CN106456583A - 用于治疗神经障碍的巴氯芬、阿坎酸和中链甘油三酯的组合 - Google Patents

用于治疗神经障碍的巴氯芬、阿坎酸和中链甘油三酯的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗神经障碍的组合和方法，该神经障碍涉及淀粉样β毒性和/或神经元死亡和/或葡萄糖受损的神经元代谢。更具体地，本发明涉及阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关的疾病、额颞痴呆、帕金森病、路易体痴呆、亨廷顿病、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用或药物滥用戒断的神经学表现、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、脊髓损伤、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的新的组合疗法，其是基于巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油三酯。

Description

用于治疗神经障碍的巴氯芬、阿坎酸和中链甘油三酯的组合
技术领域
本发明涉及治疗神经疾病和障碍的新的组合和方法。更具体地，本发明涉及神经障碍的新的组合疗法，其基于巴氯芬、阿坎酸和中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是原型皮层性痴呆，其特征为可归因于与皮层相关区域有关的记忆损伤并伴有言语困难(语言障碍，其中存在语言和语言理解受损)、运动障碍(在不存在运动或感觉受损的情况下不能协调和执行某些有意的运动和姿势)以及认识失能(识别物体、人、声音、形状或气味的能力)。也会涉及特殊症状例如痉挛性截瘫(影响下肢的虚弱症)[1–4]。
阿尔茨海默病的发病率随着年龄急剧增加。目前，AD是最常见的痴呆症病因。它的临床特征是认知功能的整体下降，其缓慢发展，并最终使患者卧床不起、失禁并依赖于监护护理。平均来说，死亡发生在诊断后9年[5]。联合国人口规划项目估计，到2050年超过80岁的人口数量将达到3亿7千万。目前，据估计年龄超过85岁的人中有50％患有AD。因此，在50年内，全世界将有超过1亿人患有痴呆症。需要经常性护理和其他服务的人口的巨大数量，将严重影响医疗、财政和人力资源[6]。
记忆损伤是疾病的早期特点，并涉及情景记忆(日常事件的记忆)。在疾病后期涉及语义记忆(言语和视觉意义的记忆)。相比较而言，工作记忆(用于暂时储存和操作信息的涉及结构和过程的短期记忆)和程序记忆(无意识记忆，是技术和过程的长期记忆)保留到更晚。随着疾病发展，出现了语言受损、视觉感知和空间的缺损、认识失能和运用失能等其他特征。
阿尔茨海默病的经典描述具有足够的特性，从而允许鉴定约80％的病例[7]。然而，确实存在着临床异质性，这对于临床管理来说是重要的，而且为功能不同形式的特异性药物治疗提供了进一步的暗示[8]。
AD的病理标志物包括含有β-淀粉样蛋白(Aβ)的淀粉样蛋白斑块、含有Tau的神经原纤维缠结以及神经元和突触机能障碍和丧失[9–11]。最近十年，关于AD的病因已经提出了两种主要假说：“淀粉样蛋白级联假说”，其陈述神经退行性过程是由淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的异常加工所触发的一系列事件[12]，以及“神经元细胞骨架退化假说”[13]，其提出细胞骨架改变是触发事件。解释AD发展的最为广泛接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假说[14-16]，AD研究人员主要聚焦于确定与Aβ蛋白相关的毒性背后的机制。微血管通透性和重塑、异常血管发生和血脑屏障破裂已被鉴定为与淀粉样蛋白级联中的APP毒性有关的关键事件[17]。相反，由于基础和实践两方面的考虑，与淀粉样蛋白相比，Tau蛋白受到的来自制药工业的关注要少得多。此外，突触密度改变与其他两者相比是与认知受损最相关的病理损伤。研究显示，淀粉样蛋白病理学以神经递质特异性的方式发展，其中胆碱能末梢表现得最易受伤害，其次是谷氨酸能末梢，最后是GABA能末梢[11]。谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。在病理学条件下，其在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体的过度激活[18]，这导致病理学过程并且最终导致神经元细胞死亡。这个过程，被称为兴奋毒性，通常在极性和慢性神经性障碍期间在神经元组织中观察到。
AD的另一主要功能特点为能量代谢显著普遍的下降，特征为线粒体功能障碍和胰岛素抗性状态的发展，导致降低的葡萄糖摄取，和最终，突触瓦解。受损的脑代谢通常被认为是在年龄相关的痴呆中认知减退的主要病因[28,29]，且在AD的情况下，其可以先于、伴随或甚至刺激Aβ斑块沉积，其在恶性循环机理中可进一步抑制葡萄糖摄取[30]。
迄今为止，两种药物治疗(在大多数国家总共批准5种药物)被用于改善或减缓AD症状，其依赖于一些乙酰基胆碱酯酶调节剂和NMDA谷氨酸受体(NMDAR)阻断剂[19–21]。
乙酰基胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、利伐斯的明、他克林和加兰他敏目前在市场上可得且有效用于症状缓解，且对认知、功能和行为症状具有有益效果(在Aliabadi中[22])。
已测试了靶向该受体多种位点的NMDAR拮抗剂以对抗兴奋性毒性。反竞争性(uncompetitive)NMDAR拮抗剂靶向离子通道孔，因此减少进入突触后神经元的钙。其中只有一种，即美金刚，在中度至严重AD中达到批准状态。然而该分子对于大多数AD患者具有有限的益处，因为其仅具有中等的症状作用，且进一步显示对轻度阿尔茨海默病没有明显作用[23,24]。而且，许多其它NMDAR拮抗剂在多种神经退行性疾病的晚期临床实验中失败[20,25,26]。另一种限制兴奋性毒性的方法在于抑制谷氨酸的突触前释放。
WO2009/133128、WO2009/133141、WO2009/133142、WO2011/054759和WO2012/117076公开了适合用于治疗AD的药物组合。WO2012/117076具体公开了巴氯芬-阿坎酸组合在AD中的治疗功效，包括防止谷氨酸毒性和/或Aβ毒性。
尽管在这个领域存在积极研究，但是仍然需要用于神经性障碍并且，特别是，与神经元细胞中谷氨酸和/或Aβ毒性和/或葡萄糖代谢受损相关的神经性障碍的替代或改进的有效疗法。
发明内容
本发明提供新的治疗方法和组合物，其适合治疗神经障碍，特别是与神经元细胞死亡和认知减退相关的神经障碍。更具体地，本发明涉及包含巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合物，以及涉及其用于治疗与谷氨酸兴奋性毒性和/或淀粉样β(Aβ)毒性和/或葡萄糖脑代谢受损相关的神经障碍的用途。
本发明尤其源于发明人出人意料的发现，即巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合对患有阿尔茨海默病(AD)的患者提供显著和出人意料的益处。特别是，本发明人出人意料的发现该组合在体内AD模型中提供认知功能显著和出人意料的改善，这是因为对神经元细胞的强的保护作用。
因此，巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合，对于患有、易患，或怀疑会患有神经障碍的患者促成有效的治疗。
因此本发明的一个目的涉及组合物，其包含(组合有)巴氯芬和阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，或其混合物，优选巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油三酯(MCT)。
在一个具体实施方案中，该中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯具有下式:
其中R1、R2和R3各自独立地为中链脂肪酸(C6-C12)或羟基，R1、R2和R3中至少一个为中链脂肪酸(C6-C12)。
