MXPA06004088A - Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico. - Google Patents

Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico.

Info

Publication number
MXPA06004088A
MXPA06004088A MXPA06004088A MXPA06004088A MXPA06004088A MX PA06004088 A MXPA06004088 A MX PA06004088A MX PA06004088 A MXPA06004088 A MX PA06004088A MX PA06004088 A MXPA06004088 A MX PA06004088A MX PA06004088 A MXPA06004088 A MX PA06004088A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
acid
carbonyl
aminomethyl
isobutanoyloxyethoxy
cyclohexane
Prior art date
Application number
MXPA06004088A
Other languages
English (en)
Inventor
Christine Frauenfelder
Original Assignee
Xenoport Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenoport Inc filed Critical Xenoport Inc
Publication of MXPA06004088A publication Critical patent/MXPA06004088A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Se proporciona una forma cristalina de un analogo del acido (-aminobutirico, y metodos para preparar el mismo.

Description

FORMA CRISTALINA DE UN ANÁLOGO DEL ÁCIDO GAMMA-AMINOBUTIRICO 1. Campo Descrito en la presente se encuentra una forma cristalina de una análogo del ácido ?-aminobutírico y métodos para elaborar la forma cristalina del mismo. Estos análogos pueden utilizarse como agentes terapéuticos en el tratamiento de ciertas enfermedades y trastornos, incluyendo por ejemplo, dolor neuropático y neuralgia post-hérpética . 2. Antecedentes En general, las formas cristalinas de las drogas se prefieren sobre las formas amorfas de las drogas, en parte debido a su estabilidad superior. Por ejemplo, en muchas situaciones, una droga amorfa se convierte a una forma de droga cristalina al almacenarse. Debido a que las formas amorfas y cristalinas de una droga típicamente tienen propiedades físicas/químicas, potencias y/o biodisponibilidades que difieren, tal interconversión es indeseable por razones de seguridad en la administración farmacéutica. Una característica clave de cualquier sustancia de droga cristalina es el comportamiento polimorfo de tal material. Los polimorfos son cristales de la misma molécula que tienen diferentes propiedades físicas debido a que la retícula cristalina contiene una diferente disposición de las moléculas. Las diferentes propiedades físicas exhibidas por los polimorfos afectan los parámetros farmacéuticos importantes tales como almacenamiento, estabilidad, compresibilidad, densidad (importante en la formulación y elaboración del producto) y las tasas de disolución (importante para determinar la biodisponibilidad) . Las diferencias de estabilidad pueden resultar de cambios en la reactividad química (e.g., hidrólisis u oxidación diferencial, de tal manera que una forma de dosis se decolora más rápidamente cuando se encuentra comprendida de un polimorfo que cuando se encuentra comprendida de otro polimorfo), cambios mecánicos (e.g., desintegración de tabletas en almacenamiento como una forma cristalina cinéticamente favorecida se convierte a la forma cristalina termodinámicamenté más estable) o ambos (e.g., las tabletas de un polimorfo son más susceptibles a la descomposición en alta humedad) . Las diferencias de solubilidad entre polimorfos puede, en situaciones extremas, dar como resultado transiciones a formas cristalinas que carecen de potencia o son tóxicas. Además, las propiedades físicas de la forma cristalina pueden ser importantes en el procesamiento farmacéutico. Por ejemplo, una forma cristalina particular puede formar solvatos más fácilmente o puede ser más difícil de filtrar y lavar libre de impurezas que otras formas (i.e., la forma de partícula y la distribución del tamaño puede ser diferente entre una forma cristalina con relación a otras formas) .
Las agencias tales como la United States Food and Drug Administration regulan estrechamente el contenido polimórfico del componente activo de una droga en formas de dosis sólidas. En general, la agencia reguladora requiere monitoreo de lote-por-lote para las drogas polimorficas si se comercializa cualquier otra cosa diferente a los polimorfos puros termodinámicamente preferidos. De acuerdo con lo anterior, las razones médicas y comerciales favorecen la sintetización y comercialización de drogas sólidas como el polimorfo termodinámicamente estable, sustancialmente libre de polimorfos cinéticamente favorecidos. El ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético (1) , una prodroga de gabapentina (2) del análogo de GABA, tiene alta biodisponibilidad como gabapentina cuando se dosifica ya sea oralmente o directamente en el colon de un mamífero (Gallop et al., Publicación Internacional No. WO 02/100347). La alta biodisponibilidad hace al compuesto (1) un valioso componente de las formas de dosis orales (incluyendo formas de dosis de liberación sostenida) útiles para tratar o prevenir la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis) , insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol . (1 ) (2) El compuesto (1) , preparado como se describe en Gallop et al., Publicación Internacional No. O 02/100347, se aisló como un sólido cristalino después de la liofilización a partir de acetonitrilo acuoso. El material obtenido mediante este proceso es parcial o completamente amorfo y ciertas formas de sal de metal alcalino son higroscópicas. Sin embargo, los sólidos amorfos y particularmente los sólidos higroscópicos son difíciles de manejar bajo condiciones de procesamiento farmacéutico debido a las densidades de bajo volumen y las propiedades de flujo no satisfactorias. Además, el manejo de los sólidos higroscópicos requiere técnicas y equipo especiales para obtener por ejemplo, cantidades reproducibles del compuesto activo o estabilidad de formulación sólida. Además, las drogas que son higroscópicas deben empacarse en contenedores especiales que tienen barreras al vapor de agua incrementando así sustancialmente el costo de tales productos. De acuerdo con lo anterior, existe la necesidad de formas cristalinas del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético con propiedades fisicoquímicas superiores que puedan utilizarse ventajosamente en el procesamiento farmacéutico y composiciones farmacéuticas. 3. Sumario Se proporciona una forma cristalina del ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético que satisface estas y otras necesidades. También se proporcionan composiciones farmacéuticas de una forma cristalina del ácido l-{ [ (cc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético, métodos de utilizar la forma cristalina del ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y composiciones farmacéuticas de los mismos para tratar o prevenir varias enfermedades y métodos para elaborar formas cristalinas del ácido l-{ [ (ot-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético. En un primer aspecto, se proporciona el ácido 1- { [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino que tiene picos de absorción característicos (2?) a 7.0° ± 0.3°, 8.2 ± 0.3°, 10.5°+ 0.3°, 12.8° + 0.3°, 14.9° ± 0.3°, 16.4° + 0.3°, 17.9° + 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° + 0.3°, 20.9° + 0.3°, 23.3 ± 0.3°, 25.3° + 0.3° ? 26.6° ± 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X. En un segundo aspecto, se proporcionan las composiciones farmacéuticas de la forma cristalina del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético. Las composiciones farmacéuticas comprenden ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético que tiene picos de absorción característicos (2?) a 7.0° ± 0.3°, 8.2 ± 0.3°, 10.5°+ 0.3°, 12.8° + 0.3°, 14.9° ± 0.3°, 16.4° ± 0.3°, 17.9° ± 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° + 0.3°, 20.9° ± 0.3°, 23.3 ± 0.3°, 25.3° + 0.3° y 26.6° ± 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, se proporcionan los métodos para tratar o prevenir la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol . Los métodos generalmente involucran administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético que tiene picos de absorción característicos (2?) a 7.0° ± 0.3°, 8.2 ± 0.3°, 10.5°± 0.3°, 12.8° ± 0.3°, 14.9° + 0.3°, 16.4° + 0.3°, 17.9° ± 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° + 0.3°, 20.9° ± 0.3°, 23.3 ± 0.3°, 25.3° ± 0.3° y 26.6° ± 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X. En un cuarto aspecto, se proporcionan las composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis) , insomnio, . trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol en un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención. Los métodos generalmente involucran administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético que tiene picos de absorción característicos (2?) a 7.0° ± 0.3°, 8.2 ± 0.3°, 10.5°± 0.3°, 12.8° ± 0.3°, 14.9° + 0.3°, 16.4° ± 0.3°, 17.9° + 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° + 0.3°, 23.3 ± 0.3°, 25.3° ± 0.3° y 26.6° + 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X. En un quinto aspecto, se proporcionan los métodos para elaborar ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino que tiene picos de absorción característicos (2?) a 7.0° + 0.3°, 8.2 ± 0.3°, 10.5°+ 0.3°, 12.8° ± 0.3°, 14.9° + 0.3°, 16.4° ± 0.3°, 17.9° ± 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° + 0.3°, 23.3 ± 0.3°, 25.3° ± 0.3° y 26.6° + 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X. 4. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 ilustra un difractograma de polvo de rayos X del ácido 1~{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino; y La Figura 2 ilustra un termograma calorimétrico de exploración diferencial del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino. 5. Descripción Detallada 5.1 Definiciones "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético . "Paciente" incluye humanos. Los términos "humano" y "paciente" se utilizan en la presente de manera intercambiable . "Prevenir" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (i.e., provocando al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no desarrollada en un paciente que puede exponerse o predisponerse a la enfermedad pero aún no experimenta o despliega los síntomas de la enfermedad) . "Proresiduo" se refiere a una forma del grupo de protección que cuando se utiliza para cubrir un grupo funcional dentro de una molécula de droga convierte la droga en un prodroga. Típicamente, el proresiduo se unirá a la droga a través de enlace (s) que se desdobla por medios enzimáticos y no enzimáticos in vivo. "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (i.e., detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma) . En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar al menos un parámetro físico, que no puede percibirse por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a inhibir la enfermedad o trastorno ya sea físicamente (e.g., estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (e.g., estabilización de un parámetro físico) o ambos. En aún otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a retardar el inicio de la enfermedad o trastorno. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento de la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y la edad, peso, etc. del paciente a tratarse. Ahora se hará en detalle la referencia a las modalidades preferidas. Aunque se describen las modalidades preferidas, se entenderá que la invención no se limita a esas modalidades preferidas. Por el contrario, se propone cubrir las alternativas, modificaciones y equivalentes según puedan incluirse dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por cualquier reivindicación (es) expedidas en la presente . £5.2 Formas Cristalinas del Ácido l-{ [ (a-Isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-!- Ciclohexano Acético y la Preparación del Mismo Las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}~l-ciclohexano acético y los métodos para elaborar las formas cristalinas del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-!-ciclohexano acético se describen en detalle en la presente. Debe entenderse que la referencia al ácido l-{[ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético incluye todas las mezclas sustancialmente racémicas, todas las formas tautoméricas posibles de la estructura química convencional para este compuesto y todos los derivados isotópicamente etiquetados de este compuesto (e.g., 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, etc) . El material de inicio (i.e., el ácido l-{ [ ( -isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-1-ciclohexano acético) puede hacerse de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 13 de Gallop et al., Publicación Internacional No. WO 02/100347 o el Ejemplo 12 de Gallop et al . , Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Serie No. 60/605,637, presentada en Agosto 13 de 2004, titulada "Methods for Synthesis of Acyloxyalkyl Carbamate Prodrugs" . En un aspecto, se proporciona el ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético cristalino. En algunas modalidades, el ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino tiene picos de absorción característicos a 7.0° + 0.3°, 8.2 + 0.3°, 10.5°+ 0.3°, 12.8° ± 0.3°, 14.9° ± 0.3°, 16.4° + 0.3°, 17.9° ± 0.3°, 18.1° + 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° + 0.3°, 23.3 ± 0.3°, 25.3° + 0.3° y 26.6° ± 0.3°. En otras modalidades el ácido l-{ [ (cc-isobutanoiloxietoxí) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino tiene picos de absorción característicos a 7.0° ± 0.2°, 8.2 ± 0.2°, 10.5°+ 0.2°, 12.8° + 0.2°, 14.9° ± 0.2°, 16.4° ± 0.2°, 17.9° + 0.2°, 18.1° + 0.2°, 18.9° + 0.2°, 20.9° ± 0.2°, 23.3 + 0.2°, 25.3° + 0.2° y 26.6° + 0.2° en un difractograma de - - polvo de rayos X. En algunas modalidades el ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino se funde entre aproximadamente 54°C y aproximadamente 78°C. En otras modalidades, el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino se funde entre aproximadamen e 58°C y aproximadamente 70°C. En aún otras modalidades, el ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino se funde entre aproximadamente 62 °C y aproximadamente 68°C. En aún otras modalidades, el ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino se funde entre aproximadamente 62 °C y aproximadamente 66°C. En aún otras modalidades, el ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino se funde entre aproximadamente 63 °C y aproximadamente 66°C. En aún otras modalidades, el ácido 1-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclo exano acético cristalino se funde entre aproximadamente 64°C y aproximadamente 66°C. En aún otras modalidades, el ácido 1-{ [ (cc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclo exano acético cristalino se funde entre aproximadamente 63 °C y aproximadamente 64°C. El algunas modalidades, el ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino puede prepararse al agregar primero el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-1-ciclohexano acético a un solvente para formar una solución o suspensión. Como se utiliza en la presente, los términos solución y suspensión se utilizan intercambiablemente y se refieren a que incluyen circunstancias en donde el ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-1-ciclohexano acético se coloca en un solvente o mezcla de solventes sin considerar la solubilidad. El solvente utilizado en la cristalización puede ser ya sea un solvente homogéneo o una combinación de solventes o un solvente o una combinación de solventes en la cual el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-1-ciclohexano acético exhibe solubilidad dependiente de la temperatura. En general, las combinaciones de solventes o solvente en las cuales el ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-1-ciclohexano acético es soluble dentro de un primer rango de temperaturas Y pobremente soluble dentro de un segundo rango de temperaturas, pueden utilizarse ventajosamente en los métodos descritos en la presente. Pueden también utilizarse las mezclas de un "buen" solvente y un "anti-solvente" con solubilización dependiente de la temperatura, i.e., disolviendo a una temperatura elevada y cristalizando a temperatura ambiente. Ejemplos de "buenos" solventes adecuados incluyen metanol, etanol, 1,2-propano, diol, t-butanol, p-butanol, isopropanol, ácido acético, nitrometano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, N-metil pirrolidona, acetona, metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, isobutil acetato, metil isobutil cetona, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, tolueno, metil t-butil éter, clorobenceno, 1,4-dioxano, dietiléter, eumeno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, 2-etoxietanol, 1, 2-etandiol, etil formato, 2-metoxietanol, 1-pentanol, anisol, diclorometano, cis y trans 1,2-dicloroetileno, cloroformo, dimetilacetamida, propilacetato y mezclas de los mismos. Ejemplos de "anti -solventes" adecuados incluyen alcanos tales como pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, cis- o trans-decaíin, ciclohexano, metilciclohexano y mezclas de los mismos . Preferentemente, el proceso de disolución se lleva a cabo a temperatura elevada hasta o incluyendo el punto de ebullición del solvente o combinación de solventes. De acuerdo con lo anterior, en algunas modalidades, el ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético se disuelve en un solvente o mezcla de solventes con calor y opcionalmente con agitación y mezclado. La solución caliente pueden conservarse a temperatura elevada para asegurar la disolución completa del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-! -ciclohexano acético. La solución caliente también puede filtrarse a temperatura elevada para retirar cualquiera de los componentes no disueltos . Preferentemente, la solución se enfría lentamente para proporcionar el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino, que puede separarse del solvente residual mediante filtración y/o secado bajo presión reducida. En algunas modalidades, la solución se enfría entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C. Otros métodos conocidos por aquellos expertos en las técnicas de cristalización (e.g., evaporación de solvente, inmersión, reacción química, diseminación con una pequeña cantidad de la forma de cristal deseado, etc.) también puede emplearse para proporcionar el ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino. En algunas modalidades, el ácido !-{[(«.-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético se disuelve en heptano a una temperatura entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferentemente la temperatura es de aproximadamente 70°C y la concentración del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético en heptano se encuentra entre aproximadamente 0.07 g/ml a aproximadamente 0.08 g/ml. La solución se enfría entonces a temperatura ambiente para proporcionar el ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino. En otras modalidades, el ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético se disuelve en una mezcla de heptano/etil acetato (10:1 por volumen) a una temperatura entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente la temperatura de reflujo, más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 70°C. La concentración del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético en la mezcla de heptano/etil acetato se encuentra entre aproximadamente 0.18 g/ml a aproximadamente 0.22 g/ml . La solución se enfría entonces a entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C para proporcionar el ácido l-{[(oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometilj-l-ciclohexano acético cristalino. En aún otras modalidades, el ácido 1-{[( -isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometilj-l-ciclohexano acético se disuelve en una mezcla de metilciclohexano/metil t-butil éter (la proporción volumétrica del metilciclohexano-a metil t-butil éter entre aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1, preferentemente alrededor de 10:1) a una temperatura entre aproximadamente 20 y aproximadamente 40°C y la concentración del ácido l-{ [ (a- isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético en la mezcla de metilciclohexano/metil t-butil éter se encuentra entre aproximadamente 0.1 g/ml a aproximadamente 0.25 g/ml. La solución se enfría entonces aproximadamente 0°C y aproximadamente 25°C para proporcionar el ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético cristalino. 