CN102341099A

CN102341099A - R-巴氯芬前药的持续释放口服剂型

Info

Publication number: CN102341099A
Application number: CN2010800101445A
Authority: CN
Inventors: D·E·艾德格伦; D·J·基德尼; N·帕伽恩卡; D·K·金; G·约德; S·卡拉波尼
Original assignee: XenoPort Inc
Current assignee: XenoPort Inc
Priority date: 2009-03-03
Filing date: 2010-03-03
Publication date: 2012-02-01
Also published as: JP2012519212A; EP2403486A1; WO2010102071A8; JP2015108014A; CA2753057A1; AU2010221270A1; US20100255093A1; KR20110117216A; WO2010102071A1; CA2753057C; AU2010221270B2; IL214628A; JP6290974B2; US10071068B2; IL214628A0; JP2016166241A; NZ594648A

Abstract

公开了R-巴氯芬前药的持续释放口服剂型。

Description

R-巴氯芬前药的持续释放口服剂型

本申请要求2009年3月3日提交的美国临时专利申请号61/157,114的优先权，其为了所有目的通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容提供的方法涉及(R)-巴氯芬前药的持续释放口服剂型。

背景技术

(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸(1)，

即GABA_B激动剂R-巴氯芬((±)-4-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸)的一种前药，当通过口服或直接给药于哺乳动物结肠时，作为R-巴氯芬表现出高生物利用度(Gallop等人，US 7,109,239和US 7,227,028；和Lal等人，JPharmacology Experimental Therapeutics 2009，330(3)，911-921)。

在施用化合物(1)以后的高R-巴氯芬口服生物利用度有利于化合物(1)以口服剂型(包括持续释放口服剂型)使用以及这样的口服剂型的下述应用：用于治疗诸如诸如痉挛状态和胃食管返流病等疾病(van Herwaarden等人，Aliment.Pharmacol.Ther.2002，16(9)，1655-62；Ciccaglione和Marzio，Gut 2003，52(4)，464-70；Andrews等人，US 6,117,908；和Fara等人，WO 02/096404)；用于促进酗酒者的酒精戒断(Gessa等人，WO01/26638)；用于促进戒烟(Gessa等人，WO 01/08675)；用于减轻麻醉药的成瘾易患性(Robson等人，US 4,126,684)；用于治疗呕吐(Bountra等人，US5,719,185)；作为治疗咳嗽的镇咳药(Kreutner等人，US 5,006,560)；以及用于治疗神经性疼痛和肌肉骨骼痛(Benson等人，US 2009/0118365)、尿失禁(Wun和Wustrow，美国临时申请系列号61/309,336，2010年3月1日提交)、运动障碍诸如张力失常和打嗝；周围神经障碍诸如肌肉刺激障碍；脊髓障碍诸如痉挛性轻截瘫；颅神经障碍诸如舌咽神经痛和三叉神经痛；多发性硬化；和脑性瘫痪。

化合物(1)的合成参见：Gallop等人，US 7,109,239；Gallop等人，US7,227,028；Gallop等人，US 2009/0192325；Raillard等人，美国申请号12/537,798，2009年8月7日提交；和Raillard等人，美国申请号12/537,764，2009年8月7日提交(它们各自通过引用整体并入本文)。

包含化合物(1)的口服剂型参见：Kidney等人，US 2008/0206332；和Sastry等人，US 2009/0197958。Kidney等人公开了使用高剪切力湿法制粒制备的持续释放片剂剂型，其包含化合物(1)和控制释放速率的聚合物。Sastry等人公开了包括化合物(1)的持续释放颗粒剂型。

在直接压制片剂生产方法中，通过干掺和，掺和片剂组分，随后在旋转式压片机上，使用冲压工具(punch tooling)，将得到的干燥掺和物制成片剂。化合物(1)的以前的基质片剂制剂需要在高剪切力湿法制粒方法的过程中使用有机溶剂诸如醇，以便形成自由流动的选粒(granulation)(Kidney等人，US 2008/0206332)。在生产过程中需要自由流动的选粒，以在旋转式压片机上维持可接受的重量控制。随后必须通过高温干燥，将在高剪切力湿法制粒过程中使用的溶剂去除至可接受的水平，这会增加生产成本和减慢生产速率。

发明内容

因而，改进的制备(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸的口服剂型的方法是有用的。

公开了从干粉制备的包含(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸的口服片剂剂型和制备这种剂型的方法。干式处理会消除药物向水或溶剂的暴露，所述暴露可能造成化学降解。另外，干式处理可以在室温进行。该温和的温度条件可以防止热分解或使其最小化，所述热分解可能发生在药物长期暴露于高温时，所述高温通常用于去除在湿法制粒过程中引入的残余溶剂。

在第一个方面，公开了口服片剂剂型，其包含：

约3wt-％至约20wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；约15wt-％至约40wt-％的微晶纤维素；约15wt-％至约40wt-％的羟丙基甲基纤维素；和约3wt-％至约30wt-％的控制释放速率的聚合物；其中wt-％是基于剂型的总重量。

在第二个方面，公开了制备口服片剂剂型的方法，其包括：

干掺和混合物，所述混合物包含约3wt-％至约20wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；约15wt-％至约40wt-％的微晶纤维素；约15wt-％至约40wt-％的羟丙基甲基纤维素；和约3wt-％至约30wt-％的控制释放速率的聚合物；其中wt-％是基于剂型的总重量；和压制掺和的混合物，得到口服片剂剂型。

在第三个方面，公开了制备口服片剂剂型的方法，其包括：掺和磷酸二钙和(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐，得到第一掺和物；使第一掺和物穿过锥形磨；干掺和羟丙基甲基纤维素和胶态二氧化硅，以形成第二掺和物；使第二掺和物穿过锥形磨；在高剪切力掺和器中，掺和第一掺和物、第二掺和物、微晶纤维素和控制释放速率的聚合物，以形成第三掺和物；掺和硬脂酸镁和第三掺和物；并压制第三掺和物，得到口服片剂剂型。

在第四个方面，公开了治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病选自：痉挛状态、胃食管返流病、呕吐、咳嗽、麻醉药成瘾或滥用、酒精成瘾或滥用、烟碱成瘾(nicotine addiction)或滥用、神经性疼痛和肌肉骨骼痛，所述方法包括，给需要这种治疗的患者口服施用至少一种本公开内容提供的口服片剂剂型。

附图说明

本领域技术人员会理解，本文描述的附图仅用于解释目的。附图无意限制本公开内容的范围。

图1显示了3批化合物(1)在500X放大率的扫描电子显微镜(SEM)显微照片：批次4(1A)；批次70(1B)；批次71(1C)。

图2显示了3批化合物(1)在10,000X放大率的SEM显微照片：批次4(2A)；批次70(2B)；批次71(2C)。

图3显示了含有不同批次的化合物(1)的片剂的溶出度特性(dissolution profile)。

图4显示了含有不同等级的

的片剂的溶出度特性。

图5显示了20mg片剂的重量均匀度。

图6显示了20mg片剂的含量均匀度。

图7显示了20mg片剂的溶出度特性。

图8显示了30mg片剂的重量均匀度。

图9显示了30mg片剂的含量均匀度。

图10显示了30mg片剂的溶出度特性。

图11显示了在施用SR3和SR4剂型以后，健康志愿者血液中的稳态R-巴氯芬药代动力学曲线(pharmacokinetic profile)。

图12显示了使用未结构化(unstructured)的粉末组合物制备的SR4片剂中的(A)化合物(1)和(B)

的片剂均匀度参数。

图13显示了使用结构化(structured)的粉末组合物制备的SR4片剂中的化合物(1)的片剂均匀度参数。

图14显示了在中试规模使用未结构化的粉末组合物制备的SR4片剂中的化合物(1)的片剂均匀度参数。

图15显示了在中试规模使用未结构化的粉末组合物制备的SR4片剂中的化合物(1)的片剂均匀度参数。

具体实施方式

定义

“不利药物效应”表示不希望的、令人不快的、有毒的或潜在有害的药物效应。不利药物效应可以是轻度的、中度的或严重的。轻度不利药物效应的实例包括、但不限于，消化系统紊乱、头痛、疲劳、模糊的肌肉痛、全身乏力和睡眠模式的改变。中度不利药物效应表示一个人经历的反应，他们认为是讨厌、令人烦恼的或不可容忍的，例如皮疹、视力障碍、肌肉震颤、排尿困难、情绪或精神功能的明显变化、以及血液组分的某些变化。严重不利药物效应的实例包括可能威胁生命的反应，其导致持续的或显著的残疾或住院，并造成出生缺陷。已知与巴氯芬治疗有关的不良作用的实例包括：镇静、认知功能受损、精神错乱、记忆力减退、头晕、乏力、共济失调、视力模糊或复视、恶心、呼吸急促、惊厥和直立性低血压。

“AUC”是表示给患者施用所述化合物以后随时间而变化的该化合物或其代谢物在患者血液中的浓度的曲线下面积。例如，施用的化合物可以是R-巴氯芬前药(1)和对应的代谢物R-巴氯芬。可以如下测定AUC：在不同时间间隔，使用诸如液相色谱法-串连质谱法(LC/MS/MS)等标准测量方法，测定化合物或其代谢物在血液中的浓度，并且计算血药浓度相对于时间的曲线下的面积。浓度相对于时间的曲线也称作药代动力学曲线。适用于从药物浓度相对于时间的曲线计算AUC的方法是本领域众所周知的。例如，可以如下测定R-巴氯芬的AUC：在给患者施用诸如化合物(1)等R-巴氯芬前药以后，测量患者血液中R-巴氯芬的浓度。AUC_0-24是从给药(时间0)至给药后24小时的曲线下面积。AUC_ss，24是在数天内施用的给药方案以后(稳态)在24小时段内的曲线下面积。

“生物利用度”表示在给患者施用化合物(1)以后达到患者全身循环并且可以通过评价例如R-巴氯芬的血药浓度相对于时间的曲线来测定的R-巴氯芬的速率和量。可用于表征血药浓度相对于时间的曲线的参数包括曲线下的面积(AUC)、达到峰浓度所需的时间(T_max)和最大R-巴氯芬浓度(C_max)，其中C_max是给患者施用一定剂量的化合物(1)以后，药物在患者血液中的最大浓度，T_max是给患者施用一定剂量的化合物(1)以后，R-巴氯芬在患者血液中达到的最大浓度(C_max)所需的时间。

绝对口服生物利用度是与静脉内施用等效量的化合物或其代谢物以后的生物利用度相比，口服施用以后化合物或其代谢物的生物利用度。化合物或其代谢物的相对口服生物利用度是与在另一个剂型和/或给药途径施用等效量的化合物或其代谢物相比，口服施用化合物或其代谢物以后的生物利用度。例如，在某些实施方案中，表示为％F_rel的相对口服生物利用度是与口服施用20mg作为持续释放剂型的化合物(1)以后的R-巴氯芬的生物利用度相比，在给患者口服施用化合物(1)以后通过AUC_0-24测得的R-巴氯芬的生物利用度。

“生物等效性”表示在给患者施用等剂量的R-巴氯芬或化合物(1)以后R-巴氯芬吸收的速率和程度的等效性。如本文使用的，如果两条药代动力学曲线的平均反应比的90％置信区间是在0.8至1.25限度内，那么两条药代动力学曲线是生物等效的。平均反应包括曲线的特征参数中的至少一种，诸如C_max、T_max和AUC。

“化合物(1)”包括R-巴氯芬前药化合物(1)、(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸、它们的药学上可接受的盐、前述任一种的药学上可接受的溶剂化物和前述任一种的结晶形式。化合物(1)与R-巴氯芬前药(1)互换地使用。在某些实施方案中，R-巴氯芬前药化合物(1)、(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是游离酸。在某些实施方案中，R-巴氯芬前药化合物(1)、(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是游离酸，且是结晶的。在某些实施方案中，R-巴氯芬前药化合物(1)、(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是盐酸盐。使用IUPAC命名法，化合物(1)也可以称作(R)-4-氯-β-[[[[2-甲基-1-(S)-(2-甲基-1-氧代丙氧基)丙氧基]羰基]氨基]甲基]-苯丙酸。

化合物(1)也可以以几种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式、及其混合物。因此，本文描绘的化学结构包括所述化合物的所有可能的互变异构形式。本公开内容的化合物也包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子质量不同于在自然界中常规发现的原子质量。可以掺入本文公开的化合物中的同位素的实例包括、但不限于：²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O等。化合物(1)可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合形式和作为N-氧化物。一般而言，本文提及的化合物可以是盐、游离酸、水合物、溶剂化物、N-氧化物或前述物质的任意组合。化合物(1)可以以多种结晶、共结晶或无定形形式存在。化合物(1)包括其药学上可接受的盐或前述任一种的游离酸形式的药学上可接受的溶剂化物以及前述任一种的结晶形式。

化合物(1)也包括溶剂化物。溶剂化物表示化学计量的或非化学计量的量的化合物与一种或多种溶剂分子的分子络合物。这样的溶剂分子是制药领域中常用的那些，已知它们对患者是无害的，例如水、乙醇等。通过非共价分子内力(例如，静电力、范德华力或氢键)，可以稳定化化合物或化合物的部分和溶剂的分子复合物。术语“水合物”表示这样的溶剂化物，其中一种或多种溶剂分子是水。

本公开内容的“化合物”包括在本文公开的通式内的任何具体化合物。通过它们的化学结构和/或化学名称，可以鉴别化合物。当化学结构和化学名称冲突时，用化学结构限定化合物身份。本文所述的化合物可以包含一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体。因此，除非特别指出，在全部或部分地用相对构型描绘的说明书范围内的任何化学结构包括所述化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如，几何纯的、对映异构纯的或非对映异构纯的)和对映异构的和立体异构的混合物。使用本领域技术人员众所周知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构的和立体异构的混合物拆分成它们的组分对映异构体或立体异构体。例如，可以如下实现对映异构体或非对映异构体的拆分：例如，通过常规方法，诸如在有拆分剂存在下结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。

“C_max”是给患者施用一定剂量的化合物(1)以后，在患者血液中观察到的最大R-巴氯芬浓度。C_ss，max是在数天内施用的给药方案过程中(稳态)，在施用化合物(1)以后的最大稳态浓度。C_ss，min是在稳态时的最小浓度。

“C₁₂”是给患者施用化合物(1)以后12小时时，在患者血液中观察到的R-巴氯芬浓度。C_ss，12是在数天内施用的给药方案过程中(稳态)，在施用化合物(1)以后12小时的浓度。

“T_max”是给患者施用一定剂量的化合物(1)以后，在患者血液中达到R-巴氯芬的最大浓度(C_max)所需的时间。T_ss，max是在数天内施用的给药方案过程中(稳态)，在施用化合物(1)以后达到最大浓度所需的时间。

“T1/2”是T_max和患者血液中的R-巴氯芬浓度已经降低至最大药物浓度的一半时之间的时间间隔。T_ss，1/2是在数天内施用的给药方案过程中(稳态)，在施用化合物(1)以后，T_max和患者血液中的R-巴氯芬浓度已经降低至最大药物浓度的一半时之间的时间间隔。

“剂型”表示含有一定量的活性剂或活性剂前药(即，R-巴氯芬前药(1))的制剂形式，其可以施用给患者，以达到治疗效果。口服剂型预期通过嘴施用给患者，并被咽下。药物剂量可以包括同时或在一段时间内施用的一种或多种剂型。

“禁食的患者”表示在给患者施用剂量时和在给药后至少4小时内其胃中基本上不含食物的患者。膳食后患者胃中变为基本上不含食物的时间取决于许多因素，包括，例如：膳食的量，诸如卡路里数；膳食的内含物，诸如脂肪含量；患者的健康；和患者胃肠道的情况。健康人受试者的胃一般在摄食后约4小时至约8小时后基本上不含食物。在某些实施方案中，禁食的患者在给药前约10小时至给药后约4小时不食用任何食物(但可以摄入任意量的水或清洁液)，在给药前约2小时至约1小时饮用约250mL水，在给药后约2小时饮用约250mL水，在给药后约4小时吃午餐，在给药后约10小时吃晚餐。

“进食的患者”表示胃中含食物的患者。在某些实施方案中，进食的患者在给药前约30分钟开始食用试验餐，并在给药前约5分钟食用完试验餐；在给药后4小时吃午餐，并在给药后约10小时吃晚餐。试验餐可以包含高脂肪(试验餐中的总卡路里数的约50％)和高卡路里(约1000总卡路里)早餐，例如，例如2个黄油煎鸡蛋，2条熏肉，2片含黄油的小麦土司面包，4盎司碎的棕色土豆和8盎司全脂奶。试验餐可以含有任意数目的卡路里，在有些实施方案中，含有约150蛋白卡路里、250碳水化合物卡路里和约500-600脂肪卡路里。

“最小不利浓度”表示不会产生不可接受的不利药物效应的治疗化合物在例如患者的血液或血浆中的最小浓度。例如，至少部分地基于不利药物效应的严重性和/或考虑到施用给患者的化合物的治疗益处的认知风险，患者和/或处方医师可以确定不利药物效应的不可接受性。最小不利浓度也可以至少部分地取决于待治疗的患者的年龄、体重和健康，待治疗的疾病、症状的频率和严重性，以及处方医师的判断。

“最小治疗有效浓度”表示产生预期的治疗效果的治疗化合物在例如患者的血液或血浆中的最小浓度。

“患者”包括哺乳动物，例如人。

“药学上可接受的”表示由联邦或州政府管理局批准的或可批准的，或在美国药典中列出的，或在用于哺乳动物(包括人)的其它一般公认的药典中列出的。

“药学上可接受的盐”表示药学上可接受的且具有母体化合物的希望的药理学活性的化合物(诸如化合物(1))的盐。这样的盐包括，但不限于：(a)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；和(b)在存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)取代时形成的盐；或与有机碱的配位物，所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。在某些实施方案中，化合物(1)的盐是盐酸盐，在某些实施方案中，是钠盐。

“药学上可接受的媒介物”或“药学上可接受的赋形剂”表示药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的佐剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的媒介物、药学上可接受的载体或前述任一种的组合，其可以与化合物(诸如R-巴氯芬前药、(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸(1))一起施用给患者，且不破坏化合物的药理学活性，且当以足以提供治疗有效量的化合物(诸如R-巴氯芬前药或R-巴氯芬代谢物)的剂量施用时，其是无毒的。

“药物组合物”表示包含R-巴氯芬前药(1)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的媒介物的组合物，其可以与前药一起施用给患者。

“前药”表示活性化合物(药物)的衍生物，其在使用条件下(诸如在体内)经历转化，以释放出活性药物。在转化成活性药物之前，前药经常是、但不一定是药理学上无活性的。通过把前部分(promoiety)(本文所定义的)连接(通常经由官能团)到药物上，可以得到前药。例如，R-巴氯芬前药(1)在患者体内被代谢，以提供母体药物R-巴氯芬。