在更具体的实施方案中，R1、R2和R3为中链脂肪酸(甘油三酯)，甚至更优选R1、R2和R3为相同的中链脂肪酸。
该中链脂肪酸可选自任何具有6至12个碳原子的脂肪酸，例如，更优选地，己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和/或月桂酸(C12)。在这点上，用于本发明的优选MCT为己酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯和月桂酸甘油三酯。
如本申请进一步所公开的，本发明的组合物或组合中的化合物可分开或一起配制。而且，它们可同时、分开、相继和/或重复给药于受试者。
本发明的组合物通常还包含一种或几种药用赋形剂或载体。而且，本发明中使用的化合物可以为盐、水合物、酯、醚、酸、酰胺、外消旋体、异构体、对映异构纯的组合物或缀合物的形式。它们还可以为缓释制剂形式。也可以使用所述化合物的前药或衍生物。
在一个优选实施方案中，化合物以其本身或以其盐、水合物、酯、醚的形式或缓释形式使用。用于本发明的特别优选的盐是阿坎酸钙。
在另一优选实施方案中，使用前药或衍生物。
本发明的另一目的为制备药物组合物的方法，该方法包括在可药用的赋形剂或载体中混合巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
优选地，该方法包括在可药用的赋形剂或载体中混合巴氯芬、阿坎酸和至少一种MCT。
本发明另一目的涉及如上限定的组合物或组合，其用于治疗神经障碍，特别是阿尔茨海默病(AD)、AD相关的疾病、额颞痴呆(FTD)、帕金森病(PD)、路易体痴呆、亨廷顿病(HD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、脊髓损伤(SCI)、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
本发明的另一个目的涉及一种用于治疗有需要的哺乳动物受试者，优选有需要的人受试者的神经障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的组合物或组合。
本发明另一目的涉及在有需要的哺乳动物受试者，优选有需要的人受试者中治疗AD或AD相关的疾病的方法，该方法包括向所述受试者给药有效量的如上限定的组合物或组合。
本发明的一个优选目的涉及在有需要的哺乳动物受试者，优选有需要的人受试者中治疗神经障碍的方法，该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
更优选地，该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的巴氯芬、阿坎酸和至少一种MCT。
本发明的更优选目的涉及在有需要的哺乳动物受试者，优选有需要的人受试者中治疗AD或AD相关的疾病的方法，该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
优选地,该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的巴氯芬、阿坎酸和至少一种MCT。
更优选地，该方法包括同时、分开或相继向所述受试者给药有效量的巴氯芬、阿坎酸和至少一种MCT化合物，该MCT化合物选自辛酸甘油三酯、己酸甘油三酯、癸酸甘油三酯和月桂酸甘油三酯，或其混合物。
本发明可以用于在该疾病的任何阶段治疗哺乳动物受试者，优选任何人受试者中的神经障碍的方法。如将在实施例中公开的，本发明的组合物能够减轻所述受试者的病理状况。
附图简述
图1：阿坎酸、巴氯芬和中链甘油三酯(MCT)组合疗法对通过Aβ中毒的小鼠的行为和认知表现的作用，其通过Y-型迷宫自发交替测试限定。相比于对照(scr Aβ：乱序Aβ25-35，白柱)，淀粉样肽Aβ25-35(黑柱)产生工作记忆的显著降低，其通过交替百分比所测量。1-A：相比于Aβ25-35中毒的动物，无论使用何种剂量，C8MCT给药都不改善工作记忆(C8MCT0.555：0.555g/kg/d，浅灰色柱；C8MCT 1.66：1.66g/kg/d，深灰色柱；C8MCT 5：5g/kg/d，点状柱)。1-B：相比于Aβ25-35中毒的动物，单独的巴氯芬(BCL 480：480μg/kg/每日两次，垂直条纹柱)或阿坎酸(ACP 32：32μg/kg/每日两次，水平条纹柱)不改善工作记忆。1-C：相比于Aβ25-35中毒的动物，通过使用本发明的组合物，工作记忆被显著改善。BCL 480、ACP 32和C8MCT 0.555的组合(浅灰色方形图案柱)对Aβ25-35中毒的动物提供40％的统计学显著的认知改善。组合使用更低浓度的巴氯芬(BCL 192：192μg/kg/每日两次)和阿坎酸(ACP12.8：12.8μg/kg/每日两次)以及适中浓度的C8MCT(C8MCT 1.66，单独给药时无效的剂量)也对Aβ25-35中毒的动物提供47％的统计学显著的保护(深灰色大方形图案柱)。这些化合物组合时的协同作用已被统计学证实(P<0.005)；*：P<0.05，显著不同于Aβ25-35中毒(3型斯氏双侧检验)；ns：无显著性差异。
图2：巴氯芬、阿坎酸和MCT的组合疗法对在小鼠中由Aβ引起的记忆缺陷的作用，其通过被动回避试验(步入(step-through)潜伏)所限定。相比于对照(白柱)，淀粉样肽Aβ25-35(黑柱)产生显著的记忆表现降低，其通过步入潜伏所测量。2-A：相比于Aβ25-35中毒的动物，C8MCT给药对Aβ引起的记忆缺陷不提供任何统计学显著的作用，无论使用何种剂量(C8MCT 0.555，C8MCT 1.66和C8MCT 5)。2-B：相比于Aβ25-35中毒的动物，BCL480或ACP 32单一治疗不提供任何改善。2-C：通过使用本发明的药物组合(BCL 480，ACP 32和C8MCT0.555，或BCL 192、ACP 12.8和C8MCT 1.66)显著反转了Aβ引起的记忆缺陷。化合物之间的协同作用已被统计学证实(P<0.001)；*：P<0.05，显著不同于Aβ25-35中毒(3型斯氏双侧检验)；ns：无显著性差异；参见图1的图例。
发明详述
本发明提供用于治疗神经障碍的新的方法和组合物。本发明公开了新的活性化合物组合，其使这些疾病得到有效矫正且可用于任何哺乳动物受试者。
更具体地，本发明提供包含巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油酯的新的组合物。如实施例所阐述，中链甘油酯的存在出人意料地改进了巴氯芬-阿坎酸组合的体内性能。本发明因此适用于治疗任何神经障碍，特别是涉及神经和/或神经元损伤、β淀粉样蛋白、谷氨酸兴奋性毒性和/或葡萄糖代谢受损的疾病，如神经退行性疾病。
因此本发明一个目的在于一种组合物，其包含:
-巴氯芬，或其任何化学纯度的可药用的盐、水合物、衍生物、异构体、外消旋体或前药；
-阿坎酸，或其任何化学纯度的可药用的盐、水合物、衍生物、异构体、外消旋体或前药；和
-中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
在本发明的上下文，指定具体的药物或化合物意味着不仅包括具体命名的分子，而且包括其任何化学纯度的任何可药用的盐、水合物、衍生物、异构体、外消旋体、对映异构纯的组合物、缀合物或前药。
如本文所用的，术语“前药”是指本发明的化合物的任何功能性衍生物(或前体)，当施用至生物学系统时，其由于例如自发化学反应、酶催化的化学反应和/或代谢化学反应而产生所述化合物。前药通常具有X-药物的结构，其中X为惰性载体部分且药物为活性化合物。通常，前药没有活性或活性比药物低，且该药物在体内从载体释放。相比所得药物，前药通常是无活性或活性较低的并且可以例如用来改善药物的物理化学性质，将药物靶向特定组织，改善药物的药代动力学和药效学性质和/或减少不需要的副作用。符合前药设计的一些常见官能团包括但不限于羧基、羟基、胺基、磷酸酯/膦酸酯基和羰基。通常经由这些基团改性产生的前药包括但不限于酯类、碳酸酯(盐)类、氨基甲酸酯类、酰胺类和磷酸酯(盐)类。用于选择合适前药的具体技术指南是公知常识[33–37]。此外，前药的制备可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行。可以用来合成其他前药的方法描述于大量关于该主题的综述[33–40]。例如，普阿氯芬(arbaclofen placarbil)列举在ChemID plus Advance数据库(网站：chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)并且普阿氯芬是众所周知的巴氯芬的前药[41,42]。