5.3 Usos Terapéuticos Las formas cristalinas del ácido l-{[ (ocisobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden administrarse a un paciente, preferentemente un humano que sufre de epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol . Además, en ciertas modalidades, las formas cristalinas del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo se administran a un paciente, preferentemente un humano, como una medida preventiva contra varias enfermedades o trastornos. Las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismos pueden administrarse como una medida preventiva para un paciente que tiene una predisposición para la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis) , insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol . De acuerdo con lo anterior, las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden utilizarse para la prevención de una enfermedad o trastorno y tratar concurrentemente otro (e.g., prevención de la psicosis, mientras que se trata los trastornos gastrointestinales; prevención del dolor neuropático mientras que se trata el síndrome de pérdida de etanol) . La adecuabilidad de las formas cristalinas del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] minometil}-l-cíclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo en tratar la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, ipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol puede determinarse por métodos conocidos en la materia (e.g., Satzinger et.al., Patente de los Estados Unidos No. 4,024,175; Satzinger et al.. Patente de los Estados Unidos No. 4,087,544; Woodruff, Patente de los Estados Unidos No. 5,084,169; Silverman et . al., Patente de los Estados Unidos 5,563,175; Singh, Patente de los Estados Unidos No. 6,001,876; Horwell et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,020,370; Silverman et al., Patente de los Estados Unidos No .6 , 028 , 214 ; Horwell et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,103,932; Silverman et al., Patente de los Estados Unidos No. 6,117,906; Silverman, Publicación Internacional No. WO 92/09560; Silverman et al., Publicación Internacional No. WO 93/23383; Horwell et al., Publicación Internacional No. WO 97/29101, Horwell et al., Publicación Internacional No. WO 97/33858; Horwell et al., Publicación Internacional No. WO 97/33859; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 98/17627; Guglietta et al., Publicación Internacional No. WO 99/08671; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 99/21824; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 99/31057; Magnus-Miller et al., Publicación Internacional No. WO 99/37296; Bruans et al.. Publicación Internacional No. WO 99/31075; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 99/61424; Pande, Publicación Internacional No. WO 00/23067; Bellioti, Publicación Internacional No. WO 00/31020; Bryans et al., Publicación Internacional No. WO 00/50027; y Bryans et al.. Publicación Internacional No. WO 02/00209) . Las formas cristalinas del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden utilizarse para tratar o prevenir la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis) , insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol utilizando procedimientos conocidos descritos en la materia (ver referencias de arriba) . El compuesto descrito en la presente, puede ser más eficaz que la molécula de la droga principal (e.g., gabapentina u otro análogo G7ABA) en tratar o prevenir la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis) , insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol debido a que el compuesto descrito puede requerir menos tiempo para lograr una concentración terapéutica en la sangre, i.e., el compuesto descrito en la presente tiene un tmax más corto que la gabapentina cuando se toma oralmente. Sin desear unirse a la teoría, se cree que el compuesto descrito en la presente se absorbe a partir del lumen gastrointestinal en la sangre mediante un mecanismo diferente que aquel mediante el cual se absorbe la gabapentina y otros análogos GABA conocidos . Por ejemplo, la gabapentina se cree que se transporta activamente a través de la pared del intestino mediante un transportador de vehículo localizado en el intestino delgado humano. El transportador de gabapentina se satura fácilmente lo que significa que la cantidad de gabapentina absorbida en la sangre no es proporcional a la cantidad de gabapentina que se administra oralmente, ya que una vez que se satura el mecanismo de transporte, la absorción adicional de gabapentina no ocurre a cualquier grado significativo. En comparación con la gabapentina, el compuesto descrito en la presente, se absorbe a través de la pared del intestino a lo largo de una proporción mayor del tracto gastrointestinal, incluyendo el colon.
Debido a que el compuesto descrito en la presente puede formularse en formulaciones de liberación sostenida que se proporcionan para la liberación sostenida durante un periodo de horas en el tracto gastrointestinal y particularmente se libera dentro del colon, el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético puede también ser más eficaz que la gabapentina al tratar o prevenir la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis), insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol . La capacidad del compuesto descrito en la presente a utilizarse en las formas de dosis orales de liberación sostenida reduce la frecuencia de dosificación necesaria para mantener una concentración de droga terapéuticamente efectiva en la sangre. 5.4 Modos de Administración Las formas cristalinas del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden utilizarse ventajosamente en la medicina de humanos. Como se describió previamente, las formas cristalinas del ácido 1- { [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo son útiles para el tratamiento o prevención de la epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y muscular y dolor esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e., artritis) , insomnio., trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol . Cuando se utilizan para tratar o prevenir las enfermedades o trastornos arriba descritos, las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden administrarse o aplicarse solas o en combinación con otros agentes. Las formas cristalinas del ácido 1-{[( -isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo puede administrarse o aplicarse solo o en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos, incluyendo otros análogos GABA. ' Se proporcionan los métodos del tratamiento y profilaxis mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo. El paciente, puede ser un animal, más preferentemente es un mamífero y mucho más preferentemente un humano. Las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones f rmacéuticas del mismo, se administran preferentemente oralmente. Las formas cristalinas del ácido l-{[ (ocisobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo también pueden administrarse mediante cualquier otra ruta conveniente por ejemplo, mediante infusión o inyección intravenosa, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneas (e.g., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc) . La administración puede ser sistémica o local. Se conocen varios sistemas de suministro (e.g., encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc.) que pueden utilizarse para administrar las formas cristalinas del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo. Los métodos de administración incluyen pero no se limitan a, intradérmico, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral , intravaginal , transdérmica, rectalmente , mediante inhalación o tópicamente, particularmente a oídos, nariz, ojos o piel. En algunas modalidades, las formas cristalinas del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismos pueden suministrarse a través de sistemas de liberación sostenida, preferentemente sistemas de liberación sostenida orales. En una modalidad, puede utilizarse una bomba (Langer, supra Sefton, 1987, CRC Crit Ref. Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al., 1989, N. Engl . J. Med. 321:574) . En otras modalidades, pueden utilizarse materiales poliméricos ("Medical Applications of Controlled Reléase, "Langer and ise (eds.), CRC Pres . , Boca Ratón, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability" , Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), VJiley, New York (1984); Langer et al-, 1983, J. Macromol . Sci . Rev. Macromol . Chem, 23:61, ver también Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol . 25:351; Howard et . al., 1989, J". Neurosurg. 71:105) . En aún otras modalidades, se utilizan los materiales poliméricos para el suministro de liberación sostenida oral. Los polímeros incluyen por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmeticelulosa e hidroxietilcelulosa (preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa) . Se han descrito otros éteres de celulosa (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1.9). Los factores que afectan la liberación de la droga son bien conocidos por los expertos en la materia y se han descrito en la materia (Bamba et al., Int. J. Pharm, 1979, 2, 307) . En otras modalidades, las preparaciones entéricas cubiertas pueden utilizarse para la administración de liberación sostenida oral. Los materiales de recubrimiento incluyen por ejemplo, polímeros con una solubilidad dependiente del pH (i.e., liberación controlada de H) , polímeros con una tasa baja o dependiente del pH de inflado, disolución o erosión (i.e., liberación controlada de tiempo), polímeros que se degradan mediante enzimas (i.e., liberación controlada por la enzima) y polímeros que forman capas firmes que se destruyen mediante un incremento en la presión (i.e, liberación controlada mediante presión) . En aún otras modalidades, los sistemas de suministro osmóticos se utilizan para la administración de liberación sostenida oral (Verma et . al., Drug Dev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708). En algunas modalidades, los dispositivos osmóticos OROS™ se utilizan para los dispositivos de suministro de liberación sostenida oral (Theeuwes et . al., Patente de Estados Unidos No. 3,845,770; Theeuwes et . al., Patente de Estados Unidos No. 3,916,899). En aún otras modalidades, un sistema de liberación controlada puede colocarse en proximidad del objetivo de las formas cristalinas del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo, requiriendo asi solo una fracción de la dosis sistémica (e.g., Goodson, en "Medical Applications of Controlled Reléase", supra, vol.2, pp. 115-138 (1984) . También pueden utilizarse otros sistemas de liberación controlada tratados en Langer, 1990, Science 249:1527-1533. Las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo preferentemente proporcionan gabapentina en la administración in vivo hacia un paciente. Mientras que no se desea abarcar por la teoría, el proresiduo de las formas cristalinas del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden desdoblarse ya sea química y/o enzimáticamente . Una o más enzimas presentes en el estómago, lumen intestinal, tejido intestinal, sangre, hígado, cerebro o cualquier otro tejido adecuado de un mamífero puede desdoblar el preresxduo de las formas cristalinas del ácido l-{[(ct-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo. El mecanismo de desdoblamiento no es importante.