“前部分”表示经由在特定使用条件下可切割的键连接到药物上、通常连接到药物的官能团上的基团。药物和前部分之间的键可以通过酶促的或非酶促的方式断开。在使用条件下，例如在施用给患者以后，药物和前部分之间的键可以断开，以释放母体药物。前部分的断裂可以自发地进行，诸如经由水解反应，或它可以被另一种试剂(诸如酶、光、酸，或物理或环境参数的变化或暴露，诸如温度、pH的变化等)催化或诱导。所述试剂对于使用条件而言可以是内源的，诸如在施用前药的患者的全身循环中存在的酶，或胃的酸性条件，或所述试剂可以外源地供给。例如，对于R-巴氯芬前药(1)，所述药物是R-巴氯芬，且所述前部分具有结构：

本文使用的“镇静作用”表示最小镇静作用和/或中等镇静作用(参见例如，American Society of Anesthesiologists，Anesth esiology 2002，96，1004-17)。最小镇静作用(也称作抗焦虑)是通过药理学或非药理学方法或其组合产生的最小抑制的意识水平，其保留患者的独立地且连续地维持气道和对物理刺激或言语命令适当做出响应的能力。尽管可能适当地损害认知功能和协调，呼吸和心血管功能未受影响。当目的是成年人的最小镇静作用时，适当的给药不超过可以为未监测的家用开出的最大推荐剂量，例如，最大推荐治疗量。中等镇静作用是药物诱导的意识抑制，在这期间，患者单独地或在轻微触觉刺激下有目的地对言语命令做出响应。维持患者的气道不需要干预。镇静作用是连续谱(continuum)，并非总是可能预测个体患者如何做出响应。可以如下确定镇静剂量：通过递增给药，施用多次剂量的药物，诸如R-巴氯芬前药(1)，直到达到希望的作用。多种量表可以用于评估镇静作用，包括，例如，Ramsay量表以及其它。镇静作用的客观量度包括：测量脑电图参数，诸如双频谱指数(Bispectral Index)XP版和患者状态分析仪。在某些实施方案中，镇静作用表示最小镇静作用，且在某些实施方案中，表示中等镇静作用。

“持续释放”表示与通过口服施用化合物的即刻制剂所达到的释放相比，在延长的时间段内在全身血液循环中以有效达到治疗量的化合物或其活性代谢物的速率从剂型中释放化合物。在有些实施方案中，化合物在至少约4小时的时段内发生体内释放；在有些实施方案中，化合物在至少约8小时的时段内发生体内释放；在有些实施方案中，在至少约12小时的时段内；在有些实施方案中，在至少约16小时的时段内；在有些实施方案中，在至少约20小时的时段内；在有些实施方案中，在至少约24小时的时段内。在某些实施方案中，本公开内容提供的持续释放剂型会在约18小时内释放剂型中约45％至约55％的化合物(1)；在约18小时内释放约40％至约50％的化合物(1)；在某些实施方案中，在约18小时内释放约34％至约44％的化合物(1)；在50mM磷酸二氢钠缓冲液中，在pH 6.8和37℃，在指定转速(诸如在75rpm)旋转的平桨(USP，II型)搅拌下进行。

“治疗有效量”表示当施用给受试者来治疗疾病或障碍、或者疾病或障碍的至少一种临床症状时足以影响对该疾病、障碍或症状的这类治疗的化合物的量。治疗有效量可以随下述因素而异：例如该化合物，该疾病，障碍，和/或该疾病的症状，该疾病、障碍和/或该疾病或障碍的症状的严重性，所要治疗的患者的年龄、体重和/或健康，以及处方医师的判断。治疗有效量可以由本领域技术人员确定，或者通过例行试验确定。

“治疗”任何疾病表示阻止或改善疾病或者疾病或障碍的至少一种临床症状，减少获得疾病或者疾病的至少一种临床症状的危险，减少疾病或者疾病的至少一种临床症状的发展，或者减少发展疾病或者疾病的至少一种临床症状的危险。“治疗”也表示在物理学上(例如可察觉症状的稳定化)、在生理学上(例如物理参数的稳定化)或者在这两方面抑制该疾病，和抑制至少一种可能或不可能被患者察觉的物理参数。在某些实施方案中，“治疗”表示在可能暴露于或易感染疾病的患者中延迟该疾病或其至少一种或多种症状的起始，即使该患者还没有经历或显示该疾病的症状。

现在对剂型和方法的某些实施方案进行详细描述。公开的实施方案无意限制权利要求。相反，权利要求意在覆盖所有替代方案、改进方案和等同方案。

在一个方面，本公开内容涉及具有下述结构的化合物(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸：

化合物(1)是R-巴氯芬的前药。

组合物

在另一个方面，本公开内容提供了持续释放口服剂型，其包含(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸和药学上可接受的赋形剂。使用Gallop等人，US 7,109,239；Gallop等人，US 7,227,028；Gallop等人，US 2009/0192325；Raillard等人，美国申请号，12/537,798 2009年8月7日提交；和/或Raillard等人，美国申请号12/537,764，2009年8月7日提交(它们的整个内容通过引用并入)所述的方法，可以制备化合物(1)。在另一个方面，化合物(1)的结晶会提供具有不同形态学的产物，所述形态学至少部分地取决于溶剂的组成和结晶速率。在图1和图2中，显示了以不同结晶速率从丙酮/己烷混合物结晶出的化合物(1)的一些不同形态学。可以将在中间结晶速率得到的形态学(图1A和图2A)表征为，包含化合物(1)的初凝晶(primary crystal)的聚集体，所述聚集体主要是圆形的和致密的，其具有约25微米至约50微米的直径，且所述初凝晶具有小于几微米的尺寸。可以将在慢结晶速率得到的形态学(图1B和图2B)表征为，包含松散的纤维状或丝状团块，其具有约100微米的总尺寸，丝的长度为约100μm。可以将在快结晶速率得到的化合物(1)的形态学(图1C和图2C)表征为，初凝晶的无规则形状的聚集体，其中所述聚集体具有长度/宽度为约25微米至约50微米的尺寸，且所述初凝晶具有小于几微米的尺寸。

在另一个方面，除了化合物(1)以外，本公开内容提供的持续释放口服剂型可以包含药学上可接受的赋形剂，诸如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、控制释放速率的聚合物、二水合磷酸氢钙(dibasic calcium phosphatedihydrate)、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。

在另一个方面，除了化合物(1)以外，本公开内容提供的持续释放口服剂型可以包含药学上可接受的赋形剂，诸如微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、控制释放速率的聚合物、无水磷酸氢钙(dibasic calcium phosphateanhydrous)、胶态二氧化硅和硬脂酸镁。

在某些实施方案中，在本公开内容提供的剂型中使用的微晶纤维素可以具有下述特征：约180微米的标称粒度，约2％至约5％的含湿量，和约0.29g/cc至约0.36g/cc的松散堆密度，例如

PH200(

FMC Biopolymer)。在某些实施方案中，所述微晶纤维素表现出约12mm的Flodex。

在某些实施方案中，在本公开内容提供的剂型中使用的羟丙基甲基纤维素可以是：羟丙甲纤维素2208，其具有19-24％甲氧基含量、7-12％羟丙基含量和在2％水溶液中3,000-5,600cP的粘度，例如，METHOCEL^TMK4M SP(标准形式)或METHOCEL^TM K4M CR(控制释放)。在某些实施方案中，在本公开内容提供的剂型中使用的羟丙基甲基纤维素可以具有19-24％甲氧基含量、7-12％羟丙基含量、羟丙甲纤维素2208取代类型、2,663-4,970cP的粘度、0.1-0.2g/cc的堆密度和约5％最大含湿量，例如，METHOCEL^TM K4M DC(直接压片)。在某些实施方案中，羟丙基甲基纤维素表现出约28mm至约30mm的Flodex。

在某些实施方案中，在本公开内容提供的剂型中使用的控制释放速率的聚合物可以是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季铵基团的甲基丙烯酸酯(诸如三甲基氨合(ammonio)乙基甲基丙烯酸酯氯化物(methacrylate chloride))的共聚物。在某些实施方案中，所述共聚物具有约150,000道尔顿的平均分子量。在某些实施方案中，控制释放速率的共聚物含有约8.9％至约12.3％氨合甲基丙烯酸酯单元(ammoniomethacrylate unit)(按干物质(dry substance)计算)，且在某些实施方案中，可以是

RLPO(Evonik Industries AG，Darmstadt，DE)。在某些实施方案中，控制释放速率的共聚物含有约4.5％至约7.0％氨合甲基丙烯酸酯单元(按干物质计算)，且在某些实施方案中，可以是

RSPO(Evonik Industries AG，Darmstadt，DE)。在某些实施方案中，控制释放速率的聚合物表现出约22mm的Flodex。

在某些实施方案中，在本公开内容提供的剂型中使用的二水合磷酸氢钙可以是未粉碎的

在某些实施方案中，所述二水合磷酸氢钙表现出小于或等于4mm的Flodex。

在某些实施方案中，在本公开内容提供的剂型中使用的无水磷酸氢钙可以是未粉碎的

在某些实施方案中，所述无水磷酸氢钙表现出小于或等于4mm的Flodex。

在某些实施方案中，在本公开内容提供的剂型中使用的胶态二氧化硅或未处理的烟雾无定形二氧化硅可以是CAB-O-SIL^TM M-5P(CabotCorporation，Bilerica，MA)。

在某些实施方案中，持续释放口服剂型包含：约3wt-％至约20wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；约15wt-％至约40wt-％的微晶纤维素；约15wt-％至约40wt-％的羟丙基甲基纤维素；和约3wt-％至约30wt-％的控制释放速率的聚合物；其中wt-％是基于剂型的总重量。在某些实施方案中，持续释放口服剂型包含约5wt-％至约15wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；约17wt-％至约33wt-％的微晶纤维素；约20wt-％至约35wt-％的羟丙基甲基纤维素；和约5wt-％至约20wt-％的控制释放速率的聚合物；其中wt-％是基于剂型的总重量。在某些实施方案中，持续释放口服剂型包含约8wt-％至约12wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；约17wt-％至约33wt-％的微晶纤维素；约21wt-％至约35wt-％的羟丙基甲基纤维素；和约5wt-％至约22wt-％的控制释放速率的聚合物；其中wt-％是基于剂型的总重量。在某些实施方案中，持续释放口服剂型包含约5wt-％至约12wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；约18wt-％至约22wt-％的微晶纤维素；约33wt-％的羟丙基甲基纤维素；和约17wt-％的控制释放速率的聚合物；其中wt-％是基于剂型的总重量。

在某些实施方案中，持续释放剂型包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，其选自稀释剂、填充剂和助流剂。在某些实施方案中，本公开内容提供的持续释放口服剂型包含约23wt-％至约33wt-％二水合磷酸氢钙；约0.1wt-％至约2wt-％胶态二氧化硅；和约0.1wt-％至约2wt-％硬脂酸镁。在某些实施方案中，本公开内容提供的持续释放口服剂型包含约19wt-％至约22wt-％二水合磷酸氢钙；约1wt-％胶态二氧化硅；和约1wt-％硬脂酸镁。

在某些实施方案中，本公开内容提供的持续释放口服剂型包含约23wt-％至约33wt-％无水磷酸氢钙；约0.1wt-％至约2wt-％胶态二氧化硅；和约0.1wt-％至约2wt-％硬脂酸镁。在某些实施方案中，本公开内容提供的持续释放口服剂型包含约19wt-％至约22wt-％无水磷酸氢钙；约1wt-％胶态二氧化硅；和约1wt-％硬脂酸镁。

在某些实施方案中，所述微晶纤维素是

PH200，所述羟丙基甲基纤维素选自METHOCEL^TM K4M DC和METHOCEL^TM K4M CR，所述控制释放速率的聚合物是

RLPO。

在某些实施方案中，本公开内容提供的持续释放口服剂型包含：具有约24-26mm的Flodex的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；具有约12mm的Flodex的微晶纤维素；具有约28-20mm的Flodex的羟丙基甲基纤维素；和具有约22的Flodex的控制释放速率的聚合物。

在某些实施方案中，本公开内容提供的片剂剂型包含：约5wt-％至约12wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸；约18wt-％至约32wt-％

PH200；约22wt-％至约33wt-％METHOCEL^TM K4M DC；约5wt-％至约18wt-％

RLPO；约19wt-％至约28wt-％A-

；约0.7wt-％至约1.5wt-％硬脂酸镁；和约0.9wt-％至约1.1wt-％胶态二氧化硅；且所述片剂剂型每个重量为约150mg至约400mg；且在某些实施方案中，约50mg至约600mg。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型具有约100mg至约600mg的总重量。

化合物和掺和物的表征

在不同的方面，为了促进从干粉掺和物生产片剂，希望从组合的化合物(1)和药学上可接受的赋形剂形成的干粉表现出可接受的流动性质。干粉的流动可以受到许多参数的影响，包括粒度、粒度分布、颗粒形状、颗粒粗糙度、堆密度、孔隙度、穿过粉末的透气性、静电荷、湿度、沉降效应和粘聚力诸如伦敦色散力和氢键合力。我们已经发现，赋形剂的某些组合或掺和物会意外地提供可用于直接压片生产的提高的粉末流动性质，通过单个赋形剂的粉末流动性质不能预料到该提高。对粉末流动的该意外的协同效应会提供可用于商业的压片操作的掺和物。另外，我们已经发现，与从相同类型的疏水聚合物相比，亲水的丙烯酸酯聚合物可以更有效地减慢和控制化合物(1)从亲水基质片剂的释放。

干粉掺和物的流动性质可以用Flodex来表征。表现出低Flodex的干粉掺和物通常更顺从片剂生产方法，如例如在生产速率、片剂重量均匀度、药物含量均匀度、硬度均匀度、片剂外观和药物释放特性中所反映的。表现出约22mm或更低、或约15mm或更低的Flodex的干粉掺和物是有用的。

在某些实施方案中，化合物(1)表现出约22mm至约28mm的Flodex。

在某些实施方案中，在剂型中使用的微晶纤维素表现出约10mm至约14mm的Flodex。

在某些实施方案中，在剂型中使用的羟丙基甲基纤维素表现出约26mm至约32mm的Flodex。

在某些实施方案中，在剂型中使用的控制释放速率的聚合物表现出约20mm至约24mm的Flodex。

在某些实施方案中，在剂型中使用的二水合磷酸氢钙表现出约4mm或更低的Flodex。

在某些实施方案中，在剂型中使用的无水磷酸氢钙表现出约4mm或更低的Flodex。

生产

在不同的方面，本公开内容提供的持续释放口服剂型可以提供为片剂。本公开内容提供的制剂通常可用于通过直接压片形成口服片剂剂型。

在某些实施方案中，剂型可以是包含化合物(1)的片剂的形式。片剂剂型可以具有适合口服施用药物的任意形状，诸如球形、立方体形、卵圆形或椭圆形。在某些实施方案中，本公开内容提供的片剂剂型(例如，片剂形式的口服剂型)是这样的基质系统，其中R-巴氯芬前药(1)分散在包含至少一种调节释放速率的化合物的基质中。基质系统是本领域众所周知的，描述在，例如，“Handbook of Pharmaceutical Controlled ReleaseTechnology，”Wise编，Marcel Dekker，Inc.(2000)和“Treatise onControlled Drug Delivery，Fundamentals，Optimization，andApplications，”Kydonieus编，Marcel Dekker，Inc.(1992)。

在某些实施方案中，在本公开内容提供的剂型中的化合物(1)的量的范围是约0.1mg至约200mg；在某些实施方案中，约1mg至约100mg；在某些实施方案中，约5mg至约80mg；和在某些实施方案中，约5mg至约50mg。对于包含化合物(1)的药学上可接受的盐和/或溶剂化物的剂型，剂型中的化合物(1)的量表示包含盐和/或水合物的化合物(1)的质量当量(mass equivalent weight)。在某些实施方案中，片剂剂型可以包含治疗有效量的化合物(1)。治疗有效量的化合物(1)可以包含：约1mg-当量至约100mg-当量R-巴氯芬；约2mg-当量至约80mg-当量R-巴氯芬；约2mg-当量至约40mg当量R-巴氯芬；或约5mg-当量至约20mg-当量R-巴氯芬。一(1)mg化合物(1)包含约0.535mg-当量R-巴氯芬。在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型中的化合物(1)的量小于在患者中造成中等镇静作用和运动活动损害的量。在某些实施方案中，化合物(1)的治疗有效量小于在患者中造成中等镇静作用和运动活动损害的量。

在其中片剂剂型包含小于治疗有效量的化合物(1)的某些实施方案中，可以同时或在一段时间内将多个片剂剂型施用给患者，以提供治疗有效剂量的化合物(1)。

除了本文公开的化合物(1)和调节释放速率的化合物以外，片剂剂型还可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，诸如表面活性剂、润滑剂、塑化剂、粘合剂、稀释剂、抗粘剂、助流剂、缓冲剂、染料、润湿剂、乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增稠剂、崩解剂、矫味剂、掩味剂和着色剂。

可以加入稀释剂或填充剂，以增加体积，制备实用压制尺寸的剂型。在本公开内容提供的片剂剂型中有用的稀释剂的实例包括：无水磷酸氢钙、二水合磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、乳糖、纤维素(包括微晶纤维素)、白陶土、甘露醇、氯化钠、干淀粉、预胶凝化淀粉、可压缩糖和任意上述物质的组合。在某些实施方案中，稀释剂选自磷酸氢钙和微晶纤维素。填充剂可以是水不溶性的、水溶性的、或其组合。有用的水不溶性的填充剂的实例包括：二氧化硅、二氧化钛、滑石粉、铝、淀粉、白陶土、波拉克林钾、粉状纤维素、微晶纤维素、烟雾硅胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶态二氧化硅、微粉化的二氧化硅、三硅酸镁、石膏和任意前述物质的组合。有用的水溶性的填充剂的实例包括：水溶性的糖类和糖醇，诸如乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、甘露糖、葡萄糖、半乳糖、对应的糖醇和其它糖醇，诸如甘露醇、山梨醇、木糖醇，和任意前述物质的组合。在其中所述稀释剂是微晶纤维素的某些实施方案中，片剂剂型可以包含量为约15wt-％至约35wt-％的稀释剂，且在某些实施方案中，约18wt-％至约20wt-％。在某些实施方案中，所述稀释剂或填充剂是无水磷酸氢钙，且在某些实施方案中，是二水合磷酸氢钙。

在本公开内容提供的剂型中可以包含压片润滑剂，以减少在加工、膜形成和/或干燥过程中的粘结效应。有用的润滑剂的实例包括：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和任意前述物质的组合。

在本公开内容提供的剂型中可以包含助流剂，以改善粉末流动。有用的助流剂的实例包括：滑石粉、胶态二氧化硅、沉淀的二氧化硅、烟雾二氧化硅(fumed silicon dioxide)和任意前述物质的组合。在某些实施方案中，所述助流剂是胶态二氧化硅。片剂剂型可以包含小于约2wt-％的助流剂，且在某些实施方案中，小于约1wt-％的助流剂。在某些实施方案中，所述助流剂是胶态二氧化硅。

在剂型中可以包含粘合剂，以促进组分的粘合。在本公开内容提供的片剂剂型中有用的粘合剂的实例包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、糖蜜、甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(MCC)和聚乙烯吡咯烷酮。在本公开内容提供的某些实施方案中，粘合剂是微晶纤维素，诸如

