JPH03220184A

JPH03220184A - シクロペンタノン化合物

Info

Publication number: JPH03220184A
Application number: JP2016609A
Authority: JP
Inventors: Osamu Murase; 修村瀬; Tsugio Ikebe; 池部　次男; Ichiro Hakamata; 袴田　市郎; Koretake Anami; 阿南　惟毅
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1990-01-25
Filing date: 1990-01-25
Publication date: 1991-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、医薬、特に脳機能改善薬として有用な新規シ
クロペンタノン化合物に関する。

〔従来の技術と発明が解決しようとする課題〕脳機能障
害あるいは脳器質障害に起因する意識障害、記憶障害、
認識力の低下、意欲減退さらには種々の痴呆症を改善す
るために、いままで数多くの薬剤が開発されてきている
。しかしながら、いずれの薬剤もその効力、作用の持続
性、副作用の面で必ずしも満足されるものではない。

一方、本発明者らは特開平１−２５０３５４号公報にお
いて脳機能改善作用を有するベンゾラクタム化合物を開
示した。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行なっ
た結果、前記特許出願には具体的に開示さていない化合
物がすぐれた作用を有することを見出し、本発明を完成
した。

本発明は、−形成）Ｃ式中、Ｒ１およびＲ１は同一または異なって水素原子
、アルキル基、アラルキル基を示すか、または互いに結
合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する基を
示し、Ｒ３は水素原子を示すか、１〜３個のハロゲン原
子を示す（Ｒ’が２〜３個のときは、同一または異なっ
ていてもよい）。〕により表わされるシクロペンタノン
化合物、その異性体または塩に関する。

本発明の一般式（１）の化合物は種々の実験的記憶障害
モデルにおいて改善作用（抗アムネジア作用）を示し、
さらに、生体内でも安定であり、効果の持続生、薬物の
経口投与性、副作用の低減などの点で治療上非常に好ま
しい性質を有している。

本発明の化合物の一般式（Ｉ）における各記号の定義を
さらに詳しく説明すると、Ｒ１およびＲ２におけるアル
キル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどの炭素数１〜６個のアルキル基であり、Ｒ１お
よびＲ２におけるアラルキル基としては、ベンジル、フ
ェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルエチルなど
があげられ、ベンゼン壇上に置換基を有していてもよい
。Ｒ１およびＲ２が互いに結合して形成する複素環とし
ては、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ
ノなどがあげられる。Ｒ３におけるハロゲン原子として
は、フッ素、塩素または臭素などがあげられる。

前記−形成（１）の化合物はその分子内に３個の不斉炭
素を有しているので、光学的に純粋なジアステレオ異性
体、ジアステレオ異性体のラセミ体、あるいはジアステ
レオ異性体の混合物が存在し得る。本発明はこれら立体
異性体のすべての形態を包含する。

また、本発明の化合物およびそれらの各種異性体は無機
酸または有機酸との酸付加塩を形成しうるし、また水和
物（１水和物、１／２水和物、２永和物、３／２水和物
など）、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチ
ルホルムアミドなどとの溶媒和物としても存在しうる。

本発明にはこれらをも包含するものである。

本発明の一般式（１）の化合物は、たとえば、−形成（）（式中、Ｒ３は前記と同義である。）により表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体と
、−形成（式中、Ｒ′およびＲ１は前記と同義である。）により
表わされる化合物とを反応させるか、−形成％式％（Ｖｌ）Ｏ（式中、ＲＲ２およびＲ３は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式により表わされるカルボン酸またはその反応性誘導体と
を反応させるか、あるいは−形成（式中、Ｒ１は前記と
同義である。）により表わされる化合物と、一般弐（式中、Ｒ１およびＲｔは前記と同義であり、Ｘは塩素
、臭素またはヨウ素などのハロゲン原子である。）により表わされる化合物とを縮合反応させることにより
製造される。

上記二つのアミド化反応は、それ自体公知のアミド化法
あるいはペプチド合成法などが準用できる。

たとえば、−形成（Ｉｆ）または（Ｖ）の化合物が遊離
のカルボン酸である場合、そのアミド化反応は、ジシク
ロへキシルカルボジイミド、ハロゲン化リン（三塩化リ
ン、オキシ塩化リンなど）、ジフェニルホスホリルアジ
ド、２−クロロ−Ｎ＝メチルピリジニウムヨーダイト−
トリブチルアミン系（開山法）などの縮合側の存在下に
、不活性溶媒中または無溶媒で、冷却下または室温ない
し加温下に行なわれる。

