NO338275B1 - Farmasøytisk preparat omfattende krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog og anvendelse av krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog” - Google Patents

Farmasøytisk preparat omfattende krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog og anvendelse av krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog” Download PDF

Info

Publication number
NO338275B1
NO338275B1 NO20062112A NO20062112A NO338275B1 NO 338275 B1 NO338275 B1 NO 338275B1 NO 20062112 A NO20062112 A NO 20062112A NO 20062112 A NO20062112 A NO 20062112A NO 338275 B1 NO338275 B1 NO 338275B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aminomethyl
isobutanoyloxyethoxy
carbonyl
crystalline
cyclohexaneacetic acid
Prior art date
Application number
NO20062112A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20062112L (no
Inventor
Tono Estrada
Stephen P Raillard
Christine Frauenfelder
Uwe Zacher
Original Assignee
Xenoport Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenoport Inc filed Critical Xenoport Inc
Publication of NO20062112L publication Critical patent/NO20062112L/no
Publication of NO338275B1 publication Critical patent/NO338275B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Beskrevet heri er et farmasøytisk preparat omfattende en krystallinsk form av en analog av y-aminosmørsyre og anvendelse av en krystallinsk form av en analog av y-aminosmørsyre. Disse analogene kan anvendes som terapeutiske midler ved behandling av visse sykdommer og forstyrrelser, som for eksempel inkluderer neuropatisk smerte og post-herpetisk neuralgi.
Generelt er krystallinske former av legemidler foretrukket i forhold til amorfe former av legemidler, delvis på grunn av deres overlegne stabilitet. For eksempel omdannes i mange situasjoner et amorft legemiddel til en krystallinsk legemiddelform etter lagring. På grunn av at amorfe og krystallinske former av et legemiddel typisk har forskjellige fysiske/kjemiske egenskaper, potensialer og/eller biotilgjengeligheter er slike omdanninger uønsket av sikkerhetsgrunner ved farmasøytisk administrasjon. En viktig karakteristikk til en krystallinsk legemiddelsubstans er den polymorfe oppførselen til et slikt materiale. Polymorfer er krystaller av samme molekyl som har forskjellige fysiske egenskaper på grunn av at krystallgitteret inneholder et forskjellig arrangement av molekyler. De forskjellige fysiske egenskapene fremvist ved polymorfer berører viktig, farmasøytiske parametere slik som lagring, stabilitet, sammenpresningsevne, tetthet (viktig i formulering og produktframstilling) og oppløsningshastigheter (viktig ved bestemmelse av biotilgjengelighet). Stabilitetsforskj eller kan komme som resultat av forandringer i kjemisk reaktivitet (for eksempel forskjellig hydrolyse eller oksidasjon, slik at en doseringsform misfarges raskere når den inneholder en polymorf i forhold til når den inneholder en annen polymorf), mekaniske forandringer (for eksempel tablettene smuldrer opp ved lagring idet en kinetisk fordelaktig krystallform omdannes til termodynamisk mer krystallform) eller begge (for eksempel tablettene med en polymorf er mer tilbøyelig til nedbryting ved høy fuktighet). Løselighetsforskjeller mellom polymorfer kan i ekstreme situasjoner resultere i omdanninger til krystallformer som mangler potensiale eller er toksiske. I tillegg kan de fysiske egenskapene til den krystallinske formen være viktige ved farmasøytisk behandling. For eksempel kan en bestemt krystallinsk form lettere danne solvater eller er vanskeligere å filtrere og vaske fri for urenheter enn andre former (dvs. partikkelform og størrelsesfordeling kan være forskjellig mellom en krystallform relativt til andre former).
Byråer slik som "United States Food and Drug Administration" regulerer strengt polymorfinnholdene til den aktive komponenten i et legemiddel i faste doseringsformer. Generelt krever ansvarlige myndigheter batch-til-batch overvåking av polymorfe legemidler hvis noe annet enn den rene termodynamisk foretrukne polymorfe markedsføre. Følgelig favoriserer medisinske og kommersielle grunner syntetisering og markesføring av faste legemidler som termodynamisk stabile polymorfer, i det vesentlige uten kinetisk fordelaktige polymorfer. 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre (1), et prodrug av GABA-analogen gabapentin (2), har høy biotilgjenglighet som gabapentin når den enten doseres oralt eller direkte til tarmen til et menneske (Gallop et al., International Publication Nr. WO 02/100347). Biotilgjengeligheten gjør forbindelse (1) til en verdifull komponent for orale doseringsformer (som inkluderer vedvarende frigivelsesdoseringsformer) anvendelig for behandling eller hindring av epilepsi, smerte (særlig neuropatisk smerte og muskel og skjellettsmerte), depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdommer (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom.
Forbindelse (1), fremstilt som beskrevet i Gallop et al., internasjonal publikasjonsnr. WO 02/100347, isoleres som et glassaktig faststoff eller lyofilisasjon fra vandig acetonitril. Det oppnådde materialet ved denne fremgangsmåten er delvis eller helt amorft og visse alkalimetall plattformer er hygroskopiske. Imidlertid er de amorfe faste stoffene, og særlig de hygroskopiske faste stoffene, vanskelig å håndtere under farmasøytiske bearbeidingsbetingelser på grunn av lav bulk tetthet og ikke-tilfresstillende strømningsegenskaper. Videre krever håndtering av hygroskopiskfaste stoffer spesielle teknikker og utstyr for eksempel for å oppnå reproduserbare mengder av aktiv forbindelse eller faststoff formuleringsstabilitet. Videre må legemidler som er hygroskopiske pakkes i spesielle beholdere som har vanndamp barrierer som således øker kostnadene ved slike produkter.
Følgelig eksisterer et behov for krystallinske former av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre med overlegne fysiokjemiske egenskaper som fordelaktig kan anvendes i farmasøytisk prosessering og farmasøytiske sammensetninger.
En krystallform av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre blir tilveiebrakt som tilfredsstiller disse og andre behov. Også tilveiebrakt er farmasøytiske sammensetninger av en krystallinsk form av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre, og anvendelse av krystallformen av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og farmasøytiske sammensetninger derav for behandling eller hindring av forskjellige sykdommer.
I et første aspekt er det tilveiebrakt farmasøytiske sammensetninger av den krystallinske formen av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og en farmasøytisk akseptabel bærer hvori den krystallinske 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 -sykloheksaneddiksyre har karakteristiske absorpsjonstopper (29) ved 7,0° ± 0,3°, 8,2° ± 0,3°, 10,5° ± 0,3°, 12,8° ± 0,3°, 14,9° ± 0,3°, og 16,4° ± 0,3°i et røntgenpulver diffraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling, som definert i kravene.
I et andre aspekt tilveiebringes anvendelse av krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]-aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av epilepsi, smerte, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurogenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdom, insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom, hvori den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]-aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper (20) ved 7,0° ± 0,3°, 8,2° ± 0,3°, 10,5° ± 0,3°, 12,8° ± 0,3°, 14,9° ± 0,3°, og 16,4° ± 0,3° i et røntgenpulver difraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling, som definert i kravene.
I et tredje aspekt av oppfinnelsen er det tilveiebrakt krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]-aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av epilepsi, smerte, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurogenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdom, insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom , hvori den krystallinskel-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper (29) ved 7,0° ± 0,3°, 8,2° ± 0,3°, 10,5° ± 0,3°, 12,8° ± 0,3°, 14,9° ± 0,3°, og 16,4° ± 0,3° i et røntgenpulver diffraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling, som definert i kravene.
Den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 - sykloheksaneddiksyren kan ha karakteristiske absorpsjonstopper (20) ved 7,0° ± 0,3°, 8,2° ± 0,3°, 10,5° ± 0,3°, 12,8° ± 0,3°, 14,9° ± 0,3°, 16,4° ± 0,3°, 17,9° ± 0,3°, 18,1° ± 0,3°, 18,9° ± 0,3°, 20,9° ± 0,3°, 23,3° ± 0,3°, 25,3° ± 0,3° og 26,6° ± 0,3° i et røntgenpulver diffraktogram. Figur 1 illustrerer et røntgenpulver diffraktogram av krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre; og Figur 2 illustrerer et differensiert scanning kalorimetri termogram av krystallinsk 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre.
"Farmasøytisk akseptabel vehikkel" refererer til et fortynningsmiddel, adjuvans, eksipiens eller bærer med hvilken l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre administreres.
"Pasient" inkluderer mennesker. Begrepet "menneske" og "pasient" anvendes innbyrdes utbyttbart heri.
"Hindre" eller "hindring" eller "forebyggelse" refererer til en reduksjon i risiko for å oppnå en sykdom eller forstyrrelse (dvs. forårsake at minst et av de kliniske symptomene til sykdommen ikke utvikles hos en pasient som eksponeres for eller er forhåndsdisponert for sykdommen, men ennå ikke har opplevd eller fremviste symptomene til sykdommen).
"Bestanddeler" refererer til en form av beskyttende gruppe som når den anvendes for å maskere en funksjonell gruppe i et legemiddelmolekyl omdanner legemiddelet til et prodrug. Typisk vil probestanddelen være bundet til legemiddelet via bindingen som spaltes enzymatisk eller ikke-enzymatisk in vivo.