Preferentemente, la gabapentina formada por el desdoblamiento de los proresiduos a partir de la forma cristalina del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo no contiene cantidades sustanciales del contaminante ?-lactamo (preferentemente, menos del 0.5% por peso, más preferentemente menos del 0.2% por peso, más preferentemente menos del 0.1% por peso) que se forma por cristalización intramolecular del grupo ? amino con la funcionalidad carboxilo. La extensión de la formación de lactamo a partir de las formas cristalinas del ácido l-{[(ct-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden valorarse utilizando métodos analíticos in vitro estándar. Aunque no se desea unirse a la teoría, el proresiduo de las formas cristalinas del ácido l-{ [ (ot-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden desdoblarse antes de la absorción por el tracto gastrointestinal (e.g., dentro del estómago o el lumen intestinal) y/o después de la absorción por el tracto gastrointestinal (e.g., en el tejido intestinal, sangre, hígado u otro tejido adecuado de un mamífero) . Si el proresiduo de las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo se desdobla antes de la absorción por el tracto gastrointestinal, la gabapentina puede absorberse convencionalmente en la circulación sistémica (e.g., a través del gran transportador de aminoácido neutral ubicado en el intestino delgado) . Si el preresiduo de las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo se desdoblan ' después de la absorción por el tracto gastrointestinal, esta prodroga del análogo GABA puede absorberse en la circulación sistémica. ya sea mediante difusión pasiva, transporte activo o mediante ambos procesos pasivo y activo. Si el proresiduo de las formas cristalinas del ácido l-{ [ ( -isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo se desdoblan después de la absorción por el tracto gastrointestinal, esta prodroga del análogo GABA puede tener la oportunidad para absorberse en la circulación sistémica a partir del intestino delgado. En esta situación, las formas cristalinas del ácido l-{[(oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo preferentemente se administran como sistemas de liberación sostenida. En algunas modalidades las formas cristalinas del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones f rmacéuticas del mismo se suministran mediante administración de liberación sostenida oral. Preferentemente en estas modalidades, las formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo se administran dos veces al dia (más preferentemente una vez al día) . 5.5 Composiciones Farmacéuticas Las presentes composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma cristalina del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético junto con una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente aceptable, a fin de proporcionar la forma para la adminis ración adecuada hacia un paciente. Cuando se administra a un paciente, las formas cristalina del ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético y los vehículos farmacéuticamente aceptables preferentemente son estériles. El agua es un vehículo preferido cuando una forma cristalina del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético se administra intravenosamente . También pueden emplearse como vehículos líquidos las soluciones salinas y la dextrosa acuosa y soluciones de glicerol, particularmente para soluciones inyectables . Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen también excipientes tales como almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, glicerol monoestearato, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol, etc. Las presentes composiciones, si se desea, pueden también contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes o agentes amortiguadores del pH. Además, pueden- utilizarse auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes y agentes colorantes . En algunas modalidades, las composiciones f rmacéuticas de las formas cristalinas del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético se encuentran libres de productos laterales de lactamo formados mediante cristalización intramolecular. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas de las formas cristalinas del ácido l-{ [ ( -isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético son estables para almacenamiento extendido (preferentemente, más de un año) sin formación sustancial de lactamo (preferentemente menos del 0.5% de lactamo por peso, más preferentemente menos del 0.2% de lactamo por peso, más preferentemente, menos del 0.1% de lactamo por peso) .
Las composiciones farmacéuticas que comprenden formas cristalinas del ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo pueden elaborarse por medio de procesos de mezclado convencional, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsificación, encapsulado, atrapamiento o lifolización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en la forma convencional utilizando uno o más vehículos, diluyentes, excipientes o auxiliares farmacéuticamente aceptables, que facilitan el procesamiento de las formas cristalinas del ácido l-{ [ (cc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético en las preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la ruta de administración seleccionada. Las presentes composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsión, tabletas, pildoras, comprimidos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios, emulsiones, aerosoles, rocíos, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para utilizarse. En algunas modalidades, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una cápsula (e.g., Grosswald et al., Patente de Estados Unidos No. 5,698,155). Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se han descrito en la materia (ver Remington' s Pharmaceutical Sciences, Philadelphia Collage of Pharmacy and Science, 19ava Edición, 1995) . Las composiciones de las formas cristalinas del ácido l-{ [ (ot-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético se formulan preferentemente para el suministro oral, particularmente la administración de liberación sostenida oral . Las composiciones farmacéuticas para el suministro oral pueden estar en la forma de por ejemplo, tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elíxires. Las composiciones administradas oralmente pueden contener uno o más agentes opcionales, por ejemplo, agentes endulzantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina, agentes saborizantes tales como menta, aceite de gauteria o agentes colorantes de cereza y agentes conservadores para proporcionar una preparación farmacéuticamente apetitosa. Además, en donde la forma es en tableta o pildora, las composiciones farmacéuticas pueden cubrirse para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando por lo tanto una acción sostenida durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables, que rodean un compuesto impulsor osmóticamente activo también son adecuadas para administrar oralmente los compuestos y composiciones descritos en la presente. En estos últimos programas, el fluido proveniente del ambiente que rodea la cápsula, se impregna por el compuesto impulsor, el cual aumenta de volumen para desplazar el agente o composición del agente a través de una abertura. Estos programas de suministro pueden proporcionar un perfil de suministro del orden esencialmente cero como opuestos a los perfiles espiciformes de las formulaciones de liberación inmediata. También puede utilizarse un material de retardo de tiempo tal como glicerol monoestearato o glicerol estearato. Las composiciones orales pueden incluir vehículos estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Tales vehículos son preferentemente de grado farmacéutico. Para preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados incluyen agua, solución salina, alquilenoglicoles (e.g. propilen glicol) , polialquilen glicoles (e.g. polietilen glicol) aceites, alcoholes amortiguadores ligeramente ac dicos entre un pH 4 y pH 6 (e.g., acetato, citrato, ascorbato a entre aproximadamente 5 mM hasta aproximadamente 50 mM) , etc. Adicionalmente pueden agregarse agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, sales biliares, acilcamitinas y lo similar. También pueden contemplarse las composiciones f rmacéuticas para la administración a través de otras rutas. Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas, grageas, etc. formuladas en la manera convencional . Las formulaciones de droga líquida adecuadas para utilizarse con dispositivos nebulizadores y rocíos líquidos y los dispositivos para aerosol EHD típicamente incluirán una forma cristalina de ácido l-{[(cc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como un alcohol, agua, polietilen glicol o perfluorocarbono . Opcionalmente puede agregarse otro material para alterar las propiedades de aerosaol de la solución o suspensión de los compuestos descritos en la presente. Preferentemente este material es líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol, o un ácido graso. Se conocen por los expertos en la técnica otros métodos de formulación de soluciones o suspensiones líquidas de droga adecuadas para utilizarse en dispositivos de aerosol (ver e.g. Biesalski, Patente de los Estados Unidos No. 5,112,598; Biesalski, Patente de los Estados Unidos No. 5, 556,611). Una forma cristalina de ácido l-{[(oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético también puede formularse en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, e.g. conteniendo bases para supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos . Además de las formulaciones previamente descritas también puede formularse una forma cristalina de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante la implantación (por ejemplo de manera subcutánea o intramuscular) o mediante la inyección intramuscular. Así, por ejemplo, una forma cristalina de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético puede formularse con materiales poliméricos o liidrofóbicos (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. En algunas modalidades, una forma cristalina de ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético se formula como un agente activo puro, en otras modalidades, una forma cristalina de ácido l-{[(oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético se formula como una mezcla con otras formas cristalinas de ácido 1- {[ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético. 