PH200(FMCCorporation)。

在本公开内容提供的片剂剂型中可以包含塑化剂。在本公开内容提供的片剂剂型中有用的塑化剂的实例包括：柠檬酸烷基酯诸如柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯和乙酰基柠檬酸三丁酯；蔗糖脂肪酸酯；甘油单脂肪酸酯、甘油二脂肪酸酯和甘油三脂肪酸酯诸如三醋汀、甘油单脂肪酸酯、单硬脂酸甘油酯和乙酰基化的甘油单酯；聚甘油脂肪酸酯；聚乙二醇诸如聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20,000和聚乙二醇35,000；癸二酸二丁酯；癸二酸三丁酯；乙烯基吡咯烷酮；丙二醇；芝麻油；蓖麻油；甘油；有机硅树脂；D-山梨醇；植物甾醇；邻苯二甲酸烷基酯诸如邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二辛酯；己二酸酯聚酯；肉豆蔻酸异丙酯；中链甘油三酯；丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯；聚氧乙烯聚氧丙二醇；和任意前述物质的组合。片剂剂型可以包含量为约0.1wt-％至约10wt-％、约1wt-％至约8wt-％、且在某些实施方案中约2wt-％至约6wt-％的塑化剂。在本公开内容提供的剂型的某些实施方案中，所述剂型包含约2wt-％至约6wt-％的塑化剂，其选自柠檬酸三乙酯和乙酰基柠檬酸三乙酯。

在本公开内容提供的片剂剂型中可以包含润滑剂和抗粘剂，以辅助加工。在本公开内容提供的片剂剂型中有用的润滑剂和/或抗粘剂的实例包括：硬脂酸钙、二十二烷酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸锌和任意前述物质的组合。在某些实施方案中，润滑剂为单硬脂酸甘油酯。在某些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。在某些实施方案中，片剂剂型可以包含量为约0.1wt-％至约5wt-％、在某些实施方案中约0.1wt-％至约1wt-％、且在某些实施方案中约1wt-％的润滑剂和/或抗粘剂。在某些实施方案中，所述润滑剂是硬脂酸镁。

在本公开内容提供的片剂剂型中有用的表面活性剂的实例包括：药学上可接受的阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、两性离子的、两性的(两亲性的/两亲的)表面活性剂、非离子型表面活性剂、聚乙二醇酯类或醚类和任意前述物质的组合。有用的药学上可接受的阴离子型表面活性剂的实例包括：一价烷基羧酸酯；酰基乳酸酯(acyl lactylates)；烷基醚羧酸酯；N-酰基肌氨酸酯；多价烷基碳酸酯；N-酰基谷氨酸酯；脂肪酸-多肽缩合物；硫酸酯；烷基硫酸酯，诸如月桂基硫酸钠和十二烷基硫酸钠；乙氧基化的烷基硫酸酯；酯连接的磺酸酯，诸如多库酯钠和二辛基琥珀酸钠；α烯烃磺酸酯；或磷酸化的乙氧基化的醇类。有用的药学上可接受的阳离子型表面活性剂的实例包括：一烷基季铵盐、二烷基季铵化合物、酰氨基胺类和胺化酰亚胺。有用的药学上可接受的两性表面活性剂的实例包括N-取代的烷基酰胺类、N-烷基甜菜碱、磺基甜菜碱和N-烷基-6-氨基丙酸酯类。有用的药学上可接受的非离子型表面活性剂的实例包括：聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯的二嵌段和三嵌段共聚物，和聚乙二醇酯或醚诸如聚乙氧基化的蓖麻油、聚乙氧基化的氢化蓖麻油和氢化蓖麻油。在某些实施方案中，表面活性剂选自月桂基硫酸钠和十二烷基硫酸钠。在某些实施方案中，片剂剂型可以包含小于约3wt-％的表面活性剂，且在某些实施方案中，包含小于约2wt-％的表面活性剂。

可以在片剂制剂中包含崩解剂，以造成片剂分裂，例如，当暴露于水时，通过崩解剂的膨胀。有用的崩解剂的实例包括水溶胀的物质诸如低取代的羟丙基纤维素、交联的羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、淀粉羟乙酸钠、羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、离子-交换树脂、微晶纤维素、交联的聚乙烯吡咯烷酮、淀粉和预胶凝化淀粉、福尔马林-酪蛋白、海藻酸、某些复杂的硅酸盐和任意前述物质的组合。

本公开内容提供的片剂剂型可以另外包含一种或多种包衣剂，其可以部分地或完全地覆盖片剂。尽管某些包衣剂可以用于改变或影响化合物(1)在胃肠道中从片剂剂型中释放，但是其它包衣剂可能不具有这类作用。例如，一种或多种额外的包衣剂可以用于物理防护、美观、易于吞咽、鉴别和/或促进片剂的进一步加工。包衣剂可以是不透过水分的或可透过水分的。可透过水分的外部片剂包衣剂可以用于维持剂型中的低含湿量，该剂型在有干燥剂存在下包装，并且由此可以促进例如片剂剂型的贮存稳定性。在用于物理防护的包衣剂中有用的材料的实例包括：可透性或可溶性材料，诸如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、羟丙基乙基纤维素、羟乙基纤维素和黄原胶。在用于促进进一步加工的外部片剂包衣剂中有用的材料的实例包括：滑石粉、胶态二氧化硅、聚乙烯醇、二氧化钛、微粉化的二氧化硅、烟雾硅胶、单硬脂酸甘油酯、三硅酸镁和硬脂酸镁。外部片剂包衣剂可以另外包含一种或多种媒介物，诸如塑化剂、粘合剂、填充剂、润滑剂、压缩助剂和任意前述物质的组合。所述一种或多种额外的包衣剂可以包含单一材料或一种以上材料的组合，包括本文披露的那些材料中的任一种。通过本领域技术人员已知的方法，可以将这些额外的包衣剂施用于片剂剂型。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型基本上不含有通过化合物(1)和/或R-巴氯芬的分子内环化形成的内酰胺副产物。剂型可以对长期贮存(例如大于1年)是稳定的，基本上无内酰胺形成(诸如低于约0.5重量％内酰胺，低于约0.2重量％内酰胺，或低于约0.1重量％内酰胺)。

剂型的溶出度特性

本公开内容提供的包含化合物(1)的剂型的释放特征可以部分地由体外溶出度特性来表征。测定剂型的溶出度特性的方法是制药领域的技术人员众所周知的。可以使用在美国药典中阐述的标准方法。例如，在美国药典I类仪器(笼状体)或美国药典II类仪器(平桨)中，可以测量溶出度特性。

在某些实施方案中，使用后一种方法，通过把剂型浸没在pH 6.8、在37℃温度的50mM磷酸二氢钠缓冲液(NaH₂PO₄)中，可以测定本公开内容提供的剂型的溶解或释放特性。在75rpm，用平桨(USP，II型)搅拌溶解介质。按照时间间隔，从溶解介质抽取样品，并使用反相高压液相色谱法(HPLC)，测定溶解介质中的化合物(1)和/或R-巴氯芬的含量。

在某些实施方案中，化合物(1)从本公开内容提供的片剂剂型的释放在pH 6.8和37℃、75rpm(USP，II型)搅拌的50mM磷酸二氢钠缓冲液中表现出下述体外溶出度特性，其中：约10％至约30％的化合物(1)在约4小时内释放；约20％至约50％的化合物(1)在约8小时内释放；约30％至约65％的化合物(1)在约12小时内释放；约40％至约80％的化合物(1)在约18小时内释放。

在某些实施方案中，(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐从口服剂型的释放在pH 6.8、在37℃、75rpm(USP，II型)搅拌的50mM磷酸钠缓冲液中表现出下述体外溶出度特性：约10％至约30％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约4小时内释放；约15％至约35％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约8小时内释放；约20％至约50％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约12小时内释放；且约30％至约80％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约18小时内释放。

在某些实施方案中，(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐从口服剂型的释放在pH 6.8、在37℃、75rpm(USP，II型)搅拌的50mM磷酸钠缓冲液中表现出下述体外溶出度特性：约10％至约20％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约4小时内释放；约20％至约30％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约8小时内释放；约25％至约45％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约12小时内释放；且约35％至约55％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约18小时内释放。

在某些这样的实施方案中，表现出任一种前述释放特性的片剂剂型重量为约200mg或约300mg，且分别如实施例9或实施例10所述制备。

在某些实施方案中，(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐从口服剂型的释放在pH 6.8、在37℃、75rpm(USP，II型)搅拌的50mM磷酸钠缓冲液中表现出下述体外溶出度特性：约15.5％至约21.5％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约4小时内释放；约26％至约32％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约8小时内释放；约35％至约41％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约12小时内释放；且约46％至约51％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约18小时内释放。

在某些这样的实施方案中，通过任一种方法，制备表现出前述释放特性的片剂剂型，其含有在实施例16、18和/或19中所述的组合物，所述实施例描述了从结构化的粉末掺和物制备的片剂。

在某些实施方案中，所述片剂剂型表现出与在实施例19、表14中所述的任一个特性类似的释放特性。

与“立即释放固体口服剂型的溶解测试-工业指导(Dissolution Testingof Immediate Release Solid Oral Dosage Forms-Guidance for Industry)”，FDA-CDER，1997年8月版相一致，基于差异因子(f₁)和相似性因子(f₂)，可以将溶出度特性视作相似。对于要视作相似的溶出度特性，f₁值应当接近0，f₂值应当接近100。通常，至多15的f₁值(0-15)和大于50的f₂值(50-100)会确保2个溶出度特性的相同或等价。在前述参考文献中，阐述了计算f₁和f₂的方法。在某些实施方案中，本公开内容提供的口服片剂剂型表现出这样的溶出度特性，其与任一种前述溶出度特性或在表12或表14中描述的任一种溶出度特性相比，产生小于15的f₁差异因子和50-100的f₂相似性因子。

普遍接受的是，商业上可接受的片剂具有小于约1wt-％的脆碎度(根据USP实验号1216测定)。在某些实施方案中，本公开内容提供的片剂具有小于约1wt-％、在某些实施方案中小于约0.5wt-％、在某些实施方案中小于约0.3wt-％、且在某些实施方案中小于约0.2wt-％的脆碎度。

药代动力学和体内释放特性

与在R-巴氯芬和/或外消旋物的等效剂型中施用的R-巴氯芬的口服生物利用度相比，包含化合物(1)的持续释放剂型表现出增强的作为R-巴氯芬的口服生物利用度。认为增强的化合物(1)的口服生物利用度是由于化合物(1)通过胃肠道(包括结肠)的有效吸收(通过被动和/或主动运输机制)。在剂型穿过胃肠道的过程中，本公开内容提供的剂型会提供化合物(1)从剂型的释放。

在口服施用给患者以后，包含化合物(1)的持续释放剂型会在患者的全身循环中提供R-巴氯芬。化合物(1)可以从胃肠道吸收，并进入全身循环，在这里，前部分被切割，以释放R-巴氯芬。可以化学地和/或酶促地切割化合物(1)的前部分。例如，在胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑和/或任何其它合适的哺乳动物组织中存在的一种或多种酶(诸如酯酶)可以酶促地切割化合物(1)的前部分。

当口服施用给患者时(即，患者吞咽本公开内容提供的剂型)，所述剂型会在连续的时段内在患者血液中提供持续的治疗有效浓度的R-巴氯芬。在某些实施方案中，剂型会在患者血液中提供这样的R-巴氯芬浓度，其大于R-巴氯芬在患者血液中的最小治疗有效浓度且小于最小不利浓度。在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型会在连续的时段内在患者血液中提供治疗有效浓度的R-巴氯芬，而不超过R-巴氯芬的最小不利浓度。在某些实施方案中，在将所述剂型口服施用给患者以后的任何时间，患者血液中的R-巴氯芬浓度不超过最小不利浓度。本公开内容提供的剂型会在连续的时段内在患者血液中提供治疗有效浓度的R-巴氯芬，同时减少或消除在口服施用包含R-巴氯芬的剂型以后观察到的与R-巴氯芬的高血药浓度(例如在超过最小不利浓度的浓度)有关的不利药物效应。使用包含化合物(1)的剂型可达到的R-巴氯芬的高生物利用度可以促进使用比包含R-巴氯芬的口服剂型中的R-巴氯芬的量更低的质量当量(mass equivalent)的R-巴氯芬，其剂量会在患者血液中达到持续的治疗上有效的R-巴氯芬浓度。

在口服施用以后，本公开内容提供的持续释放剂型能够在患者血液中提供持续的治疗上有效的R-巴氯芬浓度。例如，在某些实施方案中，在口服施用给患者以后，在选自至少约4小时、至少约8小时、至少约12小时、至少约16小时、至少约20小时或至少约24小时的连续时间段内，剂型可以在患者血液中提供持续的治疗上有效的R-巴氯芬浓度。在某些实施方案中，在将剂型口服施用给患者以后的任意时间，患者血液中的R-巴氯芬浓度不超过最小不利浓度，例如，不会达到在患者中造成不利事件的浓度。在某些实施方案中，患者血液中R-巴氯芬的治疗上有效的浓度范围可以是约50ng/mL至约1,000ng/mL，且在某些实施方案中，约100ng/mL至约500ng/mL。通过与提供类似的R-巴氯芬血液AUC的包含R-巴氯芬的立即释放和持续释放口服制剂相比更低的C_max/C₁₂比和更低的C_max/剂量，可以表征血液R-巴氯芬浓度的药代动力学曲线。

在某些实施方案中，本公开内容提供的口服片剂剂型的每天重复一次(QD)给药会提供表1所示的血液中的R-巴氯芬稳态浓度。在某些实施方案中，给16位进食的健康成年志愿者每天一次口服施用60mg化合物(1)作为本公开内容提供的持续释放口服片剂剂型，会在健康成年志愿者的血液中提供(R)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的平均稳态药代动力学曲线，其特征在于：约202±56ng/mL的C_ss，max；约3.9±1.0小时的T_ss，max；约63ng/mL的C₁₂；约8至约15的C_ss，max/C_ss，12；约10.9±3.8小时的T_ss，1/2；和约1803±320ng·hr/mL的AUC_ss，24。在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型会提供约8至约15的C_ss，max/C_ss，12。

表1.在进食的健康成年人志愿者中每天一次(QD)口服给药60mg(6×10mg)化合物(1)(作为SR3片剂制剂)、或60mg(6×10mg)、60mg(3×20mg)或60mg(2×30mg)化合物(1)(作为SR4片剂制剂)持续4天以后，在稳态时测得的血液中的R-巴氯芬的平均(SD)药代动力学参数。

在某些实施方案中，在范围为约5mg至约140mg、且在某些实施方案中约10mg至约80mg的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸剂量，将至少一种口服剂型施用给人患者。在某些前述实施方案中，施用的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸的剂量小于在患者中造成中等镇静作用和运动活动损伤的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸的剂量。

可以开发采用本公开内容提供的剂型的口服给药的给药方案，以在延长的时间段内维持患者血液中的R-巴氯芬浓度，该浓度大于最小治疗有效浓度且小于最小不利浓度。在某些实施方案中，R-巴氯芬的最小治疗有效浓度范围可以是约1ng/mL至约200ng/mL，且在某些实施方案中，范围可以是约10ng/mL至约100ng/mL。在某些实施方案中，最小不利浓度范围可以是约200ng/mL至约2,000ng/mL，且在某些实施方案中，范围可以是约500ng/mL至约1,000ng/mL。最小治疗浓度和最小不利浓度取决于许多因素，例如，待治疗的疾病、疾病的严重性、预期的临床结果、待治疗的患者的状况等。这样的方案可以采用本公开内容提供的一种或多种剂型的重复给药。给药的适当间隔可以取决于例如，剂型中化合物(1)的量、剂型的组成、化合物(1)从剂型的释放特征、待治疗的疾病、患者的状况、潜在不良作用、和处方医师的判断。给药方案可以包括：在每个间隔重复施用相同剂型，或在不同的间隔重复施用不同剂型。例如，每天2次给药方案可以包括，在早晨施用第一个剂型，在晚上施用第二个剂型。

本公开内容提供的剂型另外包括本文公开的剂型的生物等效剂型(在吸收速率和程度方面)，例如如美国食品和药物管理局所定义的，和在“工业指导-口服施用的药物产品的生物利用度和生物等效性研究(Guidancefor Industry-Bioavailability and Bioequivalence Studies for OrallyAdministered Drug Products)”(2003)中所讨论的。

给药

据信，与目前每天给药3次(对患者而言不方便且患者难以想起的方案)的立即释放非前药形式相比，提供R-巴氯芬的持续的全身浓度的片剂剂型会增强患者顺应性。另外，据信，本公开内容提供的片剂口服剂型的使用会提供增强的效力，具有减少的副作用，诸如嗜睡、乏力、头痛、抽搐、恶心、呕吐、低血压、便秘、意识错乱、呼吸抑制、失眠和增加的尿频或尿潴留。

可以有效地治疗本文公开的特定疾病的化合物(1)的量至少部分地取决于疾病的性质，且可以通过本领域已知的标准的临床技术来确定。另外，可以采用体外或体内试验来辅助鉴别最佳剂量范围。也可以通过本领域技术人员已知的方法，确定给药方案和给药间隔。除了其它因素以外，施用的化合物(1)的量可以取决于待治疗的受试者、受试者的体重、疾病的严重性、给药途径和处方医师的判断。

对于全身给药，最初从体外试验可以估计治疗有效剂量。使用本领域已知的技术，也可以从体内数据(例如，动物模型)估计初始剂量。这样的信息可以用于更准确地确定在人类中有用的剂量。本领域的普通技术人员可以基于动物数据来优化对人的给药。

可以调节化合物(1)的剂量，以得到R-巴氯芬的等效摩尔数量或质量当量剂量。剂量可以包含本公开内容提供的多个剂型。在某些实施方案中，R-巴氯芬的治疗有效剂量通常是约0.03mg至约1mg/千克体重/天。在某些实施方案中，日剂量可以包含范围为约1mg至约100mg的R-巴氯芬质量当量；在某些实施方案中，约5mg至约80mg；在某些实施方案中，约5mg至约60mg；且在某些实施方案中，约10mg至约40mg。在某些实施方案中，化合物(1)的剂量小于在患者中造成中等镇静作用和运动活动损伤的剂量。可以选择化合物(1)的剂量和适当的给药间隔，以在患者血液中维持R-巴氯芬的持续的治疗上有效的浓度，且在某些实施方案中，不超过最小不利浓度。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以每天施用一次，每天两次，且在某些实施方案中，以每天超过一次的间隔。给药可以单独提供，或与其它药物联合提供，且可以根据疾病的有效治疗的需要而长期继续。给药包括将剂型施用给处于进食或禁食状态的哺乳动物，诸如人。