"Behandle" eller "behandling" av en sykdom eller forstyrrelse refererer, i en utførelsesform, til å lindre sykdommen eller forstyrrelsen (dvs. arrestere eller redusere utvikling av sykdommen eller minst et av de kliniske symptomene derav). I en annen utførelsesform refererer "behandle" eller "behandling" til å lindre minst en fysisk
parameter, som ikke kan skjelnes av pasienten. I ytterligere annen utførelsesform
refererer "behandle" eller "behandling" til inhibering av sykdommen eller forstyrrelsen, dvs. fysisk (for eksempel stabilisere et symptom som ikke kan skilnes), fysiologisk (for eksempel stabilisere en fysisk parameter) eller begge. I ytterligere annen utførelsesform refererer "behandle" eller "behandling" til å forsinke utbruddet av sykdom eller tilstand.
"Terapeutisk effektiv mengde" betyr mengden av en forbindelse som, når den administreres til en pasient for å behandle en sykdom, eller tilstrekkelig til å bevirke slik behandling av sykdommen. "Terapeutisk effektiv mengde" vil variere avhengig av forbindelsen, sykdommen og dens alvorlighet og alder, vekt etc. til pasienten som behandles.
Referanse vil nå bli gjort i detalj til foretrukne utførelsesformer. Selv om foretrukne utførelsesformer er beskrevet, er det å forstå at oppfinnelsen ikke er begrenset til disse foretrukne utførelsesformene.
Krystallinske former av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og fremgangsmåter for fremstilling av krystallinske former av 1 -
{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 -sykloheksaneddiksyre er beskrevet i detalj heri.
Det er å forstå at referanse til l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre inkluderer alle substansielle, racemiske blandinger, alle mulige tautomere former av den konvensjonelle kjemiske strukturen for denne forbindelsen og alle isotopisk merkede derivater av denne forbindelsen (for eksempel 2 H, 3 H, 13 C,14C,<15>N,<17>0,<18>0etc).
Utgangsmaterialet (dvs. 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter beskrevet i Eksempel 13 til Gallop et al., internasjonal publikasjonsnr. WO 02/100347 eller Eksempel 12 til Gallop et al., US "provisional" patentsøknad serienr. 60/606 637 inngitt 13. august, 2004, med tittelen "Methods for Synthesis of Acyloksyalkyl Carbamate Prodrugs".
I et aspekt blir krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre tilveiebrakt. I noen utførelsesformer har en krystallinsk l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre karakteristiske absorpsjonstopper ved 7,0° ± 0,3°, 8,2° ± 0,3°, 10,5° ± 0,3°, 12,8° ± 0,3°, 14,9° ± 0,3°, 16,4° ± 0,3°, 17,9° ± 0,3°, 18,1° ± 0,3°, 18,9° ± 0,3°, 20,9° ± 0,3°, 23,3° ± 0,3°, 25,3° ± 0,3° og 26,6° ± 0,3°
I andre utførelsesformer har krystallinsk l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]-aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre karakteristiske absorpsjonstopper ved 7,0° ± 0,2°, 8,2° ± 0,2°, 10,5° ± 0,2°, 12,8° ± 0,2°, 14,9° ± 0,2°, 16,4° ± 0,2°, 17,9° ± 0,2°, 18,1° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 20,9° ± 0,2°, 23,3° ± 0,2°, 25,3° ± 0,2° og 26,6° ± 0,2° i et røntgenpulver diffraktogram.
Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre kan smelte mellom ca. 54°C og ca. 78°C. Krystallinsk l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan smelte mellom ca. 58°C og ca. 70°C. Krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan smelte mellom ca. 62°C og ca. 68°C. Krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan smelte mellom ca. 62°C og ca. 66°C. Krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan smelte mellom ca. 63°C og ca. 66°C. Krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan smelte mellom ca. 64°C og ca. 66°C.
I en utførelsesform smelter krystallinsk l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre mellom ca. 63°C og ca. 64°C.
Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre kan fremstilles ved først å tilsette l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre til et løsemiddel for å danne en løsning eller suspensjon. Slik det anvendes heri blir begrepet løsning og suspensjon anvendt innbyrdes utbyttbart og er ment å inkludere omstendigheter hvor 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 -sykloheksaneddiksyre plasseres i et løsemiddel eller et løsningsblandet uansett løselighet. Løsemiddelet som anvendes i krystallisasjon kan enten være et homogent løsemiddel, en kombinasjon av løsemidler eller et løsemiddel eller løsningskombinasjon hvori l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre fremviser en temperaturavhengig løselighet. Generelt kan løsemidler eller løsemiddelkombinasjoner hvori l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre er løselig innenfor et første temperaturområde og dårlig løselig innenfor et andre temperaturområde fordelaktig anvendes i fremgangsmåtene beskrevet heri. Blandinger av et "godt" løsemiddel og et "anti-løsemiddel" kan også anvendes ved temperaturavhengig solubilisering, dvs. oppløsning ved hevet temperatur og krystallisering ved romtemepratur. Eksempler på egnede "gode" løsemidler inkluderer metanol, etanol, 1,2-propandiol, f-butanol, w-butanol, isopropanol, eddiksyre, nitrometan, acetonitril, dimetylsulfoksid, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, aceton, metylacetat, etylacetat, isopropylacetat, isobutylacetat, metylisobutylketon, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, 2-metyltetrahydrofuran, toluen, metyl-f-butyleter, klorbenzen, 1,4-dioksan, dietyleter, kumen, o-xylen, /w-xylen,/>-xylen, 2-etoksyetanol, 1,2-etandiol, etylformat, 2-metoksyetanol, 1-pentanol, anisol, diklormetan, cis- og trans-\ ,2-dikloretylen, kloroform, dimetylacetamid, propylacetat og blandinger derav. Eksempler på egnede "anti-løsemidler" inkluderer alkaner slik som pentan, heksan, oktan, nonan, dekan, undekan, dodekan, cis- eller £rø«s-dekalin, sykloheksan, metylsykloheksan og blandinger derav.
Foretrukket blir oppløsningsprosessen utført ved en hevet temperatur, opp til og inkluderende kokepunktet til løsemiddelet eller løsningskombinasjonen. Følgelig, i noen utførelsesformer, blir l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre løst i et løsemiddel eller løsningsmiddelblanding ved oppvarming og eventuelt med røring og risting. Den oppvarmede løsningen kan holdes ved hevet temperatur for å forsikre fullstendig oppløsning av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre. Den oppvarmede løsningen kan også filtreres ved hevet temperatur for å fjerne eventuelle uløste komponenter.
Foretrukket blir løsningen avkjølt sakte for å gi krystallinsk l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre, som kan separeres fra restløsemiddelet ved filtrering og/eller tørking under redusert trykk. I noen utførelsesformer blir løsningen avkjølt til mellom ca. 0°C og ca. 5°C. Andre fremgangsmåter, kjente for fagmannen innen krystallisering, (for eksempel løsningsfordamping, sette under vann, kjemisk reaksjon, såing med liten mengde ønsket krystallform etc.) kan også anvendes for å gi krystallinsk l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre.
1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan bli løst i heptan ved en temperatur på mellom ca. 70°C og ca. reflukstemperatur. Foretrukket er temperaturen ca. 70°C og konsentrasjonen av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre i heptan er mellom ca. 0,07 g/ml til ca. 0,08 g/ml. Løsningen blir deretter avkjølt til romtemperatur for å gi krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre. 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan bli løst i en blanding av heptan/etylacetat (10:1 i forhold til volum) ved en temperatur på mellom ca. 50°C og ca. reflukstemperatur, mer foretrukket ved en temperatur på ca. 70°C. Konsentrasjonen av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre i heptan/etylacetatblandingen er mellom ca. 0,18 g/ml til ca. 0,22 g/ml. Løsningen ble deretter avkjølt til mellom ca. 0°C til ca. 25°C for å gi krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre. 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan bli løst i en blanding av metylsykloheksan/metyl-t-butyleter (volumforhold til metylsykloheksan til metyl-t-butyleter mellom ca. 5:1 og ca. 20:1, foretrukket rundt 10:1) ved en temperatur på mellom ca. 20°C og ca. 40°C og konsentrasjon av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre i metylsykloheksan/metyl-t-butyleterblanding er mellom 0,1 g/ml og ca. 0,25 g/ml. Løsningen ble deretter avkjølt til mellom ca. 0°C og ca. 25°C for å gi krystallinsk 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre.
Krystallinske former av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav kan administreres til en pasient, foretrukket et menneske, som lider av epilepsi, smerte (særlig neuropatisk smerte og muskel og skjellettsmerte), post-herpetisk neuralgi, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdommer (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom. Videreblir krystallinske former av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav, administrert til en pasient, foretrukket et menneske, som et forebyggende tiltak for forskjellige sykdommer eller forstyrrelser. Krystallinske former av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l- sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav kan administreres som et preventivt tiltak til en pasient som har en forhåndsdisponering for epilepsi, smerte (særlig neuropatisk smerte og muskel og skjellettsmerte), post-herpetisk neuralgi, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdommer (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom. Følgelig kan krystallformer av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav anvendes for å hindre en sykdom eller tilstand og samtidig behandle en annen (for eksempel hindre psykose mens gastrointestinalforstyrrelser behandles; hindre neuropatisk smerte mens etanolabstinenssyndrom behandles).