5.6 Dosis Una forma cristalina de ácido 1-{[(a- isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo, se utilizará generalmente en una cantidad efectiva para lograr el propósito intentado. Para utilizarse para tratar o prevenir enfermedades o trastornos tales como epilepsia, dolor (especialmente, dolor neuropático y dolor muscular y esquelético) , depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia , trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria (i.e. artritis) , insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos de calor, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol, las formas cristalinas de ácido 1- {[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo se administran o aplican en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad de una forma cristalina de ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas del mismo que serán efectivas en el tratamiento de un trastorno o condición particular descritos en la presente dependerán de la naturaleza del trastorno o condición y pueden determinarse mediante técnicas clínicas estándar conocidas en la técnica como se describió previamente. Además, los ensayos in vitro o in vivo pueden emplearse opcionalmente para ayudar a identificar los rangos óptimos de dosis. La cantidad de las formas cristalinas de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de los mismos administradas, por supuesto, dependerán, entre otros factores, del sujeto que se trata, el peso del sujeto, la severidad de la aflicción, la manera de administración y el juicio del médico que la prescribe. Por ejemplo, la dosis puede suministrarse en una composición farmacéutica mediante una sola administración, mediante aplicaciones múltiples o liberación controlada. En algunas modalidades, las formas cristalinas de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se suministran mediante administración oral de liberación sostenida. Preferentemente, en estas modalidades las formas cristalinas de ácido 1- {[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de los mismos se administran dos veces al día (más preferentemente una vez al día) . La dosificación puede repetirse de manera intermitente, puede proporcionarse solo o en combinación con otras drogas y puede continuarse tanto tiempo como se requiera para el tratamiento efectivo del estado de enfermedad o trastorno. En algunas modalidades, la dosis de las formas cristalinas de ácido 1- {[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de las mismas pueden ajustarse para proporcionar entre aproximadamente 500 mg/d£a y aproximadamente 7000 mg/d£a de la prodroga (equivalente a aproximadamente 260 mg/día y aproximadamente 3600 mg/día de gabapentina) . Los rangos de dosis pueden determinarse fácilmente por métodos conocidos por los técnicos expertos . Las formas cristalinas de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de las mismas se ensayan preferentemente in vito e in vivo, para la actividad terapéutica o profiláctica deseada, antes de usarse en humanos. Preferentemente, una dosis terapéuticamente efectiva de las formas cristalinas de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de las mismas descritas en la presente proporcionará un beneficio terapéutico sin causar toxicidad sustancial. La toxicidad de las formas cristalinas de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de las mismas puede determinarse utilizando procedimiento farmacéuticos estándar y puede investigarse fácilmente por el técnico experto. La proporción de dosis entre el efecto tóxico y el terapéutico es el índice terapéutico. La dosis de las formas cristalinas de ácido 1- {[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil}-l-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de las mismas descritas en la presente se encontrarán preferentemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen una dosis efectiva con poca o ninguna toxicidad. 5.7 Terapia de combinación En ciertas modalidades, las formas cristalinas de ácido 1- {[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de las mismas pueden utilizarse en la terapia de combinación con al menos otro agente terapéutico. Las formas cristalinas de ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético y/o composiciones farmacéuticas de las mismas y el otro agente terapéutico pueden actuar de manera aditiva o más preferentemente de manera sinérgetica. En algunas modalidades, una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de ácido l-{[(ot-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético se administra de manera concurrente con la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición farmacéutica que la forma cristalina de ácido 1- {[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético o una composición farmacéuticas diferente. En otras modalidades, la composición farmacéutica que comprende una forma cristalina de ácido 1- {[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético se administra antes o subsecuente a la administración de otro agente terapéutico. Por ejemplo una forma cristalina de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético puede administrarse en combinación con una forma amorfa de ácido 1- {[ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético, de otra forma cristalina del ácido 1- {[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil} -1-ciclohexano acético, gabapentina o pregabalina. 6. Ejemplos Los siguientes ejemplos describen en detalle la preparación de ácido 1- {[ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] -aminometil } -1-ciclohexano acético y una forma cristalina del mismo. Será aparente para los expertos en la técnica que pueden practicarse muchas modificaciones, tanto a los materiales como a los métodos sin apartarse del alcance la de invención. En los ejemplos de abajo, las siguientes abreviaturas tiene los siguientes significados . Si una abreviatura no se define, se aplica el significado generalmente aceptado. atmósfera ter-buti1oxicarboni1o carbobenci1oxi dicicloexilcardiimida 4 -N, jV-dimetilaminopiridina iV, JJ-dimetilformamida dimetilsulfoxido 9-fluoroenilmetiloxicarbonilo gramo hora cromatografía líquida de alta presión Litro cromatografía líquida/espectroscopia masas molar minuto mililitro milimoles n-hidroxisuccinimida tetrahidrofurano ácido trifluoroacético cromatografía de capa delgada trímetilsilil microlitro micromolar v/v = volumen a volumen 6.1 Ej emplo 1: Acido l-{ [ (a-Isobutanoiloxietoxi) carbonil] - aminometil}-l-Ciclohexano Acético a través del intermediario de Trimetilsilil Ester Etapa A: ácido 1- { [ (g-Cloroetoxi) carbonil] -aminometil) - 1-ciclohexano acético En un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 5 litros conteniendo diclorometano (1.6 1) se agregó gabapentina (120.4 g, 0.704 mol) seguido por trietilamina (294 mi, 2.11 mol) se agregó lentamente Clorotrimetilsilano (178 mi, 1.40 mol) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 15°C y la suspensión resultante se agito durante 30 min. Se agregó entonces lentamente 1-Cloroetil cloroformato (100 g, 0.704 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15°C. Después que se completó la adición, se agregó trimetilamina adicional (88 mi, 0.63 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El silil éster resultante se convirtió a través de la preparación acídica al ácido correspondiente mediante lavado de la mezcla de reacción con agua (2 x 1 1) , seguido por 1N HCL (2 2 1) después salmuera (2 x 500 mi) . Después se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se retiró del solvente in vacuo, el producto crudo (190 g) se obtuvo como un aceite anaranjado y se utilizó en la Etapa B sin purificación adicional """H M R (CD13 400 MHz) : d?.41 -1.57 (m, 10H) , 1.78 (d, 3H) , 2.33 (s, 2H) , 3.27(d, 2H) , 5.42(br. s, 1H) , 6.55 (q, 1H) . Etapa B: ácido l-{ [ (a-Isobutanoiloxietoxi) carbonil] - aminometil) -l-Ciclohexano Acético En un matraz de fondo redondo, de tres cuellos, de 3 litros se agregó ácido isobutirico (254g, 2.9 mol) seguido por trietilamina (395 mi, 2.84 mol). La mezcla reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó en una forma controlada una solución de ácido crudo de la etapa de reacción anterior (190g, 0.69 mol) en diclorometano (80 mi) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 30°C. La solución amarillo pálido resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó entonces con un volumen de diclorometano y se lavó con agua (6 x 500 mi) , bicarbonato de potasio acuoso (3 x 500 mi) y salmuera (2 x 500 mi) . Después del secado sobre sulfato de sodio anhídrido, el retiró del solvente in vacuo, dio el producto crudo como un aceite rojo oscuro (87 g) . Una porción (35 g) de este producto se cargó sobre una columna rápida de gel de sílice de fase normal Biotage™ y se eluyó con 40% de dimetil éter en hexano (6 1) , el cual después del retiro del solvente in vacuo dio el producto como un aceite incoloro (13.5 g) . Esto se repitió con una segunda porción de 35 g de producto crudo rindiendo unos 13.5 g adicionales de ácido 1-{[(a- isobutanoiloxietoxi) carbonil] -atninometil} -l-ciclohexano acético. Se recristalizó una muestra del producto (25 g) mediante la disolución en heptano (325 mi) a 70°C, seguida por el enfriamiento lento a temperatura ambiente. El producto cristalino blanco (23 g) se aisló mediante filtración. Punto de fusión: 63-64°C. 6.2 Ej emplo 2; Acido 1- {[ (a-Isobutanoiloxietoxi) carbonil] - aminometil) -1-Ciclohexano Acético a través del intermediario de Alil Ester Etapa A; Hidróxido de Alilo l-Aminometil-l-Ciclohexano Acetato En un matraz seco de fondo redondo, de tres cuellos, de 5 litros adaptado con una barra agitadora magnética y un embudo de adición de igualación de presión de 500 mi se lavó con gas de nitrógeno. El matraz se cargó con gabapentina (171 g, 1.0 mol) y alil alcohol (1 1, 852 g, 14.6 mol) y la mezcla completa se enfrió a 0°C en un baño de agua de hielo. Se agregó a gotas tionil cloruro (225 mi, 360g, 3.0 mol) durante un periodo de 1 h en la solución agitada. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluyó con etil éter (2 1) y se enfrió a 0°C con agitación. Después de varios minutos se formaron cristales blancos, que se recolectaron mediante filtración. El producto crudo se recristalizó a partir de una mezcla 1/3 (v/v) de etanol y etil éter (2 1) para dar el producto como un sólido blanco (220 g 88%) . m.p. : 138-142°C. ¾ NMR (CD3OD,400 MHz) : d?.36 -1.54 (m,10H), 2.57 (s, 2H) , 3.05 (s, 2H) , 4.61( 1, J = 6Hz, 2H) , 5.22 (dd, J2 = 10.4 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H) , 5.33 (dd, Jx = 17.2 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H) , 5.90-6.00(m, 1H) . MS (ESI } m/z 212.0 (M-C1)+. Etapa B: Alil l-{ [ (ot-Cloroetoxi) carbonil] aminometil} -1- Ciclohexano Acetato A una solución de la sal del hidrocloruro anterior (220 g, 0.98 mol) en diclorometano (1 1) se agregó lentamente 1-cloroetil cloroformato (101.7 mi, 132.3 g, 0.92 mol) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó lentamente 4-metilmorfolina (205 mi, 188.9 g, 1.87 mol) durante un periodo de 1 h mientras se mantenía la temperatura de menos de 10°C. La solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se agregó etanol (150 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se diluyó entonces con éter (2.5 1), se lavó con agua (1 1) y salmuera (1 1) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el compuesto de titulación como un liquido viscoso amarillo claro (282 g, 100%) . ¾ NMR (CDC13,400 MHz) : d 1.35 -1.58 (m,10H), 1.78(d,J = 5.6Hz, 3H) , 2.32 (s, 2H) , 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H) , 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.25 (dd, Jx = 10.4 Hz, J2 = 1Hz, 1H) , 5.32 (dd, Jx = 17.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H) , 5.52 (br, 1H, NH) , 5.90-5.94 (m, 1H) , 6.54 (q, J = 5.6 Hz, 1H) . Etapa C; Alil l-{ [ (a-Isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-Ciclo exano Acetato A una mezcla de ácido isobutirico (432 mi, 391.5 g, 4.4 mol) y 4 -metilmorfolina (488 mi, 449 g, 4.4 mol) se agregó una solución del clorocarbamato de la etapa previa (282 g, 0.88 mol) en ácido isobutirico (432 mi, 391.5 g, 4.4 mol. La adición ocurrió a 0°C durante un periodo de 30 min. La solución turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter (2.5 1) y se lavó con agua (3x 500 mi) seguida por 10% de bicarbonato de potasio acuoso ( 6x 500 mi) después salmuera (500 mi) . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto de titulación como un líquido viscoso (328 g, 100%) . ¾ NMR (CDCl3,400 MHz) : d 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 6H) , 1,35-1.58 (m, 10H) , 2.31 (s, 2H) , 2.51 (m, 1H) , 3.19 (d, J = 5.S Hz, 2H) , 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H) , 5.24 (dd, Ji = 10Hz, J2 = 1Hz, 1H) , 5.32 (dd, J2 = 17 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H) , 5.35 (br, 1H) , 5.84-5.94 (m, 1H) , 6.78 (q, J = 5.6 Hz, 1H) . MS (ESI) m/z 392.24 (M+H)+.