可以在单个剂型中或在多个剂型中施用剂量。当使用多个剂型时，在多个剂型中的每一个中含有的化合物(1)的量可以是相同的或不同的。

在某些实施方案中，施用的剂量小于毒性剂量。通过标准的制药方法，在细胞培养物或实验动物中，可以确定本文所述的组合物的毒性，例如，通过测定LD₅₀(使50％的群体致死的剂量)或LD₁₀₀(使100％的群体致死的剂量)。毒性和治疗效应之间的剂量比是治疗指数。在某些实施方案中，药物组合物可以表现出高治疗指数。从这些细胞培养试验和动物研究得到的数据可以用于确定在用于人类中时无毒的剂量范围。化合物(1)的剂量可以是在例如血液、血浆或中枢神经系统中的循环浓度的范围内，它是治疗上有效的，它小于镇静剂量，且/或表现出极微小的或没有毒性。

在治疗过程中，剂量和给药方案可以提供足够的或稳态的R-巴氯芬全身浓度，以治疗疾病。在某些实施方案中，可以施用递增的剂量。

治疗应用

可以将本公开内容提供的持续释放口服剂型施用给患者，所述患者遭受据信母体药物R-巴氯芬对其或将来确定对其是治疗上有效的任意疾病或障碍。已经指示的且因而本公开内容提供的剂型也有效的R-巴氯芬适应症包括：痉挛状态、胃食管返流病、麻醉药成瘾或滥用、酒精成瘾或滥用、烟碱成瘾或滥用、呕吐、咳嗽、神经性疼痛、肌肉骨骼痛和尿失禁。

通过本领域描述的方法，可以确定本公开内容提供的剂型用于治疗上面列出的疾病的适应性。

基于R-巴氯芬的质量当量和化合物(1)提供的R-巴氯芬的增强的口服生物利用度，可以估测要施用给需要R-巴氯芬治疗的患者的化合物(1)的合适剂量。

痉挛状态

痉挛状态是无意识的、速率依赖性的、增加的对伸展的抗性。痉挛状态的特征在于肌张力过强，其中存在增加的对外部强加的高速伸展运动的抗性。痉挛状态可以由下述原因造成：出生之前、过程中或之后缺氧(脑性瘫痪)；身体创伤(脑或脊髓损伤)；脑血管堵塞或出血(中风)；某些代谢疾病；肾上腺脑白质营养不良；苯丙酮尿；神经变性疾病诸如帕金森病和肌萎缩侧索硬化；和神经性障碍诸如多发性硬化。痉挛状态与皮质脊髓束的损伤有关，且是神经学疾病的常见并发症。其中痉挛状态可以是突出症状的疾病和病症包括脑性瘫痪、多发性硬化、中风、头和脊髓损伤、创伤性脑损伤、缺氧和神经变性疾病。具有痉挛状态的患者主诉僵硬、无意识的痉挛和疼痛。这些疼痛性的痉挛可以是自发的，或由微小的感觉刺激(诸如触摸患者)触发。

痉挛状态的症状可以包括：张力过高(增加的肌张力)、阵挛(一系列快速的肌肉收缩)、夸大的深反射、肌痉挛、交叉(无意识的双腿交叉)、不动关节变形、僵硬和/或尝试迫使四肢正常运动造成的疲劳。其它并发症包括：泌尿道感染、慢性便秘、发热或其它全身疾病和/或受压溃疡。痉挛状态的程度可以是轻度肌肉僵硬至严重的、疼痛性的和无法控制的肌痉挛。痉挛状态可以与其它病症共存，但是可以与下述症状区分开：僵硬(无意识的双向的非速率依赖性的对运动的抗性)、阵挛(高张性引起的自持续的振荡运动)、张力失常(导致扭曲异常姿势的无意识的持久性收缩)、手足徐动症样运动(无意识的不规则的汇合的扭体运动)、舞蹈症(无意识的、突然的、快速的、不规则的和不持续的运动)、颤搐(无意识的四肢或躯体的猛烈运动)和震颤(无意识的有节律的重复振动、非自持续的)。痉挛状态可以导致矫形外科畸形诸如髋脱位、挛缩或脊柱侧弯；日常生活活动(诸如穿衣、洗澡和如厕)受损；活动受损，诸如无法走路、翻滚或坐；在定位困难和剪切压力之后的皮肤破裂；疼痛或异常感觉反馈；高热消耗之后的差体重(poor weight)增加；睡眠障碍；和/或缺乏功能性独立之后的抑郁。

痉挛状态的治疗包括物理疗法和职业疗法，诸如基于功能的治疗、康复、易化诸如神经发育治疗、本体感受性的神经肌肉易化和感觉统合；生物反馈：电刺激；和矫正器械。可用于治疗痉挛状态的口服药物包括巴氯芬、苯二氮杂

类诸如地西泮、丹曲林钠；咪唑啉类诸如可乐定和替扎尼定；和加巴喷丁。可用于治疗痉挛状态的鞘内药物包括巴氯芬。使用局部麻醉药(诸如利多卡因和赛露鹰)的化学去神经术；A型肉毒杆菌毒素和B型肉毒杆菌毒素；苯酚和醇注射也可以用于治疗痉挛状态。可用于治疗痉挛状态的手术疗法包括：神经外科诸如选择性的脊神经背根切断术；和矫形外科手术诸如挛缩释放、腱或肌肉延长术、腱转移术、截骨术和关节融合术。

巴氯芬在哺乳动物中的主要药理学效应是肌张力的减少，结果，该药物经常用于治疗痉挛状态。

使用痉挛状态的动物模型，且在不同病因学的痉挛状态的临床有关的研究中，可以评估本公开内容提供的剂型用于治疗痉挛状态的效力。痉挛状态的动物模型是已知的，包括：(a)突变的痉挛小鼠；(b)急性/慢性脊椎横断的大鼠和急性大脑切除的大鼠；(c)在大鼠中主要的观察Irwin试验；和(d)在大鼠和小鼠中的旋转试验。其它动物模型包括：暂时脊髓缺血之后在大鼠中诱导的痉挛状态，多发性硬化小鼠模型中的痉挛状态；和脑性瘫痪大鼠模型中的痉挛状态。在啮齿类动物中的最大电休克癫痫发作(MES)阈值实验对于检测潜在的抗惊厥性质是灵敏的。

使用双盲安慰剂对照的临床试验，也可以在人类中评估本公开内容提供的剂型用于治疗痉挛状态的效力。痉挛状态的临床试验结果量度包括：Ashworth量表、改进的Ashworth量表、肌肉牵张反射、对伤害性刺激的阵挛和反射反应的存在。使用本领域已知的方法和操作，可以评估痉挛状态，所述方法和操作诸如临床检查的组合、量表(诸如Ashworth量表、改进的Ashworth量表、痉挛频率量表)和反射评分、生物力学研究(诸如飞摆试验)、电生理学研究(包括肌电描记术)和功能测量(诸如感觉运动损伤量表的Fugl-Meyer评估)。其它量度可以用于评估与特定障碍有关的痉挛状态，诸如多发性硬化痉挛状态量表。

胃食管返流病

胃食管返流病(GERD)被定义为食管中的异常返流产生的慢性症状或粘膜损伤。GERD的症状包括胃灼热、食管炎、狭窄、吞咽困难、慢性胸痛、咳嗽、声嘶、变声、慢性耳部疼痛、灼热胸痛、恶心和鼻窦炎。

食道下端括约肌的紧张性收缩是防止胃内容物返流进食管中的主要因素。暂时性食道下端括约肌松弛(TLESR)是作为正常受试者和具有GERD的患者的返流的基础的主要机制。已经证实，GABA_B激动剂(诸如R-巴氯芬)会减少人的TLESR(Lidums等人，Gastroenterology 2000，118(1)，7-13；Vela等人，Aliment Pharmacol Ther 2003，17(2)，243-51；Ciccaglione和Marzio，Gut 2003，52(4)，464-70；和Zhang等人，Gut 2002，50(1)，19-24)。认为巴氯芬对TLESR频率的减少是由于迷走神经传入的抑制、迷走神经的孤束核和背运动核之间的信息传递、和迷走神经传出外流(Hornby等人，Gastroenterol Clin N Am 2002，31(4Suppl)，S11-S20)。更具体地，已经证实，(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸化合物(1)会在临床试验中减少返流发作(Gerson等人，Am JGastroenterol 2009，2009年12月29日在线公开；doi：10.1038/ajg.2009.718)。

使用动物模型和在临床试验中，可以评估用于治疗GERD的效力。

呕吐

恶心、呕吐和干呕是对毒素吸收的基础人防御反射以及对某些刺激的响应。恶心是在咽喉或胃外区后面的主观上令人不快的波状感觉，伴有苍白或潮红、心动过速和呕吐欲望感。也可能发生出汗、唾液分泌过度和冷或热感觉。呕吐的特征在于腹肌的收缩、横隔膜下降和胃贲门开放，导致胃内容物从嘴强烈喷出。干呕包括横隔膜和胸肌以及腹壁的痉挛性收缩，没有喷出胃内容物。呕吐在本文中用于表示恶心、呕吐和/或干呕。

已经证实，巴氯芬会抑制吗啡诱导的干呕和呕吐，由此指示GABA_B受体在呕吐控制途径中的参与(Suzuki等人，Neuropharmacology 2005，49(8)，1121-31)。还已经证实，巴氯芬会在动物模型中对抗由烟碱和运动诱导的呕吐(Chan等人，Eur J Pharmacology 2007，559(2-3)，196-201)。

使用适当的动物模型和使用临床试验，可以评估在治疗呕吐中的效力。例如，基于在大鼠、小鼠或雪貂中指示呕吐(诸如异食癖、胃潴留和减少的食物摄入)的效应，可以确定治疗由化学治疗剂诱导的呕吐的效力。在临床试验中，诸如Duke描述量表、视觉模糊评分表、恶心和呕吐的早晨评估、恶心和呕吐形式-2的Rhodes指数和功能性生存指数呕吐(FunctionalLiving Index Emesis)等评估手段可以用于测量效力。一般而言，适当控制的、双盲安慰剂对照试验可以用于评价在人类中的效力。

咳嗽

由位于呼吸道中的咳嗽受体的活化引起的咳嗽反射会从呼吸道清除吸入的刺激物和异物，且与粘液纤毛系统一起，可以从呼吸道排出在异常条件下产生的过量气道分泌物。咳嗽的原因可以是：轻度的尖锐的上呼吸道感染、变态反应、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、胃食管回流病、后鼻滴涕和心脏或耳朵障碍。但是，没有可辨识的原因的慢性非生产性咳嗽占咳嗽患者的重要百分比。慢性咳嗽与哮喘症状的恶化、肋骨骨折、气绝、腹肌破裂、气胸、晕厥、二度和三度心脏传导阻滞和意识丧失有关。持续的和无法控制的咳嗽可以导致发病，并严重地损害这些患者的生活质量。

咳嗽包括任意类型、病原学或发病机制的急性和慢性咳嗽，尤其是与喉头感觉神经病有关的咳嗽。

巴氯芬的镇咳作用是众所周知的(Dicpinigaitis和Dobkin，Chest 1997，111(4)，996-9；Dicpinigaitis和Rauf，Respiration 1998，65(1)，86-8；Dicpinigaitis等人，J Clin Pharmacol 1998，38(4)，364-7；和Kreutner等人，US 5,006,560和WO 91/08740)。

使用适当的动物模型和使用临床试验，可以评估在治疗咳嗽中的效力。

物质成瘾或滥用

在临床试验中，已经证实巴氯芬可以有效地治疗可卡因成瘾(Brebner等人，Alcohol 2002，37(5)，478-84；和Haney等人，Neuropsychopharmacology 2006，31，1814-21)；甲基苯丙胺依赖性(Heinzerling等人，Drug Alcohol Depend 2006，85(3)，177-84)；类阿片依赖性(Assadi等人，BMC Psychiatry 2003年11月18日，3(16)；和Ahmadi-Abhari等人，J Clin Pharm Therapeutics 2001，26(1)，67-71)；酒精渴望和摄入(Addolorato等人，Alcohol 2002，37(5)，504-8；和Flannery等人，Alcohol Clin Exp Res 2004，28(10)，1517-23)；烟碱使用(Markou等人，AnnN.Y.Acad Sci 2004，1025，491-503)；和一般的药物成瘾(Cousins等人，Drug Alcohol Dependence 2002，65(3)，209-20)。

使用动物模型和在临床试验中，可以评估用于治疗物质成瘾和滥用的效力。物质滥用障碍的动物模型是已知的。

神经性疼痛

神经性疼痛涉及感觉输入的异常处理，这通常发生在对神经组织的直接损伤或损害以后。神经性疼痛是特征在于不同病因学的障碍的集合，包括感染、炎症、疾病(诸如糖尿病和多发性硬化)、对主要周围神经的创伤或挤压、以及化学或辐照诱导的神经损害。神经性疼痛通常在组织损伤已经消退后持续很久。

化合物(1)可以用于治疗神经性疼痛。在某些实施方案中，化合物(1)可以用于治疗神经性疼痛，包括，例如，疱疹后神经痛、周围神经病、三叉神经痛、疼痛性糖尿病性神经病、HIV-有关的神经性疼痛、癌症-有关的疼痛或纤维肌痛。

国际神经性疼痛研究协会(International Association for the Study ofNeuropathic Pain)将神经性疼痛状态定义为这样的障碍，其特征在于，在正常条件下将有害信息传递给中枢神经系统的中枢系统的损害或功能障碍。神经性疼痛病症的潜在机制是高度不同的，但是，推测所有类型的神经性疼痛涉及在中枢和/或周围神经系统中的自体感觉处理的神经损伤和某些普通的畸变。神经性疼痛的潜在原因包括身体损害、感染和化学暴露。神经性疼痛通常可以分类为周围神经系统的局部/多病灶的损害，例如，疱疹后神经痛、周围神经系统的泛发性损害，例如，疼痛性糖尿病性神经病、HIV-有关的NP、中枢神经系统的损害或更复杂的神经病性障碍。周围神经性疼痛可以作为下述损伤的结果而发生：创伤和手术有关的神经损伤，例如，臂丛损伤；神经卡压病诸如腰椎间盘挤压、腕管综合征；疾病-有关的神经病，例如，糖尿病和HIV-AIDS；神经根病；复杂的区域性疼痛综合征；和/或导致神经挤压或浸润的肿瘤生长。中枢神经性疼痛的原因可以是：中风、多发性硬化、缺血后脊髓病；疱疹后神经痛；和/或创伤后脊髓损伤。

神经性疼痛可以表征为传入感觉功能的部分或完全丧失，和疼痛区域中某些超现象(hyperphenomena)的反常存在。神经组织损害可以见于脑、脊髓或周围神经系统。症状可以随病症而变化，且可以表现为痛觉过敏(痛阈降低和对伤害性刺激的应答增加)，异常性疼痛(诸如冷、热或触摸等非伤害性刺激对疼痛的诱发)，痛觉过度(从皮肤区域突然唤起的爆炸性疼痛应答，当刺激强度超过感觉阈时，感觉检测阈增加)，阵发(一类唤起的疼痛，其特征在于自发地发生的射击、电、休克-样或刺穿疼痛，或在无害的触觉刺激或钝压刺激以后)，感觉异常(异常的、但是无痛的感觉，其可以是自发的或唤起的，经常被描述为针刺感)，感觉迟钝(异常的使人不快的、但是不一定疼痛的感觉，其可以是自发的或被外界刺激引起)，牵涉性痛和异常的疼痛辐射(疼痛的异常传播)和螺旋上升(wind-up)样疼痛和残感觉(疼痛刺激终止后疼痛长久持续)。

具有神经性疼痛的患者通常描述灼痛、抽痛、刺痛、痉挛、疼痛和/或有时钳样疼痛。所述疼痛可以是阵发的或不断的。对周围神经、脊髓和脑的病理变化已经涉入慢性神经性疼痛的诱导和维持。遭受神经性疼痛的患者通常会忍耐慢性的、使人虚弱的发作，它们是目前的药物治疗所难以治疗的，并深远地影响他们的生活质量。目前可利用的神经性疼痛的治疗(包括三环抗抑郁药和加巴喷丁)通常在大多数患者中表现出有限的效力。

存在几类神经性疼痛。与造成有疼痛的神经病的损伤或有关的病理生理学类型有关的分类包括：与机械神经损伤有关的神经病，诸如腕管综合征、椎间盘突出、神经卡压病、尺骨神经病和神经发生的胸廓出口综合征；代谢病有关的神经病诸如糖尿病多发性神经病；与亲神经的病毒病(诸如带状疱疹和人免疫缺陷病毒(HIV)病)有关的神经病；与神经毒性(诸如癌症或肺结核的化疗、放射疗法)有关的神经病、药物-诱导的神经病和酒精性神经病；与炎症性和/或免疫学机制(诸如多发性硬化)有关的神经病、抗硫苷脂抗体神经病、与单克隆γ球蛋白病有关的神经病、舍格伦病、狼疮、血管炎性神经病、多克隆炎症性神经病、格-巴二氏综合征、慢性炎症性脱髓鞘性神经病、多病灶运动神经病、副肿瘤性自发的神经病、神经节乙酰胆碱受体抗体自发的神经病、Lambert-Eaton肌无力综合征和重症肌无力；与神经系统局部缺血有关的神经病，诸如丘脑综合征(痛性感觉缺失)；与多种神经递质系统功能障碍有关的神经病，诸如复杂的区域性疼痛综合征(CRPS)；与慢性/神经性疼痛有关的神经病，诸如骨关节炎、腰部疼痛、纤维肌痛、癌性骨痛、慢性残肢痛、幻肢痛和副肿瘤性神经病；中毒性神经病(例如，暴露于化学试剂，诸如暴露于丙烯酰胺、3-氯酚、氨基甲酸酯、二硫化碳、环氧乙烷、正己烷、甲基正丁酮、甲基溴、有机磷酸盐、多氯联苯、pyriminil、三氯乙烯或二氯乙炔)、局部创伤性神经病、幻象和残肢痛、单神经根病和三叉神经痛；中枢神经病，包括缺血性脑血管损伤(中风)、多发性硬化、脊髓损伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脊髓空洞症、肿瘤、蛛网膜炎、手术后疼痛；混合神经病，诸如糖尿病神经病(包括对称的多发性神经病如感官或感觉运动多发性神经病、选择性小纤维多发性神经病、和自发的神经病；以及局部的和多病灶的神经病，如颅神经病、肢体单神经病、躯干单神经病、多发性单神经病、以及不对称的下肢运动神经病)和持续交感痛(sympathetically maintained pain)。其它神经病包括：局部神经病；舌咽神经痛；缺血性疼痛；三叉神经痛；与法布里病、乳糜泻(Celiac disease)、遗传性感觉性神经病或B₁₂-缺乏有关的非典型面痛；单神经病；多发性神经病；遗传性周围神经病诸如进行性神经性腓骨肌萎缩症、雷夫叙姆病、Strumpell-Lorrain病和色素性视网膜炎；急性多发性神经根神经病；和慢性多发性神经根神经病。副肿瘤性神经病包括副肿瘤性亚急性感觉神经病、副肿瘤性运动神经元病、副肿瘤性神经性肌强直、副肿瘤性脱髓鞘性神经病、副肿瘤性血管炎性神经病和副肿瘤性自发性缺乏。本公开内容提供的GABA_B激动剂的前药可以用于治疗任一种前述类型的神经性疼痛。在某些实施方案中，所述神经性疼痛选自：疱疹后神经痛、周围神经病、三叉神经痛、疼痛性糖尿病性神经病、HIV-有关的神经性疼痛、癌症-有关的疼痛和纤维肌痛。在某些实施方案中，所述神经性疼痛选自：疱疹后神经痛和三叉神经痛。