一般式（ＩＩ）または（Ｖ）の化合物をカルボン酸の反
応性誘導体である酸ハライド（酸クロリド、酸プロミド
など）または混合酸無水物（低級アルキル炭ｔｌＩ混合
酸無水物、アルキルリン酸混合酸無水物など）として用
いる場合、反応は、不活性溶媒中または無溶媒で、好ま
しくはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン
などの有機塩基、または炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなどの無機塩基の脱酸剤の存在
下に、冷却下から加温下に行なわれる。

さらに、該反応性誘導体として低級アルキルエステル（
メチルエステル、エチルエステルなど）または、いわゆ
る活性エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、ｐ−ニ
トロベンジルエステル、ｐ−クロロフェニルエステル、
コハク酸イミドエステル、ベンゾトリアゾールエステル
など）を用いる場合、反応は、不活性溶媒中あるいは無
溶媒で、所望によってはナトリウムアルコキシドなどの
強塩基触媒の存在下に、室温から加温下に行なわれる。

以上に述べたアミド化反応に用いられる不活性溶媒とし
ては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類
、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、
アセトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド、水などがあげら
れ、反応に応して適宜選択することができる。

一方、式（ＶＩ）の化合物と式（■）の化合物との縮合
反応は、脱酸剤の存在下、不活性溶媒中、冷却下から加
温下に行なわれる。ここで用いられる脱酸剤としては、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩
、水素化ナトリウム、水素化リチウムなどの水素化アル
カリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム−ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アル
コキシド、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基
などがあげられる。また、テトラ−ｎブチルアンモニウ
ムプロミド、ヘンシルトリエチルアンモニウムヨーダイ
トなどの相関移動触媒を用い、水とその他の有機溶媒と
の混合溶媒中で反応を行なう場合には、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属を使うこ
ともできる。

さて、以上に述べたアミド化反応に用いられる式（ｎ）
の化合物は、式（ＶＩ）の化合物に一般弐ＸＣＨ，Ｃｏ
□Ｑ　　　　　（■）（式中、Ｘは前記と同義であり、Ｑはメチル、エチル、
第三級ブチルまたはベンジルなどのカルボキシ基の保ｌ
！基を示す。）により表わされる化合物を前述と同様の脱酸剤の存在下
、不活性溶媒中で縮合反応させて一般式（）（式中、Ｒ３およびＱは前記と同義である。）により表
わされる化合物に誘導し、さらに式（Ｕ′）の化合物の
カルボキシ基の保護基Ｑを除去することにより得られる
。

式（■゛）の化合物の脱カルボキシ保護基反応は、酸く
塩酸、臭化水素酸、臭化水素−酢酸、トリフルオロ酢酸
など）またはアルカリ　（水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど）で処理するか、パラジウム炭素、酸化白金
などを触媒として接触的水素分解を行なうなどの有機合
成化学上よく知られた方法により行なわれる。

一般式（ＶＩ）の化合物は、たとえば以下に述べるよう
にしても製造される。

すなわち、−形成（式中、Ｒ４は水素原子を示すか、メチル、エチル、第
三級ブチルなどの低級アルキル、トリメチルシリルまた
はベンジルなどの保護基を示す。）により表わさるα−
デヒドロアミノ酸誘導体に一般式（式中、Ｒ３は前記と同義である。）により表わされる化合物を付加反応させて一般式（）（）（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同義である。）により
表わされる化合物に誘導し、さらに式（ＸＩ）の化合物
を閉環反応に付すことにより合成される。

付加反応は、無溶媒中、またはアルコール、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ピリジンなどの適当な溶媒中、無触媒、またはトリ
エチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩
基触媒の存在下、冷却下または室温ないし加温下に進行
する。

閉環反応は、脱水縮合剤の存在下あるいは非存在下に、
無溶媒あるいは不活性溶媒中、冷却下または室温ないし
加温下に行なわれる。

また、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と式
（Ｘ）の化合物とを無溶媒あるいは適当な溶媒中、塩酸
、硫酸などの無機酸または酢酸、メタンスルホン酸、ｐ
−１ルエンスルホン酸などの有機酸の存在下または非存
在下に加温して、付加環化反応を一挙に起こすことによ
っても合成される。

以上、各工程で得られる反応生成物、特に各種立体異性
体の分離精製は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、
光学分割など有機合成化学上よ（知られた精製法を用い
ることにより容易に行なわれる。

〔作　用〕

脳機能障害あるいは脳器質障害に起因する意識障害、記
憶障害あるいは痴呆症などの改善作用を評価する方法の
一つとして、種々の実験的健忘モデルが用いられている
（薬物と治療、１５．３０４３　；薬物・精神・行動、
３．１２７．同５．１　；　Ｊａｐ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３９，１５３など）０
本発明の一般式（Ｉ）により表わされるシクロペンタノ
ン化合物は、電気痙彎ショックで誘発した実験的健忘に
対して改善作用を示し、さらに、経口投与でも強い効果
があり、また低毒性で効果の持続性に優れていることか
ら、低下した脳機能の改善、治療剤として有用である。

