавидин/биотиновой системы и антителоэнзимного комплекса, чтобы доставить пролекарствоактивирующий фермент к опухоли для селективного преобразования пролекарства непосредственно в самой опухоли [D. Wilkins, A. Mayer, 2006].

Дефицит т.н. голокарбоксилазысинтетазы (Holocarboxylasesynthetase - HLCS) считается автосомальным рецессивным заболеванием, a HLCS является ферментом, который катализирует инкорпорацию биотина в карбоксилазу и гистоны. Больные дети, имеющие мутантную форму HLCS, хорошо отвечают на целевую терапию биотином [Y.Suzukietal., 2005].

Кофермент ацетилкарбоксилазы - биотинзависимый фермент, катализирует карбоксилацию ацетила-СоА, чтобы воспроизвести малонил-СоА. Он играет большую роль в жировом обмене. Исследование молекулярного механизма функционирования описываемого кофермента - это важный шаг к созданию новых лекарственных препаратов с улучшением метаболизма липидов [L. Tong, 2005].

Достаточно убедительно показано, что биотин (водорастворимый витамин) является простетической группой карбоксилаз. Кроме того, он не только выступает в роли карбоксилазногокофактора, но и участвует в иммунитете и во многих проявлениях метаболизма.

В последние годы значительный прогресс был сделан в расшифровке генного механизма, в котором участвует биотин на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, и в понимании механизмов взаимодействия биотина и генной экспрессии [A. Vilches-Flores, С. Fernandez-Mejia, 2005].

Общепринято полагать, что митохондриальный окислительный распад является одним из факторов старения, происходящего за счет ингибирования пути биосинтеза гема в митохондрии, последующего повреждения ДНК. Дефицит ряда миронутриентов способствует этому. К ним относятся железо, цинк, пантотеновая кислота и, как оказалось, биотин. Магний и марганец, участвуя в митохондриальном обмене, не воздействуют на гемм непосредственно. Предполагается, что коррекция содержания в организме данных нутриентов и биотина может способствовать снижению активности процессов старения [B. Ames, Н. Atamna, D. Killilea, 2005].

Сохраняется большой интерес к ферменту биотинидазе, который участвует в метаболизме биотина. Дефицит биотинидазы был открыт еще в 1982 году. Обсуждаются вопросы взаимодействия биотинидазы и белков-гистонов, роль фермента в функциях хроматина ДНК [В. Wolf, 2005].

Очень важно, что, как и в витаминах А и D, в Биотине обнаружились ярко выраженные свойства гормона. Н. Watanabe с соавторами [2007] доказали гормональный контроль биотина над генами, ответственными за эмбриогенез и развитие скелета. На фоне недостаточности биотина его гормональная активность резко снижается и тормозится развитие клеток соединительной и костной тканей.

В целом, анализируя мировую литературу по биотину, можно говорить о том, что сформировалось понятие об особенной генетической болезни - биотинзависимом множественном карбоксилазном дефиците. Причиной болезни является, как предполагается, снижение активности голокарбоксилазной синтетазы. Выявлен интересный факт: природа Биотина двойственна - он является одновременно переносчиом карбоксила, кофактора карбоксилазы, и лигандом неизвестной функции относительно гистонов [R. Gravel., М. Narang, 2005].

Ферменты, содержащие в качестве коэнзима Биотин, катализируют реакции карбоксилирования, сопряженные с распадом АТФ, и реакции транскарбоксилирования (протекающие без участия АТФ), при которых субстраты обмениваются карбоксильной группой. Реакции карбоксилирования и транскарбоксилирования имеют важное значение в организме при синтезе высших жирных кислот, белков, пуриновых нуклеотидов (соответственно нуклеиновых кислот).

Установлено, что Биотин регулирует экспрессию генов, ответственных за метаболизм инсулина и глюкозы. Он стимулирует работу генов, ответственных за усвоение глюкозы крови (через продукцию инсулина, через инсулиновые рецепторы, панкреатическую и печеночную глюкокиназу). Напротив, Биотин уменьшает экспрессию печеночной фосфоэнолпируваткарбооксикиназы - фермента, стимулирующего производство глюкозы печенью. Таким образом, Биотин регулирует деятельность генов, которые обеспечивают интермедиаторный обмен, особенно углеводный и жировой.