在临床研究中，已经证实，鞘内巴氯芬给药可以有效地治疗：与脊髓损伤和多发性硬化有关的神经性疼痛(Herman等人，Clin J Pain 1992，8(4)，338-345；和Taira等人，Stereotactic Funct Neurosurg 1995，65，101-105)、疼痛的极度感觉异常(Gatscher等人，Acta Neurochir Suppl 2002，79，75-76)和持续交感痛(Van Hilten等人，N Engl J Med 2000，343，625-630；Becker等人，J Clin Neurosci 2000，7，316-319；和Zuniga等人，Reg Anesth PainMed 2002，27，90-93)。还已经证实，巴氯芬在三叉神经的、舌咽神经的、迷走与舌咽神经的和眼-疱疹后神经痛中(Bowsher，Br Med Bull 1991，47，644-66；Fromm等人，Neurology 1981，31，683-687；和Ringel和Roy，AnnNeurol 1987，21，514-515)；和在糖尿病神经病患者中(Anghinah等人，Muscle Nerve 1994，958-59)是有效的。已经证实，约50mg/天至约60mg/天的巴氯芬剂量可以有效地治疗三叉神经痛(Fromm等人，Ann Neurol1984，15，240-244)。

使用本领域已知的技术，包括，例如，随机的双盲安慰剂对照方法，也可以在临床试验中评估化合物(1)用于治疗不同类型的神经性疼痛的效力。使用经过验证的神经性疼痛标准，诸如简要疼痛清单(Brief PainInventory)、明确量表(Categorical Scale)、Gracely疼痛量表、Likert量表、神经性疼痛量表、数字疼痛量表、短形式McGill疼痛问卷、口头疼痛量表、视觉模糊评分表(VAS)、VAS疼痛强度量表和/或VAS疼痛缓解量表，可以确定在神经性疼痛的临床试验中使用的终点。

肌肉骨骼痛

造成压痛和肌痉挛的肌肉骨骼病症包括：纤维肌痛、张力头痛、肌筋膜疼痛综合征、面关节疼痛、内部椎间盘断裂、躯体功能障碍、脊柱骨折、脊椎骨髓炎、风湿性多肌痛、寰枢椎不稳、寰枕关节疼痛、骨质疏松性脊椎压缩骨折、舒尔曼病、脊椎滑脱、脊椎前移、棘突接触、骶髂关节疼痛、骶骨应力性骨折、尾骨痛、难治性背痛综合征和机械性腰部或颈部疼痛(Meleger和Krivickas，Neurol Clin 2007，25，419-438)。在这些病症中，肌痉挛与涉及受累的肌群的局部因素有关，没有痉挛状态特有的增加的张力或反射。肌肉、腱、韧带、椎间盘、关节软骨和骨可以参与肌肉骨骼痛。可以产生颈和背痛的障碍包括：肌肉劳损、韧带扭伤、肌筋膜疼痛、纤维肌痛、面关节疼痛、内部椎间盘断裂、躯体功能障碍、脊柱骨折、脊椎骨髓炎、和风湿性多肌痛、寰枢椎不稳、和寰枕关节疼痛。

已知巴氯芬在全身地或中枢地施用时会诱导肌肉松弛效应(Malcangio和Bowery，Trends Pharmacol Sci 1996，17，457-462)。结果，巴氯芬用于治疗与上运动神经元综合征有关的痉挛状态的应用是非常确定的。研究还已经证实，巴氯芬可以有效地治疗与周围肌肉骨骼病症有关的肌肉疼痛和/或痉挛。例如，已经证实，巴氯芬可以有效地治疗：偏头痛(Hering-Hanit，Cephalalgia 1999，19，589-591；和Hering-Hanit和Gadoth，Headache 2000，40，48-51)；特别是紧张型头痛(Freitag，CNS Drugs 2003，17(6)，373-381)；以及腰部疼痛和神经根病(Zuniga等人，Anesthesiology 2000，92，876-880；Vatine等人，Pain Clin 1989，2，207-217；Dapas等人，Spine 1985，10(4)，345-349；Raphael等人，BMC Musculoskeletal Disorders 2002，June 20，3(17)；和Magora等人，Pain Clin 1988，2，81-85)。

在神经性疼痛的动物模型中和在临床试验中，可以评估化合物(1)的前药用于治疗一种或多种肌肉骨骼痛类型的效力。

背痛

化合物(1)可以用于治疗背痛，包括颈部、胸部和/或腰部脊椎区域的背痛。背痛可以是急性的或慢性的。急性腰部疼痛被定义为存续小于4周的腰部疼痛，有时分类为症状存续小于3个月的亚急性腰部疼痛。慢性腰部(low back)疼痛被定义为存续超过3个月的腰部疼痛。

腰部疼痛

腰部疼痛通常发生在背部腰区，在腰椎L1-L5的位置。腰部的疼痛的原因可以是：背部肌肉、韧带、面关节和/或骶髂关节之一的扭伤、紧张或痉挛；脊椎扭伤或过度挤压；或椎间盘破裂或凸起。腰部疼痛也可以反映神经或肌肉刺激或骨损害。大多数腰部疼痛发生在背部的损伤或创伤之后，但是疼痛也可以由下述病症造成：变性病症诸如关节炎或椎间盘疾病、骨质疏松症或其它骨病、病毒感染、对关节和椎间盘的刺激、或脊柱中的先天性畸形。肥胖、抽烟、妊娠期间的体重增加、压力、差的身体健康状况、进行活动时姿势不当、和差的睡眠位置也可以促成腰部疼痛。另外，当受伤的背自己愈合时产生的疤痕组织不具有正常组织的强度或弹性。从重复的损伤积累疤痕组织，最终会衰弱背部，且可以导致更严重的损伤。有时，腰部疼痛可以指示更严重的医学问题。伴有发热或肠或排尿控制丧失的疼痛、咳嗽时疼痛、和腿的渐进性虚弱，可以指示神经挟捏或其它严重病症。具有糖尿病的人可能具有严重的背痛或向下朝向与神经病有关的腿的放射性疼痛。腰部疼痛的原因可以是：椎间盘凸起(例如、突出、脱垂或破裂椎间盘)、坐骨神经痛、脊椎变性、椎管狭窄、骨质疏松、骨关节炎、压缩性骨折、骨骼紊乱、纤维肌痛、脊椎滑脱和/或脊椎前移。不太常见的可以造成腰痛的脊椎病症包括强直性脊柱炎、细菌感染、骨髓炎、脊柱肿瘤、佩吉特病和舒尔曼病。临床结果指示，GABA_B激动剂(诸如巴氯芬)可以有效地治疗腰部疼痛(Dapas等人，Spine 1985，10(4)，345-349；和Raphael等人，BMC Musculoskeletal Disorders 2002，June 20，3(17))。例如，已经证实，约20mg/天至约80/mg天的巴氯芬剂量可以有效地治疗急性腰部疼痛(Dapas等人，Spine 1985，10(4)，345-9)。

在某些实施方案中，本公开内容提供的治疗腰部疼痛的方法包括：治疗与腰部疼痛有关的障碍、病症和/或症状，诸如肌痉挛。腰部疼痛的症状可以取决于病因。例如，背扭伤或背紧张的症状包括以背和臀为中心的肌痉挛、抽筋、僵硬和疼痛。神经根压力的症状包括腿痛(也称作坐骨神经痛)和神经有关的表现，诸如在一条腿中或在脚、小腿或双腿中的麻刺感、麻木或虚弱。脊柱关节炎的症状包括在背和髋中恶化的疼痛和僵硬。

与急性疼痛的肌肉骨骼病症有关的肌痉挛

肌痉挛与许多急性疼痛的肌肉骨骼病症有关。腰部疼痛和颈疼痛是这样的病症的常见表现。背的急性肌肉骨骼痉挛是造成局部疼痛、僵硬、减少的运动性、受损的日常生活活动和睡眠紊乱的常见障碍。急性腰部疼痛或颈疼痛的大部分发作是非特异性的。大多数受试者不会满足关于腰部和颈疼痛阐述的标准，包括显著的创伤、癌症、感染或运动虚弱。非特异性的背痛被定义为机械性背痛、面关节疼痛、骨关节炎、肌肉扭伤和肌痉挛。腰部疼痛可以由椎旁肌的反射痉挛造成。急性背痉挛是无意识的，且经常是背部(包括颈部、胸部和/或腰部脊椎区域)肌肉的疼痛性收缩。与腰椎有关的痉挛也称作腰部痉挛。

急性颈部和腰部疼痛的典型药理学治疗是NSAID、对乙酰氨基酚和肌肉松弛药。最近的安慰剂-对照的研究的结论是，巴氯芬在治疗急性腰部综合征中是有效的、安全的、且良好耐受的，具有持续小于2周的椎旁肌痉挛和功能残疾的证据(Dapas等人，Spine 1985，10(4)，345-349)。因此，化合物(1)可以用于治疗与急性疼痛的肌肉骨骼病症有关的肌痉挛，包括急性背痉挛，更具体地急性腰部痉挛。

纤维肌痛

纤维肌痛是特征在于遍布全身的、特别是沿着脊柱的肌肉、腱和关节的酸痛和疼痛的病症。身体也对称作敏感或触发点的特定区域中的触摸是敏感的。纤维肌痛的其它症状包括：睡眠障碍、抑郁症、白天疲劳、头痛、交替的腹泻和便秘、手和脚的麻木和麻刺感、乏力感、记忆困难和头晕。尽管纤维肌痛的病原学是未知的，认为压力、无序的睡眠模式、神经系统中疼痛相关的化学试剂的异常生产和/或生长激素的低水平会促成纤维肌痛的发作。

目前的纤维肌痛治疗是基于症状，目标是减轻疼痛、恢复睡眠和改善一般生活质量。几种非药理学治疗包括锻炼、教育、行为和物理治疗。药理学治疗包括三环化合物、5-羟色胺重摄取抑制剂、镇痛药、肌肉松弛药和ACE抑制剂。有证据表明，巴氯芬可以用于改善纤维肌痛症状(Taylor-Gjevre和Gjevre，Lupis 2005，14(6)，486-8)。

使用纤维肌痛的动物和人模型和在临床试验中，可以评估施用本公开内容提供的化合物来治疗纤维肌痛的效力。已经发现，神经性疼痛的动物模型或不同类型的神经性疼痛的临床上有关的研究可用于评估治疗纤维肌痛的治疗活性。

在Benson等人，US 2009/0118365(它们的整个内容通过该引用并入本文)中，公开了化合物(1)和其它R-巴氯芬前药用于治疗神经性疼痛、肌肉骨骼痛、腰部疼痛、与急性疼痛的肌肉骨骼病症有关的肌痉挛和纤维肌痛的应用。

尿失禁

尿失禁是任何无意识的尿漏出，且基于症状的模式，可以分成5类，包括：欲望性失禁、压力性失禁、充溢性失禁、功能性失禁和混合性失禁(Abrams等人，Neurology and Urodynamics 2002，21，167-178)。

欲望性失禁是突然的且强烈的不能抑制的排尿欲望，继之以不可控制的尿漏出。欲望性失禁的原因可以是：膀胱中肌肉的活动过度连同膀胱肌的差挤压能力(部分地归因于脑中抑制排尿的额叶部分的变化)的组合。膀胱肌的无意识的动作可以因为下述损伤而发生：膀胱神经的损伤，包括脊髓和脑在内的神经系统的损伤，或肌肉本身的损伤。肌肉和神经的损伤可以作为中风、手术或脑障碍(诸如多发性硬化、帕金森病、阿尔茨海默氏病)而发生。

压力性失禁是当咳嗽、紧张、打喷嚏、提起重物或进行突然增加腹内压力的任何动作时小量尿的无法控制的漏出，且通常由骨盆底肌肉的不足强度造成。在前列腺手术之后的失禁是男性的压力性失禁的最常见形式。在妇女中，压力性失禁可以源自与妊娠、分娩、绝经或盆腔手术有关的身体变化。

充溢性失禁是小量尿的无法控制的漏出，通常由某些类型的堵塞或膀胱肌的弱收缩造成。充溢性失禁的原因可以是：前列腺手术、前列腺肥大、便秘、神经损伤、影响干扰神经通信的脑或脊髓的药物、糖尿病、多发性硬化、肿瘤、脊髓损伤、神经系统障碍和诸如多发性硬化等疾病，它们可以减少来自膀胱的神经信号或逼尿肌对尿的排出。

功能性失禁表示因为身体残疾或由受限的活动性导致不情愿如厕而产生的尿漏出。功能性失禁的原因包括：意识错乱、痴呆、视力差、活动性差、灵巧性差、因抑郁、焦虑、愤怒、醉酒或身体残疾(如在轮椅上的人)而不情愿如厕。造成不能活动的病症包括：中风、严重的关节炎和干扰精神功能的病症(contention)，诸如由阿尔茨海默氏病和严重抑郁导致的痴呆。

混合性尿失禁包含超过一类的失禁。

尿失禁也包括尿床或遗尿。

尿失禁也包括膀胱活动过度。膀胱活动过度是排尿里急后重(urgency)，伴有或没有欲望性失禁，通常具有尿频和夜尿(Abrams，Urology 2003，62(Suppl 5B)，28-37；Ouslander N Engl J Med 2004，350，786-99；和Wein和Rovner，Urology 2002(Suppl 5A)，7-12)。排尿里急后重是突然的强迫性排尿愿望的主诉(complaint)；尿频是认为自己在白天排尿过多的患者的主诉；夜尿是在夜间必须醒来超过约1次进行排尿的个体的主诉。具有膀胱活动过度的患者通常呈现下述症状：突然的且迫切的难以延迟的排尿需要(排尿里急后重)、感觉如此紧迫的无意识的尿漏出(冲动性尿失禁)、尿频(在24小时中排尿等于和多于8次)和夜尿(每晚醒来等于和多于1次进行排尿)。膀胱活动过度的症状是由于在排尿周期的充盈期内逼尿肌的无意识的收缩。这些无意识的收缩称作逼尿肌活动过度，并由乙酰胆碱-诱导的膀胱毒蕈碱受体的刺激来介导(Andersson，Urology 1997，50(Suppl.6A)，74-84)。逼尿肌活动过度是特征在于充盈期内无意识的逼尿肌收缩(其可以是自发的或引起的)的尿动力学观察。逼尿肌活动过度可以表征为特发性逼尿肌活动过度(其中不存在定义的潜在原因)和逼尿肌活动过度(其中存在有关的神经学病症)。

间质性膀胱炎(也称作疼痛的膀胱综合征)是与尿失禁有关的障碍。间质性膀胱炎是认为由许多因素造成的膀胱慢性炎症，所述因素包括自身免疫、变态反应和传染性病因学。间质性膀胱炎的症状包括：即使在患者已经排尿后仍然存在排尿的过度急迫，平均每天16次或更高的尿频，夜间排尿，上阴(膀胱/骨盆/会阴)疼痛，和/或精神性性交困难。在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以用于治疗间质性膀胱炎。

在双盲交叉试验中，证实了在5mg的剂量每天施用4次的巴氯芬会显著改善排尿频度的昼夜周期和具有不稳定的膀胱综合征的患者中的失禁的严重性(Taylor和Bates，British J Urology 1979，51，504-505)。因此，预期化合物(1)可以用于治疗尿失禁，包括膀胱活动过度和/或逼尿肌活动过度。

给药

据信，与目前每天给药3次(对患者而言不方便且患者难以想起的方案)的立即释放非前药形式相比，提供R-巴氯芬的持续的全身浓度的片剂剂型会增强患者顺应性。另外，据信，本公开内容提供的片剂口服剂型的使用会提供增强的效力，具有减少的副作用，所述副作用可以包括嗜睡、乏力、头痛、抽搐、恶心、呕吐、低血压、便秘、意识错乱、呼吸抑制、失眠和增加的尿频或尿潴留。

可以调节化合物(1)的剂量，以得到R-巴氯芬的等效摩尔数量或质量当量剂量。剂量可以包含本公开内容提供的多个剂型。R-巴氯芬的治疗有效剂量通常是约0.03mg至约1mg/千克体重/天。在某些实施方案中，日剂量可以包含范围为约1mg至约100mg的R-巴氯芬质量当量；在某些实施方案中，约5mg至约80mg；在某些实施方案中，约5mg至约60mg；且在某些实施方案中，约10mg至约40mg。在某些实施方案中，化合物(1)的剂量小于在患者中造成中等镇静作用和运动活动损伤的剂量。可以选择化合物(1)的剂量和适当的给药间隔，以在患者血液中维持R-巴氯芬的持续的治疗上有效的浓度，且在某些实施方案中，不超过最小不利浓度。

联合治疗

除了化合物(1)以外，本公开内容提供的剂型可以另外包含一种或多种药学活性化合物。可以提供这样的化合物，用于治疗与化合物(1)所治疗的疾病相同的疾病或不同的疾病。

在某些实施方案中，化合物(1)可以与至少一种其它的治疗剂联合使用。在某些实施方案中，化合物(1)可以与用于治疗下述病症的其它化合物一起施用给患者：运动障碍(诸如痉挛状态)、消化障碍(诸如胃食管返流病和呕吐)、或成瘾或滥用障碍(诸如烟碱成瘾或滥用、酒精成瘾或滥用、麻醉药成瘾或滥用)、咳嗽、神经性疼痛、肌肉骨骼痛或尿失禁。在某些实施方案中，至少一种其它的治疗剂可以是不同的R-巴氯芬前药。在不同的方面，化合物(1)和至少一种其它的治疗剂可以累加地或在某些实施方案中协同地起作用。至少一种其它的治疗剂可以包含在含有化合物(1)的相同剂型中，或可以是在单独的剂型中。因此，本公开内容提供的方法可以另外包括，除了施用化合物(1)以外，施用一种或多种可有效地治疗与化合物(1)所治疗的疾病相同或不同的疾病的治疗剂。本公开内容提供的方法包括，施用化合物(1)和一种或多种其它的治疗剂，条件是，所述组合施用不会抑制化合物(1)的治疗效力和/或不会产生不利的组合效应。

在某些实施方案中，含有化合物(1)的剂型可以与另一种治疗剂的施用同时施用，后者可以是含有化合物(1)的相同剂型的一部分，或在与含有化合物(1)的剂型不同的剂型中。可以在施用另一种治疗剂之前或之后，施用化合物(1)。在联合治疗的某些实施方案中，联合治疗可以包括，交替施用化合物(1)和包含另一种治疗剂的组合物，例如，以使与特定药物有关的不利药物效应最小化。当化合物(1)与潜在地可能产生不利药物效应(包括但不限于毒性)的另一种治疗剂同时施用时，其它的治疗剂可以有利地在低于引起不利药物反应的阈值的剂量施用。