术语化合物的“衍生物”包括与所述化合物功能和/或结构相关的任何分子，如这样的化合物的酸、酰胺、酯、醚、乙酰化变体、羟基化变体或烷基化(C1-C6)变体。术语衍生物还包括失去了如上列出的一个或多个取代基的结构相关的化合物。例如，高牛磺酸是阿坎酸的去乙酰化衍生物。化合物的优选衍生物是与所述化合物具有显著程度的相似性的分子，如通过已知的方法确定的。类似化合物连同它们与母体分子的相似性指数可以发现于大量数据库如PubChem(http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/)或DrugBank(http://www.drugbank.ca/)[43]。在一个更优选的实施方案中，衍生物应具有与母体药物的大于0.4，优选大于0.5，更优选大于0.6，甚至更优选大于0.7的Tanimoto相似性指数。Tanimoto相似性指数广泛用来测量两种分子之间的结构相似性程度。Tanimoto相似性指数可以通过可在线获得的软件如Small Molecule Subgraph Detector(http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)[44,45]计算。优选衍生物应在结构和功能上均与母体化合物相关，即它们还应保留母体药物的至少部分活性，更优选它们应针对Aβ毒性具有保护活性。
术语衍生物还包括药物的代谢物，例如，在施用至有机体后，通常通过专门的催化系统由所述药物的(生化)改性或加工产生，并且其显示或保留药物的生物学活性的分子。代谢物已被公开为负责母体药物的大部分治疗作用。在一个具体实施方案中，如本文所用的，“代谢物”是指保留母体化合物的至少部分活性，优选针对Aβ毒性具有保护活性的改性或加工药物。
术语“盐”是指本发明的化合物的可药用的且相对无毒的、无机或有机酸加成盐。药学盐的形成由以下组成：用对抗离子配对酸性、碱性或两性离子的药物分子以生成该药物的盐形式。在中和反应中可以使用广泛的各种各样的化学物质。本发明的可药用的盐因此包括通过使主要化合物(充当碱)与无机或有机酸反应以形成盐而获得的那些盐，例如，乙酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐或柠檬酸盐。本发明的可药用的盐还包括那些盐，其中主要化合物充当酸并且与适当碱反应以形成例如钠、钾、钙、镁、铵或胆碱盐。尽管所给出的活性成分的大多数盐是生物等价物，但是其中一些可以具有增加的溶解度或生物利用度性质。现在，盐的选择是药物开发过程中的普通标准操作，如由Stahl和Wermuth在他们的手册中教导的[46]。
在一个优选实施方案中，化合物的名称意味着指化合物本身，及其任意可药用的盐、水合物、异构体、外消旋体、异构体、对映异构纯的组合物、酯或醚。
在一个更优选的实施方案中，化合物的名称意味着指具体命名的化合物本身，及其任意可药用的盐。
在一个具体实施方案中，使用化合物的缓释制剂。
巴氯芬和阿坎酸和具体MCT的示例性CAS号提供在下表1。表1还以非限制性方式引用了根据本发明的化合物常见的盐、外消旋体、异构体、对映异构纯的组合物、前药、代谢产物或衍生物。
表1
巴氯芬前药的具体实例在Hanafi中给出[47]，特别是巴氯芬酯和巴氯芬氨基甲酸酯，它们因靶向CNS而特别受关注。因此这些前药特别适合本发明的组合物。之前所述的普阿氯芬也是众所周知的前药，因此可在本发明组合物中代替巴氯芬使用。巴氯芬的其它前药可参见以下专利申请：WO2010102071、US2009197958、WO2009096985、WO2009061934、WO2008086492、US2009216037、WO2005066122、US2011021571、WO2003077902和WO2010120370，其可在本发明组合物中代替巴氯芬使用。
阿坎酸可用的前药(如阿坎酸的泛解酸酯新戊基磺酰基酯、新戊基磺酰基酯前药或掩蔽的羧酸酯新戊基磺酰基酯前药)显著列于WO2009033069、WO2009033061、WO2009033054WO2009052191、WO2009033079、US 2009/0099253、US 2009/0069419、US2009/0082464、US 2009/0082440和US 2009/0076147，它们可在本发明的组合物中代替阿坎酸使用。
术语“中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯”旨在包括任何式I化合物:
其中R1、R2和R3各自独立地为中链脂肪酸(C6至C12)或羟基，R1、R2和R3中至少一个为中链脂肪酸(C6-C12)。
在一个具体实施方案中，R1、R2和R3中的两个为中链脂肪酸，其可为相同或不同的(甘油二酯)。
在一个优选实施方案中，R1、R2和R3都代表中链脂肪酸(甘油三酯)，其可为相同或不同的，更优选相同的中链脂肪酸。
中链脂肪酸可为任何具有包括6至12个碳原子碳链长度的脂肪酸。该脂肪酸的优选实例包括己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。
在一个优选实施方案中，对应于同一中链脂肪酸的R1、R2和R3选自己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和月桂酸(C12)。
在更优选实施方案，R1、R2和R3为辛酸(C8)。
中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可包括一种分子物质或多种上述中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的混合物。特别是，本发明的组合物可包含一种上述MCT或多种MCT的混合物。
中链甘油酯可为合成的、半合成的和/或包含在天然源中或从天然源纯化。
MCT可通过本领域(如化学合成领域)本身已知的方法制备。而且，中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯天然存在于椰子油和棕榈仁油中。这些油可使用常规方法水解以从甘油释放其脂肪酸，且脂肪酸然后通过分馏纯化。纯的MCT制剂然后可通过纯化的中链脂肪酸(MCFA)在甘油上的再酯化而制备。在酯化之前，不同的MCFA也可以多种比例混合。
MCT也存在于多种其它植物中，尽管它们相比椰子油和棕榈仁油开发得较少。例如，已显示萼距花属的种子制备的油由多种MCFA构成。而且，由一些种属制备的油几乎全部由一种MCT构成。在C.pulcherrima中，全部种子油组合物中的94％为辛酸甘油三酯，而在C.schumannii中，94％为癸酸。
因此，在一个优选实施方案中，本发明的组合物和方法使用纯化或半合成的MCT。或者，本发明还包括使用不纯的甘油三酯组合物，尤其是植物产物如椰子、棕榈仁，或萼距花属，更具体为C.pulcherrima提取的油，或其提取物，或其混合物。
本发明的优选的组合物包含以下药物组合之一，以组合、分开或相继给药:
-巴氯芬和阿坎酸和辛酸甘油三酯(C8),
-巴氯芬和阿坎酸和己酸甘油三酯(C6),
-巴氯芬和阿坎酸和癸酸甘油三酯(C10),
-巴氯芬和阿坎酸和月桂酸甘油三酯(C12)。
如上所述，本发明的药物组合对神经障碍涉及的多种生物过程具有较强的出人意料的作用。这些新的组合物可同时，以协同方式，减弱Aβ毒性，重新建立被扰乱的谷氨酸信号传递和在受影响的神经元中减弱代谢功能障碍。
特别是，本申请在实验部分显示，本发明的组合疗法可显著改善患有神经障碍的患者的病症。特别是，本发明人已出人意料的发现在β-淀粉样蛋白中毒的动物中观察到巴氯芬、阿坎酸和MCT组合对改善认知缺损具有强的出人意料的作用，且该组合代表AD新的治疗方法。而且，实施例显示在本发明的组合疗法中，巴氯芬、阿坎酸和MCT有效矫正由于Aβ中毒导致的认知缺损，即使以低量和/或低剂量使用，因此避免可能的副作用。