Обнаружение Bottin и др. того факта, что недостаток биотина можно представить как тяжелое и диффузное миелинизирующее нарушение, послужило в дальнейшим поддержкой идеи о том, что биотин вовлечен в миелиновый метаболизм. (Mult Scler. 2015 Jul 8, Biotin and demyelinating diseases - a new connection?, Tourbah A).

Предлагаемые препаративные формы обеспечивают Биотин в чрезвычайно высоких дозировках, в частности, для применения при Рассеянном Склерозе.

Наполнители или разбавители добавляют к активному веществу с целью гомогенизации готового лекарственного средства и подобраны таким образом, чтобы обеспечить высокую биодоступность, оптимальные показатели сыпучести, насыпной плотности.

В вариантах реализации данные композиции, предпочтительно, но не исключительно, содержат одну стандартную дозу Биотин. Предпочтительно стандартная доза находится в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, и более предпочтительно представляет собой таблетку. В частности, данный препарат может включать в себя 100 мг, 300 мг или 600 мг Биотина в твердой лекарственной форме.

Одним из вариантов является Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, содержащая в качестве действующего вещества биотин и в качестве целевых добавок - лактозу, крахмал и/или модифицированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, растворимый поливинилпирролидон, аэросил, смазывающий агент, гипромеллозу, Бенецел МР-824, Лудипресс LCE при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Биотин	15,0-20,0
Лактоза	3,0-6,0
Крахмал и/или модифицированный	10-17
крахмал
Растворимый поливинилпирролидон	3,5-4,5
Смазывающий агент	0,9-1,1
Аэросил	0,5-1,2
Бенецел МР-824	8,0-9,0
Лудипресс LCE	15,0-18,0
Гипромеллоза	17,0-20,0
Микрокристалическая целлюлоза	остальное

Смазывающий агент может быть выбран из стеариновой кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей, их смесей, глицерил бегената, натрий фумарил стеарата и т.п.

Лактоза может представлять собой безводную лактозу, лактозу моногидрат, таблетозу-80, Целлактозу 80.

Крахмал кроме свойств глиданта, позволяет решать и другие производственные задачи, выполняя функции антиадгезива, дезинтегранта и связующего. Его выбирают из крахмалов, таких как картофельный, кукурузный, пшеничный. Модифицированный крахмал может представлять собой Primojel, фирмы Avebe, «Starch-1500» (крахмал-1500) фирмы Colorcon и т.п. Предпочтительно согласно изобретению используют смесь картофельного крахмала и крахмала-1500.

Гипромеллоза выполняет роль связующего и пластификатора. Например, можно использовать метоцел марок Methocel К100, Methocel К15М. Предпочтительной маркой водорастворимого поливинилпирролидона является Коллидон, например коллидон VA-64.

При использовании в качестве наполнителя лактоза и микрокристаллическая целлюлоза могут быть в виде микрочастиц размерами 100-150 мкм.

Процесс получения твердой формы включает в себя стадии перемешивания Биотина и вспомогательных веществ, добавляемых последовательно с перемешиванием для каждого в течение 2-4 минут, увлажнения 5% раствором поливинилпирролидона или его смесью с крахмальным клейстером, полученным из части крахмала (и/или модифицированного крахмала) с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом и аэросилом измельченной грануляционной смесью в течение 4-6 минут с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.

Другим вариантом является Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, в частности рассеянного склероза, которая может диспергироваться в ротовой полости менее чем за 10 минут, содержащая в качестве действующего вещества биотин и в качестве целевых добавок - маннит, ароматизатор, низкокалорийный подсластитель, смазывающий агент, лактозу, крахмал или прежелатинизированный крахмал, при следующих соотношениях компонентов, мас. %:

Биотин	1,65-2,49
Маннит	16,50-33,17
Ароматизатор	1,99-3,96
Низкокалорийный
подсластитель	0,50-0,99
Смазывающий агент	0,50-0,99
Лактоза	49,09-60,73
Крахмал
или прежелатинизированный
крахмал	12,27-15,18

Распадаемость в воде - 3,6-5,8 мин; растворение, «вращающаяся корзинка» - 93,8% (при необходимых - не менее 75).