Egnetheten til de krystallinske formene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav når det gjelder behandling av epilepsi, smerte (særlig neuropatisk smerte og muskel og skjellettsmerte), post-herpetisk neuralgi, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdommer (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom kan bestemmes ved fremgangsmåter kjente i litteraturen (for eksempel Satzinger et al, US patentnr. 4 024 175; Satzinger et al, US patentnr. 4 087 544; Woodruff, US patentnr. 5 084 169; Silverman et al, US patentnr. 5 563 175; Singh, US patentnr. 6 001 876; Horwell et al, US patentnr. 6 020 370; Silverman et al, US patentnr. 6 028 214; Horwell et al, US patentnr. 6 103 932; Silverman et al, US patentnr. 6 117 906; Silverman, internasjonalt publikasjonsnr. WO 92/09560; Silverman et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 93/23383; Horwell et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 97/29101, Horwell et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 97/33858; Horwell et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 97/33859; Bryans et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 98/17627; Guglietta et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 99/08671; Bryans et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 99/21824; Bryans et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 99/31057; Magnus-Miller et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 99/37296; Bryans et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 99/31075; Bryans et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 99/61424; Pande, internasjonalt publikasjonsnr. WO 00/23067; Bellioti, internasjonalt publikasjonsnr. WO 00/31020; Bryans et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 00/50027; og Bryans et al, internasjonalt publikasjonsnr. WO 02/00209).
Krystallinske former av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav kan anvendes for å behandle eller hindre epilepsi, smerte (særlig neuropatisk smerte og muskel og skjellettsmerte), post-herpetisk neuralgi, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdommer (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom ved anvendelse av kjente fremgangsmåter beskrevet i litteraturen (se referansen ovenfor).
Forbindelsen beskrevet heri kan være mer effektiv enn morlegemiddelmolekylet (for eksempel gabapentin eller annen GABA-analog) når det gjelder behandling eller hindring av epilepsi, smerte (særlig neuropatisk smerte og muskel og skjellettsmerte), post-herpetisk neuralgi, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdommer (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom på grunn av at den beskrevne forbindelsen krever kortere tid for å nå en terapeutisk konsentrasjon i blodet, dvs. forbindelsen beskrevet heri har en kortere tmaksenn gabapentin når den tas oralt. Uten ønske om å være bundet til en bestemt teori, antas det at forbindelsen beskrevet heri absorberes fra gastrointestinallumen over i blodet ved en forskjellig mekanisme enn den som gjelder for gabapentin og andre kjente GABA-analoger i forhold til hvordan disse blir absorbert. For eksempel antas det at gabapentin blir aktivt transportert over galleveggen med en bærertransporter lokalisert i den humane tynntarmen. Gabapentintranporteren blir lett mettet som gjør at mengden gabapentin absorbert over i blodet ikke er proporsjonal med mengden gabapentin som administreres oralt, siden idet transportmekanismen er mettet, finner ytterligere transport av gabapentin ikke sted i noen signifikant grad. Sammenlignet med gabapentin blir forbindelsen beskrevet heri absorbert gjennom galleveggen langs en langt større del av gastrointestinaltrakten som inkluderer tarmen.
På grunn av at forbindelsen beskrevet heri kan formuleres i vedvarende frigivelsesformuleringer som gir vedvarende frigivelse over en tidsperiode over i ganstrointestinaltrakten og særlig frigivelse i kolonen, kan l-{[(oc- isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre også bli mer effektivt enn gabapentin når det gjelder behandling eller hindring av epilepsi, smerte (særlig neuropatisk smerte og muskel og skjellettsmerte), post-herpetisk neuralgi, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdommer (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom. Evnen forbindelsene beskrevet heri har til å bli anvendt i vedvarende frigivelsesorale doseringsformer reduserer doseringssekvensen nødvendig for å opprettholde en terapeutisk effektiv medisinsk konsentrasjon i blodet.
Krystallinske former av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller faramsøytiske sammensetninger derav kan fordelaktig anvendes innen human medisin. Som tidligere beskrevet er krystallinske former av 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav anvendelige for behandling eller hindring av epilepsi, smerte (særlig neuropatisk smerte og muskel og skjellettsmerte), post-herpetisk neuralgi, depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurodegenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdommer (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom.
Ved anvendelse for å behandle eller hindre sykdommen eller forstyrrelsene ovenfor kan krystallinske former av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl] aminomety 1} -1 - sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav administreres eller anvendes alene eller i kombinasjon med andre midler. Krystallinske former av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav kan også administreres eller anvendes alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk aktive midler, inkludert andre GABA-analoger.
Behandling og profylakse blir tilveiebrakt ved administrasjon til en pasient av en terapeutisk effektiv mengde av en krystallform av 1 - {[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav. Pasienten kan være et dyr, mer foretrukket et pattedyr og mest foretrukket et menneske.
Krystallinske former av 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav blir foretrukket administrert oralt. Krystallinske former av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav kan også administreres ved en hvilken som helst annen hensiktsmessig rute, for eksempel ved infusjon eller bolusinjeksjon, ved absorpsjon eller epitelial eller mukokutante lininger (for eksempel oral mukosa, rektal eller intestinal mukosa etc). Administrasjonen kan være systemisk eller lokal. Forskjellige leveringssystemer er kjente (for eksempel innkapsling i liposomer, mikropartikler, mikrokapsler, kapsler etc) som kan anvendes for å administrere krystallinske former av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl] aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav. Fremgangsmåter for administrasjon inkluderer, men er ikke begrenset til, intradermal, intramuskulær, intraperitoneal, intravenøs, subkutan, intranasal, epidural, orla, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdermal, rektal, ved inhalasjon eller topisk, særlig til ører, nese, øyer eller hud.
I noen utførelsesformer kan krystallformene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav leveres via vedvarende frigivelsessystemer, foretrukket orale frigivelsessystemer. En pumpe kan også anvendes ((Langer, supra; Sefton, 1987, CRC CritRef. Biomed. Eng. 14:201; Saudek et al, 1989, N. Engl J. Med 321:574).
Polymere materialer kan anvendes ("Medical Applications of Controlled Release," Langer og Wise (red.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (red.), Wiley, New York (1984); Langer et al, 1983, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 23:61; se også Levy et al, 1985, Science 228: 190; During et al, 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al, 1989, J. Neurosurg. 71:105). Polymere materialer kan anvendes for oral vedvarende frigivelseslevering. Polymerer som for eksempel inkluderer natriumkarboksylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og hydroksyetylcellulose (foretrukket hydroksypropylmetylcellulose). Andre celluloseetere har blitt beskrevet (Alderman, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 1984, 5(3) 1-9). Faktorer som berører legemiddelfrigivelse er godt kjente for fagmannen og er blitt beskrevet i litteraturen (Bamba et al, Int. J. Pharm. 1979, 2, 307).
De enterisk belagte preparatene kan anvendes for oral vedvarende frigivelsesadministrasjon. Belagte materialer inkluderer for eksempel polymerer med en pH-avhengig løselighet (dvs. pH-kontrollert frigivelse), polymerer med en langsom eller med en pH-avhengig svelle, oppløsning eller erosjonshastighet (dvs. tidskontrollert frigivelse), polymerer som blir nedbrutt av enzymer (dvs. enzymkontrollert frigivelse) og polymerer som danner skjøre lag som ødelegges ved en økning i trykk (dvs. trykkontrollert frigivelse).
Osmotiske leveringssystemer kan anvendes for oral vedvarende frigivelsesadministrasjon (Verma et al, DrugDev. Ind. Pharm. 2000, 26:695-708). OROS™ osmotiske innretninger kan anvendes for oral vedvarende frigivelsesleveringsinnretninger (Theeuwes et al, US patentnr. 3 845 770; Theeuwes et al, US patentnr. 3 916 899).
Et kontrollert frigivelsessystem kan plasseres i nærheten av målet til de krystallinske formene av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav og krever således kun en del av en systemisk dose (for eksempel Goodson, "Medical Applications of Controlled Release," supra, vol. 2, s 115-138 (1984)). Andre kontrollerte frigivelsessystemer diskutert i Langer, 1990, Science 249:1527-1533 kan også anvendes.
Krystallinske former av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav tilveiebringer foretrukket gabapentin etter in vzvo-administrasjon til en pasient. Uten ønske om å være bundet til noen terori, kan prodelen til de krystallinske formene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav spaltes enten kjemisk og/eller enzymatisk. Et eller flere enzymer tilstede i magen, det intestinale hulrommet, intestinalt vev, blod, lever, hjerne og effektivt egnet annet vev hos et pattedyr kan spalte prodelen til de krystallinske formene av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav. Spaltningsmekanismen er ikke viktig. Foretrukket inneholder gabapentin dannet ved spalting av prodelene fra den krystallinske formen av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav ikke vesentlige mengder y-laktamkontaminant, foretrukket mindre enn 0,5 vekt%, mer foretrukket mindre enn 0,2 vekt%, mest foretrukket mindre enn 0,1 vekt% (som dannes ved intramolekylær syklisering av y-aminogruppen med karboksylfunksjonalitet. Omfanget av laktamdannelse fra de krystallinske formene av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav kan bestemmes ved anvendelse av standard in vitro analysemetoder.