在某些实施方案中，含有化合物(1)的剂型可以与一种或多种物质一起施用，所述物质会增强、调节和/或控制化合物(1)的释放、生物利用度、治疗效力、治疗效价、稳定性等。例如，为了增强化合物(1)或它的代谢物R-巴氯芬的治疗效力，化合物(1)可以与一种或多种活性剂共同施用，或含有化合物(1)的剂型可以包含一种或多种活性剂，所述活性剂会增加化合物(1)或R-巴氯芬从胃肠道向全身循环的吸收或扩散，或抑制化合物(1)或R-巴氯芬在患者血液中的降解。在某些实施方案中，含有化合物(1)的剂型可以与具有增强化合物(1)的治疗效力的药理学作用的活性剂共同施用。

另外，本公开内容提供的剂型可以与其它药物组合使用，已知所述其它药物会造成痉挛状态、胃食管返流病、麻醉药成瘾或滥用、酒精成瘾或滥用、烟碱成瘾或滥用、呕吐、咳嗽、神经性疼痛和/或肌肉骨骼痛作为不良作用，从而预防或减少这样的不良作用的发生。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗运动障碍(诸如痉挛状态)的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗运动障碍(诸如痉挛状态)。用于治疗运动障碍(诸如痉挛状态)且可以与化合物(1)联合施用的药物的实例包括：左旋多巴、缓和镇静剂诸如苯二氮杂，包括阿普唑仑、氯氮

、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮、劳拉西泮和奥沙西泮；肌肉松弛药诸如巴氯芬、抗胆碱药诸如苯海索、阿托品、东莨菪碱和苯海拉明；抗精神病药诸如氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；和抗抑郁药诸如阿米替林。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗胃肠道障碍(诸如胃食管返流病)的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗胃肠道障碍(诸如胃食管返流病)。用于治疗胃肠道障碍(诸如胃食管返流病)且可以与化合物(1)联合施用的药物的实例包括：H2抑制剂诸如西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁；质子泵抑制剂诸如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和exomeprazole；和促运动药诸如西沙必利、氯贝胆碱和甲氧氯普胺。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗呕吐的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗呕吐。用于治疗呕吐(恶心和呕吐)且可以与化合物(1)联合施用的药物的实例包括：苯扎明诸如甲氧氯普胺；吩噻嗪诸如丙氯拉嗪、奋乃静、氯丙嗪、异丙嗪和硫乙拉嗪；苯丁酮类诸如氟哌利多和氟哌啶醇；多巴胺2拮抗剂诸如甲氧氯普胺；5-HT₃拮抗剂诸如昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼；NK-1受体拮抗剂诸如阿瑞匹坦、皮质甾类诸如地塞米松；抗组胺诸如苯海拉明和羟嗪；大麻酚类诸如屈大麻酚；和苯二氮杂诸如劳拉西泮、咪达唑仑、阿普唑仑和奥氮平。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗酒精成瘾或滥用的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗酒精成瘾或滥用。用于治疗酒精成瘾或滥用且可以与化合物(1)联合施用的药物的实例包括：双硫仑、纳曲酮、可乐定、美沙酮、1-α-地美庚醇、丁丙诺啡和安非他酮。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗麻醉药成瘾或滥用的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗麻醉药成瘾或滥用。用于治疗麻醉药成瘾或滥用且可以与化合物(1)联合施用的药物的实例包括：丁丙诺啡、曲马多、美沙酮和纳曲酮。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗烟碱成瘾或滥用的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗烟碱成瘾或滥用。用于治疗烟碱成瘾或滥用且可以与化合物(1)联合施用的药物的实例包括：安非他酮、可乐定和烟碱。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗咳嗽的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗咳嗽。用于治疗咳嗽且可以与化合物(1)联合施用的药物的实例包括：右美沙芬、愈创甘油醚、氢可酮、苯佐那酯、苯海拉明、伪麻黄碱、对乙酰氨基酚和卡比沙明。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗神经性疼痛的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗神经性疼痛。可用于治疗疼痛的药物的实例包括：阿片类镇痛药诸如吗啡、可待因、芬太尼、哌替啶、美沙酮、右丙氧芬、左啡诺、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、曲马多和喷他佐辛；非阿片类镇痛药诸如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、萘普生和对乙酰氨基酚；非甾类的抗炎药诸如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酯、塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、氟苯布洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯灭酸的结合碱(meclofanamate)、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、奥沙普秦、吡罗昔康、舒林酸和托美丁(tometin)；抗癫痫药诸如加巴喷丁、普瑞巴林、卡马西平、苯妥英、拉莫三嗪和托吡酯；抗抑郁药诸如度洛西汀、阿米替林、文拉法辛、去甲替林、丙米嗪和地昔帕明；局部麻醉药诸如利多卡因和美西律；NMDA受体拮抗剂诸如右美沙芬、美金刚和氯胺酮；N-型钙通道阻滞剂诸如齐考诺肽；辣椒素受体-1调节剂诸如辣椒辣素；大麻素受体调节剂诸如sativex；神经激肽受体拮抗剂诸如拉奈匹坦；其它镇痛药诸如神经妥乐平；和其它药物诸如地昔帕明、氯硝西泮、双丙戊酸钠、奥卡西平、双丙戊酸钠、布托啡诺、伐地考昔、vicoprofen、喷他佐辛、右丙氧芬、非诺洛芬、吡罗昔康、吲哚美辛、羟嗪、丁丙诺啡、苯佐卡因、可乐定、氟比洛芬、哌替啶、拉科酰胺、去甲文拉法辛和比西发定。

在某些实施方案中，可用于治疗神经性疼痛的药物选自：右丙氧芬、哌替啶、氢吗啡酮、氢可酮、吗啡、可待因、2-哌啶醇-1-烷醇、依利罗地、艾芬地尔、罗非昔布、塞来考昔、水杨酸、双氯芬酸、吡罗昔康吲哚美辛、布洛芬、萘普生、加巴喷丁、卡马西平、普瑞巴林、托吡酯、丙戊酸、舒马普坦、依来曲普坦、利扎曲普坦、佐米曲普坦、那拉曲坦、环苯扎林、卡立普多、robaxisal、norgesic、丹曲林、地西泮、氯氮、阿普唑仑、劳拉西泮、对乙酰氨基酚、氧化亚氮、氟烷、利多卡因、依替卡因、罗哌卡因、氯普鲁卡因、sarapin、布比卡因、辣椒素、地昔帕明、阿米替林、多塞平、奋乃静、普罗替林、反苯环丙胺、巴氯芬、可乐定、美西律、苯海拉明、羟嗪、咖啡因、泼尼松、甲基-泼尼松、地卡特隆、舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、曲马多、左旋多巴、右美沙芬、P物质拮抗剂和肉毒杆菌毒素。

在某些实施方案中，可用于治疗神经性疼痛的药物可以选自：烟碱受体部分激动剂和镇痛剂。

用于治疗神经性疼痛的非药理学疗法包括经皮的电神经刺激、经皮的电神经刺激和针灸。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗纤维肌痛(或在某些实施方案中，与纤维肌痛有关的疾病、障碍或病症)的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗纤维肌痛。可以针对纤维肌痛发作的严重性和频率，调节纤维肌痛的药物治疗。对于偶然发作，可以指示急性治疗。对于每个月发生2次或更多次的纤维肌痛发作，或当发作极大地影响患者的日常生活时，在前进基础上的慢性治疗可以是适当的。

用于减少发作频率的纤维肌痛治疗包括非甾类的抗炎剂(NSAID)、肾上腺素能β-阻滞剂、钙通道阻滞剂、三环抗抑郁药、选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂、抗惊厥药、NMDA受体拮抗剂、多巴胺激动剂、选择性的5-HT3受体拮抗剂、阿片样物质、肌肉松弛药、镇静催眠药和其它治疗。可用于治疗纤维肌痛的NSAID的实例包括：阿司匹林、布洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲芬那酸和萘普生。可用于治疗纤维肌痛的肾上腺素能β-阻滞剂的实例包括：醋丁洛尔、阿替洛尔、imilol、美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔。可用于治疗纤维肌痛的钙通道阻滞剂的实例包括：氨氯地平、地尔硫卓、多他利嗪、非洛地平、氟桂利嗪、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平和维拉帕米。可用于治疗纤维肌痛的三环抗抑郁药的实例包括：阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、去甲替林、环苯扎林和普罗替林。可用于治疗纤维肌痛的选择性的5-羟色胺重摄取抑制剂的实例包括：氟西汀、美西麦角、奈法唑酮、帕罗西汀、舍曲林和西酞普兰。可用于治疗纤维肌痛的其它抗抑郁药的实例包括：安非他酮、奈法唑酮、去甲肾上腺素、文拉法辛、度洛西汀和曲唑酮。可用于治疗纤维肌痛的抗惊厥药(抗癫痫药)的实例包括：双丙戊酸钠、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐和唑尼沙胺。可用于治疗纤维肌痛的NMDA受体拮抗剂的实例包括：右美沙芬、镁和氯胺酮。可用于治疗纤维肌痛的多巴胺激动剂的实例包括：α-双氢麦角隐亭。可用于治疗纤维肌痛的阿片样物质的实例是：曲马多、羟考酮和美沙酮。可用于治疗纤维肌痛的肌肉松弛药的一个实例是：环苯扎林。可用于治疗纤维肌痛的治疗的实例包括：锻炼、干扰素、生长激素、激素治疗、低动物脂肪且高纤维的饮食，和互补治疗诸如咨询/心理疗法、放松训练、渐进性肌松弛、引导成像、膈式呼吸、生物反馈、针灸和物理和按摩治疗。

意在消除或减轻肌肉/骨骼疼痛的严重性和任何有关症状的急性纤维肌痛治疗包括：5-羟色胺受体激动剂、诸如色胺类(5-羟基色氨酸(5-HT)激动剂)，例如，阿莫曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦和佐米曲普坦；基于麦角胺的化合物诸如双氢麦角胺和麦角胺；止吐药诸如甲氧氯普胺和丙氯拉嗪；和提供镇痛作用的化合物。

可用于治疗纤维肌痛的药物的其它实例包括：对乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因、赛庚啶、美西麦角、丙戊酸、NSAID诸如双氯芬酸、氟比洛芬、酮洛芬、酮咯酸、布洛芬、吲哚美辛、甲氯灭酸的结合碱(meclofenamate)和萘普生钠；阿片样物质诸如可待因、哌替啶和羟考酮；和糖皮质激素类诸如地塞米松、泼尼松和甲泼尼龙。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗肌肉骨骼痛的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗肌肉骨骼痛。可用于治疗肌肉骨骼痛的药物的实例包括：环苯扎林、丹曲林、美索巴莫、奥芬那君、替扎尼定、美他沙酮、卡立普多、氯苯甘醚、氯唑沙宗、阿普唑仑、溴西泮、氯氮

、氯拉卓酸、地西泮、氟硝西泮、劳拉西泮、美达西泮、咪达唑仑、奥沙西泮、普拉西泮、三唑仑、替马西泮和肉毒杆菌毒素。在某些实施方案中，可用于治疗神经性疼痛的任一种药物可以与可用于治疗肌肉骨骼痛的化合物(1)共同施用。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗腰部疼痛的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗腰部疼痛。可用于治疗腰部疼痛的药物的实例包括：NSAID诸如阿司匹林、萘普生和布洛芬；抗惊厥药、抗抑郁药诸如阿米替林和地昔帕明；和阿片样物质诸如可待因、羟考酮、氢可酮和吗啡。在某些实施方案中，可用于治疗神经性疼痛的任一种药物可以与用于治疗腰部疼痛的GABA_B激动剂前药共同施用。腰部疼痛的治疗包括：使用冷敷和热敷，卧床休息，锻炼，脊柱推拿、针灸、生物反馈、介入治疗、牵引、经皮的电神经刺激、超声、椎体成形术、后凸成型术、椎间盘切除、椎间孔切开术、椎间盘内电热治疗、髓核成形术、射频损害、脊柱融合术和椎板切除术。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与用于治疗肌痉挛(例如与腰部疼痛有关的肌痉挛)的疗法或其它治疗剂(诸如肌肉松弛药)组合地施用给患者，用于治疗腰部疼痛。可用作用于治疗肌痉挛的肌肉松弛药的药物的实例包括：巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、地西泮、美他沙酮、美索巴莫、奥芬那君和替扎尼定。

在某些实施方案中，本公开内容提供的剂型可以与已知或认为会有效地治疗尿失禁的疗法或另一种治疗剂组合地施用给患者，用于治疗尿失禁。可用于治疗尿失禁的药物的实例包括：阿米替林、颠茄、达非那新、去氨加压素、度洛西汀、雌激素、非索罗定、黄酮哌酯、莨菪碱、咪达那新、丙米嗪、呋喃妥因、奥昔布宁、丙哌维林、solaberon、索利那辛、盐酸坦洛新、坦洛新、托特罗定、曲司氯铵(trospium)、A型肉毒杆菌毒素和盐酸伐地那非。表现出治疗尿失禁、尤其是膀胱活动过度的潜力的其它药物包括：作用于K⁺通道的药物，诸如NS-8、KW-7158、ZD-0947；5-HT₃拮抗剂；5-HT_1a拮抗剂诸如REC-0545；P2X拮抗剂；NK1受体拮抗剂诸如SSR-240600、TA-5538和阿瑞匹坦；β₃-激动剂诸如GW-427353和KUC-7483、YM-178；和其它药物诸如DDP-200(奥昔布宁和加巴喷丁)、硝基氟吡洛芬、艾洛骨化醇、NCX-2111和贝西吡啶(Colli等人，Expert OpinInvestig Drugs 2007，16(7)，999-1007)。最近，还已经提出β₃-肾上腺受体激动剂用于治疗膀胱活动过度(Tyagi等人，Drugs of the Future 2009，34(8)，635-640)。在Robinson和Cardozo，Maturitas 2010 doi：10.1016/j.maturitas.2009.12.022中，公开了可用于治疗尿失禁的其它药物。

实施例

下面的实施例详细描述了含有化合物(1)的口服片剂剂型。本领域技术人员显而易见，可以实现对材料和方法的许多修改，而不脱离公开内容的范围。

实施例1

化合物(1)干粉的制备和表征

使用下述方法，结晶化合物(1)批次70。向5L三颈圆底烧瓶(配有机械搅拌器、特氟隆包被的热电偶、回流冷凝器和氮入口)中，加入化合物(1)(72g)、丙酮(186mL)和己烷(672mL)。搅拌混合物(60％速率)，并加热至50℃1小时。所有物质已经溶解。在1小时内加入另外的己烷(1081mL)，维持温度在50℃。将溶液冷却至45℃，并在45℃维持5小时，此时已经形成固体。将溶液进一步冷却至40℃12小时，然后在35℃冷却12小时。然后将溶液冷却至22-25℃2小时。通过烧结玻璃漏斗，通过过滤(快速)收集产物，并用丙酮(100mL)和己烷(900mL)的溶液漂洗。将湿滤饼转移至真空干燥箱，并在40℃干燥12小时，得到结晶的化合物(1)(批次70，70g，97％)为白色固体。

使用下述方法，结晶化合物(1)批次71。向5L三颈圆底烧瓶(配有机械搅拌器、特氟隆包被的热电偶、回流冷凝器和氮入口)中，加入化合物(1)(72g)、丙酮(186mL)和己烷(672mL)。搅拌混合物(60％速率)，并加热至50℃1小时。所有物质已经溶解。在2分钟内加入另外的己烷(1081mL)，将温度降低至39℃，形成固体。在1小时内将溶液冷却至22-25℃，然后冷却至0-5℃1小时。通过烧结玻璃漏斗，通过过滤(快速)收集产物，并用丙酮(100mL)和己烷(900mL)的溶液漂洗。将湿滤饼转移至真空干燥箱，并在40℃干燥12小时，得到结晶的化合物(1)(批次71，70g，97％)为白色固体。

使用相同的浓度和溶剂，但是使用在2.5小时内从50℃降至0℃的线性冷却过程，制备结晶的化合物(1)批次4。

在表2中显示了通过缓慢结晶(批次70)、快速结晶(批次71)和中间速率结晶(批次4)制备的结晶化合物(1)的不同性质。

表2.化合物(1)晶体形态学的表征

通过扫描电子显微镜(SEM)分析，表征化合物(1)样品的粒度和形状。在铂的薄层飞溅涂布的双侧碳带上，固定来自3个批次的每个批次的样品，然后使用Hitachi-4700SEM进行检查。在图1中显示了3个批次在500X放大率的SEM显微照片。在图2中显示了3个批次在10,000X放大率的对应图像。

批次4(图1A和2A)包含直径为约25-50微米的圆形聚集体。与此相比，批次70(图1B和2B)包含长度为约100微米的丝。批次71(图1C和2C)还包含特征在于长/宽为约25-50微米的不规则形状的聚集体的另一种形态学。

实施例2

干粉的流动表征

使用FLODEX^TM粉末流动性指数实验仪器(Hanson ResearchCorporation，Chatsworth，CA)，表征干粉的流动。该仪器配有圆柱形金属蓄池(reservoir)，其在流动试验之前容纳实验粉末。圆柱形蓄池具有5.7cm的内径和7.4mm的长度。蓄池的底端可以用可移动的金属盘封闭。每个盘具有在盘中心的圆孔。孔直径范围是从4mm至10mm(1mm增量)和从10mm至34mm(2mm增量)。在流动试验之前，孔被封闭。然后将粉末放在封闭的孔上面。当打开孔时，如果孔直径足够大，粉末可以在重力下流过孔。流过小孔的粉末被认为具有可用于压片的流动性质。例如，小于约24mm的Flodex测量(Flodex)通常被用于商业规模的高速率压片操作。小于约20mm的Flodex可用于高速率压片操作。18mm或更低的Flodex被认为特别适用于高速率压片操作。

如下测定Flodex：首先给蓄池轻轻填充大约70cc的试验粉末，同时封闭在底部的孔，同时避免严重堆叠，且不振动或敲打粉末床。接着，打开孔。这可以通过打开由仪器供给的挡板来实现。或者，如果未使用挡板，可以将粉末填充的安装有盘的蓄池安置在干燥的平坦的表面上，以封闭孔。然后，缓慢地且均匀地，抬起蓄池，以允许粉末流动。在任一种操作中，如果粉末流过孔，在粉末床内留下清洁的通道。如果粉末不流过孔，在孔上面形成在粉末床内的拱形腔，且被称作拱(arch)。用不同的孔尺寸进行流动试验，直到鉴别出良好流动的最小孔尺寸，这称作Flodex。Flodex是在至少3个测量试验中粉末流过孔的次数比不流过次数更多的最小孔直径。

实施例3

化合物(1)和赋形剂的流动性质

在表3中显示了3批纯的(neat)化合物(1)和多种纯的压片赋形剂的Flodex。3批纯的化合物(1)是化学上相当的，但是每个批次的粒度和形状不同(参见实施例1，图1和图2)。如表3所示，批次4表现出最低的Flodex。低Flodex归因于圆形的颗粒形状，其比批次70特有的纤维状颗粒块(其可以缠结)或批次71特有的不规则形状的颗粒(其在运动时可以产生高颗粒间摩擦力)更平滑地流动。这些测量证实，Flodex可以充分差别地检测和定量包含具有不同形态学的颗粒的粉末的流动性质的差异。