这些药物组合因此代表用来治疗神经障碍的新方法，如AD和AD相关疾病、额颞痴呆、MS、ALS、PD、路易体痴呆、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
本发明因此提出了神经障碍的新疗法，其基于巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯组合物。更具体地，本发明提出了AD和AD相关疾病、额颞痴呆、MS、ALS、PD、路易体痴呆、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的新的治疗，其基于巴氯芬、阿坎酸和中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯组合。
在这点上，在一个具体实施方案中，本发明涉及包含巴氯芬和阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯的组合，其用于治疗AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
在另一实施方案中，本发明涉及巴氯芬、阿坎酸和至少一种MCT在制备用于治疗AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的药物中的用途。
在一个具体实施方案中，本发明涉及这些组合在有需要的受试者中治疗AD或AD相关的疾病的用途。
在一个具体实施方案中，本发明涉及这些组合在有需要的受试者中治疗额颞痴呆、MS、PD、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的用途。
如实施例所公开的，本发明的至少包含巴氯芬、阿坎酸和MCT的组合物疗法在体内显示非常有效的能力以在AD模型中矫正神经疾病的记忆和认知症状。更具体地，这些组合物有效地在体内改善Aβ肽引起的多种认知症状。这些组合因此代表用于治疗神经障碍的新方法，如AD和AD相关疾病、额颞痴呆、MS、ALS、PD、路易体痴呆、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件，以用于治疗与这些疾病相关的认知症状。
实验部分进一步显示本发明的组合物也可有效协同保护动物以防止神经疾病中与神经元死亡相关的认知缺损。
协同作用可通过不同方式证实，例如通过从各单独化合物和它们组合的剂量-效应曲线计算组合指数[48–50]和/或使用因子ANOVA检验，其中治疗作为因子，指示因子之间的相互作用是否为显著的[51]。协同作用可通过本领域技术人员已知的方法评估。
如实验部分公开，本发明的组合疗法提供显著的治疗和生物作用以改善人受试者的AD或AD相关疾病。它们诱导神经疾病的记忆和认知症状的较强改善，如AD体内模型中行为表现所示。因此它们的用途关注患有AD和AD相关疾病的受试者，更具体为关注人受试者。
而且，示出的结果还显示上述组合疗法对与Aβ毒性相关的认知缺损具有重要的协同作用。
这些组合物在体内模型中有效防止Aβ蛋白或肽的毒性作用，因此代表新的和有效的用于治疗AD、AD相关疾病和与AD共享一些生理特征的其它疾病的方法。
本发明一个目的因此还在于一种如上定义的组合物，其用于治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
更具体地，实施例显示本发明的组合物特别有效用于在体内保护短期记忆以及长期记忆。
因此，本发明一个目的为在受试者中使用巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯以改善短期记忆和/或长期记忆的用途，该受试者患有AD、AD相关疾病、额颞痴呆、PD、路易体痴呆、HD、ALS、MS、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
如之前所述，在本发明的组合疗法中，所述化合物或药物可一起或分开配制，并一起、分开或相继给药。
本发明的另一目的在于如上定义的组合物在制备用于治疗神经障碍的药物中的用途，所述神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件。
本发明进一步提供治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的如上公开的组合物。
本发明另一目的为治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的方法，该方法包括同时、分开或相继向有需要的受试者给药有效量的如上公开的组合物。
在一个优选实施方案中，本发明涉及在有需要的受试者中治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的方法，包括向受试者同时、分开或相继给药有效量的巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。
在更优选实施方案，本发明涉及在有需要的受试者中治疗神经障碍如AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的方法，包括向受试者同时、分开或相继给药有效量的巴氯芬、阿坎酸和至少一种MCT。
神经退行性疾病是指以下疾病，如阿尔茨海默病(AD)和AD相关疾病、额颞痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)、多发性硬化(MS)、帕金森病(PD)、路易体痴呆、亨廷顿病(HD)、脊髓损伤(SCI)、脑缺血事件、或癫痫，包括功能的逐渐丧失和神经元死亡。
本发明特别适合用于治疗AD和AD相关疾病。在本发明的上下文中，术语“AD相关的疾病”包括AD型老年痴呆(SDAT)、血管性痴呆、轻度认知缺损(MCI)和年龄相关的记忆缺陷(AAMI)。
如本文所述，“治疗”包括治疗、防止、预防、延迟或减少由上述疾病或障碍引发的症状或作为上述疾病或障碍的病因的症状。术语治疗特别包括控制疾病进展和相关症状。术语治疗特别包括在所治疗的受试者中i)针对由β淀粉样蛋白(Aβ)引起的毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟，和/或ii)针对谷氨酸兴奋性毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟，和/或iii)改善神经元的能量代谢。术语治疗还指认知症状的改善或神经元细胞的保护。
术语“组合或组合治疗/疗法”是指一种治疗，其中至少巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯共同给药于受试者以引起生物作用。在根据本发明的组合疗法中，该至少三种化合物可一起或分开、同时或相继给药。而且，该至少巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯可通过不同途径和方案给药。
本发明的组合物通常包含一种或多种可药用的载体或赋形剂。而且，为了用于本发明，该药物或化合物通常与可药用的赋形剂或载体混合。
在这点上，本发明的另一目的为制备药物组合物的方法，该方法包括在合适的赋形剂或载体中混合上述化合物。
在一个具体实施方案中，该方法包括在合适的赋形剂或载体中混合巴氯芬、阿坎酸和至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。优选地，该至少一种中链甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯为至少一种MCT。
根据本发明的优选实施方案，如上面所指出，所述化合物以原样使用或以其可药用的盐、前药、衍生物或持续/控制释放的制剂形式使用。
尽管在体内非常有效，但根据受试者或具体病症，本发明的组合疗法可进一步与其它有利于治疗受试者神经疾病的药物或治疗结合或联合或组合。