В качестве низкокалорийного подсластителя может быть выбран аспартам, изомальт, ксилит, стевиазид и др. Предпочтительно включение аспартама.

При использовании в качестве наполнителя лактоза может быть в виде микрочастиц размерами 100-150 мкм.

В качестве ароматизатора могут использоваться предпочтительно натуральные ароматизаторы, такие как «абрикос», шоколад, мед и т.п.

Смазывающий агент, лактоза, крахмал выбираются, как это определено для вышеприведенного варианта твердой формы.

Процесс получения твердой формы включает в себя стадии сухого перемешивания Биотина и вспомогательных веществ с образованием смеси; смачивания сухой смеси предварительно подготовленной водой (в этом случае крахмал вводится сухим) или крахмальным клейстером с получением влажной грануляционной смеси; высушивания с получением сухой грануляционной смеси; измельчения с получением измельченной грануляционной смеси; смешивания со смазывающим веществом измельченной грануляционной смесью с получением готовой смеси; получения из готовой смеси твердой лекарственной формы для перорального применения. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь прессуют в таблетки. В других предпочтительных вариантах осуществления окончательную перемешанную смесь заключают в капсулы.

Пример 1 Лекарственные формы

А. Таблетки, мас.%

Биотин	19,33
Лактоза	5,47
Крахмал картофельный	8
Крахмал 1500	7,5
Микрокристалическая целлюлоза	13,03
Коллидон VA-64	4,25
Стеарат магния	1,1
Аэросил	1,2
Бенецел МР-824	8,12
Лудипресс LCE	15
Гипромеллоза (Methocel)	17

Б. Капсулы, мас. %

Биотин	15,28
Лактоза	3,17
Крахмал картофельный	4,83
Крахмал 1500	7
Микрокристалическая целлюлоза	16,03
Коллидон VA-64	4
Стеарат магния	0,9
Аэросил	0,89
Бенецел МР-824	9,9
Лудипресс LCE	18
Гипромеллоза (Methocel)	20

В. Таблетки, мас. %

Биотин	2,49
Маннит	33,13
Ароматизатор «Абрикос»	2
Аспартам	0,50
Магния стеарат	0,50
Лактозы моногидрат	49,09
Крахмал картофельный	12,29

Рационально изготавливать препараты в форме, покрытой оболочкой.

Эстетические причины - придание внешнего приятного вида. Практические - покрытие дает возможность увеличить механическую прочность, устранить, при наличии, неприятный вкус и запах; защищает от воздействия внешней среды, как-то: света, влаги, кислорода воздуха, уменьшение или даже отсутствие агрессивного воздействия на слизистые оболочки пищевода и желудка лекарственного вещества.

В качестве оболочки возможно использование композиции на основе готовой смеси марки «Opadry II», но не ограничиваясь этим. При таблетировании, покрытие на таблетки-ядра наносят пленкообразующим составом на основе порошка ORADRYII массовой концентрацией 19±1%. Покрытие таблеток-ядер производят известным способом.

Таблетки, с активным ингредиентом, обладают высокой биодоступностью - 86,9% при р>0,95, согласно первому варианту и 91,4% - согласно второму варианту, что свидетельствует об эффективности предлагаемого фармацевтического состава, с установленным сроком годности более 2,5 лет. Содержание примесей при хранении в течение 3 лет не превышало 2%, что свидетельствует о высокой стабильности предлагаемых вариантов составов.

Изучение технологических характеристик составов с разным содержанием компонентов показало, что для прессования оптимальным по критериям сыпучесть и насыпная плотность является использование заявленных составов.

В частности, сыпучесть по примеру 1 составила 10,4 г/с, примеру 2 - 10,1 г/с, примеру 3 - 10,5 г/с, пример 1 без крахмала, вместо аэросила тальк - 7.86 г/с, пример 2 без лудипресса - 8.35 г/с.

Кроме того, при исследовании фармакокинетики составов различного качественного и количественного состава, max содержание в крови имело большой разброс у разных пациентов от 150 до 700 мкг/л при использовании в качестве контроля составов, где в качестве вспомогательных веществ использовалась смесь лактозы, крахмалы, талька, микрокристаллической целлюлозы, стеарата магния (как это отмечалось в прототипе). В то время как при введении заявленных составов такой вариабельности не наблюдалось, в среднем содержание составило 600-800 мкг/л.