表3.化合物(1)和赋形剂的流动性质

在表3中列出的

PH200是平均粒度为190微米的微晶纤维素(FMC Biopolymer Corporation，Philadelphia，PA)。METHOCEL^TMK4M SP是羟丙基甲基纤维素(METHOCEL^TM K4M标准形式，DowChemical Company，Midland，MI)。该取代的纤维质聚合物具有大约8wt-％的羟丙基含量、大约22wt-％的甲氧基含量、在水中2％浓度时大约4,000厘泊的标称粘度、和使得至少75wt-％小于149微米的粒度。METHOCEL^TM K4M(DC)(Dow Wolff Cellulosics，Midland，MI)在化学上与METHOCEL^TM K4M SP相同，但是具有约250微米的更大粒度。

RLPO(Evonik Industries AG，Darmstadt，DE)是包含聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨合乙基甲基丙烯酸酯氯化物)1∶2∶0.2的共聚物(USP/NF试验，8.85-11.96％氨合甲基丙烯酸酯单元，在干物质基础上)。该丙烯酸酯聚合物具有大约150,000克/摩尔的平均分子量和使得至少90wt-％小于315微米的粒度。

RSPO(Evonik IndustriesAG，Darmstadt，DE)是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物(USP/NF试验，4.48-6.77％氨合甲基丙烯酸酯单元，在干物质基础上)。

是具有180微米的标称粒度的二水合磷酸氢钙(Innophos，Inc.，Cranbury，NJ)。

如表3所示，在片剂制剂中使用的赋形剂的Flodex可以表现出显著不同的流动性质。从低到高Flodex的等级次序是

PH200、

RLPO、METHOCEL^TM K4M SP和METHOCEL^TMK4M DC。

实施例4

干粉掺和物的流动

制备了压片赋形剂的2种干燥掺和物，并测定了流动性质。如下制备掺和物A08-011：使42.0gPH200、43.4g METHOCEL^TMK4M(SP)和25.7g

RLPO依次穿过20丝/英寸的筛子进入容器中。预混合36.0g

和1.5g胶态二氧化硅(CAB-O-SIL^TM M-5P，Cabot Corporation，Billerica，MA)，然后穿过相同的筛子进入容器中。在掺和物中包含胶态二氧化硅，作为流动促进剂。

在V-掺和器中翻滚混合分筛的粉末5分钟。最后，将预先穿过40丝/英寸的筛子的1.5g硬脂酸镁(Univar)加入粉末混合物，并在V-掺和器中掺和整个组合物5分钟。在片剂挤压过程中，使用硬脂酸镁作为压片润滑剂，以减少摩擦和促进片剂的光滑弹射。得到的掺和物(A08-011)的流动表现出20mm的Flodex。

使用与用于制备掺和物A08-011的方法类似的方法，制备掺和物A08-016。除了使用METHOCEL^TM K4M DC替代METHOCEL^TM K4MSP以外，掺和物A08-016在组成上与掺和物A08-011相同。然后测量得到的掺和物A08-016的流动。

在表4中，提供了2种掺和物的组成和各自的Flodex。尽管纯的METHOCEL^TM K4M SP表现出28mm的高Flodex，纯的METHOCEL^TMK4M DC的流动表现出30mm的甚至更高的Flodex(表3)，组合的赋形剂的掺和物分别表现出20和15mm的值。基于在表4中列出的单个组分的Flodex，不能预测该结果。

表4.干燥的赋形剂掺和物的流动性质。

实施例5

含有化合物(1)的干粉掺和物的流动

制备了用赋形剂和单批化合物(1)配制的2种干粉掺和物，并测定流动性质。使30.0g化合物(1)、69.0gPH200、86.7g METHOCEL^TMK4M SP和51.3gRLPO依次穿过20-目筛子进入碗中。预混合五十七(57.0)g

和3.0克二氧化硅，并穿过相同的20-目筛子进入碗中。在2夸脱V-掺和器中翻滚掺和得到的分筛的粉末5分钟。最后，将预先穿过40-目筛子的3.0g硬脂酸镁加入混合的粉末中，并翻滚混合5分钟。得到的掺和物A08-020的Flodex是22mm。

使用与用于制备掺和物A08-020的方法类似的方法，制备第二掺和物A08-017。除了使用METHOCEL^TM K4M DC替代METHOCEL^TM K4MSP以外，掺和物A08-017的组成与A08-020的组成相同。在表5中总结了2种掺和物的组成和流动性质。用METHOCEL^TM K4M DC配制的含有化合物(1)的掺和物(具有16mm的Flodex)的流动明显优于用METHOCEL^TM K4M SP配制的相同掺和物(22mm)。仅基于在表3中列出的单个组分的流动的结果，不能预见到该结果，这表明，METHOCEL^TM K4M SP和METHOCEL^TM K4M DC分别具有28mm和30mm的类似的流动性质。

表5.含有化合物(1)的干粉掺和物的流动性质。

实施例6

含有来自不同批次的化合物(1)的干粉掺和物的流动

制备了3种干粉掺和物，各自用不同批次的化合物(1)配制，并对比了得到的掺和物的流动性质。用于制备掺和物的分筛方法和混合方法与在实施例5中所述相同。在表6中总结了组成和对应的Flodex数目。掺和物B08-019和掺和物B08-020分别表现出21mm和13mm的Flodex数目。基于化合物(1)的各个批次的Flodex数目(表3)，可以预测，用化合物(1)批次70制备的掺和物会表现出与用化合物(1)批次71制备的掺和物相当的Flodex。但是，用批次71配制的掺和物的Flodex显著优于用批次70配制的掺和物；分别是13mm和21mm。

表6.用不同批次的化合物(1)配制的干粉掺和物的流动性质。

实施例7

含有化合物(1)和

RLPO或

RSPO的干粉掺和物的流动

制备了2种干粉掺和物，各自用不同等级的

配制。使十六点五(16.5)g

PH200、32.9g METHOCEL^TM K4M DC和22.1g

RLPO依次穿过20目筛子进入共同的容器中。预混合16.5g和1.0g胶态二氧化硅，经过20-目筛子分筛，并加入分筛的粉末。将粉末在V-掺和器中翻滚混合5分钟。接着，取出一半混合的且分筛的粉末。将预先经过20-目筛子分筛的十(10.0)g化合物(1)在半床粉末上面散布成均匀的层。然后将取出的一半粉末床应用于化合物(1)层上面，并将得到的三层组合物翻滚混合5分钟。最后，将预先经过40-目筛子分筛的1.0g硬脂酸镁加入混合物中，并在V-掺和器中翻滚混合3.5分钟，以形成掺和物E08-007。

使用类似的混合方法，制备第二掺和物。除了使用

RSPO替代RLPO以外，掺和物E08-013的组成相同。在表7中提供了两种掺和物的组成。

表7.用化合物(1)配制的干粉掺和物的组成。

实施例8

片剂制剂的溶出度特性

使用1/4-英寸圆形标准的两面凸起的制片工具和模具，将在实施例5和实施例6中描述的掺和物压成重为100mg的片剂。在USP平桨仪器(II型)中，在900ml 50mM磷酸二氢钠、pH 6.8、在37℃的温度，测试每类片剂的药物溶出度。平桨搅拌速率为每分钟75转。在溶出度实验过程中，将片剂包含在不锈钢笼中，以将片剂定位在每个容器的底部。

包含

RLPO的片剂(即，掺和物E08-007)也称作SR4-10片剂制剂。

在图3中，显示了使用实施例6所述的掺和物制备的片剂的溶出度特性，其显示了随时间从片剂释放的化合物(1)累积百分比。

在图4中，显示了使用实施例7所述的掺和物制备的片剂的溶出度特性，其显示了随时间从片剂释放的化合物(1)累积百分比。在图中使用三角形符号解释用

RSPO配制的片剂的溶出度特性，在图中使用圆形符号解释用

RLPO配制的片剂的溶出度特性。

实施例9

20mg化合物(1)片剂(SR4-20)的制备和表征

在中试规模生产片剂批次，以评估在掺和和压片操作中维持可接受的片剂重量和药物含量的可行性。通过使1,140g

PH200、1,974gMETHOCEL^TM K4M DC、1,026g

RLPO、1,140g

和60g胶态二氧化硅按顺序穿过配有20-目筛子的Russell Finex筛粉机(Russell Finex，Pineville，NC)，制备粉末掺和物。将分筛的粉末转移至1立方英尺V-掺和器，并翻滚混合5分钟。取出大约2,670g掺和物，并放置在一边。将预先手工地穿过20-目筛子的六百(600)g化合物(1)(批次4)在保留在掺和器内的半床粉末上面散布为均匀的层。然后将2,670g预先取出的粉末返回掺和器，并将三层混合物掺和5分钟。最后，将预先经过40-目筛子分筛的60g硬脂酸镁加入掺和物中，并将混合物掺和4分钟，以完成6,000g批次的混合和掺合操作。

将两千四百(2,400)g得到的掺和物转移至配有5/16-英寸标准的圆形凹面冲压工具的Kilian T100旋转式压片机(Kilian & Co.，Inc.，Horsham，PA)的储料漏斗中。在180片/分钟的速率，压制片剂，标称目标重量为200mg/片。大约每5分钟，收集片剂样品，并测量片剂重量。在每个时间点，测定10片的平均重量。在图5中显示的片剂重量直方图证实，片剂重量得到较好维持。平均重量维持在200mg目标重量的±5％内(每片20mg化合物(1))。

还测定了片剂中的化合物(1)含量。使用高压液相色谱法，使用AlltechPlatinum EPS C₁₈柱(4.6×150mm，3μm，100

)(Alltech Associates，Inc.，Deerfield，IL)，在35℃，在1.2mL/min的流速，分析在9个点中的每个点收集的3个片剂中的化合物(1)。流动相是0.02M KH₂PO₄、pH 2.5/水/乙腈、461/44/495(v/v/v)，检测波长是220nm。将片剂溶解于在乙腈∶水(80∶20)中的1％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)中，声处理30分钟(目标浓度0.2mg/mL化合物(1))。在分析之前，用0.45μm尼龙滤器，过滤所有样品。已经证实，加入小量表面活性剂(即，十二烷基硫酸钠(SDS))，会使药物与不溶性赋形剂的结合最小化，导致提高的药物提取效率。

在图6中显示了片剂的化合物(1)含量直方图，且是基于20mg的目标化合物(1)含量。在压片运行过程中，定期得到片剂样品，其中所述定期被鉴别为总压片运行(100％)的百分比(％)。20mg/片的化合物(1)含量相当于图中纵坐标的100％。在所有时间点，每片的平均化合物(1)含量较好地维持在目标剂量±5％内。单个片剂中的化合物(1)含量的范围是20mg目标化合物(1)含量的低至92.6％到高至105.7％。

使用指针式测径计测得片剂的厚度是大约4.02mm。在片剂硬度计上测得片剂的破碎强度是大约8.1千克力。使用在实施例6中所述的方法，测试片剂的溶出度。根据实施例8在18小时测得的化合物(1)从20mg片剂的平均累积释放是约45％，如图7所示。

实施例10

30mg化合物(1)片剂(SR4-30)的制备和表征

将三千六百(3,600)g在实施例9中描述的掺和物转移至配有3/8英寸标准的圆形凹面冲压工具的Kilian T100旋转式压片机的储料漏斗中。在180片/分钟的速率，压制片剂，标称目标重量为300mg/片(每片30mg化合物(1))。大约每5分钟，收集片剂样品，并测量片剂重量。在每个点，测定10片的平均重量。在图8中显示的片剂重量直方图证实，片剂重量较好地维持在300mg目标重量的5％内。

还监测了片剂的化合物(1)含量。使用在实施例9中描述的HPLC，分析在12个时间点中的每个点处收集的3个片剂中的化合物(1)。在图9中显示了化合物(1)含量的直方图。30mg/片的化合物(1)含量等于图纵坐标上的100％的目标含量。在压片运行中，每片的平均药物含量较好地维持在30mg目标量的±5％内。单个片剂中的药物含量的范围是30mg目标重量的低至95.0％到高至103.6％。

使用指针式测径计测得片剂的厚度是大约4.18mm。在片剂硬度计上测得片剂的破碎强度是大约9.5千克力。使用在实施例8中所述的方法，测试片剂的溶出度。根据实施例8在18小时测得的化合物(1)从30mg片剂的平均累积释放是约39％，如图10所示。

实施例11

10mg化合物(1)片剂(SR4-10)的制备和表征

使用与在实施例9和10中描述的那些类似的方法，制备包含10mg化合物(1)且重约175.1mg的持续释放片剂。在表8中，总结了SR4片剂剂型的组成。

表8.SR4片剂剂型的组成

实施例12

10mg化合物(1)SR3片剂的制备

以300g批次规模，制备包含化合物(1)和氨合烷基甲基丙烯酸酯聚合物、

RL 30D(SR3)的持续释放片剂。

使用下述量的组分来制备300g批次：12.0g化合物(1)、128.7g微晶纤维素(

PH200，FMC Corp.，Philadelphia，PA)、106.5g羟丙基甲基纤维素METHOCEL^TM K4M(METHOCEL^TM K4M，DowChemical)、51.3g氨合烷基甲基丙烯酸酯共聚物(

RL 30D，Degussa)和1.5g硬脂酸镁(

植物来源，Mallinckrodt，Phillipsburg，NJ)。在表9中，提供了包含10mg化合物(1)和氨合烷基甲基丙烯酸酯聚合物的持续释放片剂(SR3)中的组分的量。

表9.SR3持续释放片剂的组成。

称量化合物(1)(12g)、微晶纤维素(

PH200，FMCBiopolymer)(127.8g)和羟丙基甲基纤维素(METHOCEL^TM K4M SP，DowChemical Co.)(106.5g)，经过#20目不锈钢筛进行筛选，在V-掺和器(2夸脱，MB-1型，Globepharma，New Brunswick，NJ)中混合5分钟。

排出掺和物，使用具有1L碗的KG-5混合器/制粒机(KeyInternational，Englishtown，NJ)，在高剪切力湿法制粒。使用100ml水进行湿法制粒，管道尺寸为1mm，叶轮速率为250rpm，切断器速率为1500rpm。

然后在Fluid Bed 0002型(Fluid Air，Aurora，IL)制粒机/干燥机中干燥湿颗粒，其中使用25SCFM的入口流量、45℃的入口空气温度、小于30℃的出口空气温度、和200-900mm H₂O的过滤器压力。目标干燥失重小于约3％。

使干燥的产物穿过Comil U5型碾磨机(Quadro Engineering，Inc.，Millburn，NJ)，其中使用0.079英寸锉刀-型筛分机(ID No.7L079G03123-(2007)0503)和不锈钢150粗砂(Ra 1.06)表面光洁度，工作速率为2500rpm，以得到碾碎的材料，用于进一步挤压。

将颗粒返回KG-5混合器/制粒机，并如下包被包含氨合烷基甲基丙烯酸酯共聚物和赋形剂的掺和物：以2.4mL/min，加入171g

RL 30D(A型，特征在于约125,000道尔顿至约175,000道尔顿的分子量的氨合烷基甲基丙烯酸酯共聚物30％水分散系，其可从Degussa得到)(51.3g固体)，同时在250rpm的叶轮速率和1500rpm的切断器速率，进行混合。然后干燥颗粒。

称量硬脂酸镁(1.5g)(

植物来源)，并穿过#40目筛。将碾碎的材料和硬脂酸镁加入到V-掺和器中，并在25rpm掺和5分钟。

排出掺和的物质，并压制，形成总重量为250mg且化合物(1)负载为10mg(4wt-％)的片剂。使用配有5/16-英寸直径IPT标准同心上和下冲压机和5/16-英寸(ID)×1.1875OD直孔钢模具的10台(station)MiniPress-IIBD(Globepharma，New Brunswick，NJ)来压制片剂。片剂具有约6kp至约9kp(59-88牛顿)的平均最终硬度。

实施例13

片剂制剂中化合物(1)的化学稳定性

测定了SR3-10和SR4-10片剂制剂在不同温度和湿度条件下时化合物(1)的开盘化学稳定性。将片剂暴露于温度和湿度多达3个月，并测定R-巴氯芬和内酰胺降解物(R-(4-氯-苯基)-吡咯烷-2-酮)的量。结果显示在表10中。与SR3-10制剂相比，SR4-10制剂表现出优越的化学稳定性，如通过在3个月时在每个贮存条件一致地更低的内酰胺水平所证实的。

表10.片剂制剂中化合物(1)的化学稳定性

＊＜0.05％(LOQ)；ND＝未检测到；值表示wt-％。

实施例14

在施用含有化合物(1)的片剂剂型以后人患者中R-巴氯芬的稳态药代动力学

在进食的健康成年志愿者中，进行了对比10mg SR3和10mg、20mg和30mg SR4片剂制剂的稳态药代动力学的随机化的、多剂量的、4种治疗、4阶段交叉研究。

在研究第1天给药之前，将患者随机分入4个序列之一。在第1天，所有患者在吃早餐的10分钟内接受20mg(2×10mg)剂量的化合物(1)，作为SR3片剂。在第2天，所有患者在结束早餐的10分钟内接受30mg(3×10mg)剂量的化合物(1)，作为SR3片剂。在第3天，所有患者在结束早餐的10分钟内接受40mg(4×10mg)剂量的化合物(1)，作为SR3片剂。

在阶段1(第4-7天)、阶段2(第8-11天)、阶段3(第12-15天)和阶段4(第16-19天)期间，患者以随机化的方式接受下述4种治疗之一：

治疗A：在结束早餐的10分钟内，6×10mg化合物(1)SR3片剂，每天1次(QD)，持续4天；

治疗B：在结束早餐的10分钟内，6×10mg化合物(1)SR4-10片剂，每天1次(QD)，持续4天；

治疗C：在结束早餐的10分钟内，3×20mg化合物(1)SR4-20片剂，每天1次(QD)，持续4天；且

治疗D：在结束早餐的10分钟内，2×30mg化合物(1)SR4-30片剂，每天1次(QD)，持续4天。

每个治疗组含有16位健康的成年志愿者。

在给药之前和给药后定期，从患者收集血样(大约4mL)到含有K₂EDTA的试管中。立即用甲醇淬灭血样等分试样，以防止化合物(1)的进一步水解。立即将2个等分试样(各1mL)转移至Nalgene试管，并用3mL甲醇淬灭。在-80℃冰箱中储存血样等分试样。使用灵敏的且特异性的LC-MS/MS方法，分析血样等分试样在全血上清液中的R-巴氯芬和化合物(1)。

使用WINNONLIN^TM软件4.1版(Pharsight Corporation，MountainView，CA)，通过无房室法，分析血液中R-巴氯芬和化合物(1)的浓度数据。使用SIGMAPLOT^TM 9.0版(Systat Software Inc.，Point Richmond，CA)，绘制浓度数据和药代动力学参数。使用实际的时间点来计算药代动力学参数。通过观察，得到观察到的最大药物浓度(C_max)和达到C_max的时间(T_max)。通过在末期的3个或更多个对数转化的数据点的线性回归，确定表观消除半衰期(T_1/2)(计算为ln(2)/K_el，其中K_el是通过对数浓度相对于时间的曲线的末端线性部分的线性回归计算出的末端消除速率常数)。使用工作在Windows下的SAS^TM 9.1版(SAS Institute，Cary，NC)，为AUC相对于剂量和C_max相对于剂量拟合在线性回归模型下的面积。在两个模型中，对于不等分隔的值，使用正交多项式系数，参数化剂量效应。