与根据本发明的药物或药物组合结合使用的其它疗法可包括一种或多种改善AD、AD相关疾病、额颞痴呆、MS、PD、路易体痴呆、ALS、HD、周围神经病、酗酒或酒精戒断、药物滥用的神经学表现或药物滥用戒断、SCI、癫痫、创伤性脑损伤或脑缺血事件的症状的药物，或可用于姑息治疗这些疾病的药物。因此，可与本发明的组合一起使用的示例性疗法为用于AD和AD相关疾病的他克林(CAS：321-64-2)、多奈哌齐(CAS：120014-06-4)、加兰他敏(CAS：357-70-0；1953-04-4)、利伐斯的明(CAS：123441-03-2)或美金刚(CAS：19982-08-2)；或用于PD的麦角乙脲(CAS：140387-89-9、1189731-50-7、14611-52-0、14611-51-9)、雷沙吉兰(CAS：136236-51-6)、托卡朋(CAS：134308-13-7)、恩他卡朋(CAS：130929-57-6)、氯氮平(CAS：5786-21-0)、地昔帕明(CAS：50-47-5)、西酞普兰(CAS：59729-33-8)、去甲替林(CAS：72-69-5)、帕罗西汀(CAS：61869-08-7)、阿托西汀(CAS：82248-59-7)、文拉法辛(CAS：93413-69-5)、金刚烷胺(CAS：768-94-5)、多奈哌齐(CAS：120014-06-4)、利伐斯的明(CAS：123441-03-2)、美金刚(CAS：19982-08-2)、左旋多巴(CAS：59-92-7)、溴麦角环肽(CAS：25614-03-3)、卡麦角林(CAS：81409-90-7)、培高利特(CAS：66104-22-1)、普拉克索(CAS：104632-26-0)、罗匹尼罗(CAS：91374-21-9)、罗替戈汀(CAS：99755-59-6、92206-54-7)、阿扑吗啡(CAS：58-00-4)、卡比多巴(CAS：28860-95-9)、苄丝肼(CAS：322-35-0)、司来吉兰(CAS：14611-51-9)、奥米加匹(omigapil)(CAS：181296-84-4)、CEP-1347(CAS：156177-65-0)、伊拉地平(CAS：75695-93-1)或DOPA(CAS：59-92-7)；或用于ALS的锂或利鲁唑(CAS：1744-22-5)；或用于癫痫的左乙拉西坦(CAS：102767-28-2)、依佐加滨(CAS：150812-12-7)、普加巴林(CAS：148553-50-8)、卢非酰胺(CAS：106308-44-5)、非氨酯(CAS：25451-15-4)、卡马西平(CAS：298-46-4)、丙戊酸盐(CAS：99-66-1)、丙戊酸钠(CAS：1069-66-5)、拉莫三嗪(CAS：84057-84-1)、苯妥英(CAS：57-41-0)、奥卡西平(CAS：28721-07-5)、乙琥胺(CAS：77-67-8、39122-19-5、39122-20-8)、加巴喷丁(CAS：60142-96-3)、噻加宾(CAS：115103-54-3)、托吡酯(CAS：97240-79-4)、氨己烯酸(CAS：60643-86-9)、苯巴比妥(CAS：50-06-6)、扑米酮(CAS：125-33-7)和氯硝西泮(CAS：1622-61-3)；或用于MS的干扰素β-1a(CAS：145258-61-3)、干扰素β-1b(CAS：145155-23-3)、米托蒽醌(CAS：65271-80-9)、那他珠单抗(CAS：189261-10-7)、芬戈莫德(CAS：162359-55-9)、那他珠单抗(CAS：189261-10-7)、特立氟胺(CAS：108605-62-5)、富马酸二甲酯(CAS：624-49-7、23057-98-9)或格拉默(CAS：28704-27-0；147245-92-9)。
本发明的疗法可以在家里、医生办公室、诊所、医院的门诊部或医院提供，以便医生可以密切观察疗法的效果并做出任何需要的调整。
治疗的持续时间取决于被治疗的疾病的阶段、患者的年龄和状况以及患者对治疗如何反应。组合的每种组分的给药剂量、频率和方式可以独立地控制。例如，一种化合物可以口服给药，而第二种化合物可以肌肉内给药。组合疗法可通过包含恢复期的断续循环方式提供，以便患者的身体有机会从任何尚无法预料的副作用恢复。化合物也可以配制在一起以便一次给药递送所有药物。
组合中的每种化合物的给药可以通过任何适合的方式进行，产生的化合物浓度在与其他组分组合时能够改善患者状况和/或有效治疗疾病或障碍。
尽管组合的化合物可以作为纯的化学物质给药，但优选将它们作为药物组合物、在本文中也称为药物制剂提供。可能的组合物包括适合于经口、直肠、局部(包括透皮、经颊和舌下)或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内和真皮内)给药的组合物。
更通常情况下，这些药物制剂以“患者包”的形式开给患者，所述患者包在单一包装、通常为泡罩包装中含有多个定量投配单元或其他在不同治疗期间使用的用于给药计量单位药剂的方式。患者包与传统处方(药剂师从散料供应中分出患者的药物供应)相比的优势在于，患者总是能够得到患者包中包含的包装说明书，而这在传统处方中一般是缺失的。已经显示，包含包装说明书增加了患者对医生指导的顺从性。因此，本发明还包括本文前述的药物组合物，其与适合于所述制剂的包装材料组合。在这样的患者包中，用于组合疗法的制剂的预期使用方法，可以从说明书、器具、附文、适应症和/或用于帮助制剂最适合地用于治疗的其他手段推断出来。这样的措施使患者包特别适合于和适用于使用本发明的组合进行治疗。
化合物可以以任何适合的量被包含在任何适合的载体物质中。化合物可以以组合物总重量的至多99重量％的量存在。组合物可以提供在适合于经口、肠胃外(例如静脉内、肌肉内)、直肠、皮肤、鼻、阴道、吸入、皮肤(贴片)或眼给药途径的剂型中。因此，组合物可以采用例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒、混悬剂、乳液、溶液、包括水凝胶在内的凝胶剂、糊剂、软膏、霜剂、膏药、浸液、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、注射剂、植入物、喷剂或气雾剂的形式。
药物组合物可以按照常规药物实践进行配制(参见，例如，Remington：TheScience and Practice of Pharmacy[52]和the Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology[53])。
本发明的药物组合物可以配制成在给药后基本上立即释放或在给药后任何预定的时间或时期内释放活性化合物。
持续/受控释放制剂包括(i)在较长时期内在体内产生基本上恒定的化合物浓度的制剂；(ii)在预定延迟期后在较长时期内在体内产生基本上恒定的化合物浓度的制剂；(iii)通过在体内维持相对恒定、有效的药物水平在预定时期内维持化合物作用，同时使得与活性药物的血浆水平波动相关的不期望的副作用最小化的制剂；(iv)通过例如将受控释放组合物在空间上放置在患病组织或器官附近或其中，使化合物作用局部化的制剂；以及(v)通过使用将药物递送到特定靶细胞类型的载体或化学衍生物而靶向化合物作用的制剂。
采用持续/受控释放制剂形式的药物的给药，在药物具有下述特征的情况下是特别优选的：(i)狭窄的治疗指数(即产生有害副作用或毒性反应的血浆浓度与产生疗效的血浆浓度之间的差值小；一般来说，治疗指数TI被定义为中值致死剂量(LD50)与中值有效剂量(ED50)的比)；(ii)在胃肠道中狭窄的吸收窗口；或(iii)非常短的生物半衰期，使得为了将血浆水平维持在治疗水平需要在一天中频繁用药。
可以采取许多策略中的任一种以便获得持续/受控释放，其中所研究的化合物的释放速率超过其代谢速率。受控释放可以通过适当选择各种配制参数和成分、包括例如各种类型的受控释放组合物和涂层来获得。因此，使用适合的赋形剂将化合物配制成药物组合物，其在给药后以受控的方式释放药物(单一或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬剂、乳液、微胶囊、微球、纳米颗粒、贴片和脂质体)。
用于经口使用的固体剂型
用于经口使用的剂型包括在与无毒性的可药用赋形剂的混合物中包含本发明的组合物的片剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂或填充剂(例如蔗糖、微晶纤维素、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、碳酸钙、氯化钠、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(例如包括微晶纤维素在内的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐或藻酸)；粘合剂(例如阿拉伯树胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和抗粘附剂(例如硬脂酸、二氧化硅或滑石粉)。其它可药用的赋形剂可为着色剂，增味剂，增塑剂，润湿剂，缓冲剂，等。