Etapa D: Desprotección de Alil l-{[(g- Isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil) -1-Ciclohexano Acetato A una suspensión agitada de formato de amonio (112 g, 1.7 mol) en etanol (500 mi) se agregó el alil éster anterior (328 g, 0.88 mol) junto con 10% Pd/C (15 g) bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 6 h, la mezcla de reacción se preparó mediante filtración del catalizador. El catalizador se lavó con etanol (2x 250 mi) y los filtrados se combinaron y evaporaron. El producto crudo se disolvió en éter (2 1) y la fase orgánica se lavó con 2N HC1 (2x 2 1) para convertir la sal de amonio en la forma ácida, seguida por lavado con agua (1 1) y salmuera (1 1) . La capa de éter se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar el producto crudo como un líquido viscoso (240 g, 82%) .
Etapa E: Cristalización de Ácido 1-{[( - Isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -l-Ciclohexano Acético Un matraz de fondo redondo de 3 1 se equipó con un baño de aceite caliente, un adaptador de entrada de nitrógeno, un termómetro interno, un agitador mecánico superior y un condensador de reflujo. El matraz se lavó con nitrógeno y se cargó con una mezcla 1/10 (v/v) de etil acetato/heptano (1.2 1) y el producto crudo de la reacción precedente (240 g) . El matraz se calentó hasta que el producto se disolvió, después se enfrió de acuerdo con la siguiente programación: Entrada Tiempo Temp. (°C) Apariencia Remarca (min) (Temp.. Interna) 1 0 18.0 Sólida en Baño de aceite de solvente calentamiento inicial 2 10 48 Turbia Disolución lenta del producto 4 20 58 Solución clara Cambio en baño de aceite 5 25 60 Solución clara Temp. máxima alcanzada 6 45 43 Turbia Cristalización del compuesto 7 60 36 Solución lechosa Diseminado con material ref. puro 8 90 24 Sólido en solución El matraz se enfrió entonces a 4°C durante la noche con agitación (el enfriamiento mejoró el rendimiento) . El producto se filtró y se lavó con heptano (2x 100 mi) , después se secó bajo presión reducida (25 mm de Hg (0.033 atm) ) a 30°C durante 18 h para producir ácido l-{[(cc-isobutanoiloxietoxi) carbonilaminometil}-l-ciclohexano acético (185 g) como un sólido cristalino blanco. 6.3 Ejemplo 3: Análisis de Difracción del Polvo de Rayos X del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-!- ciclohexano acético cristalino Los difractogramas de polvo de rayos X (X PD's) de muestras cristalinas de ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético producidas de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2anteriores se midieron con un difractómetro de polvo de rayos X Bruker D8 Discover utilizando radiación Cu Ka. El instrumento se equipo con ópticos de haces paralelos y detector de área HI-STAR bi-dimensional . El voltaje y amperaje del tubo se estableció a 40 kV y 40 mA, respectivamente. El haz de rayos X colimado se redujo a un tamaño de punto de aproximadamente 0.5 mm de diámetro. El detector de área se colocó a 15 cm del centro del goniómetro y la resolución angular es dé aproximadamente 0.033 °/píxel . El detector cubrió un rango de 35° en 2-theta (2?) dentro del marco. El ángulo entre el haz de rayos X y la placa de muestra horizontal se estableció a 4 o y el centro del detector de área se estableció a un ángulo de 18°. Esta geometría permitió la medición de 2-theta desde 4.5° hasta 39.5° dentro de un marco. El tiempo típico promedio fue 3 minutos para cada patrón XRPD recolectado. Una muestra de corindón (NIST 1976) se utilizó para calibrar el instrumento XRPD. Ambas muestras dieron patrones equivalentes del difractograma, como se ilustra en la Figura 1. 6.4 Ejemplo 4; Punto de Fusión y Análisis Calorimétrico de Exploración Diferencial del Ácido 1-{[(a- isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino Los puntos de fusión de las muestras del ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético producido de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 anteriores se midieron utilizando un aparato de punto de fusión Electrothermal 9200 y determinó ser de 63 - 64°C. El análisis de calorimetría de exploración diferencial (DSC) de las muestras cristalinas del ácido 1-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético producido de acuerdo con los Ejemplos 1 y 2 anteriores se midieron utilizando un instrumento Perkin Elmer Serie 7, explorando desde 25 °C hasta 250 °C a una tasa de exploración de 5°C/minuto. Una porción de prueba de la muestra se colocó en un recipiente de aluminio y la tapa se dobló hacia adentro para eliminar cualquier línea de unión visible entre la tapa y el recipiente. Se preparó un recipiente vacío de la misma manera como un . Los recipientes se colocaron en el Calorímetro de Exploración Diferencial . El material se corrió en el programa de temperatura apropiada (Equilibrio a la Temp. Inicial, Isotermía, Tasa de Ramp, Temp.. Final) para producir el termogramo mostrado en la Figura 2. El análisis DSC mostró una transición endotérmica con una temperatura de inicio de 58.3°C y un ?? de 72.39 J/g. En la endotérmia pico de 63 -64°C la muestra se fundió visiblemente. 6.5 Ejemplo 5: Acido l-{ [ (Isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-Ciclohexano Acético A una solución de gabapentina (6.8 g, 0.04 mol) en agua (40 mi) se agregó a una solución de [ (1-isobutanoiloxyetoxi) carboniloxi] succinimida (10 g, 0.36 mol) en acetonitrilo (40 mi) durante un periodo de 30 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . La mezcla de reacción se diluyó con metil ter-butil éter (200 mi) , se lavó con agua (2x100 mi) y salmuera (50 mi) . La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y se concentró in vacuo para aforar el compuesto del título como un sólido blanco (12 g, cuantitativo) . Cristalización: El compuesto sólido (12 g) se suspendió en metilciclohexano; metil ter-butil éter 10:1 (60 mi) . La suspensión se calentó lentamente hasta 50 °C durante un periodo de 30 minutos. La solución clara se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente. La mezcla turbia se diseminó con 5 mg del compuesto del título en forma cristalina. La mezcla se enfrió adicionalmente a 0-4°C durante 2 horas. El producto sólido se filtró y se lavó con metilciclohexano (2x10 mi) para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (10 g, 83% de rendimiento) . El material sólido cristalino tuvo un punto de fusión de aproximadamente 64-66°C según se midió mediante la determinación del punto de fusión de capilar abierto.