本発明化合物を前述の医薬として用いる場合、それ自体
あるいは適宜、薬理学的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤などと混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤などの形態で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。投与量は対象疾患、症状、あるいは用いる
化合物により異なるが、経口投与の場合、通常、成人１
日あたり１〜５００曙程度である。

〔実施例〕

以下、実施例により本発明化合物の調製例を示す。実施
例中、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを、ＣＤＣｌ）
は重クロロホルムを意味する。

実施例１（１）トランス−３−アミノ−４−オキソ−２−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸エチルエステル１３ｇとＤ−１０−
カンファースルホン酸５．９５　ｇに酢酸エチル２００
ｍ１を加え、加熱溶解する。析出する同体を冷却後に濾
取すると、９．７ｇの塩を得る。

これに炭酸水素ナトリウム水５０１を加え、クロロホル
ム（ｌｏｏｓｌ、３回）で抽出する。溶媒を留去して得
られる残金に２．７ｇのＤ−１０−カンファースルホン
酸を加え、１０（１＋１の酢酸エチルにｆｉＪ熱溶解す
る。析出する固体を冷却後に濾取すると、３（Ｒ）−ア
ミノ−４−オキソ−２（Ｓ）−フェニル−２，３，４，
５−テトラヒドロ１．５−ベンゾチアゼピン−５−酢酸
エチルエステルのＤ−１０−カンファースルホン酸塩５
．５ｇが得られる。融点２０４〜２０６℃ 〔α）ｎ＝　　３４５°（Ｃ＝０．１％　、ＤＭＳＯ）
（２）３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２（Ｓ）フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−酢酸エチルエステルのＤ−１０−カンフ
ァースルホン酸塩５．５ｇに炭酸水素ナトリウム水５０
ｍ１を加え、クロロホルム（１００＋ｗｌ、３回）で抽
出する。溶媒を留去して得られる残金をメタノール５０
ｍ１に溶かし、冷却下にアンモニアを飽和させる。−夜
間放置後、溶媒を留去すると、３（Ｒ）−アミノ−４−
オキソ−２（Ｓ）フェニル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−アセトアミド２
．Ｏｇが得られる。融点１７６〜１７８℃ 〔α〕。≠−６６１”（ｃ＝０．１％、ＤＭＳＯ）＋３
１３（Ｒ）−アミノ−４−オキソ−２（Ｓ）　−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５〜ベンゾチ
アゼピン−５−アセトアミド５１１■、公知の方法を準
用して得られる３−シクロペンタノン−１（Ｒ）−カル
ボン酸２００■およびｌヒドロキシベンゾトリアゾール
３２２■を１０ｍ１の乾燥ジメチルホルムアミドに溶か
し、ここへジシクロへキシルカルボジイミド３２２■を
加える。

−夜間放置後、析出したジシクロへキシルウレアを濾別
する。濾液からジメチルホルムアミドを減圧留去し、残
金にクロロホルムを加え、食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得られる残金をシリ
カゲルカラムクロマトグラフに付し、ベンゼン中から結
晶化させると、３　　（Ｒ）−（３−シクロペンタノン
−１（Ｒ）−カルボキサミドツー４−オキソ−２（Ｓ）
−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５−アセトアミド５４０■が得られ
る。融点１３５〜１５０℃ ’ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３，Ｉ）Ｉ）ＩＩ＋）
　　δ−１，８〜２．４　（６Ｈ）　。

２．７４（ｍ、ＩＨ）、　４．４１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ）、　４．４７（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈ
ｚ）、　４．６７（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、　
５．０２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、　１１．７
１（ｚ）、　５．９（ｂｒ、　１）１）、　６．６（ｂ
ｒ、ＩＨ）、　７．０〜７．７（１０）１）〔α）ｏ　＝　４９４°（Ｃ＝０．１％　、ＤＭＳＯ）
実施例２シス−３−アミノ−８−クロロ−４−オキソ２−フェニ
ル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５−アセトアミド１、９２　ｇ、公知の方法
を準用して得られる３−シクロペンタノン−１（Ｒ）−
カルボン酸０．６９　ｇおよび１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール０．８８ｇを３０ｍ１の乾燥ジメチルホルム
アミドに溶かし、ここへジシクロへキシルカルボジイミ
ド１．１２　ｇを加える。−夜間放置後、析出したジシ
クロへキシルウレアを濾別する。濾液からジメチルホル
ムアミドを減圧留去し、残金にクロロホルムを加え食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去して得られる残金の一部をシリカゲルカラム
クロマトグラフに付すと、シス−８−りσロー３−〔３
−シクロペンタノン−１（Ｒ）−カルボキサミドツー４
−オキソ−２−フェニル−２゜３．４．５−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾチアゼピン−５−アセトアミドのＡ
異性体１７０■、Ｂ異性体２８０■が得られる。