片剂可以是未包衣的，或它们可以通过已知技术包衣，从而任选地延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。包衣可以适合于以预定方式释放活性化合物物质(例如以便获得受控释放制剂)，或者它可以适用于直到通过胃之后才释放活性化合物物质(肠溶包衣)。包衣可以是糖包衣、薄膜包衣(例如基于羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、丙烯酸酯类共聚物、聚乙二醇和/或聚乙烯吡咯烷酮)或肠溶包衣(例如基于甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、虫胶和/或乙基纤维素)。可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
固体片剂组合物可以包括包衣，其适用于保护组合物免于经受不想要的化学变化(例如在活性药物释放前的化学降解)。包衣可以以与Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology中描述的相似的方式被施用于固体剂型上[53]。
在片剂中，药物/化合物可以混合在一起，也可以分区。例如，第一种化合物被包含在片剂内部，第二种化合物位于外部，使得第二种化合物的主要部分在第一种化合物释放之前释放。
用于经口使用的制剂也可被提供成可咀嚼片剂，或作为其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如马铃薯淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质(例如液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。粉剂和颗粒可以使用在上面关于片剂和胶囊下所提到的成分以常规方式制备。
用于经口使用的受控释放组合物可以被构建成例如通过控制活性药物的溶出和/或扩散来释放活性药物。
溶解或扩散的受控释放可以通过药物的片剂、胶囊、丸剂或颗粒制剂的适合包衣，或通过将药物掺入到适合的基质中来实现。受控释放包衣可以包括一种或多种上面提到的包衣物质，和/或例如虫胶、蜂蜡、glycowax、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羟基甲酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3-丁二醇、甲基丙烯酸乙二醇酯和/或聚乙二醇。在受控释放基质制剂中，基质材料也可以包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、卡波普(carbopol)934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤代氟烃。
含有一种或多种要求保护的药物组合的受控释放组合物，也可以采用漂浮片剂或胶囊的形式(即在口服给药后，在胃内容物顶部漂浮一段时间的片剂或胶囊)。药物的漂浮片剂(buoyant tablet)制剂可以通过将药物与赋形剂和20-75％w/w的水凝胶剂(例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)的混合物成粒来制备。然后可以将获得的颗粒压制成片剂。在与胃液接触后，片剂在其表面周围形成基本上不透水的凝胶剂阻挡层。这种凝胶剂阻挡层参与将密度维持在小于1，从而允许片剂保持漂浮在胃液中。
用于经口给药的液体
适合于通过添加水制备水性混悬剂的粉剂、可分散粉剂或颗粒，是用于经口给药的方便剂型。作为混悬剂的制剂提供了活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的助悬剂是例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、藻酸钠等。
肠胃外组合物
药物组合物也可以通过注射、输注或植入(静脉内、肌肉内、皮下等)，以剂型、制剂或通过适合的递送装置或含有常规的无毒可药用载体和佐剂的植入物的形式肠胃外给药。这样的组合物的配制和制备对于药物制剂领域的专业人员来说是众所周知的。
用于肠胃外使用的组合物可以提供成单位剂型(例如在单剂量安瓿中)或提供成含有几份剂量的小管，并且其中可以添加适合的防腐剂(参见下文)。组合物可以采取溶液、混悬剂、乳液、输注装置或用于植入的递送装置的形式，或者它可以作为干粉存在，在使用前用水或其他适合的介质重构。除了活性化合物之外，组合物可以包含适合的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。活性化合物可被掺入到微球、微胶囊、纳米颗粒、脂质体等中，以用于受控释放。组合物可以包含助悬剂、增溶剂、稳定剂、pH调节剂和/或分散剂。
本发明的药物组合物可以采取适合于无菌注射的形式。为了制备这样的组合物，将适合的活性化合物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体介质中。在可以使用的可接受介质和溶剂中包括水、通过加入适量的盐酸、氢氧化钠或适合的缓冲液调整到适合pH的水、1,3-丁二醇、林格氏液和等渗氯化钠溶液。水性制剂也可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸的甲酯、乙酯或正丙酯)。在其中一种化合物仅仅少量或微溶于水的情况下，可以加入溶解增强剂或增溶剂，或溶剂可以包含10-60％w/w的丙二醇等。
受控释放肠胃外组合物可以采取水性混悬剂、微球、微胶囊、磁性微球、油溶液、油混悬剂或乳液的形式。可替选地，活性化合物可被掺入到可生物相容的载体、脂质体、纳米颗粒、植入物或输注装置中。用于制备微球和/或微胶囊的材料是例如可生物降解/可生物蚀刻的聚合物，例如聚乙醇乳酸(polygalactin)、聚(氰基丙烯酸异丁酯)、聚(2-羟基乙基-L-谷氨酰胺)。在配制受控释放肠胃外制剂时可以使用的生物相容载体是糖类(例如葡聚糖)、蛋白(例如白蛋白)、脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可以是不可生物降解的(例如聚二甲基硅氧烷)或可生物降解的(例如聚己内酯、聚乙醇酸或聚原酸酯)。
可替代途径
尽管不太优选和不太方便，但也可考虑其它给药途径，以及因此可考虑其它制剂。在这点上，对于直肠使用来说，适用于组合物的剂型包括栓剂(乳液或混悬剂类型)和直肠明胶胶囊(溶液或混悬剂)。在典型的栓剂制剂中，活性化合物与适合的可药用栓剂基质组合，所述基质为例如可可脂、酯化的脂肪酸、甘油化的明胶以及各种水溶性的或水可分散的基质例如聚乙二醇。可以掺入各种添加剂、增强剂或表面活性剂。
药物组合物也可以在含有常规的无毒可药用载体和赋形剂(包括微球和脂质体)的剂型或制剂中，局部给药于皮肤上，以用于经皮吸收。制剂包括霜剂、软膏、洗剂、搽剂、凝胶剂、水凝胶剂、溶液、混悬剂、棒剂、喷剂、糊剂、膏药和其他类型的经皮药物递送系统。可药用的载体或赋形剂可以包括乳化剂、抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、保湿剂、渗透增强剂、螯合剂、成凝胶剂、软膏基质、香料和皮肤保护剂。
防腐剂、保湿剂、渗透增强剂可以是对羟苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸的甲酯或丙酯，以及苯扎氯铵、甘油、丙二醇、脲等。
上面描述的用于局部给药于皮肤上的药物组合物，也可以用于局部给药到身体待治疗部分上或其附近的情况中。组合物可以适用于直接施用或利用特制的药物递送装置施用，例如敷料或可替选的膏药、衬垫、海绵、条板或其他适合的柔性材料形式。
缓释制剂