Finalmente, debe hacerse notar que existen formas alternativa para implementar la presente invención. De acuerdo con lo anterior, las presentes modalidades son para considerarse como ilustrativas y no restrictivas, y la invención no debe limitarse a los detalles dados en la presente, sino puede modificarse dentro del alcance y equivalentes de cualquier reivindicación (es) emitidas a partir de la presente. Todas las solicitudes y patentes citadas en la presente se incorporan en la presente en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un ácido l-{[ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino. 2. Un ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene picos de absorción característicos en 7.0° ± 0.3°, 8.2 ± 0.3°, 10.5°± 0.3°, 12.8° ± 0.3°, 14.9° ± 0.3°, 16.4° ± 0.3°, 17.9° + 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° ± 0.3°, 23.3 ± 0.3°, 25.3° ± 0.3° y 26.6° ± 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X. 3. Un ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un difractograma de polvo de rayos X ilustrado en la Figura 1. . Un ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un rango de punto de fusión entre aproximadamente 63 °C y aproximadamente 64°C. 5. Un ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene un rango de punto de fusión entre aproximadamente 64 °C y aproximadamente 66°C. 6. Una composición farmacéutica que comprende un ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometilj-l-ciclohexano acético cristalino tiene picos de absorción característicos a 7.0° + 0.3°, 8.2 ± 0.3°, 10.5°± 0.3°, 12.8° ± 0.3°, 14.9° ± 0.3°, 16.4° ± 0.3°, 17.9° + 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° + 0.3°, 23.3 ± 0.3°, 25.3° ± 0.3° y 26.6° ± 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X. 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l~ciclohexano acético cristalino tiene un difractograma de polvo de rayos X ilustrado en la Figura 1. 9. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino tiene un rango de punto de fusión entre aproximadamente 63 °C y aproximadamente 6 °C. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el ácido l-{[(o-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino tiene un rango de punto de fusión entre aproximadamente 64°C y aproximadamente 66 °C. 11. Un método para tratar o evitar la epilepsia, dolor, depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria, insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos calientes, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol en un paciente con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del ácido 1-{[( -isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino. 12. Un método para tratar o evitar dolor neuropático, dolor muscular, dolor esquelético o artritis en un paciente con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del ácido l-{ [ ( -isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino. 13. El método de la reivindicación 11 12, en donde el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-!-ciclohexano acético cristalino tiene picos de absorción característicos a 7.0° + 0.3°, 8.2 ± 0.3°, 10.5°+ 0.3°, 12.8° + 0.3°, 14.9° + 0.3°, 16.4° + 0.3°, 17.9° + 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° + 0.3°, 20.9° ± 0.3°, 23.3 + 0.3°, 25.3° ± 0.3° y 26.6° + 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X. 14. El método de la reivindicación 11 o 12, en donde el ácido l-{ [ (a- isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino tiene un rango de punto de fusión entre aproximadamente 63 °C y aproximadamente 64 °C. 15. El método de la reivindicación 11 o 12, en donde el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclo exano acético cristalino tiene un rango de punto de fusión entre aproximadamente 64°C y aproximadamente 66°C. 16. Un método para tratar o evitar la epilepsia, dolor, depresión, ansiedad, psicosis, ataques de desmayos, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, pánico, enfermedad inflamatoria, insomnio, trastornos gastrointestinales, destellos calientes, síndrome de piernas inquietas, incontinencia urinaria o síndrome de pérdida de etanol en un paciente con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5-10. 17. Un método para tratar o evitar dolor neuropático, dolor muscular, dolor esquelético o artritis en un paciente con necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar al paciente · una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 5-10. 18. Un método para preparar el ácido l-{ [ (ot-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino que comprende: calentar el ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil} -1-ciclohexano acético en un solvente o una mezcla de solventes para proporcionar una solución; y cambiar la temperatura de la solución. 19. El método de la reivindicación 18, en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de metanol, etanol, 1,2-propano diol, t-butanol, n-butanol, isopropanol, ácido acético, nitrometano, acetonatrilo, dimetilsiloxano, dimetil formamida, N-metil pirrolidona, acetona, metil acetato, etil acetato, isopropil acetato, isobutil acetato, metil isobutil cetona, 1, 2 -dimetoxietano, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, tolueno, metil t-butil éter, clorobenceno, 1,4-dioxano, dietiléter, eumeno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, 2-etoxietanol , 1, 2-etandiol , etil formato, 2 -metoxietanol , 1-pentanol y mezclas de los mismos. 20. El método de la reivindicación 18, en donde el solvente es una combinación de solventes comprendida de un solvente y un anti-solvente . 21. El método de la reivindicación 20, en donde el anti-solvente se selecciona del grupo que consiste de pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano, dodecano, cis- o trans-decalin, ciclohexano, metilciclohexano y mezclas de los mismos. 22. El método de la reivindicación 20, en donde la combinación de solventes esta comprendida de etil acetato y heptano y la temperatura de calentamiento se encuentra entre aproximadamente 50°C y la temperatura de reflujo. 23. El método de la reivindicación 22, en donde la temperatura es de aproximadamente 70°C. 24. El método de la reivindicación 23 o 24, en donde la concentración del ácido l-{ [ (oc-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético en heptano se encuentra entre aproximadamente 0.18 g/ml y aproximadamente 0.22 g/ml. 25. El método de la reivindicación 20, en donde la combinación de solventes esta comprendida de metil t-butil éter y metilciclohexano y la temperatura de calentamiento se encuentra en el rango entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 40°C. 26. El método de la reivindicación 25, en donde la concentración del ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético en la combinación de solventes se encuentre entre aproximadamente 0.1 g/ml y aproximadamente 0.25 g/ml. 27. El método de la reivindicación 26, en donde la temperatura de la solución se cambia al enfriar la solución entre aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C. 28. El ácido l-{ [ (a-isob tanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-l-ciclohexano acético cristalino que comprende ácido l-{ [ (a-isobutanoiloxietoxi) carbonil] aminometil}-!-ciclohexano acético cristalino que tiene picos de absorción característicos a 7.0° + 0.3°, 8.2 + 0.3°, 10.5°+ 0.3°, 12.8° + 0.3°, 14.9° + 0.3°, 16.4° ± 0.3°, 17.9° ± 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° + 0.3°, 20.9° + 0.3°, 23.3 + 0.3°, 25.3° + 0.3° y 26.6° + 0.3° en un difractograma de polvo de rayos X.
MXPA06004088A 2003-10-14 2004-10-14 Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico. MXPA06004088A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51128703P 2003-10-14 2003-10-14
PCT/US2004/033979 WO2005037784A2 (en) 2003-10-14 2004-10-14 Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA06004088A true MXPA06004088A (es) 2006-06-27

Family

ID=34465215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA06004088A MXPA06004088A (es) 2003-10-14 2004-10-14 Forma cristalina de un analogo del acido gamma-aminobutirico.

Country Status (23)

Country Link
US (10) US8026279B2 (es)
EP (1) EP1677767B1 (es)
JP (2) JP4308263B2 (es)
KR (1) KR101096480B1 (es)
CN (1) CN1867322B (es)
AT (1) ATE516801T1 (es)
AU (1) AU2004282192B2 (es)
BR (1) BRPI0415288B8 (es)
CA (1) CA2541752C (es)
DK (1) DK1677767T3 (es)
ES (1) ES2368916T3 (es)
HK (1) HK1090850A1 (es)
IL (2) IL174600A (es)
MX (1) MXPA06004088A (es)
NO (1) NO338275B1 (es)
NZ (1) NZ546381A (es)
PL (1) PL1677767T3 (es)
PT (1) PT1677767E (es)
RU (1) RU2412162C2 (es)
SG (1) SG147437A1 (es)
SI (1) SI1677767T1 (es)
WO (1) WO2005037784A2 (es)
ZA (1) ZA200602722B (es)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) * 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
EP1670451A4 (en) * 2003-09-11 2009-10-21 Xenoport Inc TREATMENT AND / OR PREVENTION OF URINARY INCONTINENCE AND PROMOTERS OF GABA ANALOGS
US8114909B2 (en) * 2003-09-17 2012-02-14 Xenoport, Inc. Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of GABA analogs
NZ546381A (en) 2003-10-14 2010-01-29 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
EP1811986B1 (en) 2004-11-04 2014-03-26 XenoPort, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
JP4938771B2 (ja) * 2005-06-20 2012-05-23 ゼノポート，インコーポレーテッド トラネキサム酸のカルバミン酸アシルオキシアルキルプロドラッグ、合成法、および使用
US20080161393A1 (en) * 2006-12-08 2008-07-03 Barrett Ronald W Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease
US20080206332A1 (en) * 2007-01-11 2008-08-28 Kidney David J Sustained release oral dosage forms of a prodrug of r-baclofen and methods of treatment
WO2009061934A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba b agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
TW201014818A (en) * 2008-06-24 2010-04-16 Teva Pharma Processes for preparing prodrugs of gabapentin and intermediates thereof
WO2010003046A2 (en) * 2008-07-02 2010-01-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Gabapentin enacarbil salts and processes for their preparation
US8299291B2 (en) * 2008-08-07 2012-10-30 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
US7989641B2 (en) 2008-08-07 2011-08-02 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing N-hydroxysuccinimidyl carbonates
WO2010063002A2 (en) * 2008-11-26 2010-06-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of gabapentin enacarbil
US20100160666A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin enacarbil intermediate
JP5500164B2 (ja) * 2009-03-02 2014-05-21 アステラス製薬株式会社 固形製剤の包装体
CN102341099A (zh) * 2009-03-03 2012-02-01 什诺波特有限公司 R-巴氯芬前药的持续释放口服剂型
AU2010221167B2 (en) 2009-03-06 2014-04-03 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a gabapentin prodrug
US20110060040A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
WO2011091164A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug
US20110263701A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Sigal Blau Gabapentin enacarbil compositions
WO2013008182A1 (en) * 2011-07-10 2013-01-17 Mahesh Kandula Prodrugs of gaba analogs
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
SG11201407300VA (en) 2012-05-07 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168019A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neuropathic pain
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013167993A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
CN104603100A (zh) 2012-05-23 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗炎症性肠病的组合物和方法
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
CA2873098A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
SG11201407326XA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of mucositis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
US9670153B2 (en) 2012-09-08 2017-06-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US20150158809A9 (en) 2013-02-26 2015-06-11 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
AU2014276346A1 (en) 2013-06-04 2015-12-24 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
WO2016110865A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
WO2016051420A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
EP3212626B1 (en) 2014-10-27 2018-11-07 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
RU2739192C1 (ru) * 2020-06-18 2020-12-21 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России) Способ лечения абстинентного синдрома, с целью превенции развития психоза, у лиц с зависимостью от синтетических агонистов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты: бутиролактона, 1,4-бутандиола

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS62258337A (ja) 1986-04-30 1987-11-10 Kuraray Co Ltd ４−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンの精製法
DE3815221C2 (de) * 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5084169A (en) * 1989-09-19 1992-01-28 The University Of Colorado Foundation, Inc. Stationary magnetically stabilized fluidized bed for protein separation and purification
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
AU9137091A (en) 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
ES2165857T3 (es) 1992-05-20 2002-04-01 Univ Northwestern Analogos de gaba y acido l-glutamico para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
PT888325E (pt) 1996-02-07 2002-10-31 Warner Lambert Co Novos amino acidos ciclicos como agentes farmaceuiticos
ES2167717T3 (es) * 1996-03-14 2002-05-16 Warner Lambert Co Nuevos aminoacidos ciclicos sustituidos como agentes farmaceuticos.