Uten ønske om å være bundet til noen teori, kan prodelene til krystallformene av 1 -
{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav spaltes før absorpsjon av gastrointestinaltrakten (for eksempel i mage eller intestinalt lumen) og/eller etter absorpsjon av gastrointestinaltrakten (for eksempel i intestinalt vev, blod, lever eller annet egnet vev hos et pattedyr). Hvis prodelen til krystallformene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav blir spaltet før absorpsjon av gastrointestinaltrakten gabapentin absorberes inn i hensiktsmessig systemisk sirkulasjon (for eksempel via den store nøytrale aminosyre transporteren lokalisert i tynntarmen). Hvis prodelene til krystallformene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav spaltes etter absorpsjon av gastrointestinaltrakten kan dette GABA-analogprodruget absorberes inn i systemisk sirkulasjon enten ved passiv diffusjon, aktiv transport eller ved både passive og aktive prosesser.
Hvis prodelene av krystallformen av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav spaltes etter absorpsjon av gastrointestinaltrakten kan dette GABA-analogprodruget ha mulighet til å bli absorbert inn i systemisk sirkulasjon fra tykktarmen. I denne situasjonen blir krystallformer av 1- {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav foretrukket administrert som vedvarende frigivelsessystemer. I noen utførelsesformer blir krystallformer av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav levert ved oral vedvarende frigivelsesadministrasjon. Foretrukket, i disse utførelsesformene, blir krystallformer av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav administrert to ganger daglig, mer foretrukket en gang daglig.
Foreliggende farmasøytiske sammensetninger inneholder en terapeutisk effektiv mengde av en krystallinsk form av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre sammen med en passende mengde av en farmasøytisk akseptabel vehikkel, for å tilveiebringe en form som er passende for administrasjon til en pasient. Når administrert til en pasient er krystallformene av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre og farmasøytisk akseptable vehikler foretrukket sterile. Vann er et foretrukket sterilt vehikkel når en krystallinsk form av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre administreres intravenøst. Saltvannsløsninger og vandige dekstrose- og glyserolløsninger kan også anvendes som flytende vehikler, særlig for injiserbare løsninger. Egnede farmasøytiske vehikler inkluderer eksipienter slik som stivelse, glukose, laktose, sukkrose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silikagel, natriumstearat, glyserolmonostearat, talkum, natriumklorid, tørket skummet melk, glyserol, propylen, glykol, vann, etanol etc. Foreliggende sammensetninger kan hvis ønskelig også inneholde mindre mengder fukte- eller emulgeringsmidler eller pH-buffermidler. I tillegg kan hjelpestoffer, stabilisatorer, fortykningsmidler, smøremidler og fargestoffer anvendes.
De krystallinske formene av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre kan være frie for laktam biprodukter dannet ved intramolekylær syklisering. De farmasøytiske sammensetningene av krystallformene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre kan være stabile ved utvidet lagring (foretrukket mer enn et år) uten vesentlig laktamdannelse (foretrukket mindre enn 0,5 vekt% laktam, mer foretrukket mindre enn 0,2 vekt% laktam, mest foretrukket mindre enn 0,1 vekt% laktam).
De farmasøytiske sammensetningene som innbefatter krystallformer av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan fremstilles ved hjelp av vanlig sammenblanding, oppløsning, granulering, drageefremstilling, pulverisering, emulgering, innkapsling, innfanging eller lyofiliseringsprosesser. De farmasøytiske sammensetningene kan formuleres på vanlig måte ved anvendelse av en eller flere farmakologisk akseptable bærere, fortynningsmidler, eksipienter eller hjelpestoffer, som letter prosessering av de krystallinske formene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre til preparater som kan anvendes farmasøytisk. Passende formulering er avhengig av administrasjonsmåte som velges.
De foreliggende farmasøytiske sammensetningene kan ha form av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, tabletter, piller, pellets, kapsler, kapsler som inneholder væske, pulvere, vedvarende frigivelsesformuleringer, stikkpiller, emulsjoner, aerosoler, sprayer, suspensjoner, eller annen form egnet for anvendelse. Den farmasøytisk akseptable vehikkelen kan være en kapsel (for eksempel Grosswald et al, US patentnr. 5 698 155). Andre eksempler på egnede farmasøytiske vehikler har blitt beskrevet i litteraturen (se Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19. utgave, 1995). Sammensetninger av krystallinske former av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre blir foretrukket formulert for oral levering, særlig for oral vedvarende frigivelsesadministrasjon.
Farmasøytiske sammensetninger for oral levering kan være i form av tabletter, lozenger, vann eller oljesuspensjoner, granuler, pulvere, emulsjoner, kapsler, siruper eller for eksempel. Oralt administrerte sammensetninger kan inneholde et eller flere eventuelle midler, for eksempel søtningsstoffer slik som fruktose, aspartam eller sakkarin, smaksstoffer slik som peppermynte, vintergrønn olje eller kirsebær fargestoffer og konserveringsmidler, for å gi et farmasøytisk akseptabelt preparat. Videre, når den er i tablett eller pilleform, kan de farmasøytiske sammensetningene belegges for å forsinke desintegrasjon og absorpsjon i gastrointestinaltrakten, hvorved det blir tilveiebrakt en vedvarende virkning over en forlenget tidsperiode. Selektive permeable membraner som omgir en osmotisk aktiv drivende forbindelse er også egnet for oral administrering av forbindelsene og sammensetningene beskrevet heri. I disse siste plattformene blir fluid fra miljøet som omgir kapselen sugd opp av den drivende forbindelsen, sveller for å fortrenge middelet eller middelsammensetningen gjennom en åpning. Disse leveringsplattformene kan gi en i det vesentlige nulteordens leveringsprofil i motsetning til topprofilene med umiddelbare frigivelsesformuleringer. Et tidsforsinkningsmateriale slik som glyserolmonostearat eller glyserolstearat kan også anvendes. Orale sammensetninger kan inkludere standard vehikler slik som mannitol, laktose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, cellulose, magnesiumkarbonat etc. Slike vehikler er foretrukket av farmasøytisk kvalitet.
For orale flytende preparater slik som for eksempel suspensjoner, eliksirer og løsninger, inkluderer eksipienser og fortynningsmidler vann, saltvann, alkylenglykoler (for eksempel propylenglykol), polyalkylenglykoler (for eksempel polyetylenglykol) oljer, alkoholer, svakt sure buffere på mellom pH 4 og pH 6 (for eksempel acetat, citrat, askorbat ved mellom ca. 5 mM og ca. 50 mM) etc. I tillegg kan smaksstoffer, konserveringsstoffer, fargestoffer, gallesalter, acylkarnitiner og lignende tilsettes. Farmasøytiske sammensetninger for administrasjon via andre ruter kan også anvendes. For bukal administrasjon kan sammensetningene ha form av tabletter, lozenger, etc. formulert på vanlig måte. Flytende doseringsformuleringer egnet for anvendelse med forstøvere og væskespray innretninger og EHD-aerosolinnretninger vil typisk inkludere en krystallinsk form av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre med en farmasøytisk akseptabel vehikkel. Foretrukket er den farmasøytisk akseptable vehikkelen en væske slik som alkohol, vann, polyetylenglykol eller perfluorkarbon. Eventuelt kan andre materialer tilsettes for å forandre aerosolegenskapene til løsningen eller suspensjonen av forbindelsen beskrevet heri. Foretrukket er dette materialet flytende slik som alkohol, glykol, polyglykol eller en fettsyre. Andre fremgangsmåter for å formulere flytende legemiddelsammensetninger eller suspensjoner egnet for anvendelse i aerosolinnretninger er kjente for fagmannen (se for eksempel Biesalski, US patentnr. 5 112 598; Biesalski, US patentnr. 5 556 611). En krystallform av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre kan også fomuleres i rektale eller vaginale sammensetninger slik som stikkpiller eller retensjonsklysterer, som for eksempel inneholder vanlig stikkpillebaser slik som kakaosmør og andre glyserider. I tillegg til formuleringene beskrevet tidligere kan en krystallform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre også formuleres som et depotpreparat. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantasjon (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Således kan en krystallform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre formuleres med et passende polymert eller hydrofobt materiale (for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ionebytterharpikser, eller som dårlig løselige derivater, for eksempel som et dårlig løselig salt.
En krystallform av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre kan formuleres som et rent aktivt middel. En krystallform av 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 -sykloheksaneddiksyre kan formuleres som en blanding med andre krystallformer av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre.
En krystallform av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav vil generelt anvendes i en mengde effektiv til å oppnå det tiltenkte formålet. For anvendelse for behandling eller hindring av sykdommer eller forstyrrelser slik som epilepsi, smerte
(særlig neuropatisk smerte og muskel- og skjelettsmerte), depresjon, angst, psykoser, svekkelsesangrep, hypokinesi, kranieforstyrrelser, neurogenerative forstyrrelser, panikk, inflammasjonssykdom (dvs. artritt), insomni, gastrointestinale forstyrrelser, varmeoppblussinger, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanol abstinenssyndrom blir krystallformen av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav administrert eller anvendt i en terapeutisk effektiv mengde.
Mengden av en krystallform av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav vil være effektive ved behandling av en bestemt forstyrrelse eller tilstand beskrevet heri og vil avhenge av typen forstyrrelse eller tilstand og kan bestemmes ved standard kliniske teknikker kjente i litteraturen som tidligere beskrevet. I tillegg kan in vitro og in vivo undersøkelser eventuelt anvendes for å hjelpe til med å identifisere optimale doseringsområder. Mengden av en krystallform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav vil selvfølgelig administreres avhengig av, blant andre faktorer, subjektet som behandles, vekten av subjektet, hvor alvorlig subjektet er berørt, administrasjonsmåte og vurdering av ansvarlig lege.