本发明组合疗法的任一种化合物可在缓释制剂中使用，和/或与修饰组织分布或生物利用度的试剂一起配制。更具体地，当可适用时，本发明疗法的一种或多种化合物与用于口服或肠胃外或鞘内给药的药物洗脱聚合物或生物分子或胶束或形成脂质体的脂质或水包油乳剂，或聚乙二醇化的或固体的纳米颗粒或微米颗粒一起配制以修饰组织分布或生物利用度。这些配制试剂的具体实例包括PGA、PLGA、环糊精、白蛋白或蛋白质载体、纳米和微米颗粒、脂质体、乳剂和PEG。
缀合物(Conjugates)
在本发明的组合疗法中，所述化合物可以不同方式在药物组合物中联合。它们可作为单独实体混合在一起。它们可单独配制。它们也可使用或不使用连接基而共价或非共价连接。在一个具体实施方案中，至少两个化合物被连接，优选通过可裂解或或不可裂解的连接基连接。
治疗的剂量和持续时间
应该理解，组合的药物/化合物可以同时在相同或不同的药物制剂中给药或顺序给药。如果进行顺序给药，在给药第二种(或附加)活性成分时的延迟不应该导致活性成分组合的有效效果的丧失益处。对本发明的组合的最低要求是，该组合应该旨在与活性成分的组合的有效效果的益处组合使用。组合的预期使用，可以通过器具、附文、适应症和/或用于帮助使用本发明的组合的其他手段推断出来。
本发明组合中化合物的治疗有效量包括，例如，有效减少AD症状、停止或减缓疾病进展(一旦其具有临床显性)或防止或减少疾病发展的风险的量。
尽管本发明的活性药物可以以分剂量给药，例如每日2到3次，但组合中的每种化合物的单次日剂量是优选的，在单一药物组合物中所有药物的单次日剂量(单位剂型)是最优选的。
给药可每天一次至多次，持续几天至几年，且可甚至持续患者的终身。在大多数情况下需要慢性或至少周期重复的长期给药。
术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者的单一剂量的物理离散的单位(例如胶囊、片剂、装药的注射器筒、摇杯、安瓿)，每个单位包含根据计算能够产生所需疗效的预定量的活性物质或多种活性物质，以及所需的药物载体。
优选的单位剂量组合物中各药物的量取决于多种因素，包括给药方法、患者体重和年龄、疾病阶段、潜在副作用的风险(考虑到待治疗个体的一般健康状况)。此外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对药代动力学、药效学或治疗效能情况的影响)信息可以影响使用的剂量。
除了当对应于特别受损的病例时可能需要较高剂量之外，组合中每种药物的优选剂量通常将在不高于长期维持性治疗所通常开出的剂量或在3期临床研究中被证明是安全的剂量范围内。
本发明一个显著优点为在组合疗法中各化合物可以低剂量使用，但对患者组合产生显著的临床益处。在所述化合物单独具有低效果或无效果的剂量下，该组合疗法可实际上是有效的。因此，本发明的一个具体优点在于能够使用低于最佳剂量的各化合物的能力，即，比通常的处方治疗剂量低的剂量，优选治疗剂量的1/2，更优选治疗剂量的1/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9或甚至更优选1/10。在具体实例中，可使用低至治疗剂量的1/20、1/30、1/50、1/100或甚至更低的剂量。
在这些亚治疗剂量，所述化合物将显示无副作用，而根据本发明的组合在治疗AD方面完全有效。
优选剂量对应于通常针对长期维持治疗开出的处方量的1％至最高50％。
最优选的剂量可对应于用于长期维持性治疗所开出的剂量的1％到最高10％的量。
用于本发明的化合物剂量的具体实例在以下提供:
-阿坎酸，介于0.1至1000mg/天，优选少于400mg/天，优选少于200mg/天，更优选少于100mg/天，甚至更优选少于50mg/天，这些剂量特别适合口服给药。
-巴氯芬，介于0.01至150mg/天，优选少于100mg/天，更优选少于50mg/天，甚至更优选少于25mg/天，这些剂量特别适合口服给药。
-辛酸甘油三酯，介于0.1至15g/天，优选少于10g/天，口服给药。
在本发明的组合物中，巴氯芬和阿坎酸可以不同比例使用，例如，阿坎酸/巴氯芬的重量比包括0.05至1000(w/w)，优选0.05至100(w/w)，更优选0.05至50(w/w)。
应该理解，实际给药的化合物的量将由医生根据相关的情况确定，所述情况包括待治疗的病症或多种病症、所给药的具体组合物、患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性以及所选的给药途径。因此，上述剂量范围只是旨在为本文中的教导提供一般性指导和支持，而不是打算限制本发明的方法。
以下实施例以解释目的给出，不作为限制。
实施例
动物的照料和管理以及实验依照I.A.S.P.(1983)的研究和伦理问题委员会(Committee for Research and Ethical Issue of the I.A.S.P.(1983))的指南进行。
巴氯芬-阿坎酸和MCT组合疗法防止人Aβ25-35的体内毒性。
动物
雄性瑞士小鼠被用于整个研究过程中。这些动物，除了在行为实验期间之外，都安置于塑料笼子中，自由进食和饮用实验室的饲料和水，并被保持在一个经过调节的环境下，处于12h光照/避光循环中(在上午8:00时亮光)。实验在隔音和空调的实验室中进行，对此老鼠已经在每次实验之前习惯至少30min。
组合疗法
药物通过填喂法(口服)每天给药。Aβ25–35肽和乱序Aβ25–35肽(对照)被溶于无菌双蒸水，且在使用前储存在-20℃[54]。然后脑室内(icv)给药Aβ肽。简而言之，每只小鼠采用乙醚轻微麻醉，并在眼睛和耳朵之间等距离且垂直于头骨平面处将计量不锈钢针单侧插入至与每只眼睛等距离的中线点右侧1mm。肽或载体在约3秒内逐渐递送。注射后1min内，小鼠表现出正常的行为。在预实验中，通过注入墨汁检查给药位点。无论针插入，或是载体注射，都没有对存活、行为反应或认知功能产生显著影响。
药物治疗
在-1天，即Aβ25-35肽注射前24h，药物、备选组合、巴氯芬阿坎酸混合物或载体溶液通过填喂法每天两次(在上午8:00和下午6:00)口服给药，且辛酸甘油三酯通过填喂法每天一次口服给药(在上午8:00)。
在第0天(在上午10:00)，以最终体积为3μL(3mM)向小鼠icv注射Aβ25-35肽或乱序Aβ25-35肽(对照)。
在第0天和第7天之间，通过填喂法每天一次或两次(辛酸甘油三酯在上午8:00或巴氯芬和阿坎酸在上午8:00和下午6:00)经口给药该药物、药物组合或载体溶液。作为阳性对照，一个动物组通过填喂法以单次注射(在上午8:00)经口接受多奈哌齐(对照化合物-1mg/kg/天)。药物在水中溶解并且在每次填喂法给药前才新鲜制备。
在第7天，使所有动物在Y-型迷宫测验中测试自发交替性能，即一种空间工作记忆指数(短期记忆)。
在第8天和第9天，动物的环境有关的长期记忆利用步入型(step-through type)被动回避程序进行评估。
在第9天，处死动物。收集血样(血浆)用于进一步分析。
化合物的测试剂量在下表2给出。
表2
辛酸甘油三酯的剂量1和剂量2分别小于通常处方剂量的1/6和小于1/2。
组合增强了Aβ25-35中毒的动物的行为和认知表现
自发交替行为-Y型迷宫测验
在第7天，所有的动物都在Y-型迷宫中测试自发交替表现，即一种空间工作记忆的指数。Y-型迷宫由灰色聚氯乙烯制成。每臂长40厘米，高13厘米，底部宽3厘米，顶部宽10厘米，并等角收拢。每只小鼠放置于一臂的端部，并使之在8分钟的时间内自由移动通过迷宫。目视检查一系列臂入口，包括可能返回到相同的臂的回路。交替(alternation)定义为连续场合下进入所有三个臂。最大交替数因此就是入臂总数减去2，而交替百分数计算为(实际交替/最大交替)x 100。参数包括交替的百分比(记忆指数)和入臂总数(探索指数)。表现出极端行为(交替百分数<25％或>85％或入臂数<10)的动物被淘汰。通常情况下，这占0～5％的动物。这种试验偶尔用来在行为水平上分析Aβ25-35注射在小鼠中诱导的影响和失忆效果。
被动回避试验
该装置是具有两个隔室(15x20x15cm高)的盒子，一个隔室用白色聚氯乙烯壁照亮，另一个用黑色聚氯乙烯壁和网格地板避光。闸门(guillotine door)将每个隔室分割开。在实验期间将60W的灯置于装置上方40cm，照亮白色隔室。使用电击发生器扰频器(Lafayette Instruments,Lafayette,USA)向网格地板给予乱序的足部电击(0.3mA，共3秒)。在训练阶段闸门最初是关闭的。将每只小鼠置于白色隔室中。5秒后，所述门升起。当小鼠进入黑暗隔室并将其所有爪子置于网格地板上之后，所述门关闭，并给予足部电击3秒。记录步入潜伏期即进入黑暗隔室所花费的潜伏期和发声的次数。训练后24小时进行停留试验，构成长期记忆指数。将每只小鼠再次置于白色隔室中。5秒后门升起，记录步入潜伏期和逃脱潜伏期(即返回白色隔室所花费的时间)，该潜伏期长达300秒。