Пример 2

В качестве экспериментальной патоморфологической модели рассеянного склероза в эксперименте применяется аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross А.Н., Stark J.L. 2005. Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunol. Res. 32, N 1-3. P. 8598).

Для моделирования аутоиммунного энцефаломиелита у животных приготовляется энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адъюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк С.Е., Гмиро В.Е. 2007. // Нейроиммунология. V, N 1. С. 4-10). В настоящее время описано более 20 белков миелина (Baumann, Pham-Dinh, 2001), из которых обладают иммуногенными свойствами и наиболее часто используются для индукции ЭАЭ: основной белок миелина - ОБМ, протеолипидный протеин - ПЛП, гликопротеины: миелин ассоциированный гликопротеин - МАГ и миелин олигодендроцитарный гликопротеин - МОГ, олигодендроцитарный специфический белок - ОСБ. Выявлено, что не только целые белки, но и определенные фрагменты этих белков способны при введении животным вызывать ЭАЭ.

Группа животных №10 - контрольная группа, им вводилась энцефалитогенная эмульсия, без лечения. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня индуцирования патологического процесса, ежедневно в течение 15 дней перорально вводились физиологический раствор и ГЛС Биотин 300 мг в пересчете на животный вес в соответствии с формулой эквивалентные дозы человека (ЭДЧ) - Табл. 1.

Для оценки эффективности терапевтического действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ рассчитывали следующие показатели:

1) общее число заболевших животных (в % от числа животных в группе);

2) средний клинический индекс (КИ) на фазе заболевания;

3) количество смертельных случаев;

Показатели сопоставлялись с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов и с введением физ. р-ра).

Результаты развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита, приведенные в таблице 1, и регистрируют высокую потенциальную клиническую эффективности ГЛС Биотина.

Анализ средних клинических индексов у животных контрольных и опытных групп свидетельствует, что применение ГЛС Биотина уменьшает показатель КИ в 2,0-2,5 раза, т.е. существенно нивелирует развитие клинических симптомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у животных.

Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте Биотина на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза у животных.

Заявленные композиции могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения демиелинизирующих заболеваний, в частности при диффузном склерозе, оптикомиелите, остром поперечном миелите, остром рассеянном энцефаломиелите и т.п., предпочтительно при лечении рассеянного склероза, в медицине.

Claims (12)

1. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок содержит лактозу, крахмал и/или модифицированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, растворимый поливинилпирролидон, аэросил, смазывающий агент, гипромеллозу, Бенецел МР-824, Лудипресс LCE при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Биотин 15,0-20,0 Лактоза 3,0-6,0 Крахмал и/или модифицированный крахмал 10-17 Растворимый поливинилпирролидон 3,5-4,5 Смазывающий агент 0,9-1,1 Аэросил 0,5-1,2 Бенецел МР-824 8,0-9,0 Лудипресс LCE 15,0-18,0 Гипромеллоза 17,0-20,0 Микрокристалическая целлюлоза остальное

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма покрыта оболочкой путем образования пленки.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой таблетку.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой капсулу.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве крахмала смесь крахмала картофельного и крахмала-1500 при следующем содержании, мас.% на общий вес композиции:

Крахмал картофельный 4,83-8 Крахмал 1500 7-7,5

7. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что содержит в качестве растворимого поливинилпирролидона Коллидон VA-64.

8. Фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующего заболевания, содержащая в качестве действующего вещества биотин и целевые добавки, отличающаяся тем, что может диспергироваться в ротовой полости менее чем за 10 минут, в качестве целевых добавок содержит маннит, ароматизатор, низкокалорийный подсластитель, смазывающий агент, лактозу, крахмал или прежелатинизированный крахмал при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

Биотин 1,65-2,49 Маннит 16,50-33,17 Ароматизатор 1,99-3,96 Низкокалорийный подсластитель 0,50-0,99 Смазывающий агент 0,50-0,99 Лактоза 49,09-60,73 Крахмал или прежелатинизированный крахмал 12,27-15,18

9. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что указанным демиелинизирующим заболеванием является рассеянный склероз.