Ａ異性体　融点１４５〜１５０℃ ’ＨＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｓ、ｐＩ）■）δ−１
，８〜２．４　（６Ｈ）　。

２．６８（ｍ、ＩＨ）、　４．５（２Ｈ）、　４．８７
（ｄｄ、ＩＨ）、　５．２４（ｄ、２Ｈ。

Ｊ−７，３）１り、　６．０（ｂｒ、　１Ｂ）、　６．
２４（ｄ、１）１）、　６．９（ｂｒ、１Ｍ）。

７．２〜７．６（７Ｈ）、　７．７８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）〔α〕Ｄ冨＋１３０’（ｃ＝０．１％　、
ＤＭＳＯ）Ｂ異性体　融点２１０℃ ’）Ｉ　ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１！、ｐｐ■）δ−
１，８〜２．４　（６１１）　。

２．６４（■、ＬＭ）、　４．５（２Ｈ）、　４．８７
（ｄｄ、ＩＨ）、　５．２２（ｄ、２Ｈ。

Ｊ−７，３Ｈｚ）、　５．７（ｂｒ、　ＬＨ）、　６．
０７（ｄ、１Ｂ）、　６．９（ｂｒ、１８）。

７．２　〜７．６（７Ｈ）、　　７．７８（ｄ、ＩＨＪ
＝２．５Ｈｚ）〔α）ｏ＝１０６°　（Ｃ＝０．１％　
、ＤＭＳＯ）製剤例本発明化合物を脳機能改善薬として使用する場合、たと
えば次のような組成に処方することができる。

（イ）錠剤本化合物　　　　　　　　　　　　　　２０■乳Ｗ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４５■結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　　４５■カルボキシメチルセル
ロースカルシウム　　　　　　　　　　　　　　７゜ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　３■計　　　　　　　
　　　　　　　　　２２０■本錠剤は通常行なわれてい
るフィルムコーティングを行なっても差支えなく、さら
に糖衣を行なうこともできる。

（ロ）顆粒荊本化合物　　　　　　　　　　　　　　２０■ポリビニ
ルピロリドン乳糖ヒドロキシプロピルセルロースタルク計（ハ）散剤本化合物乳糖デンプンコロイダルシリカ計（ニ）カプセル剤本化合物乳糖結晶セルロースコロイダルシリカ計（ホ）注射荊本化合物を水溶液（ｐＨ６，５〜７．０）２５■ ３９５■ ５０■ ｌ　Ｏ■ ５００■ ２０■ ３００■ ４５０■ ３０■ ８００■ ２０■ １０２■ ５６■ ２■ １８０■ で１＋ｗｌ中１〜２０■を含む。調製工程は無菌下に行なわれる。

〔発明の効果〕

実験例：実験的健忘に対する作用実験はサイコファルマコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｌｌｌａ−ｃｏｌｏｇｉａ）第３６巻、第５９ページ（
１９７４年）に記載のサラ（Ｓａｒａ）らの方法に準じ
て行なった。

体重２３〜２６ｇの雄性ｄｄＹマウスを１群２０匹とし
て使用し、実験装置としては明箱と暗箱とからなるステ
ンプスルー（ｓ　ｔｅρ−ｔｈｒｏｕｇｈ）式受動的回
避行動訓練箱を用いた。獲得試行として、動物を明箱に
入れ、暗箱に入った直後にフットショック（ｆｏｏｔ　
５ｈｏｃｋ）を与えた。実験的健忘は獲得試行の直後に
ｔ＊痙彎ショック（ＥＣ３）を負荷することにより惹起
させた。試験試行として、獲得試行の３時間後に動物を
明箱に入れ、暗箱に入るまでの時間（反応潜時）を最高
６００秒まで測定した。なお、試験化合物はＥＣ３負荷
直後に腹腔内（ｔ、ｐ、）に投与した。

効果の評価には、ＥＣ８負荷により惹起される反応潜時
の短縮に対する拮抗作用を調べた。対照群に比較して有
意に拮抗作用を示す最少有効量を第１表に示す。

第　　　１　　　表（実施例番号）　　最少有効量（■／ｋｔ　ｉ、ｐ、）
■ ０．２５（Ｂ異性体）０．２

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素
原子、アルキル基、アラルキル基を示すか、または互い
に結合して隣接する窒素原子とともに複素環を形成する
基を示し、Ｒ＾３は水素原子を示すか１〜３個のハロゲ
ン原子を示す（Ｒ＾３が２〜３個のときは、同一または
異なっていてもよい）。〕により表わされるシクロペン
タノン化合物、その異性体または塩。