For eksempel kan doseringen leveres i en farmasøytisk sammensetning ved en enkelt administrasjon, ved multiple anvendelser eller kontrollert frigivelse. I noen utførelsesformer blir de krystallinske formene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav levert ved oral vedvarende frigivelsesadministrasjon. Foretrukket, i disse utførelsesformene blir krystallformen av 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav administrert to ganger daglig (mer foretrukket en gang daglig). Doseringen kan gjentas periodevis, kan bli tilveiebrakt alene eller i kombinasjon med andre legemidler og kan fortsette så lenge det er påkrevet for å oppnå effektiv behandling av sykdomstilstand eller forstyrrelsen.
I noen utførelsesformer kan doseringen av krystallformene av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav justeres for å gi mellom ca. 500 mg/dag og ca. 7000 mg/dag av prodrug (ekvivalent med ca. 260 mg/dag og ca. 3600 mg/dag av gabapentin). Doseringsområdene kan lett bestemmes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen.
Krystallformene av 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav blir foretrukket undersøkt in vitro og in vivo for ønsket terapeutisk eller profylaktisk aktivitet før anvendelse p åmennesket. Foretrukket vil en terapeutisk effektiv dose av en krystallinsk form av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav beskrevet heri tilveiebringe terapeutisk fordel uten å forårsake vesentlig toksisitet. Toksisitet til de krystallinske formene av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav kan bestemmes ved anvendelse av standard farmasøytiske prosedyrer og kan lett bestemmes av fagmannen. Doseringsforholdet mellom toksisk og terapeutisk effekt er den terapeutiske indeksen. Dosering av krystallinske former av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav beskrevet heri vil foretrukket være innenfor et område for sirkulerende konsentrasjoner som inkluderer en effektiv dose med liten eller ingen toksisitet.
Krystallinske former av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav kan anvendes i kombinasjonsbehandling med minst et annet terapeutisk middel. De krystallinske formene av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre og/eller farmasøytiske sammensetninger derav og det andre terapeutiske middelet kan virke additivt, eller mer foretrukket synergistisk. En farmasøytisk sammensetning som innbefatter en krystallform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre kan bli administrert samtidig med administrasjon av et annet terapeutisk middel, som kan være del av samme farmasøytiske sammensetning som krystallformen av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre eller en forskjellig farmasøytisk sammensetning. Sammensetningen som innbefatter en krystallform av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre kan bli administrert før eller etter administrasjon av et annet terapeutisk middel. For eksempel kan en krystallform av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre administreres i kombinasjon med en amorf form av l-{[(oc- isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre, en annen krystallform av l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre, gabapentin eller pregabalin.
Eksempler
Følgende eksempler beskrives i detalj ved fremstilling av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre og en krystallform derav. Det er å forstå for fagmannen at mange modifikasjoner, både når det gjelder materialer og fremgangsmåter, kan utøves.
I eksemplene nedenfor har følgende forkortelser følgende betydninger. Hvis en forkortelse ikke er definert, har den den generelt aksepterte betydningen.
Atm = atmosfære
Boe = ferf-butyloksykarbonyl
Cbz = karbobenzyloksy
DCC = disykloheksylkarbodiimid
DMAP = 4-iV,iV-dimetylaminopyridin
DMF = iV,iV-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksid
Fmoc = 9-fluorenylmetyloksykarbonyl
g = gram
h = time
HPLC = høytrykks væskekromatografi
L = liter
LC/MS = væskekromatografi/massespektroskopi M = molar
min = minutt
mL = milliliter
mmol = millimol
NHS = N-hydroksysuksinimid
THF = tetrahydrofuran
TFA = trifluoreddiksyre
TLC = tynnsjiktskromatografi
TMS = trimetylsilyl
uL = mikroliter
(J.M = mikromolar
v/v = volum/volum
Eksempel 1. l-{[(a-Isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre via trimetylsilylester intermediat
Trinn A: 1 - {[( a- kloretoksv) karbonyllaminometvl} - 1 - sykloheksaneddiksyre I en 5-liters 3-halset rundkolbe som inneholder diklormetan (1,6 1) ble det tilsatt gabapentin, fulgt av trietylamin (294 ml, 2,11 mol). Klortrimetylsilan (178 ml, 1,40 mol) ble sakte tilsatt mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 15°C og den resulterende suspensjonen ble rørt i 30 min. 1-Kloretylklorformat (100 g, 0,704 mmol) ble deretter sakte tilsatt mens temperaturen ble holdt under 15°C. Etter fullstendig tilsetning ble ytterligere trietylamin (88 ml, 0,63 mol) tilsatt og den resulterende suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 30 min. Den resulterende silylesteren ble omdannet via sur opparbeiding til den korresponderende syren ved vasking av reaksjonsblandingen med vann (2x1 1), fulgt a IN HC1 (2x21) og deretter saltvann (2 x 500 ml). Etter tørking over vannfri natriumsulfat og fjerning av løsemiddelet i vakuum ble det urene produktet (190 g) oppnådd som en oransje olje og ble anvendt i Trinn B uten ytterligere rensing.
<*>H NMR (CDC13, 400 MHz): 6 1,41 - 1,57 (m, 10H), 1,78 (d, 3H), 2,33 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 5,42 (br, s, 1H), 6,55 (q, 1H).
Trinn B: 1 - ([( a- isobutanovloksvetoksv) karbonvl} aminometyl} - 1 -
s<y>kloheksaneddiks<y>re
Til en 3-liter, 3-halset rundkolbe ble det tilsatt isosmørsyre (254 g, 2,9 mol) fulgt av trietylamin (395 ml, 2,84 mol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og en løsning av uren syre fra reaksjonstrinnet ovenfor (190 g, 0,69 mol) i diklormetan (80 ml) ble tilsatt på en kontrollert måte mens temperaturen ble holdt under 30°C. Den resulterende matte gule løsningen ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med et volum diklormetan og vasket emd vann (6 x 500 ml), vandig kaliumbikarbonat (3 x 500 ml) og saltvann (2 x 500 ml). Etter tørking over vannfri natriumsulfat ga fjerning av løsemiddelet i vakuum det urene produktet som en mørkere olje (87 g). En porsjon (35 g) av dette produktet ble tilsatt til en 800 g Biotage™ normalfase silikagel flashkolonne og eluert med 40% dietyleter i heksan (6 1), som etter fjerning av løsemiddelet i vakuum ga produktet som en fargeløs olje (13,5 g). Dette ble gjentatt med en andre 35 g porsjon av urent produkt som ga ytterligere 13,5 g av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre. En prøve av produktet (25 g) ble rekrystallisert ved oppløsning i heptan (325 ml) ved 70°C fulgt av sakte avkjøling til romtemperatur. Det hvite krystallinske produktet (23 g) ble isolert ved filtrering. Smeltepunkt 63-64°C.
Eksempel 2: l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre via allylester intermediat
Trinn A: Allyl- 1 - aminometyl- 1 - sykloheksanacetathydroklorid En tørr 3-liters, 3-halset rundkolbe utstyrt med magnetisk rørestav og 500 ml trykkutlignings tilsetningstrakt ble overstrømmet med nitrogengass. Kolben ble tilsatt gabapentin (171 g, 1,0 mol) og allylalkohol (1 1, 852 g, 14,6 mol) og hele blandingen ble avkjølt til 0°C på is-vannbad. Tionylklorid (225 ml, 360 g, 3,0 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time til den rørte løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og ble deretter fortynnet med etyleter (2 1) og avkjølt til 0°C med røring. Etter flere minutter ble hvite krystaller dannet som ble samlet opp ved filtrering. Det urene produktet ble rekrystallisert fra en 1/3 (volum/volum) blanding av etanol og etyleter (2 1) som ga produktet som et hvitt faststoff (220 g, 88%). Smp.: 138-142°C.
<*>H NMR (CD3OD, 400 MHz): 6 1,36-1,54 (m, 10H), 2,57 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,22 (dd, Ji = 10,4 Hz, J2= 1,2 Hz, 1H), 5,33 (dd, Ji = 17,2 Hz, J2= 1,4 Hz, 1H), 5,90-6,00 (m, 1H ). MS (ESI) m/ z 212,0 (M-C1)<+>.
Trinn B: Allyl- 1 - {[( a- kloretoksv) karbonvllaminometyl} - 1 - sykloheksanacetat
Til en løsning av hydrokloridsaltet ovenfor (220 g, 0,89 mol) i diklormetan (1 1) ble det sakte tilsatt 1-kloretylklorformat (101,7 ml, 132,3 g, 0,92 mol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og 4-metylmorfolin (205 ml, 188,9 g, 1,87 mol) ble sakte tilsatt i løpet av 1 time mens temperaturen ble holdt under 10°C. Den resulterende turbide løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Etanol (150 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med eter (2,5 1), vasket med vann (1 1) og saltvann (11). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en lys gul viskøs væske (282 g, 100%).
*H NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,35-1,58 (m, 10H), 1,78 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,32 (s, 2H), 3,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,25 (dd, Ji = 10,4 Hz, J2= 1 Hz, 1H), 5,32 (dd, Ji = 17,2 Hz, J2= 1,6 Hz, 1H), 5,52 (br, 1H, NH), 5,90-5,94 (m, 1H), 6,54 (q, J = 5,6 Hz, 1H).