SK282848B6 (sk) * 1996-03-14 2002-12-03 Warner-Lambert Company Premostené cyklické aminokyseliny, farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto aminokyseliny
WO1998003167A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
ATE361909T1 (de) 1996-10-23 2007-06-15 Warner Lambert Co Substituierte gamma-aminobuttersäurederivate als arzneimittel
AU8668598A (en) 1997-08-20 1999-03-08 University Of Oklahoma, The Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
EP1032555B1 (en) 1997-10-27 2006-04-12 Warner-Lambert Company Llc Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
US6545022B1 (en) 1997-12-16 2003-04-08 Pfizer Inc. 4(3)substituted-4(3)-aminomethyl-(thio)pyran or piperidine derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
TR200001794T2 (tr) 1997-12-16 2000-10-23 Warner-Lambert Company Farmasötik maddeler olarak yeni aminler
AU765802B2 (en) 1997-12-16 2003-10-02 Warner-Lambert Company 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
EP1047414A1 (en) 1998-01-23 2000-11-02 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
US6316638B1 (en) 1998-05-26 2001-11-13 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
AUPP396998A0 (en) 1998-06-09 1998-07-02 University Of Melbourne, The A method for increasing the permeability of wood
DE69934813T2 (de) 1998-10-16 2007-10-11 Warner-Lambert Company Llc Verwendung von gaba analogen zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung von manie und bipolaren erkrankungen
WO2000031020A1 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
EP1031350A1 (en) 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain
IL145763A0 (en) 1999-04-08 2002-07-25 Warner Lambert Co Method for the treatment of incontinence
US6992109B1 (en) * 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
WO2001007037A1 (en) * 1999-07-22 2001-02-01 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes
GB2362646A (en) 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
KR100785182B1 (ko) 2000-06-26 2007-12-11 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 수면 장애를 위한 가바펜틴 유사체
GB2365425A (en) 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
AU2002211863A1 (en) 2000-10-06 2002-04-15 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
AU2002243204A1 (en) 2000-10-06 2002-06-11 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs
WO2002032376A2 (en) 2000-10-06 2002-04-25 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
GB2368579A (en) 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
WO2002042414A2 (en) 2000-11-17 2002-05-30 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
JP2002346303A (ja) 2001-05-28 2002-12-03 Mitsubishi Chemicals Corp 晶析方法
JP2002355501A (ja) 2001-05-30 2002-12-10 Sumitomo Chem Co Ltd 滴下晶析方法
AU2002310409C1 (en) * 2001-06-11 2008-04-17 Xenoport, Inc. Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity
US6818787B2 (en) * 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6927036B2 (en) * 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
CA2520468A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-21 Xenoport, Inc. Treating or preventing hot flashes using prodrugs of gaba analogs
US6816787B2 (en) 2003-03-31 2004-11-09 Schlumberger Technology Corporation Generating and displaying a virtual core and a virtual plug associated with a selected piece of the virtual core
WO2005010011A2 (en) * 2003-07-15 2005-02-03 Xenoport, Inc. Methods of synthesis of acyloxyalkyl compounds
EP1670451A4 (en) * 2003-09-11 2009-10-21 Xenoport Inc TREATMENT AND / OR PREVENTION OF URINARY INCONTINENCE AND PROMOTERS OF GABA ANALOGS
US8114909B2 (en) * 2003-09-17 2012-02-14 Xenoport, Inc. Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of GABA analogs
NZ546381A (en) * 2003-10-14 2010-01-29 Xenoport Inc Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
CA2551859C (en) * 2003-12-30 2011-10-04 Xenoport, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
EP1811986B1 (en) * 2004-11-04 2014-03-26 XenoPort, Inc. Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
AU2007319851A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Xenoport, Inc. Use of gabapentin and pregabalin prodrugs for treating tinnitus
US20080161393A1 (en) * 2006-12-08 2008-07-03 Barrett Ronald W Use of prodrugs of GABA analogs for treating disease

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005037784A2 (en) 2005-04-28
PL1677767T3 (pl) 2011-12-30
ATE516801T1 (de) 2011-08-15
US20110313036A1 (en) 2011-12-22
CA2541752C (en) 2012-01-03
SG147437A1 (en) 2008-11-28
NZ546381A (en) 2010-01-29
HK1090850A1 (en) 2007-01-05
ES2368916T3 (es) 2011-11-23
KR20070017977A (ko) 2007-02-13
RU2412162C2 (ru) 2011-02-20
BRPI0415288A (pt) 2006-12-19
RU2006116470A (ru) 2007-11-20
ZA200602722B (en) 2008-04-30
SI1677767T1 (sl) 2011-11-30
AU2004282192A1 (en) 2005-04-28
JP2009149648A (ja) 2009-07-09
CN1867322B (zh) 2014-06-25
AU2004282192B2 (en) 2011-01-20
US20220251031A1 (en) 2022-08-11
BRPI0415288B1 (pt) 2019-05-14
JP2007508396A (ja) 2007-04-05
WO2005037784A3 (en) 2005-06-23
EP1677767A2 (en) 2006-07-12
PT1677767E (pt) 2011-10-13
US8686034B2 (en) 2014-04-01
NO20062112L (no) 2006-07-12
CN1867322A (zh) 2006-11-22
CA2541752A1 (en) 2005-04-28
US9150503B2 (en) 2015-10-06
JP4913796B2 (ja) 2012-04-11
US20100056632A1 (en) 2010-03-04
IL174600A (en) 2014-05-28
IL174600A0 (en) 2006-08-20
NO338275B1 (no) 2016-08-08
US8026279B2 (en) 2011-09-27
US20200283376A1 (en) 2020-09-10
US20110021628A1 (en) 2011-01-27
US20150353483A1 (en) 2015-12-10
EP1677767A4 (en) 2008-03-05
JP4308263B2 (ja) 2009-08-05
US20050154057A1 (en) 2005-07-14
DK1677767T3 (da) 2011-10-24
BRPI0415288B8 (pt) 2021-05-25
IL202603A (en) 2014-11-30
US20190152900A1 (en) 2019-05-23
US20140235710A1 (en) 2014-08-21
US20170183296A1 (en) 2017-06-29
EP1677767B1 (en) 2011-07-20
KR101096480B1 (ko) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220251031A1 (en) Crystalline Form of y-Aminobutyric Acid Analog
ES2351471T3 (es) Nueva sal y polimorfo de inhibidores de dpp-iv.
LU82386A1 (fr) Amides d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces amides
US20150239890A1 (en) Crystal of n-[2-(amino)-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide
AU2007315833A1 (en) A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one
CN105732733A (zh) 基于葡萄糖的具有锁定功能的新型脑靶向前药
CA3180417A1 (en) Synthesis of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid
SSLLSS Patent Application Publication Jul. 14, 2005 Sheet 1 of 2 US 2005/0154057A1
KR950013764B1 (ko) 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제
EP4324835A1 (en) Pyrimidinone derivative and preparation method therefor, pharmaceutical composition, and use
JPH03220184A (ja) シクロペンタノン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration
HH Correction or change in general