在两个测试中观察到用本发明的组合给药的动物的行为和认知表现的阳性结果。
本发明的组合物对Aβ25-35中毒的动物的行为和认知表现诱导了显著的保护作用，如图1和2所示。
在图1中，相比于对照(白柱)，Aβ25-35中毒的小鼠(黑柱)显示强受损的空间工作记忆。当单独使用辛酸甘油三酯时没有观察到显著作用，无论使用何种剂量(图1-A:C8MCT0.555：0.555g/kg/d，C8MCT 1.66：1.66g/kg/d，C8MCT 5：5g/kg/d)。应注意剂量3(5g/kg/d)，被转化为人的等价剂量时，是在目前市场上的医疗食品的处方剂量范围内。
使用巴氯芬(BCL 480：480μg/kg/每日两次)或阿坎酸(ACP 32：32μg/kg/每日两次)作为单一疗法(图1-B)都没有实现显著效果。然而，鉴于相比于Aβ25-35中毒的小鼠其交替改善了超过40％，本发明的组合物在不同剂量(BCL480，ACP 32和C8MCT 0.555；BCL 192，ACP 12.8和C8MCT 1.66)造成对损伤的统计学显著的防护(图1-C)，证明本发明的组合物具有预料不到的效果。
更高剂量巴氯芬(BCL 1200：1200μg/kg/每日两次)和阿坎酸(ACP 80：80μg/kg/每日两次)的组合证实该药物组合在改善患病动物的认知表现中的功效(图1-C，斜条纹的柱)。使用混合物BCL 480–ACP 32–C8MCT 0.555和BCL 192–ACP 12.8–C8MCT 1.66实现的改善程度与BCL 1200–ACP 80混合物观察到的相同(即，在交替百分比之间没有统计学显著差异，双侧3斯氏检验，P>0.05)，尽管巴氯芬和阿坎酸的剂量低了2.5倍和6倍。已通过ANOVA在BCL 480–ACP 32–C8MCT 0.555混合物(F＝3.53，P<0.001)和BCL 192–ACP 12.8–C8MCT1.66混合物(F＝3.11，P<0.005)的化合物之间计算出统计学显著的协同作用。
本发明的组合物的作用已在长期记忆中进一步证实(图2；A：辛酸甘油三酯，三个剂量；B：巴氯芬或阿坎酸；C：巴氯芬、阿坎酸、辛酸甘油三酯的组合/巴氯芬、阿坎酸且没有辛酸甘油三酯的组合，组合剂量)。所得结果显示根据其在步入潜伏实验中的评分，中毒的动物具有受损的行为和认知表现，且本发明的组合物(BCL 480–ACP 32–C8MCT 0.555；BCL192–ACP 12.8–C8MCT 1.66)在减少该损伤中诱导了预料不到的协同作用(F＝3.51，P<0.001)。
记忆缺陷为为阿尔茨海默病的早期特征且为神经元和突触损伤的症状；这些结果清楚表明淀粉样肽对行为和认知表现(包括记忆)的毒性作用被本发明的组合物显著避免。
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Claims (24)

1.一种组合物，其包含：巴氯芬和阿坎酸，或它们的可药用的盐、水合物、衍生物、异构体、外消旋体、对映异构纯的组合物、缀合物、或前药；和至少一种下式的中链甘油三酯:
其中R1、R2和R3各自独立地为中链脂肪酸(C6-C12)。
2.权利要求1所述的组合物，其中R1、R2和R3为相同的中链脂肪酸。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述中链脂肪酸选自己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)和/或月桂酸(C12)。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述至少一种中链甘油三酯选自己酸甘油三酯(C6)、辛酸甘油三酯(C8)、癸酸甘油三酯(C10)和月桂酸甘油三酯(C12)。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述至少一种中链甘油三酯源自椰子油、棕榈仁油、和/或萼距花属籽油，或它们的提取物。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种中链甘油三酯源自Cupheapulcherrima籽油，或其提取物。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含以下化合物的组合的至少一种:
-巴氯芬和阿坎酸和辛酸甘油三酯,
-巴氯芬和阿坎酸和己酸甘油三酯,
-巴氯芬和阿坎酸和癸酸甘油三酯，或
-巴氯芬和阿坎酸和月桂酸甘油三酯,
或它们的可药用的盐、水合物、衍生物、异构体、外消旋体、对映异构纯的组合物、缀合物、或前药。
8.权利要求1所述的组合物，其包含以下成分作为仅有的活性剂：巴氯芬、阿坎酸和辛酸甘油三酯或它们的可药用的盐、水合物、衍生物、异构体、外消旋体、对映异构纯的组合物、缀合物、或前药。
9.前述权利要求任一项的组合物，其进一步包含可药用的载体或赋形剂。
10.前述权利要求任一项的组合物，其用于在有需要的受试者中治疗神经障碍。
11.根据权利要求10的用于所述用途的组合物，其中所述神经障碍选自阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关的疾病、额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、癫痫、脊髓损伤、周围神经病、脑缺血事件、帕金森病、路易体痴呆、亨廷顿病、药物滥用的神经学表现和药物滥用戒断。
12.根据权利要求10或11的用于所述用途的组合物，其中所述神经障碍为阿尔茨海默病相关的疾病，其选自AD型老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损和年龄相关的记忆缺陷。
13.根据权利要求10或11的用于所述用途的组合物，其中所述神经障碍为阿尔茨海默病。
14.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物中的化合物在混合物中一起配制。
15.权利要求1至13任一项的组合物，其中所述组合物中的化合物分别配制。
16.根据权利要求10至13任一项的用于所述用途的组合物，其中所述组合物中的化合物一起给药、分开给药或相继给药。
17.根据权利要求10至13任一项的用于所述用途的组合物，其中所述组合物重复给药于受试者。
18.前述权利要求任一项的组合物，其中阿坎酸/巴氯芬的比例(w/w)为0.05至1000。
19.前述权利要求任一项的组合物，其中所述巴氯芬的剂量小于100mg/天。
20.前述权利要求任一项的组合物，其中所述阿坎酸的剂量小于100mg/天。
21.前述权利要求任一项的组合物，其中所述组合物包含阿坎酸的钙盐。
22.在有需要的受试者中治疗神经障碍的方法，该方法包括向所述受试者给药有效量的权利要求1至9、14、15或18至21任一项的组合物。
23.权利要求22所述的方法，其中所述神经障碍选自阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关的疾病、额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、癫痫、脊髓损伤、周围神经病、酗酒或酒精戒断、创伤性脑损伤或脑缺血事件、帕金森病、路易体痴呆、亨廷顿病、药物滥用的神经学表现和药物滥用戒断。
24.权利要求1至9、14、15或18至21任一项的组合物在制备用于治疗神经障碍的药物中的用途，所述神经障碍选自阿尔茨海默病、阿尔茨海默病相关的疾病、额颞痴呆、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、癫痫、脊髓损伤、周围神经病、酗酒或酒精戒断、创伤性脑损伤或脑缺血事件、帕金森病、路易体痴呆、亨廷顿病、药物滥用的神经学表现和药物滥用戒断。
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