Trinn C: Allyl- 1 - {[( a- isobutanovloksvetoksv) karbonyllaminometvl}- 1 -
svkloheksanacetat
Til en blanding av isosmørsyre (432 ml, 391,5 g, 4,4 mol) og 4-metylmorfolin (488 ml, 449 g, 4,4 mol) ble det tilsatt en løsning av klorkarbamatet fra foregående trinn (282 g, 0,88 mol) i isosmørsyre (432 ml, 391,5 g, 4,4 mol). Tilsettingen skjedde ved 0°C i løpet av 30 min. Den resulterende turbide løsningen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter (2,5 1) og vasket med vann (3 x 500 ml), fulgt av 10% vandig kaliumbikarbonat (6x 500 ml) og deretter saltvann (500 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert som ga tittelforbindelsen som en viskøs væske (328 g, 100%).
<*>H NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 1,15 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,35-1,58 (m, 10H), 2,31 (s, 2H), 2,51 (m, 1H), 3,19 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,24 (dd, Ji = 10 Hz, J2= 1 Hz, 1H), 5,32 (dd, Ji = 17 Hz, J2= 1,2 Hz, 1H), 5,35 (br, 1H), 5,84-5,94 (m, 1H), 6,78 (q, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/ z 392,24 (M+H)<+>.
Trinn D: Avbeskyttelse av allyl- 1-([( a- isobutanovloksvetoksv) karbonyllaminometvl} - 1 - svkloheksanacetat
Til en rørt suspensjon av ammoniumformat (112 g, 1,7 mol) i etanol (500 ml) ble det tilsatt allylesteren ovenfor (328 g, 0,88 mol) sammen med 10% Pd/C (15 g) under en nitrogenatmosfære. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved filtrering av katalysetoren. Katalysetoren ble vasket med etanol (2 x 250 ml) og filtratene kombinert og fordampet. Det urene produktet ble løst i eter (2 1) og den organiskef asen vasket med 2N HC1 (2x21) for å omdanne ammoniumsaltet til syreformen, fulgt av vasking med vann (1 1) og saltvann (11). Etersjiktet ble tørket over natriumsulfat og konsentrert som ga det urene produktet som en viskøs væske (240 g, 82%).
Trinn E: Krystallisasjon av l-( r( a- isobutanovloksvetoksv) karbonyll-aminometyl} - 1 - sykloheksaneddiksyre
En 3-liters rundkolbe ble utstyrt med et varmende oljebad, en nitrogeninnløps adapter, et internt termometer, en mekanisk rører ovenfra og en reflukskjøler. Kolben ble overstrømmet med nitrogen og tilsatt en 1/10 (volum/volum) blanding av etylacetat/heptan (1,2 1) og det urene produktet fra foregående reaksjon (240 g). Kolben ble varmet opp til produktet var løst opp og derettet avkjølt i henhold til følgende skjema:
Kolben ble deretter avkjølt til 4°C over natten med røring (avkjøling forbedrer utbyttet). Produktet ble filtrert og vasket med heptan (2 x 100 ml), deretter tørket under redusert trykk (25 med mer Hg (0,033 atm)) ved 30°C i 18 timer for å gi l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre (185 g) som et hvitt krystallinske faststoff.
Eksempel 3: Røntgenpulver diffraksjonsanalyse av krystallinsk l-{[(a-isobutan oyloksyetoksy) karbonyl] amin om etyl}-1-sykloheksaneddiksyre
Røntgenpulver diffraktogrammer (XRPDer) av krystallinske prøver av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre fremstilt i henhold til Eksempel 1 og 2 ovenfor ble målt med et Bruker D8 Discover røntgenpulver diffraktometer ved anvendelse av Cu Koc-bestråling. Instrumentet ble utstyrt med parallell stråleoptikk og todimensjonal HI-STAR arealdetektor. Rørspenning og antall ampere ble satt til 40 kV og 40 mA, respektivt. Den kollimerte røntgenstrålen ble redusert til en flekkstørrelse på ca. 0,5 mm i diameter. Arealdetektoren ble plassert 15 cm fra senteret til goniometeret og den angulære oppløsningen er ca. 0,0337piksel. Detektoren dekte et område på 35° i 2-theta (20) innenfor en ramme. Vinkelen mellom røntgenstrålen og den horisontale prøveplaten ble satt til 4° og senteret til arealdetektoren ble satt til en vinkel på 18°. Denne geometri muliggjorde måling av 2-theta fra 4,5° til 39,5° innenfor en ramme. Typiske gjennomsnittlige tider var 3 minutter for hver XRPD-prøve oppsamlet. En corundum-prøve (NIST 1976) ble anvendt for å kalibrere XRPD-instrumentet. Begge prøvene ga ekvialente diffraktogrammønstere, som illustrert i Figur 1.
Eksempel 4: Smeltepunkt og differensiell scanning kalorimetrianalyse av krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre
Smeltepunkt av krystallinske prøver av 1- {[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre fremstilt i henhold til Eksempel 1 og 2 ovenfor ble målt ved anvendelse av en Electrothermal 9200 smeltepunkt apparatur og bestemt til å være 63-64°C.
Differensiell scanning kalorimetri (DSC)-analyse av krystallinske prøver av l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyre fremstilt i henhold til Eksempel 1 og 2 ovenfor ble målt ved anvendelse av et Perkin Eimer Series 7-instrument, som skanner fra 25°C til 250°C ved en skanningshastighet på 5°C/min. En testporsjon av prøven ble plassert i en aluminiumbeholder og hetten ble krympet for å eliminere eventuelt synlig skjøt mellom hetten og kolben. En tom koble ble fremstilt på samme måte som en blindprøve. Kolbene ble plassert i et differensiert scanning kalorimeter. Materialet ble kjørt ved passende temperaturprogram (likevektsinnstilling ved initiell temperatur, isotermisk, stigningshastighet, sluttemperatur) som ga termogrammet vist i Figur 2. DSC-analyse viste en endoterm omdanning med en starttemperatur på 58,3°C og en AH på 72,39 J/g. Ved topp-endotermen på 63-64°C smeltet prøven synlig.
Eksempel 5: {[(l-Isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre
Til en løsning av gabapentin (6,8 g, 0,04 mol) i vann (40 ml) ble det tilsatt en løsning av [(l-isobutanoyloksyetoksy)karbonyloksy]suksinimid (10 g, 0,036 mol) i acetonitril (40 ml) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metyl-tert-butyleter (200 ml), vasket med vann (2 x 100 ml) og saltvann (50 ml). Den organiske fasen ble separert, tørket over vannfri natriumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (12 g, kvantitativt).
Krystallisering: Den faste forbindelsen (12 g) ble suspendert i metylsykloheksan:metyl-tert-butyleter 10:1 (60 ml). Suspensjonen ble sakte varmet opp til 50°C i løpet av 30 min. Den klare løsningen ble deretter avkjølt til romtemperatur. Den turbide blandingen ble sådd med 5 mg av tittelforbindelsen i krystallform. Blandingen ble ytterligere avkjølt til 0-4°C i 2 timer. Det faste produktet ble filtrert og vasket med metylsykloheksan (2x10 ml) som ga tittelforbindelsen som et hvitt krystallinsk faststoff (10 g, 83% utbytte). Det krystallinske faste materialet hadde smeltepunkt på ca. 64-66°C som ble målt med en åpen kapillær smeltepunktbestemmelse.
Til slutt skal det bemerkes at det er alternative måter for å utøve foreliggende oppfinnelse. Følgelig anses foreliggende utførelsesformer som illustrative og ikke begrensende, og oppfinnelsen er ikke begrenset til detaljene gitt heri.

Claims (1)

1. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre og en farmasøytisk akseptabel bærer hvori den krystallinske 1-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper ved 7.0° ± 0.3°, 8.2° ± 0.3°, 10.5° ± 0.3°, 12.8° ± 0.3°,
14.9° ± 0.3°, og 16.4 0 ± 0.3° i et røntgenpulverdiffraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyren har et røntgenpulverdiffraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling som vist i Figur 1.
3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 2,karakterisertved at den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyren har et smeltepunktområde på mellom omtrent 63 °C og omtrent 64 °C som bestemt ved differensialscanderende kalorimetri ved en scanrate på 5°C/minutt.
4. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 17.9° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1 eller 4,karakterisertved at den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 18.1° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
6. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1, 4 og 5,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 18.9° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
7. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 4 - 6,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 20.9° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
8. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 4 - 7,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 23.3° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
9. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 4 - 8,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 25.3° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
10. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 4 - 9,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper på 17.9° ± 0.3° , 18.9° ± 0.3° , 20.9° ± 0.3°, 23.3° ± 0.3°, 25.3° ± 0.3°, og 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper på 18.1° ± 0.3° , 18.9° 0.3° , 20.9° ± 0.3°, 23.3° ± 0.3°, 25.3° ± 0.3°, og 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
13. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-1 - sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper på 17.9° ± 0.3° , 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3° , 20.9° ± 0.3°, 23.3° ± 0.3°, 25.3° ± 0.3°, og 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
14. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -13,karakterisert vedat det er en oral doseringsform for langvarig frigivelse.
15. Anvendelse av krystallinsk l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl}-l-sykloheksaneddiksyre for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av epilepsi, smerte, depresjon, angst, psykose, svakhetsanfall, hypokinesi, kranielle lidelser, neurodegenerative lidelser, panikk, inflammatorisk sykdom, søvnløshet, gastrointestinale lidelser, hetetokter, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanolabstinenssyndrom, hvori den krystallinske l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper ved 7.0° ± 0.3°, 8.2° ± 0.3°, 10.5° ± 0.3°, 12.8° ± 0.3°,
14.9° ± 0.3°, og 16.4 0 ± 0.3° i et røntgenpulverdiffraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling.