在第7、11、15和19天，得到血样。在阶段4以后，患者在4天阶段内，逐渐停止该方案。在研究期间，给患者提供标准化的临床餐(来自脂肪的大约30％卡路里)，总日卡路里含量为大约2000千卡。

在表1中，总结了在4种治疗期间在稳态时测得的血液中R-巴氯芬的平均药代动力学参数，在图11中显示了药代动力学曲线。与SR3制剂的约1500ng×hr/mL的AUC_ss，24相比，3种SR4制剂的AUC_ss，24值范围是约1750ng×hr/mL至约1850ng×hr/mL。

实施例15

使用未结构化的粉末组合物制备的SR4片剂(小试规模)

制备了500克粉末掺和物。首先，使用药刀，使28.6克化合物(1)穿过20-目筛子，将得到的分筛的药物放在一边。然后，使用药刀，使105.7g

PH200、164.5g METHOCEL^TM K4M直接压制级(DC)、85.4g

RLPO、5.2g二氧化硅级M5P和105.7g二水合磷酸氢钙(作为

)依次穿过20-目筛子。然后将分筛的赋形剂粉末转移至2-夸脱双壳掺和器，并在25转/分的旋转速率，翻滚混合5分钟。取出233克得到的分筛的且混合的赋形剂粉末。然后将分筛的化合物(1)在掺和器中的半床的粉末上面散布成均匀厚度的层。将233克取出的粉末返回掺和器的壳，并在25rpm，掺和三层组合物5分钟。接着，用药刀，使5.2g硬脂酸镁穿过60-目筛子，并加入到粉末床中。最后，在25rpm，将粉末床翻滚混合4分钟。这形成未结构化的粉末掺和物。

将得到的未结构化的粉末掺和物转移至配有5/16英寸圆形标准凹面冲压工具的Korsch XL 100压片机(Korsch America Inc.，South Easton，MA)的储料漏斗中。将粉末压成标称重量为175mg的片剂，使得每个片剂含有10mg化合物(1)的标称含量。在挤压过程开始和过程中，收集片剂的样品。通过高效液相色谱法，分析得到的片剂样品的化合物(1)含量。另外，使用离子色谱法，分析片剂样品的

含量。

在图12中绘制得到的片剂含量数据。图12A显示了在压片运行过程中片剂的化合物(1)含量。每个数据点表示与在压片运行过程中在特定点取样的10.0mg化合物(1)目标量相比，3个片剂中化合物(1)的平均含量，并表示为整个压片运行(100％)的百分比(％)。每个数据点的误差棒表示在每个时间点的3个测量值的相对标准差。与化合物(1)含量数据拟合的线性回归的斜率是+0.121。在整个运行中化合物(1)含量的相对标准差是6.34％。图12B显示了在相同的压片运行过程中在每个片剂中的

含量。与

含量数据拟合的线性回归的斜率是-0.099。在整个运行中含量的相对标准差是5.60％。

这些直方图揭示，在压片运行开始时，片剂的化合物(1)含量较低。另外，在压片运行过程中，片剂内的化合物(1)含量增加。也显而易见，在运行结束时，化合物(1)含量较高。此外，片剂内

的含量呈相反趋势。在运行开始时，

含量较高，并在压片运行过程中稳定地降低。

通过用于制备这些片剂的粉末掺和物的未结构化的性质和包含主要组分的该掺和物的堆密度，可以解释该现象。在表11中，总结了在该未结构化的掺和物内的主要组分的堆密度值。

表11.实施例15掺和物组成的堆密度。

的密度大于任何其它组分的密度。它的密度超过掺和物内任何其它组分的2倍。因此，在未结构化的粉末掺和物内，掺和物的简单操作和处理会诱导足够的振动，造成密度更大的

组分在重力下沉降到掺和物的底部。在该过程中，密度更低的组分诸如巴氯芬前药化合物(1)移动到掺和物的顶部。当将掺和物放入压片机的储料漏斗中时，未结构化的粉末床的最低部分(其含有相对较高的

级分和相对较低的化合物(1)级分)首先被转化成片剂。因此，在运行开始时，片剂具有低药物含量和高

含量。相反，在压片运行结束时，片剂具有相对较高的药物含量和相对较低的

含量。图12中数据的线性回归分析因此反映了曲线的正斜率(其代表化合物(1)含量)和曲线的相似量级的对应负斜率(其代表

含量)。

实施例16

使用结构化的粉末组合物制备的SR4片剂(小试规模)

制备了结构化的粉末掺和物。首先，将33.0克巴氯芬前药化合物(1)、5.94g二氧化硅M5P和122.1

放入聚乙烯袋中，并翻滚混合2分钟。然后使预混合的粉末穿过锥形磨(Quadro Comil U5型，QuadroEngineering Corp.，Waterloo，Ontario，Canada)。该锥形磨与具有457微米直径的圆形网孔并在3000rpm的叶轮速率运行的筛分机相配合。

该研磨过程产生

颗粒，其被巴氯芬前药化合物(1)包被，并用于制备结构化的粉末掺和物。

继续制备结构化的粉末掺和物，使172.8克METHOCEL^TM K4M DC穿过20-目筛子，并装载进2-夸脱双壳掺和器中。然后，将146.4g锥形磨研磨的化合物(1)//二氧化硅混合物装载进双壳掺和器，成为在羟丙基甲基纤维素上面的均匀厚度层。然后，将89.7g

RLPO和111.0g

PH200穿过20-目筛子进行分筛，并装载进双壳掺和器。然后将组合物在25rpm翻滚混合10分钟。然后取出一百(100)克混合物。使五点四(5.4)g硬脂酸镁穿过40-目筛子，并用药刀搅拌进100克掺和物。最后，将100克含有硬脂酸镁的样品加回掺和物，并在25rpm将整个批次翻滚混合4分钟。这形成结构化的粉末掺和物。

将得到的结构化的粉末掺和物转移至Korsch XL100压片机的储料漏斗。该压片机与5/16英寸圆形标准凹面冲压器和设定在2个台子上的模具相配合。使用175mg的标称目标重量，将掺和物压成片剂，得到10mg化合物(1)的单位剂量。根据在实施例15中描述的方法，收集和分析片剂样品。得到的数据如图13所示。图13显示了化合物(1)的片剂含量，其标准化为在总压片运行(100％)期间间隔的化合物(1)目标含量(±SD)。与数据拟合的线性回归的斜率是+0.028。在整个批次中化合物(1)含量的相对标准差是1.00％。

对比图12中未结构化的掺和物的含量结果和图13中结构化的掺和物的结果，显示出由结构化的粉末掺和物提供的化合物(1)含量均匀度的显著提高。由结构化的掺和物制成的片剂的化合物(1)含量的线性回归的斜率是+0.028，与此相比，由未结构化的掺和物制成的片剂的化合物(1)含量的斜率是+0.121。本领域技术人员会理解，斜率越接近0，整个批次中平均含量越均匀。同样地，由结构化的粉末掺和物制成的片剂的含量的相对标准差(RSD)是1.00％。这表明，该片剂内化合物(1)含量的含量均匀度远远好于由未结构化的掺和物制成的片剂(其具有6.34％的相对标准差)。

实施例17

使用未结构化的粉末掺和物制备的SR4片剂(中试生产规模)

使用下述方法制备6kg未结构化的粉末掺和物。首先，将0.340kg化合物(1)经过具有20丝/英寸的目的筛子进行手工筛分。然后，使1.258kgPH200、0.061kg胶态二氧化硅、1.958kg METHOCEL^TMK4M(DC)、1.258kg

和1.017kgRLPO穿过与20-目筛子配合的Finex电筛粉机(Russell Finex Inc.)。将分筛的赋形剂装载进1立方英尺V-掺和器中，并在25rpm的旋转速率翻滚混合5分钟。取出一半的得到的赋形剂掺和物。然后，将分筛的前药化合物(1)在半床的粉末上面铺成一层。将剩余的半床的赋形剂在化合物(1)上面铺成一层。然后在V-掺和器中在25rpm的旋转速率翻滚混合得到的3-层组合物5分钟。使硬脂酸镁(0.061kg)穿过具有40丝/英寸的目，然后加入粉末床。将得到的组合物在25rpm翻滚混合4分钟。这形成在没有高剪切混合下制备的SR4掺和物。

将得到的6kg掺和物供给与9台5/16英寸标准凹面圆形冲压器和模具相配合的Kilian T100旋转式压片机(IMA Kilian GmbH & Co.KG，

DE)。在25rpm的速率，压制片剂，重量为大约175mg，硬度为大约7kN。每个片剂含有10mg化合物(1)的标称含量。在过程中，大约每37,000片，收集片剂样品。在每个取样点，使用高效液相色谱法测定3片的化合物(1)含量。

得到的直方图如图14所示。图14显示了化合物(1)的片剂含量，其标准化为在总压片运行(100％)期间间隔的化合物(1)目标含量(±SD)。与数据拟合的线性回归的斜率是+0.051。大约340,000片在整个批次中化合物(1)含量的相对标准差是4.94％。

实施例18

使用结构化的粉末掺和物制备的SR4片剂(中试生产规模)

使用下述方法制备6kg结构化的粉末掺和物。使用下述方法，给

颗粒包被化合物(1)。首先，将0.600kg装载进8夸脱V-掺和器。然后，将0.350kg化合物(1)铺在

上面。然后施加0.695kg另外的作为在化合物(1)上面的层。然后在掺和器中在25rpm将3-层组合物翻滚混合4分钟。使得到的掺和物穿过与筛分机配合的Quadro Comil 197型锥形磨，所述筛分机具有直径为813微米的圆形开口、矩形叶轮和0.225英寸的叶轮隔离物。叶轮在2000rpm的速率运行。在约0.3kg/分钟的速率，将混合物加入碾磨机，得到被包被的化合物(1)。

接着，将1.000kg METHOCEL^TM K4M DC和0.063kg二氧化硅加入8夸脱V-掺和器中，并在25rpm混合2分钟。然后使用与用于制备被

包被的化合物(1)相同的参数，使得到的羟丙基甲基纤维素(HPMC)掺和物穿过锥形磨。

然后将HPMC掺和物转移至1英尺³

高剪切掺和器(Gebrüder

Maschinenbau GmbH，Paderborn，DE)。然后施加含有化合物(1)的混合物，作为在HPMC混合物上面的层。接着，向掺和器中加入1.309kg

PH200和1.046kgRLPO，作为层。在高剪切下，掺和得到的4-层混合物5分钟。

将得到的混合物转移至1英尺3V-掺和器。将已经预先穿过40-目筛子的硬脂酸镁(0.046kg)加入混合物中，并在25rpm掺和4分钟。将混合物排入鼓中，结束结构化的粉末掺和物的形成。

使用与9台5/16标准凹面圆形冲压器和模具和在供料架中的2-平桨进料器配合的Kilian T100，将得到的结构化的粉末掺和物压成片剂。在25rpm运行压片机的回转头，并在6rpm运行平桨进料器。将掺和物加入压片机的储料漏斗。压制片剂，标称目标重量为175mg，标称目标化合物(1)含量为10.0mg。片剂的硬度是大约7kp，片剂厚度是大约3.6mm。片剂的脆碎度是0.3％。

在挤压运行过程中，以大约3,375片的间隔，收集片剂样品。在每个收集的间隔，分析3片的化合物(1)含量。将得到的数据绘制在图15所示的直方图中。图15显示了化合物(1)的片剂含量，其标准化为在总压片运行(100％)期间间隔的化合物(1)目标含量(±SD)。与数据拟合的线性回归的斜率是+0.033，相对标准差是1.95％。

在表12中，总结了如实施例17所述用未结构化的粉末掺和物生产的片剂中的含量均匀度与如实施例18所述用结构化的粉末掺和物生产的片剂的均匀度的对比。直方图的斜率越接近0，整个批次中药物含量越均匀。相对标准差越小，批次内药物含量越均匀。通过两种量度，由结构化的粉末掺和物制成的片剂表现出明显更好的化合物(1)含量均匀度。

使化合物(1)和

的掺和物穿过锥形磨生产的用化合物(1)包被的核心颗粒。这些包被的颗粒与掺和物中的其它组分粘合，形成减少的分离的三维结构。高剪切掺和进一步减少粒度，并使掺和物均匀化。

表12.片剂均匀度参数。

均匀度参数	未结构化的粉末掺和物	结构化的粉末掺和物
			斜率	+0.051	+0.033
RSD(％)	4.94	1.95

实施例19

使用结构化的粉末掺和物制备的SR4片剂的溶出度

使用具有圆形标准凹面冲压工具的Korsch XL100压片机，在10kN-20kN的压力，制备片剂。在表13中总结了含有10mg、20mg、30mg和40mg化合物(1)的SR4片剂的组成。在表14中总结了SR4片剂的溶出度特性。

表13.使用Comil和高剪切方法制备的SR4片剂的组成

表14.SR4片剂的溶出度特性。

最后，应当指出，存在实施本文公开的实施方案的替代方式。因此，本发明的实施方案被视为例证性的和非限制性的。此外，权利要求不限于本文给出的细节，且赋予它们完整的范围及其等同方案。

Claims

1.口服片剂剂型，其包含：

约3wt-％至约20wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；

约15wt-％至约40wt-％的微晶纤维素；

约15wt-％至约40wt-％的羟丙基甲基纤维素；和

约3wt-％至约30wt-％的控制释放速率的聚合物；

以上基于剂型的总重量。

2.如权利要求1所述的剂型，其包含：

约5wt-％至约15wt-％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐；

约17wt-％至约33wt-％的微晶纤维素；

约20wt-％至约35wt-％的羟丙基甲基纤维素；和

约5wt-％至约20wt-％的控制释放速率的聚合物；

以上基于剂型的总重量。

3.如权利要求1和2中任一项所述的剂型，其包含一种或多种选自下述的赋形剂：稀释剂、填充剂、助流剂和前述任一种的组合。

4.如权利要求1-3中任一项所述的剂型，其中所述(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是游离酸形式。

5.如权利要求4所述的剂型，其中所述游离酸形式的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是结晶的。

6.如权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述控制释放速率的聚合物是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨合乙基甲基丙烯酸酯氯化物)共聚物，其在干物质基础上，具有约8.8％至约12.0％氨合甲基丙烯酸酯单元。

7.如权利要求1-5中任一项所述的剂型，其中所述控制释放速率的聚合物是聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三甲基氨合乙基甲基丙烯酸酯氯化物)共聚物，其在干物质基础上，具有约4.4％至约6.8％氨合甲基丙烯酸酯单元。

8.如权利要求1-7中任一项所述的剂型，其包含约0.5wt-％至约1.5wt-％硬脂酸镁、约0.5wt-％至约1.5wt-％胶态二氧化硅、和约15wt-％至约30wt-％无水磷酸氢钙。

9.如权利要求1-8中任一项所述的剂型，其中所述剂型的总重量是约100mg至约600mg。

10.如权利要求1-9中任一项所述的剂型，其中(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在pH 6.8、在37℃、75rpm(USP，II型)搅拌的50mM磷酸钠缓冲液中从口服剂型的释放表现出下述体外溶出度特性：

约10％至约30％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约4小时内释放；

约15％至约35％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约8小时内释放；

约20％至约50％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约12小时内释放；且

约30％至约80％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约18小时内释放。

11.如权利要求1-9中任一项所述的剂型，其中(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在pH 6.8、在37℃、75rpm(USP，II型)搅拌的50mM磷酸钠缓冲液中从口服剂型的释放表现出下述体外溶出度特性：

约10％至约20％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约4小时内释放；

约20％至约30％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约8小时内释放；

约25％至约45％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约12小时内释放；且

约35％至约55％的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐在约18小时内释放。

12.如权利要求1-11中任一项所述的口服剂型，其在约60mg(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸的剂量口服施用给16位健康成年患者以后，在患者血液中提供(R)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的平均稳态药代动力学曲线，其特征在于：约202±56ng/mL的C_ss，max；约3.9±1.0小时的T_ss，max；约19ng/mL的C_ss，12；约10.9±3.8小时的T_ss，1/2；和约1803±420ng·hr/mL的AUC_ss，24。

13.如权利要求1-12中任一项所述的口服剂型，其在约60mg(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸的剂量口服施用给16位健康成年患者以后，在患者血液中提供(R)-3-氨基-3-(4-氯苯基)丁酸的平均稳态药代动力学曲线，其特征在于：约8至约15的C_ss，max/C_ss，12。

14.如权利要求1-13中任一项所述的口服剂型，根据USP 1216测得，其具有小于约0.5wt-％的脆碎度。

15.制备口服片剂剂型的方法，其包含：

干掺和包含下述物质的制剂：

约15wt-％至约40wt-％的微晶纤维素；

约15wt-％至约40wt-％的羟丙基甲基纤维素；和

约3wt-％至约30wt-％的控制释放速率的聚合物；

其中wt-％是基于剂型的总重量；并

压制掺和的制剂，得到口服片剂剂型。

16.如权利要求15所述的方法，其中(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐的干粉特征在于：直径为约20μm至约60μm的圆形聚集体。

17.如权利要求15和16中任一项所述的方法，其中所述掺和的制剂表现出小于约22mm的Flodex。

18.如权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是游离酸形式。

19.口服片剂剂型，其包含通过如权利要求15-18中任一项所述的方法制备的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐。

20.制备口服片剂剂型的方法，其包含：

掺和磷酸二钙和(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐，得到第一掺和物；

使第一掺和物穿过锥形磨；

干掺和羟丙基甲基纤维素和胶态二氧化硅，以形成第二掺和物；

使第二掺和物穿过锥形磨；

在高剪切力掺和器中掺和第一掺和物、第二掺和物、微晶纤维素和控制释放速率的聚合物，以形成第三掺和物；

掺和硬脂酸镁和第三掺和物；并

压制第三掺和物，得到口服片剂剂型。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸是游离酸形式和结晶的。

22.口服片剂剂型，其包含通过如权利要求20和21中任一项所述的方法制备的(3R)-4-{[(1S)-2-甲基-1-(2-甲基丙酰氧基)丙氧基]羰基氨基}-3-(4-氯苯基)丁酸或其药学上可接受的盐。

23.治疗患者的疾病的方法，其中所述疾病选自：痉挛状态、胃食管返流病、呕吐、咳嗽、麻醉药成瘾或滥用、酒精成瘾或滥用、烟碱成瘾或滥用、神经性疼痛、肌肉骨骼痛和尿失禁，所述方法包括给需要这种治疗的患者口服施用至少一种如权利要求1-13中任一项所述的口服剂型。

24.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病是痉挛状态。

25.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病是胃食管返流病。

26.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病是神经性疼痛，且所述神经性疼痛选自：疱疹后神经痛、周围神经病、三叉神经痛、疼痛性糖尿病性神经病、HIV-有关的神经性疼痛、癌症-有关的疼痛和纤维肌痛。

27.如权利要求23所述的方法，其中所述疾病是尿失禁。