16. Anvendelse ifølge krav 15, hvori den krystallinske l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har et røntgenpulverdiffraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling som vist i Figur 1.
17. Anvendelse ifølge krav 15 eller 16, hvori den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har et smeltepunktområde på mellom omtrent 63 °C og omtrent 64 °C som bestemt ved differensialscanderende kalorimetri ved en scanrate på 5°C/minutt.
18. Anvendelse ifølge krav 15, hvori den krystallinske l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 17.9° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
19. Anvendelse ifølge krav 15 eller 18, hvori den den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 18.1° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
20. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15, 18 og 19, hvori den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 18.9° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
21. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 og 18 - 20, hvori den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 20.9° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
22. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 og 18-21, hvori den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 23.3° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
23. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 og 18 - 22, hvori den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 25.3° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
24. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 og 18 - 23, hvori den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp på 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
25. Anvendelse ifølge krav 15, hvori den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper på 17.9° ± 0.3° , 18.9° ± 0.3° , 20.9° ± 0.3°, 23.3° ± 0.3°, 25.3° ± 0.3°, og 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
26. Anvendelse ifølge krav 15, hvori den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper på 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° ± 0.3°, 23.3° ± 0.3°, 25.3° ± 0.3°, og 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
27. Anvendelse ifølge krav 15, hvori den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper på 17.9° ± 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3° , 20.9° ± 0.3°, 23.3° ± 0.3°, 25.3° ± 0.3°, og 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
28. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 - 27, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse avsmerte.
29. Anvendelse ifølge krav 28, hvor nevnte smerte er neuropatisk smerte.
30. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 - 27, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av angst.
31. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 - 27, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av etanolabstinenssyndrom.
32. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 - 27, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av epilepsi.
33. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 - 27, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av søvnløshet.
34. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 - 27, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av restless leg syndrom.
35. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 - 27, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av hetetokter.
36. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15 - 27, for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av urininkontinens.
37. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 15-36, hvor medikamentet er en oral doseringsform for langvarig frigivelse.
38. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av epilepsi, smerte, depresjon, angst, psykose, svakhetsanfall, hypokinesi, kranielle lidelser, neurodegenerative lidelser, panikk, inflammatorisk sykdom, søvnløshet, gastrointestinale lidelser, hetetokter, restless leg syndrom, urininkontinens eller etanolabstinenssyndrom, hvori den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper ved 7.0° ± 0.3°, 8.2° ± 0.3°, 10.5° ± 0.3°, 12.8° ± 0.3°,
14.9° ± 0.3°, og 16.4 0 ± 0.3° i et røntgenpulverdiffraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling.
39. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge krav 38, der den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har et røntgenpulverdiffraktogram ved anvendelse av Cu Ka stråling som vist i Figur 1.
40. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge krav 38 eller 39, der den krystallinske l-{[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har et smeltepunktområde på mellom omtrent 63 °C og omtrent 64 °C som bestemt ved differensialscanderende kalorimetri ved en scanrate på 5°C/minutt.
41. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge krav 38, der den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp ved 17.9° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
42. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge krav 38 eller 41, der den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp ved 18.1° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
43. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38, 41 og 42, der den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp ved 18.9° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
44. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 og 41 - 43, der den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp ved 20,9° ± 0,3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
45. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 og 41 - 44, der den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp ved 23,3° ± 0,3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
46. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 og 41 - 45, der den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp ved 25,3° ± 0,3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
47. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 og 41 - 46, der den krystallinske 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyren har en karakteristisk absorpsjonstopp ved 26,6° ± 0,3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
48. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge krav 38, der den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper ved 17.9° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° ± 0.3°, 23.3° ± 0.3°, 25.3° ± 0.3°, and 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
49. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge krav 38, der den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper ved 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° ± 0.3°, 23.3° 0.3°, 25.3° ± 0.3°, and 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
50. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge krav 38, der den krystallinske l-{[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 -sykloheksaneddiksyren har karakteristiske absorpsjonstopper ved 17.9° ± 0.3°, 18.1° ± 0.3°, 18.9° ± 0.3°, 20.9° ± 0.3°, 23.3° ± 0.3°, 25.3° ± 0.3°, og 26.6° ± 0.3° i røntgenpulverdiffraktogrammet ved anvendelse av Cu Ka stråling.
51. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 - 50, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av smerte.
52. Krystallinsk 1 - {[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge krav 51, hvor nevnte smerte er neuropatisk smerte.
53. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 - 50, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av angst.
54. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 - 50, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av etanolabstinenssyndrom.
55. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 - 50, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av epilepsi.
56. Krystallinsk 1 - {[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 - 50, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av søvnløshet.
57. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 - 50, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av restless leg syndrom.
58. Krystallinsk 1 - {[(a-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 - 50, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av hetetokter.
59. Krystallinsk 1 - {[(oc-isobutanoyloksyetoksy)karbonyl]aminometyl} -1 - sykloheksaneddiksyre ifølge et hvilket som helst av kravene 38 - 50, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling eller forebyggelse av urininkontinens.
NO20062112A 2003-10-14 2006-05-11 Farmasøytisk preparat omfattende krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog og anvendelse av krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog” NO338275B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US51128703P 2003-10-14 2003-10-14
PCT/US2004/033979 WO2005037784A2 (en) 2003-10-14 2004-10-14 Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20062112L NO20062112L (no) 2006-07-12
NO338275B1 true NO338275B1 (no) 2016-08-08

Family

ID=34465215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062112A NO338275B1 (no) 2003-10-14 2006-05-11 Farmasøytisk preparat omfattende krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog og anvendelse av krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog”

Country Status (23)

Country Link
US (10) US8026279B2 (no)
EP (1) EP1677767B1 (no)
JP (2) JP4308263B2 (no)
KR (1) KR101096480B1 (no)
CN (1) CN1867322B (no)
AT (1) ATE516801T1 (no)
AU (1) AU2004282192B2 (no)
BR (1) BRPI0415288B8 (no)
CA (1) CA2541752C (no)
DK (1) DK1677767T3 (no)
ES (1) ES2368916T3 (no)
HK (1) HK1090850A1 (no)
IL (2) IL174600A (no)
MX (1) MXPA06004088A (no)
NO (1) NO338275B1 (no)
NZ (1) NZ546381A (no)
PL (1) PL1677767T3 (no)
PT (1) PT1677767E (no)
RU (1) RU2412162C2 (no)
SG (1) SG147437A1 (no)
SI (1) SI1677767T1 (no)
WO (1) WO2005037784A2 (no)
ZA (1) ZA200602722B (no)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
NZ545884A (en) * 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
NZ545989A (en) * 2003-09-17 2009-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
WO2005037784A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
US8795725B2 (en) 2004-11-04 2014-08-05 Xenoport, Inc. GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms
ATE469880T1 (de) * 2005-06-20 2010-06-15 Xenoport Inc Acyloxyalkylcarbamat-prodrugs von tranexansäure und anwendung
CN101652133A (zh) * 2006-12-08 2010-02-17 克塞诺波特公司 Gaba类似物的前药用于治疗疾病的用途
ATE511392T1 (de) * 2007-01-11 2011-06-15 Xenoport Inc Verzögert freigesetzte orale dosierungsformen eines prodrugs von r-baclofen und behandlungsverfahren damit
TW200936123A (en) * 2007-11-06 2009-09-01 Xenoport Inc Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain
US20090318728A1 (en) * 2008-06-24 2009-12-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing prodrugs of gabapentin and intermediates thereof
KR20110028320A (ko) * 2008-07-02 2011-03-17 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 가바펜틴 에나카르빌 염 및 이의 제조 방법
WO2010017498A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing n-hydroxysuccinimidyl carbonates
WO2010017504A1 (en) * 2008-08-07 2010-02-11 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
US8283487B2 (en) 2008-11-26 2012-10-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation and purification of gabapentin enacarbil
US20100160666A1 (en) * 2008-12-23 2010-06-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of gabapentin enacarbil intermediate
JP5500164B2 (ja) * 2009-03-02 2014-05-21 アステラス製薬株式会社 固形製剤の包装体
CA2753057C (en) * 2009-03-03 2018-09-11 Xenoport, Inc. Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug
AU2010221167B2 (en) * 2009-03-06 2014-04-03 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a gabapentin prodrug
US20110060040A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Xenoport, Inc. Uses of acyloxyalkyl carbamate prodrugs of tranexamic acid
WO2011091164A1 (en) 2010-01-22 2011-07-28 Xenoport, Inc. Oral dosage forms having a high loading of a tranexamic acid prodrug
WO2011133675A1 (en) * 2010-04-21 2011-10-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Gabapentin enacarbil compositions
WO2013008182A1 (en) * 2011-07-10 2013-01-17 Mahesh Kandula Prodrugs of gaba analogs
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
WO2013168019A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neuropathic pain
US9738631B2 (en) 2012-05-07 2017-08-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
CN104603096A (zh) 2012-05-07 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗神经肌肉障碍和神经退行性疾病的组合物和方法
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
WO2013167993A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9498461B2 (en) 2012-05-23 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
CN104583182A (zh) 2012-05-23 2015-04-29 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗粘膜炎的组合物和方法
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9187427B2 (en) 2012-08-03 2015-11-17 Cellix Bio Private Limited N-substituted nicotinamide compounds and compositions for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
WO2014134005A2 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CA2967908C (en) 2014-09-29 2020-11-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
AU2014414316B2 (en) 2014-10-27 2020-04-09 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6679616B2 (ja) 2015-01-06 2020-04-22 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 炎症及び疼痛の治療のための組成物及び方法
RU2739192C1 (ru) * 2020-06-18 2020-12-21 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России) Способ лечения абстинентного синдрома, с целью превенции развития психоза, у лиц с зависимостью от синтетических агонистов рецепторов гамма-аминомасляной кислоты: бутиролактона, 1,4-бутандиола

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100347A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4087544A (en) * 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPS62258337A (ja) 1986-04-30 1987-11-10 Kuraray Co Ltd ４−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチル−２，５−シクロヘキサジエン−１−オンの精製法
DE3815221C2 (de) * 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5084169A (en) * 1989-09-19 1992-01-28 The University Of Colorado Foundation, Inc. Stationary magnetically stabilized fluidized bed for protein separation and purification
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
AU9137091A (en) 1990-11-27 1992-06-25 Northwestern University Gaba and l-glutamic acid analogs for antiseizure treatment
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5698155A (en) * 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
RU94046105A (ru) 1992-05-20 1997-06-20 Нортвестерн Юниверсити (Us) АНАЛОГИ γ -АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
PT888325E (pt) 1996-02-07 2002-10-31 Warner Lambert Co Novos amino acidos ciclicos como agentes farmaceuiticos
DK0888286T3 (da) * 1996-03-14 2002-02-18 Warner Lambert Co Nye substituerede cykliske aminosyrer som farmaceutiske midler
NZ331142A (en) 1996-03-14 2001-04-27 Warner Lambert Co Bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
BR9710536A (pt) * 1996-07-24 1999-08-17 Warner Lambert Co Isobutilgaba e seus derivados para o tratamento da dor
US6153650A (en) 1996-10-23 2000-11-28 Warner-Lambert Company Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
AU8668598A (en) 1997-08-20 1999-03-08 University Of Oklahoma, The Gaba analogs to prevent and treat gastrointestinal damage
CN1303059C (zh) 1997-10-27 2007-03-07 沃尼尔·朗伯公司 作为药物的环状氨基酸及其衍生物
DK1045839T3 (da) 1997-12-16 2004-07-05 Warner Lambert Co Hidtil ukendte aminer som farmaceutiske midler
TR200001800T2 (tr) 1997-12-16 2001-03-21 Warner-Lambert Company -4(3)-İkameli -4(3)- aminometil-(tio) piran veya- piperidin türevleri (=Gabapentin analogları), hazırlanmaları ve nörolojik hastalıkların tedavisinde kullanımları
TR200001795T2 (tr) 1997-12-16 2000-11-21 Warner-Lambert Company 1-İkameli-1-Aminometil-sikloalkan türevleri (=Gabapentin analogları), bunların hazırlanması ve nörolojik bozuklukların tedavisinde kullanımı.
US6605610B1 (en) * 1997-12-31 2003-08-12 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
EP1047414A1 (en) 1998-01-23 2000-11-02 Warner-Lambert Company Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain
EP1082306A1 (en) 1998-05-26 2001-03-14 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
AUPP396998A0 (en) 1998-06-09 1998-07-02 University Of Melbourne, The A method for increasing the permeability of wood
WO2000023067A1 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Warner-Lambert Company Method for the treatment of mania and bipolar disorder
AU1602100A (en) 1998-11-25 2000-06-13 Warner-Lambert Company Improved gamma amino butyric acid analogs
EP1031350A1 (en) 1999-02-23 2000-08-30 Warner-Lambert Company Use of a gabapentin-analog for the manufacture of a medicament for preventing and treating visceral pain
ATE463242T1 (de) 1999-04-08 2010-04-15 Warner Lambert Co Behandlung von inkontinenz
US6992109B1 (en) * 1999-04-08 2006-01-31 Segal Catherine A Method for the treatment of incontinence
WO2001007037A1 (en) * 1999-07-22 2001-02-01 University Of Rochester Method of treating symptoms of hormonal variation, including hot flashes
GB2362646A (en) 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
ATE390133T1 (de) 2000-06-26 2008-04-15 Warner Lambert Co Gabapentinanaloga für schlafstörungen
GB2365425A (en) 2000-08-01 2002-02-20 Parke Davis & Co Ltd Alkyl amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
WO2002028411A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Xenoport, Inc. Compounds for sustained release of orally delivered drugs
AU2002230398A1 (en) 2000-10-06 2002-04-29 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
US6992076B2 (en) 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
GB2368579A (en) 2000-10-31 2002-05-08 Parke Davis & Co Ltd Azole pharmaceutical agents
WO2002042414A2 (en) 2000-11-17 2002-05-30 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
JP2002346303A (ja) 2001-05-28 2002-12-03 Mitsubishi Chemicals Corp 晶析方法
JP2002355501A (ja) 2001-05-30 2002-12-10 Sumitomo Chem Co Ltd 滴下晶析方法
US7232924B2 (en) * 2001-06-11 2007-06-19 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs
US7186855B2 (en) * 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003077902A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
US6816787B2 (en) 2003-03-31 2004-11-09 Schlumberger Technology Corporation Generating and displaying a virtual core and a virtual plug associated with a selected piece of the virtual core
EP1608357A4 (en) * 2003-03-31 2008-03-26 Xenoport Inc TREATMENT OR PREVENTION OF HITZEWALLUNGEN USING PRODRUGS OF GABA ANALOGUE
US7662987B2 (en) * 2003-07-15 2010-02-16 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of acyloxyalkyl compounds
NZ545884A (en) * 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
NZ545989A (en) 2003-09-17 2009-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
WO2005037784A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
WO2005066122A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Xenoport, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
US20050209319A1 (en) * 2004-03-18 2005-09-22 Xenoport, Inc. Treatment of local pain
US8795725B2 (en) * 2004-11-04 2014-08-05 Xenoport, Inc. GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms
BRPI0718754A2 (pt) * 2006-11-14 2013-12-03 Xenoport Inc Tratamento de tinido usando profármacos de gabapentina e pregabalina.
CN101652133A (zh) * 2006-12-08 2010-02-17 克塞诺波特公司 Gaba类似物的前药用于治疗疾病的用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002100347A2 (en) * 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ546381A (en) 2010-01-29
CA2541752A1 (en) 2005-04-28
BRPI0415288B1 (pt) 2019-05-14
KR20070017977A (ko) 2007-02-13
SI1677767T1 (sl) 2011-11-30
US20110021628A1 (en) 2011-01-27
US20100056632A1 (en) 2010-03-04
JP4913796B2 (ja) 2012-04-11
IL202603A (en) 2014-11-30
IL174600A (en) 2014-05-28
RU2006116470A (ru) 2007-11-20
US8026279B2 (en) 2011-09-27
EP1677767B1 (en) 2011-07-20
US20110313036A1 (en) 2011-12-22
WO2005037784A3 (en) 2005-06-23
BRPI0415288B8 (pt) 2021-05-25
CN1867322B (zh) 2014-06-25
AU2004282192B2 (en) 2011-01-20
JP4308263B2 (ja) 2009-08-05
US20190152900A1 (en) 2019-05-23
NO20062112L (no) 2006-07-12
MXPA06004088A (es) 2006-06-27
ZA200602722B (en) 2008-04-30
JP2007508396A (ja) 2007-04-05
PL1677767T3 (pl) 2011-12-30
EP1677767A4 (en) 2008-03-05
BRPI0415288A (pt) 2006-12-19
CA2541752C (en) 2012-01-03
IL174600A0 (en) 2006-08-20
HK1090850A1 (en) 2007-01-05
DK1677767T3 (da) 2011-10-24
EP1677767A2 (en) 2006-07-12
KR101096480B1 (ko) 2011-12-20
US20150353483A1 (en) 2015-12-10
US9150503B2 (en) 2015-10-06
ES2368916T3 (es) 2011-11-23
JP2009149648A (ja) 2009-07-09
AU2004282192A1 (en) 2005-04-28
US8686034B2 (en) 2014-04-01
US20140235710A1 (en) 2014-08-21
ATE516801T1 (de) 2011-08-15
RU2412162C2 (ru) 2011-02-20
WO2005037784A2 (en) 2005-04-28
CN1867322A (zh) 2006-11-22
SG147437A1 (en) 2008-11-28
US20200283376A1 (en) 2020-09-10
PT1677767E (pt) 2011-10-13
US20170183296A1 (en) 2017-06-29
US20220251031A1 (en) 2022-08-11
US20050154057A1 (en) 2005-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO338275B1 (no) Farmasøytisk preparat omfattende krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog og anvendelse av krystallinsk form av у-aminosmørsyreanalog”
NO333756B1 (no) Forbindelser, anvendelse derav samt farmasoytiske sammensetninger
US7074928B2 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US20060223845A1 (en) Clopidogrel base suitable for pharmaceutical formulation and preparation thereof
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
SSLLSS Patent Application Publication Jul. 14, 2005 Sheet 1 of 2 US 2005/0154057A1
US20240182422A1 (en) Preparation method of quinoline derivative compounds
AU2008202343A1 (en) Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees