PT2379063E - Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão - Google Patents

Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão Download PDF

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Roland Rupp
Henrik Nilsson
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Description

1
DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO UM OU MAIS ÉSTERES DE ÁCIDO FUMÁRICO NUMA MATRIZ DE EROSÃO" Área da invenção A presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica compreendendo uma matriz de erosão. Mais particularmente a invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica compreendendo uma matriz erodivel compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico bem como um ou mais agentes de controlo da taxa, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada dos referidos ésteres de ácido fumárico.
Antecedentes da invenção A psoriase é uma doença crónica da pele, com uma alta percentagem de predisposição genética. A doença flutua entre exacerbação aguda e períodos de paragem completa. Os pacientes que sofrem de psoriase podem estar gravemente limitados por causa das características externas da doença. Isto afeta todas as partes da vida, tais como a carreia profissional bem como a vida pessoal e privada.
As possibilidades terapêuticas disponíveis até à terapia de acordo com a invenção são limitadas, em particular para pacientes com psoriase moderada a grave, e muitas delas proporcionam somente uma melhoria temporária e de curto prazo, e/ou têm graves efeitos adversos/efeitos secundários. Uma vez que a psoriase tem uma alta taxa de recorrência, a maioria dos pacientes tem de se submeter a tratamento de longo prazo.
Os ésteres de ácido fumárico têm sido usados para o tratamento da psoriase moderada a grave durante mais de 30 2 anos. Em 1994, uma mistura definida de sais de fumarato de dimetilo e de fumarato de monoetilo foi aprovada na Alemanha - Fumaderm® inicial/Fumaderm®. Um comprimido de Fumaderm® com revestimento entérico contém os seguintes ingredientes ativos: fumarato de dimetilo 120 mg; fumarato de hidrogénio de etilo, sal de cálcio 87 mg; fumarato de hidrogénio de etilo, sal de magnésio 5 mg; fumarato de hidrogénio de etilo, sal de zinco 3 mg, e os outros ingredientes seguintes: croscarmelose sódica, talco, estearato de magnésio, agentes corantes E 171 e E 132, copolimero de ácido metacrilico-metracrilato de metilo (1:1), copolimero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), Macrogol 6000, simeticona, povidona, citrato de trietilo, celulose microcristalina, dióxido de silício altamente disperso [Sumário das Características do Produto, Fumaderm®, versão janeiro 2009]. Hoje em dia, o Fumaderm® representa cerca de 66% de todas as prescrições para a terapia sistémica da psoríase na Alemanha. No entanto, uma alta frequência de efeitos secundários causa a descontinuação de alguns pacientes no início do tratamento. É contemplado que os efeitos secundários gastrointestinais e o rubor podem, pelo menos parcialmente, ser explicados pelas propriedades de libertação da formulação de prescrição, levando a altas concentrações locais nos intestinos.
Os presentes inventores contemplam que um novo regime de tratamento pode ser obtido pela administração de uma composição farmacêutica que é desenhada para distribuir a substância ativa de uma maneira controlada, i.e. numa maneira que é prolongada, sustentada, retardada, lenta e/ou atrasada em comparação com o produto comercialmente disponível. 3
Os ésteres de ácido fumárico, tais como fumarato de dimetilo, podem ser sujeitos a degradação e hidrólise. Sabe-se e.g. que o fumarato de dimetilo é mais propenso a hidrólise num ambiente alcalino/menos ácido, c.f. ambientes mais ácidos (Litjens et al, "In vitro pharmacokinetics of anti-psoriatic fumaric acid esters", BMC Pharmacology 2004, 4:22). Assim sendo, o fumarato de dimetilo é considerado como sendo mais propenso a hidrólise no intestino delgado, c.f. o ventrículo gástrico. Adicionalmente ao efeito do pH descrito acima, as estearases são consideradas como contribuindo para a hidrólise dos ésteres de ácido fumárico. A WO 2006/037342 divulga composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo éster(es) de ácido fumárico como substância(s) ativa (s) em que o perfil de libertação controlada resulta numa redução nos efeitos secundários GI (gastrointestinais) relacionados.
Objeto da invenção É um objeto das formas de realização da invenção o proporcionar de uma formulação farmacêutica de libertação controlada ou sustentada, compreendendo éster(es) de ácido fumárico como substância (s) ativa (s), que mostra efeitos secundários GI (gastrointestinais) relacionados reduzidos e/ou rubor reduzido em relação à formulação Fumaderm® da técnica prévia. Um objeto adicional da presente invenção é o proporcionar de uma formulação farmacêutica de libertação controlada ou sustentada compreendendo éster (es) de ácido fumárico como substância(s) ativa(s) que tem um perfil farmacocinético melhorado em relação às formulações da técnica prévia. Em particular, é um objeto da presente invenção o proporcionar de uma formulação farmacêutica de libertação controlada ou sustentada compreendendo éster(es) 4 de ácido fumárico como substância (s) ativa (s) que mostra uma variabilidade reduzida nos valores ASC e/ou Cmax em relação a formulações de libertação controlada da técnica prévia. Em particular, é um objeto da presente invenção o proporcionar de uma formulação farmacêutica de libertação controlada ou sustentada compreendendo éster(es) de ácido fumárico como substância(s) ativa(s) que mostra uma biodisponibilidade relativa adequada c.f. a formulação Fumaderm® da técnica prévia. Especificamente, é um objeto da presente invenção o proporcionar de uma formulação farmacêutica de libertação controlada ou sustentada compreendendo éster(es) de ácido fumárico como substância (s) ativa(s) que mostra uma variabilidade reduzida nos valores ASC e/ou Cmax em relação à formulação Fumaderm® da técnica prévia.
Sumário da invenção
Foi descoberto pelo(s) presente(s) inventor(es) que uma libertação controlada ou sustentada de um ou mais ésteres de ácido fumárico pode ser obtida por um comprimido com matriz de erosão. 0 prolongamento da libertação do IFA pode ser controlado com a quantidade de polímero(s) de controlo da taxa em relação a outros compostos e é contemplado que altas concentrações locais do IFA podem ser evitadas ou reduzidas.
Foi descoberto que uma libertação controlada ou sustentada de um ou mais ésteres de ácido fumárico a um nível farmaceuticamente relevante pode ser obtida de um pequeno comprimido - em comparação com o Fumaderm® - de modo a melhorar o cumprimento do paciente, e em que altas concentrações locais do IFA podem ser evitadas enquanto se assegura uma distribuição tão completa quanto possível da substância ativa dentro de um período de tempo definido após se alcançar o local de absorção, e em que ao mesmo 5 tempo possa ser proporcionada uma variabilidade reduzida, em comparação com o Fumaderm®.
Foi descoberto que as formulações de acordo com a invenção exibem uma boa correlação in vitro/in vivo. Num aspeto, a correlação in vitro/in vivo é determinada pela comparação do tempo em que 80% do éster de ácido fumárico é liberto das formulações num teste de dissolução in vitro com a Cmax a ser medida in vivo após administração das formulações. É adicionalmente contemplado pelos presentes inventores que a libertação controlada do IFA pela erosão da matriz minimiza ou reduz a exposição do IFA à hidrólise no trato gastrointestinal, mitigando deste modo a degradação do IFA antes da absorção.
Num primeiro aspeto, é contemplado que se torna possivel reter o efeito do tratamento enquanto ao mesmo tempo se reduzem substancialmente alguns ou muitos dos efeitos secundários ou efeitos adversos indesejados conhecidos do Fumaderm®, ou se melhora a tolerabilidade c.f. ao Fumaderm®.
Noutro aspeto, é contemplado que se torna possivel obter um efeito de tratamento melhorado em comparação com o Fumaderm®, enquanto ao mesmo tempo se reduzem os efeitos secundários ou efeitos adversos indesejados conhecidos do tratamento da psoriase com o Fumaderm® da técnica prévia.
Noutro aspeto, é contemplado que se torna possivel obter um efeito de tratamento melhorado, enquanto ao mesmo tempo se mantém a tolerabilidade c.f. ao Fumaderm®. 6
Noutro aspeto, é contemplado que se torna possível obter um efeito de tratamento melhorado, enquanto ao mesmo tempo se melhora a tolerabilidade c.f. ao Fumaderm®.
Num primeiro aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: i) 10% a 80% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; e ii) 1-50% por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa; e um revestimento entérico, em que o referido revestimento entérico é aplicado a um nível de 1,5-3,5% por peso do núcleo, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada da referida substância ativa.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: i) 30% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; e ii) 3-40% por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa; e um revestimento entérico, em que o referido revestimento entérico é aplicado a um nível de 1,5-3,5% por peso do núcleo, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada da referida substância ativa. 7
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: i) 10% a 80% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; e ii) 1-50% por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa; e um revestimento entérico, em que o referido revestimento entérico é aplicado a um nivel de 1,5-3,5% por peso do núcleo, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada da referida substância ativa.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: i) 30% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; e ii) 3-40% por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa; e um revestimento entérico, em que o referido revestimento entérico é aplicado a um nivel de 1,5-3,5% por peso do núcleo, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada da referida substância ativa.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 40-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 4-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-55% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o início do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto. 9
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 3-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou 10 nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 40-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(Ci-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 4-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-55% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou 11 11 cerca de fumárico nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido contido na formulação é liberto, e/ou teste de cerca de de ácido fumárico nas primeiras 5 horas após o inicio do 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster contido na formulação é liberto.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 3-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou 12 nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 3-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: 13 nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 3-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um 14 teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30-60% por peso de fumarato de dimetilo, ii) 3-6% por peso de celulose de hidroxipropilo; iii) 35-65% por peso de lactose; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; 15 em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o início do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30-60% por peso de fumarato de dimetilo, ii) 3-6% por peso de celulose de hidroxipropilo; iii) 35-65% por peso de lactose; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; 16 em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o início do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
No presente contexto, o termo "% por peso" refere-se à percentagem por peso de cada ingrediente no núcleo do comprimido, excluindo assim quaisquer revestimentos exteriores ou filmes.
Noutro aspeto, a presente invenção relaciona-se com um método para preparação da formulação de acordo com a invenção, compreendendo os passos de: a) dissolução ou suspensão de um ou de ambos um éster de ácido fumárico e um agente de controlo da taxa 17 na forma de um material de matriz polimérico em água para obter uma suspensão aquosa deles; b) pulverização da referida suspensão aquosa em grânulos de um éster de ácido fumárico e/ou um ligante durante um periodo de tempo suficiente para obter um revestimento uniforme neles; c) secagem dos grânulos obtidos; d) crivagem ou moagem opcional dos referidos grânulos; e) combinação de quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira conhecida per se para obter uma formulação de comprimido; f) revestimento entérico da referida formulação de comprimido de uma maneira conhecida per se; em que qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 45°C.
Sabe-se que e.g. o fumarato de dimetilo pode ser perdido por sublimação, e a sublimação é mais pronunciada a temperaturas mais altas.
Em alguns aspetos, o fabrico de formulações de acordo com a invenção é levado a cabo a temperatura relativamente baixa, para minimizar ou reduzir a sublimação, e envolvendo poucos passos intermediários e envolvimento minimo de passos não operados por máquinas. Estes fatores contribuem para que o processo de fabrico seja escalável e realizável num cenário comercial e a uma escala comercial. Em alguns aspetos, descobriu-se que as formulações de acordo com a invenção 18 podem ser fabricadas em maior escala, tal como escala de pelo menos 15 kg, tal como escala de pelo menos 20 kg, tal como escala de pelo menos 30 kg.
Noutro aspeto, a presente invenção relaciona-se com um método para preparação da formulação de acordo com a invenção, compreendendo os passos de: a) dissolução ou suspensão de um agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico em água para obter uma suspensão aquosa dele; b) pulverização da referida suspensão aquosa em grânulos de um éster de ácido fumárico durante um período de tempo suficiente para obter um revestimento uniforme neles; c) secagem dos grânulos obtidos; d) crivagem ou moagem opcional dos referidos grânulos; e) combinação de quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira conhecida per se para obter uma formulação de comprimido; f) revestimento entérico da referida formulação de comprimido de uma maneira conhecida per se; em que qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 45°C.
Noutro aspeto, a presente invenção relaciona-se com um método para preparação da formulação de acordo com a invenção, compreendendo os passos de: 19 a) crivagem ou moagem opcional de cristais de éster de ácido fumárico; b) combinação dos referidos cristais de éster de ácido fumárico, um agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico, e quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis por compressão direta para obter uma formulação de comprimido; c) revestimento entérico da referida formulação de comprimido de uma maneira conhecida per se; em que qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 45°C.
Noutro aspeto, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção é para uso no tratamento da psoríase, da artrite psoriática, da neurodermatite, da doença inflamatória da bexiga, tal como doença de Crohn e colite ulcerosa, da poliartrite, da esclerose múltipla (EM), da diabetes mellitus juvenil, da tiroidite de Hashimoto, da doença de Grave, do LES (lúpus eritematoso sistémico), da síndroma de Sjõgren, da anemia perniciosa, da hepatite crónica ativa (lupoide), da artrite reumatoide (AR), da nefrite do lúpus, da miastenia gravis, da uveíte, da uveíte refratária, da conjuntivite vernal, do pênfigo vulgaris, do escleroderma, da neurite ótica, da dor tal como dor radicular, dor associada à radiculopatia, dor neuropática ou dor da ciática/ciática, da transplantação de órgão (prevenção da rejeição), da sarcoidose, da necrobiose lipóidica ou do granuloma anular. 20
Outro aspeto da invenção é o uso de uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento no tratamento da psoriase, da artrite psoriática, da neurodermatite, da doença inflamatória da bexiga, tal como doença de Crohn e colite ulcerosa, da poliartrite, da esclerose múltipla (EM), da diabetes mellitus juvenil, da tiroidite de Hashimoto, da doença de Grave, do LES (lúpus eritematoso sistémico), da sindroma de Sjõgren, da anemia perniciosa, da hepatite crónica ativa (lupoide), da artrite reumatoide (AR), da nefrite do lúpus, da miastenia gravis, da uveite, da uveite refratária, da conjuntivite vernal, do pênfigo vulgaris, do escleroderma, da neurite ótica, da dor tal como dor radicular, dor associada à radiculopatia, dor neuropática ou dor da ciática/ciática, da transplantação de órgão (prevenção da rejeição), da sarcoidose, da necrobiose lipóidica ou do granuloma anular.
Legendas das figuras
A Fig. 1 mostra os perfis de dissolução in vitro a 37°C usando um dispositivo de pá de dissolução a 100 rpm empregando ácido cloridrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois seguindo-se tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução durante o restante periodo do teste dos comprimidos com matriz de erosão com revestimento entérico e de filme de acordo com a invenção como descrito nos Exemplos 16, 18, 20, e 22.
A Fig. 2 mostra um perfil de dissolução in vitro a 37°C usando um dispositivo de pá de dissolução a 100 rpm empregando ácido cloridrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois seguindo-se tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução 21 durante o restante período do teste de um comprimido com matriz de erosão revestido com filme de acordo com a invenção como descrito no Exemplo 23.
Divulgação detalhada da invenção
No presente contexto, o termo "IFA", que é uma abreviatura de "ingrediente farmacêutico ativo", e o termo "substância ativa" são usados indistintamente e referem-se ao(s) éster(es) de ácido fumárico que é (são) para ser liberto(s) da formulação farmacêutica de acordo com a invenção.
No presente contexto, o termo "libertação controlada ou sustentada" refere-se à libertação de uma formulação que é desenhada para libertar o éster de ácido fumárico de uma maneira prolongada, retardada, lenta e/ou atrasada em comparação com a libertação do produto Fumaderm® comercialmente disponível, quando testado sob condições comparáveis (e.g. para os estudos in vivo: equivalentes de dosagem, com ou sem refeição padrão, etc., ou para os estudos in vitro: equivalentes de dosagem, dispositivo de teste de dissolução e condições de trabalho incluindo e.g. composição, volume e temperatura do meio de dissolução empregue, velocidade de rotação, etc.). A libertação in vivo pode ser testada pela medição da concentração no plasma a períodos de tempo predeterminados e obtendo desse modo uma concentração no plasma versus o perfil de tempo para o éster de ácido fumárico em questão ou, se relevante, um seu metabolito. Além disso, é contemplado que o metabolismo tem já lugar no trato gastrointestinal ou durante a passagem pela mucosa gastrointestinal, ou após a primeira passagem através da circulação hepática. Conformemente, quando o fumarato de dimetilo é administrado, o componente relevante a procurar 22 no plasma pode ser o éster de monometilo e não o éster de dimetilo do ácido fumárico.
Outros testes podem também ser usados para determinar a ou dar uma medida da libertação da substância ativa in vivo. Assim sendo, podem ser usados animais (e.g. miniporcos, cães, etc.) como um modelo. Os animais recebem as composições sob investigação e após períodos de tempo especificados, são recolhidas amostras de sangue e o conteúdo do ingrediente ativo (ou do seu metabolito, se relevante) é determinado no plasma ou órgãos específicos ou extraído dos conteúdos intestinais.
Outro teste envolve o uso de um segmento específico do intestino de um animal ou de um humano. 0 segmento é colocado num dispositivo adequado contendo dois compartimentos (um dador e um recetor) separados pelo segmento, e a composição sob investigação é colocada num meio adequado num compartimento (o compartimento dador). A composição irá libertar a substância ativa que é subsequentemente transportada através do segmento intestinal. Conformemente, a intervalos de tempo adequados, a concentração da substância ativa (ou, se relevante, do metabolito) é medida no compartimento recetor.
Uma pessoa perita na técnica será capaz de adaptar o método acima mencionado à composição específica.
No que diz respeito aos métodos in vitro, estão disponíveis métodos bem estabelecidos, especialmente métodos descritos por monografias oficiais como e.g. a Farmacopeia dos Estados Unidos (FEU) ou a Farmacopeia Europeia. Uma pessoa perita na técnica saberá que método escolher e como selecionar as condições específicas para levar a cabo o 23 testo in vitro. Por exemplo, a FEU prescreve que os testes in vitro sejam levados a cabo a 37 +/- 1,0 tal como 37 +/-0,5 graus Celsius/Centígrados. Num aspeto, um teste de dissolução adequado é um em que o perfil de dissolução é determinado como descrito na Farmacopeia dos Estados Unidos a 37°C usando um dispositivo de pá de dissolução a 100 rpm empregando ácido cloridrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois seguindo-se tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução durante o restante periodo do teste. Uma pessoa perita na técnica saberá como ajustar as condições aplicadas, e.g. temperatura, pH, velocidade da pá, duração, etc.. Num aspeto adicional, o teste de dissolução in vitro é levado a cabo como se segue: Um dispositivo II (pás) da FEU com recipientes de 1 litro é usado. A temperatura do banho é definida para 37°C ± 0,5°C e a velocidade da pá para 100 rpm. Um comprimido é colocado num recipiente contendo 750 mL de HC1 a 0,1 N (pH 1,2) durante 2 h. Depois disso, o pH é mudado para 6,8 pela adição de 220 mL de tampão fosfato de sódio a 0,2 M. São tiradas amostras de 1,5 mL a cada ponto de tempo de amostragem e analisadas por CLAR para DMF. Os parâmetros da CLAR são definidos como se segue: Coluna: Phenomenex Luna C18, 50 x 4,6 mm, 3 ym; temperatura do forno da coluna 30°C; fase móvel: Metanol:tampão de fosfato a 20 mM pH 3,0 (35:65 V/V), volume injetado: 5 yL, Caudal: 0,8 mL/min, Detetor do comprimento de onda: 210 nm, tempo de operação 5 min, tempo de retenção da DMF 3,5 min.
No presente contexto, o termo "biodisponibilidades relativa" refere-se a uma comparação da quantidade do fármaco absorvido (expressa como área sob a curva (ASC)) após administração de duas formulações diferentes ou do produto de referência. No presente contexto, a quantidade de fármaco absorvido, expressa como ASC, pode ser detetada 24 na forma do fármaco de facto administrado, ou como um seu metabolito. A biodisponibilidade relativa pode ser expressa como uma percentagem de uma ASC de referência, i.e. ASC %.
No presente contexto, o termo "variabilidade" refere-se à variabilidade dos parâmetros da FC (e.g. Cmax e ASC) após administração de uma formulação farmacêutica ou de uma formulação de referência. A variabilidade pode ser expressa como o coeficiente da variação (CV) para um parâmetro da FC, i.e., a razão do desvio padrão em relação à média.
No presente contexto, o termo "tolerabilidade" refere-se ao potencial de um fármaco em ser suportado por sujeitos e/ou pacientes. Num aspeto, a "tolerabilidade" é determinada como o potencial de um fármaco em ser suportado por sujeitos e/ou pacientes nas estágios iniciais do tratamento, tais como nos primeiros três meses do inicio da terapia, tais como no primeiro mês do inicio da terapia, tais como nas primeiras duas semanas do inicio da terapia, tais como na primeira semana do inicio da terapia, tais como nos primeiros três dias do inicio da terapia, tais como no primeiro dia do inicio da terapia, tais como após a primeira dosagem da terapia. Um fármaco com melhor tolerabilidade produz menos efeitos secundários num sujeito e/ou paciente c.f. um fármaco com pior tolerabilidade.
No presente contexto, o termo "ausência substancial de" refere-se a um nivel de menos do que cerca de 1%, tal como menos do que cerca de 0,5%, tal como menos do que cerca de 0,3%, tal como cerca de 0,0%.
No presente contexto, os termos "agente de controlo da taxa" e "agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico" são usados indistintamente e referem- 25 se a um agente que é capaz de atrasar/sustentar e/ou prolongar a libertação in vivo e/ou in vitro da substância ativa.
Como mencionado acima, a libertação in vivo e/ou in vitro da substância ativa é prolongada, lenta ou atrasada em comparação com a composição Fumaderm® comercialmente disponível. No presente contexto, o termo "prolongada" destina-se a indicar que a substância ativa é liberta durante um periodo de tempo maior do que o Fumaderm® tal como pelo menos durante um periodo de tempo que é pelo menos 1,2 vezes, tal como, e.g., pelo menos 1,5 vezes, pelo menos 2 vezes, pelo menos 3 vezes, pelo menos 4 vezes ou pelo menos 5 vezes maior do que aquele do Fumaderm®. Assim sendo, se e.g. 100% do fumarato de dimetilo for liberto dos comprimidos de Fumaderm® 3 horas após o inicio de um teste adequado, então 100% do fumarato de dimetilo numa composição de acordo com a invenção é liberto pelo menos 3,6 horas após o inicio de um teste adequado.
No presente contexto, o termo "atrasada" destina-se a indicar que a libertação da substância ativa começa a um ponto posterior no tempo em comparação com aquele do Fumaderm® (tal como a 30 min ou mais tarde tal como, e.g., 45 min ou mais tarde, 1 hora ou mais tarde ou 1,5 horas ou mais tarde).
No presente contexto, o termo "monolítica" refere-se a consistindo numa ou constituindo uma unidade única. A formulação de acordo com a invenção é contemplada para proporcionar tolerabilidade melhorada, tal como menos efeitos secundários gastrointestinais (GI) e/ou menos graves, tais como menos episódios de vermelhidão e/ou menos 26 graves, tal como menos episódios de rubor e/ou menos graves.
Como usado na presente invenção, um efeito secundário gastrointestinal (GI) pode incluir, mas não está limitado a diarreia, dor no estômago, dor abdominal, cãibras abdominais, náusea, flatulência, tenesmo, meteorismo, uma frequência aumentada de fezes, um sentimento de enchimento e cãibras abdominais superiores.
No presente contexto, um redução dos efeitos secundários GI relacionados destina-se a denotar uma diminuição na gravidade e/ou incidência entre uma dada população de pacientes tratada, comparando os efeitos secundários GI observados após administração da formulação de acordo com a invenção com os efeitos secundários GI observados após administração de Fumaderm®. Uma redução nos efeitos secundários GI relacionados de acordo com esta definição poderia então ser interpretada como uma redução substancial na incidência de qualquer um dos efeitos secundários GI listados acima, tal como pelo menos uma redução de 10% na incidência ou mais preferencialmente pelo menos redução de 20% na incidência ou ainda mais preferencial uma redução de mais do que 30% na incidência. Uma redução nos efeitos secundários GI relacionados pode ser também expressa como uma redução substancial na gravidade de qualquer um dos efeitos secundários GI listados acima, tais como uma redução na gravidade e/ou frequência de diarreia, de dor no estômago, de dor abdominal, de cãibras abdominais, de náusea, de flatulência, de tenesmo, de meteorismo, de frequência aumentada de fezes, de um sentimento de enchimento ou de cãibras abdominais superiores. A redução dos efeitos secundários GI relacionados, como descrito acima, pode ser monitorizada no cenário de um ensaio clinico, quer comparando a administração da formulação de 27 acordo com a invenção diretamente com Fumaderm®, quer com placebo. No caso de um ensaio controlado por placebo, a incidência dos efeitos secundários GI relacionados nos pacientes recebendo a formulação de acordo com a invenção comparada com o grupo placebo pode ser comparada com ensaios históricos comparando o Fumaderm® com o placebo (ver e.g. Altmeyer et al, J. Am. Acad. Dermatol. 1994; referência completa: Altmeyer PJ et al, Antipsoriatic effect of fumaric acid derivatives. Results of a multicentre double-blind study in 100 patients. J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 30: 977-81).
Num aspeto adicional, a formulação de acordo com a invenção após administração oral e em comparação com aqueles obtidos após administração de comprimidos de Fumaderm® numa dosagem equivalente - reduz os efeitos secundários (GI) (frequência e/ou gravidade).
Numa forma de realização, um tal ensaio clinico pode ser levado a cabo como descrito em baixo sob "Ensaio clínico em pacientes". Noutra forma de realização, um tal ensaio clínico pode ser levado a cabo como descrito em baixo sob "Ensaio clínico em voluntários saudáveis".
Ensaio clínico em pacientes: Tipicamente, os pacientes sofrendo de psoríase são incluídos num tal estudo, e tipicamente mais do que 10% da área de superfície do corpo será afetada por psoríase (psoríase grave). No entanto, os pacientes nos quais entre 2 e 10 por cento da área de superfície do corpo é afetada podem ser também incluídos (psoríase moderada). Os pacientes podem ser também selecionados com base na pontuação do índice de gravidade da área de psoríase (IGAP). Tipicamente, os pacientes dentro de uma certa gama de pontuações do IGAP são 28 incluídos, tal como entre 10 e 40, ou tal como entre 12 e 30, ou tal como entre 15 e 25. Noutra forma de realização, os pacientes com um certa pontuação do IGAP mínima são incluídos, tal como uma pontuação do IGAP de pelo menos 8, tal como pelo menos 10, tal como pelo menos 12, tal como pelo menos 15. Os pacientes com qualquer tipo de psoríase podem ser incluídos (do tipo em placa crónica, do tipo gutata exantemática, do tipo pustular, eritrodermia psoriática ou do tipo palmoplantar) , mas em alguns casos somente os pacientes com o tipo em placa crónica são incluídos. Cerca de 15 a 20 pacientes em cada grupo de tratamento (formulação de acordo com a invenção, Fumaderm® ou placebo) são suficientes na maioria dos casos, mas mais preferencialmente cerca de 30 a 50 pacientes são incluídos em cada ramo do estudo. A duração total do estudo pode ser tão pequena como um dia a uma semana, mas mais preferencialmente o estudo irá decorrer durante 8 semanas a 12 semanas ou até 16 semanas ou mais. Os efeitos secundários podem e.g. ser avaliados como o número total de vezes que um certo efeito secundário foi relatado em cada grupo (independentemente de quantos pacientes experienciaram o efeito secundário) , ou os efeitos secundários podem ser avaliados como o número de pacientes que experienciaram um certo efeito secundário um certo número de vezes, tal como pelo menos uma vez ou pelo menos duas vezes ou pelo menos três vezes durante a duração do estudo. Além disso, a gravidade de um efeito secundário pode ser monitorizada, ou uma certa gravidade de efeito secundário pode ser necessária para que ele se qualifique como um efeito secundário no estudo. Uma maneira conveniente de avaliar a gravidade de um efeito secundário é através da escala visual analógica (EVA).
Ensaio clínico em voluntários saudáveis: Este estudo irá tipicamente ser um estudo de centro único, seguindo um 29 desenho aberto, randomizado, cruzado para investigar as concentrações no plasma, a farmacocinética, a segurança e a tolerabilidade de formulações farmacêuticas de acordo com a invenção, possivelmente usando a formulação comercializada Fumaderm® como referência. 0 ensaio pode ser levado a cabo como divulgado em detalhe no exemplo 25 em baixo.
Num aspeto adicional, a formulação de acordo com a invenção - após administração oral e em comparação com aquele obtido após administração oral de comprimidos de Fumaderm® numa dosagem equivalente - reduz o rubor (frequência e/ou gravidade).
No presente contexto, o termo "rubor" descreve ataques episódicos de vermelhidão da pele em conjunto com uma sensação de calor ou queimadura da face e/ou do pescoço, e menos frequentemente do tronco e abdómen superiores ou do corpo inteiro. É a natureza transiente dos ataques que distingue o rubor do eritema persistente da fotossensibilidade ou de reações de contacto graves. Um rubor repetido durante um período de tempo prolongado pode levar a telangiectasia e ocasionalmente a rosácea clássica da face (Greaves MW. Flushing and flushing syndromes, rosácea and perioral dermatitis. Em: Champion RH et al, eds. Rook/Wilkinson/Ebling textbook of dermatology, 6a ed., vol. 3 Oxford, RU: Blackwell Scientific, 1998: 2099-2104).
No presente contexto, uma redução do rubor destina-se a denotar uma diminuição na gravidade e/ou incidência e/ou frequência entre uma dada população de pacientes tratada do rubor observado após administração da formulação de acordo com a invenção em comparação com o rubor observado após administração de Fumaderm® e pode ser medida e.g. como descrito por O'toole et al. Câncer 2000, 88(4): p. 770-776. 30
Uma redução no rubor de acordo com esta definição pode assim ser interpretada como uma redução na incidência e/ou gravidade do rubor. Num aspeto da invenção, a incidência do rubor é reduzida em pelo menos cerca de um quarto, noutro aspeto da invenção, a incidência é reduzida em pelo menos cerca de um terço, noutro aspeto da invenção, a incidência é reduzida em pelo menos cerca de metade, e num aspeto adicional da invenção, a incidência do rubor é reduzida em cerca de dois terços ou mais. Do mesmo modo, a gravidade é num aspeto da invenção reduzida em pelo menos cerca de um quarto, noutro aspeto da invenção em pelo menos cerca de um terço, noutro aspeto da invenção em pelo menos metade, e num aspeto adicional da invenção em pelo menos cerca de dois terços. Uma redução de cem por cento na incidência e gravidade do rubor é o mais preferencial, mas não é necessária. A redução do rubor, como descrito acima, pode ser monitorizada no cenário de um ensaio clinico, e.g. comparando a administração do composto de acordo com a invenção com e.g. a administração de Fumaderm®. No caso de um ensaio controlado por Fumaderm®, a incidência e gravidade, definidas como suaves, moderadas ou graves, do rubor nos pacientes recebendo o composto de acordo com a invenção comparadas com o grupo Fumaderm® podem ser comparadas.
Num aspeto, a gravidade do rubor é determinada como a área de superfície do corpo envolvida.
Numa forma de realização, um tal ensaio clínico pode ser levado a cabo como descrito em cima sob "Ensaio clínico em pacientes". Noutra forma de realização, um tal ensaio clínico pode ser levado a cabo como descrito em cima sob "Ensaio clínico em voluntários saudáveis". 31
Num aspeto adicional, a formulação de acordo com a invenção - após administração oral e em comparação com aquela obtida após administração oral de comprimidos de Fumaderm® numa dosagem equivalente - reduz a vermelhidão (frequência e/ou gravidade).
No presente contexto, o termo "vermelhidão" descreve ataques episódicos de vermelhidão da pele. Num aspeto, a vermelhidão ocorre na face, no pescoço, e menos frequentemente no tronco e no abdómen superiores.
No presente contexto, uma redução da vermelhidão destina-se a denotar uma diminuição na gravidade e/ou incidência e/ou frequência entre uma dada população de pacientes tratada da vermelhidão observada após administração da formulação de acordo com a invenção em comparação com a vermelhidão observada após administração de Fumaderm® e pode ser e.g. avaliada por um médico ou enfermeira. Uma redução na vermelhidão de acordo com esta definição pode assim ser interpretada como uma redução na incidência e/ou gravidade da vermelhidão. Num aspeto da invenção, a incidência da vermelhidão é reduzida em pelo menos cerca de um quarto, noutro aspeto da invenção, a incidência é reduzida em pelo menos cerca de um terço, noutro aspeto da invenção, a incidência é reduzida em pelo menos cerca de metade, e num aspeto adicional da invenção, a incidência da vermelhidão é reduzida em cerca de dois terços ou mais. Do mesmo modo, a gravidade é num aspeto da invenção reduzida em pelo menos cerca de um quarto, noutro aspeto da invenção em pelo menos cerca de um terço, noutro aspeto da invenção em pelo menos metade, e num aspeto adicional da invenção em pelo menos cerca de dois terços. Uma redução de cem por cento na incidência e gravidade da vermelhidão é o mais preferencial, mas não é necessária. A redução da vermelhidão, como descrito acima, pode ser monitorizada no 32 cenário de um ensaio clinico, e.g. comparando a administração do composto de acordo com a invenção com e.g. a administração de Fumaderm®. No caso de um ensaio controlado por Fumaderm®, a incidência e gravidade, definidas como suaves, moderadas ou graves, da vermelhidão nos pacientes recebendo o composto de acordo com a invenção comparadas com o grupo Fumaderm® podem ser comparadas.
Num aspeto, a gravidade da vermelhidão é determinada como a área de superfície do corpo envolvida.
Numa forma de realização, um tal ensaio clinico pode ser levado a cabo como descrito em cima sob "Ensaio clinico em pacientes". Noutra forma de realização, um tal ensaio clinico pode ser levado a cabo como descrito em cima sob "Ensaio clinico em voluntários saudáveis".
Numa forma de realização, a biodisponibilidade relativa da formulação da invenção comparada com o Fumaderm® é pelo menos cerca de 75%, tal como pelo menos cerca de 80%, tal como pelo menos cerca de 85%, tal como pelo menos cerca de 90%, tal como pelo menos cerca de 95%, tal como cerca de 100%.
Numa forma de realização, a biodisponibilidade relativa da formulação da invenção comparada com o Fumaderm® é pelo menos cerca de 100%, tal como pelo menos cerca de 110%, tal como pelo menos cerca de 120%, tal como pelo menos cerca de 125%, tal como pelo menos cerca de 130%.
Numa forma de realização, a biodisponibilidade relativa da formulação da invenção comparada com o Fumaderm® é no máximo cerca de 130%, tal como no máximo cerca de 125%, tal como no máximo cerca de 120%, tal como no máximo cerca de 110%, tal como no máximo cerca de 100%. 33
No presente contexto, o termo "matriz de erosão" refere-se a uma matriz em que a libertação do IFA não depende de processos de difusão intrínsecos mas em vez disso é o resultado da taxa de erosão da matriz. Pela remoção das camadas da matriz de erosão de uma maneira bem controlada, serão obtidas quantidades predeterminadas do IFA, com a libertação do IFA a ser dependente da taxa de dilatação e dissolução ou erosão da matriz e da taxa de dissolução, solubilidade e taxa de difusão do IFA.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica compreendendo uma matriz de erosão que compreende: i) 10% a 80 %, tal como 20% a 70%, tal como 20% a 60%, tal como 30% 3. 60%, tal como 35% a 60%, tal como 35% a 55% , tal como 40% a 55%, tal como 44% a 55%, tal como 40% a 50%, tal como 42% a 48% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 1% a 50% por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa; e um revestimento entérico como definido acima, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada da referida substância ativa.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica compreendendo uma matriz de erosão que compreende: 34 i) 30% a 60%, tal como 35% a 60%, tal como 35% a 55%, tal como 40% a 55%, tal como 40% a 50%, tal como 44% a 55%, tal como 42% a 48% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(Ci~ C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3% a 40% por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa; e um revestimento entérico como definido acima, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada da referida substância ativa.
Em algumas formas de realização da invenção, foi descoberto que é possivel obter libertação sustentada com uma quantidade relativamente baixa de agente de controlo da taxa enquanto se obtém ainda exposição do fármaco suficiente na estreita janela de absorção disponível no intestino delgado, e proporcionando desse modo propriedades farmacocinéticas favoráveis, tais como biodisponibilidade relativa adequada c.f. e.g. a formulação Fumaderm® da técnica prévia.
Em algumas formas de realização adicionais, foi descoberto que é possivel obter formulações de libertação sustentada com revestimento entérico de acordo com a invenção enquanto se obtém ainda exposição do fármaco suficiente na estreita janela de absorção disponível no intestino delgado, e proporcionando desse modo propriedades farmacocinéticas favoráveis, tais como biodisponibilidade relativa adequado c.f. e.g. a formulação Fumaderm® da técnica prévia.
Num aspeto da invenção, o agente de controlo da taxa é um polimero solúvel em água. 35
Como usado aqui, o termo "polímero solúvel em água" significa um polímero convencional para uso farmacêutico, tendo uma solubilidade de mais do que 10 mg/mL em água. Polímeros solúveis em água adequados incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, celulose de hidroxipropilometilo, celulose de hidroxipropilo, celulose de metilo e celulose de carboximetilo. Num aspeto, o polímero solúvel em água é celulose de hidroxipropilo.
Como usado aqui, o termo "polímero insolúvel em água" significa um polímero convencional para uso farmacêutico, tendo uma solubilidade de não mais do que 10 mg/mL em água.
Num aspeto adicional da invenção, a matriz de erosão não contém essencialmente nenhum polímero insolúvel em água. Num ainda outro aspeto adicional, a matriz de erosão não contém nenhum polímero insolúvel em água.
No presente contexto, o termo "essencialmente nenhum" refere-se a um nível de menos do que cerca de 1%, tal como menos do que cerca de 0,5%, tal como menos do que cerca de 0,3%, tal como cerca de 0,0%.
Num aspeto da invenção, o agente de controlo da taxa é um polímero solúvel em água e a matriz de erosão não contém essencialmente nenhum polímero insolúvel em água.
Num aspeto da invenção, o agente de controlo da taxa é um polímero solúvel em água e a matriz de erosão não contém nenhum polímero insolúvel em água.
Numa forma de realização da invenção, o agente de controlo da matriz é um polímero de celulose ou um derivado de celulose ou uma sua mistura. Como exemplos não limitantes de um polímero de celulose ou de um derivado de celulose ou 36 de uma sua mistura podem ser mencionadas celulose de hidroxipropilo, celulose de hidroxipropilometilo (CHPM), celulose de metilo, celulose de carboximetilo e suas misturas.
Numa forma de realização da invenção, o agente de controlo da taxa é celulose de hidroxipropilo. Existem muitas classes diferentes de celulose de hidroxipropilo dependendo e.g. do seu peso molecular, do grau de eterif icação, da viscosidade, etc.. Formas de realização exemplares não limitantes de celuloses de hidroxipropilo comercialmente disponíveis são obteníveis de e.g. Aqualon ou Nippon Sola sob os nomes comerciais Klucel® CHP-L, CHP-SL, CHP-SSL, CHP-M, CHP-H, etc.. Numa forma de realização da invenção, o agente de controlo da taxa é celulose de hidroxipropilo tendo uma viscosidade (mPa.s) de 3,0-5,9 como medida numa solução aquosa contendo 2% por peso de CHP a 20°C. Numa forma de realização da invenção, o agente de controlo da taxa é CHP-SL.
Numa forma de realização da invenção, o agente de controlo está presente numa quantidade de 1-40% por peso, tal como cerca de 3-35% por peso, tal como cerca de 4-15% por peso, tal como cerca de 4-10% por peso, tal como cerca de 3-15% por peso, tal como cerca de 3-10% por peso, tal como cerca de 3-6% por peso, tal como cerca de 3-5,5% por peso, tal como cerca de 4-6% por peso.
Numa forma de realização da invenção, o agente de controlo está presente numa quantidade de 1-40% por peso, tal como 3-35% por peso, tal como 4-15% por peso, tal como 4-10% por peso, tal como 3-15% por peso, tal como 3-10% por peso, tal como 3-6% por peso, tal como 3-5,5% por peso, tal como 4-6% por peso. 37
Noutra forma de realização da invenção, o agente de controlo está presente numa quantidade de 15-40% por peso, tal como cerca de 15-25% por peso.
Noutra forma de realização da invenção, o agente de controlo está presente numa quantidade de cerca de 55-40% por peso, tal como cerca de 35-40% por peso.
Noutra forma de realização da invenção, o agente de controlo está presente numa quantidade de cerca de 0-5% por peso, tal como cerca de 0-3% por peso, tal como na ausência substancial de qualquer agente de controlo da taxa.
Num aspeto, a presente invenção relaciona-se com uma formulação farmacêutica compreendendo uma matriz de erosão que compreende: i) 10% a 80%, tal como 20% a 70%, tal como 20% a 60%, tal como 30% a 60%, tal como 35% a 60%, tal como 35% a 55%, tal como 40% a 55%, tal como 40% a 50%, tal como 44% a 55%, tal como 42% a 48% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(Ci-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 0% a 40%, tal como 0% a 20%, tal como 0% a 10%, tal como 0% a 5%, tal como 0% a 1%, por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa; e um revestimento entérico como definido acima, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada da referida substância ativa. 38 A quantidade, se alguma, do agente de controlo da taxa varia de acordo com o agente de controlo da taxa especifico usado, o perfil de libertação que se visa, o nível e natureza de quaisquer excipientes e aditivos presentes no núcleo do comprimido, etc..
Numa forma de realização da invenção, a formulação compreende adicionalmente um ligante. Exemplos não limitantes deles incluem açúcares solúveis em água e açúcares alcoólicos, tais como lactose, sacarose, glucose, sorbitol, manitol, etc.. Numa sua forma de realização, o referido ligante é lactose. A lactose está comercialmente disponível num número de diferentes classes dependendo i.a. do método de fabrico usado resultando numa gama de tamanhos de partículas, distribuições de tamanhos de partículas, etc.. Exemplos de lactose incluem, mas não estão limitados a lactose anidra, lactose feita a partir de alfa-lactose monoidratada, lactose aglomerada, lactose granulada, lactose cristalina, lactose cristalina, crivada, lactose crivada (e.g. PrismaLac®, tal como PrismaLac® 40), lactose cristalina, abrasiva (e.g. GranuLac®, tal como GranuLac® 70, GranuLac® 140, GranuLac® 200, GranuLac® 230 e GranuLac® 400), lactose melhorada, lactose aglomerada (e.g. Tablettose®, tal como Tablettose® 70, Tablettose® 80 e Tablettose® 100), lactose melhorada, lactose pulverizada a seco (FlowLac®, tal como FlowLac® 90 e FlowLac® 100) . A lactose está disponível de e.g. Meggle Pharma sob o nome comercial PrismaLac®, Capsulac®, tal como Capsulac® 60, SacheLac®, SpheroLac®, Inhalac®, GranuLac®, tal como GranuLac® 70, GranuLac® 140, GranuLac® 200, GranuLac® 230 e GranuLac® 400, SorboLac®, Tablettose®, tal como Tablettose® 70, Tablettose® 80 e Tablettose® 100, FlowLac®, tal como FlowLac® 90 e FlowLac® 100. 39
Numa forma de realização, a lactose é lactose aglomerada. Noutro aspeto, a lactose é lactose pulverizada a seco. Noutro aspeto, a lactose é lactose abrasiva.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 40% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 4-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-55% por peso de um ligante; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 40% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 15-50% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 5-30% por peso de um ligante; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 30% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-6% por peso de agente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de ligante; 40 e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 35% a 55% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-6% por peso de agente de controlo da taxa; iii) 40-60% por peso de ligante; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 40% a 50% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-6% por peso de agente de controlo da taxa; iii) 45-55% por peso de ligante; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 42% a 48% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-5,5% por peso de agente de controlo da taxa; iii) 45-52% por peso de ligante; e um revestimento entérico como definido acima. 41
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 30% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-6% por peso de aqente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de ligante; iv) 0,15-0,7% por peso de lubrificante; um revestimento entérico como definido acima; e opcionalmente 0,05-0,25% por peso de agentes de controlo do fluxo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 35% a 55% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-6% por peso de agente de controlo da taxa; iii) 40-60% por peso de ligante; iv) 0,15-0,7% por peso de lubrificante; um revestimento entérico como definido acima; e opcionalmente 0,05-0,25% por peso de agentes de controlo do fluxo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 40% a 50% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; 42 ii) 3-6% por peso de agente de controlo da taxa; iii) 45-55% por peso de ligante; iv) 0,15-0,7% por peso de lubrificante; um revestimento entérico como definido acima; e opcionalmente 0,05-0,25% por peso de agentes de controlo do fluxo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 42% a 48% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-5,5% por peso de agente de controlo da taxa; iii) 45-52% por peso de ligante; iv) 0,2-0,5% por peso de lubrificante; um revestimento entérico como definido acima; e opcionalmente 0,05-0,2% por peso de agentes de controlo do fluxo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 30% a 60% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 35-65% por peso de lactose; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 35% a 55% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 40-60% por peso de lactose; e um revestimento entérico como definido acima. 43
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 40% a 50% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 45-55% por peso de lactose; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 42% a 48% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-5,5% por peso de CHP; iii) 45-52% por peso de lactose; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 30% a 60% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 35-65% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio; e opcionalmente 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 35% a 55% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 40-60% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio; e opcionalmente 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: 44 i) 40% a 50% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 45-45% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio; e opcionalmente 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: i) 42% a 48% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-5,5% por peso de CHP; iii) 45-52% por peso de lactose; iv) 0,2-0,5% por peso de estearato de magnésio; e opcionalmente 0,05-0,2% por peso de dióxido de silício; e um revestimento entérico como definido acima.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30% a 60% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-5% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 45-53% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 7-15% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 35-55% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo. 45
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 35% a 55% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-5% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 45-53% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 7-15% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 40-60% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 40% a 50% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-5% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 45-53% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 7-15% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 45-55% por peso de lactose; 46 iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 42% a 48% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-5% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 45-53% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 7-15% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-5,5% por peso de CHP; iii) 45-52% por peso de lactose; iv) 0,2-0,5% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,2% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30% a 60% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-7% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 42-59% das 47 partículas têm um tamanho de partícula > 250 pm, e 3-12% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 35-65% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 35% a 55% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-7% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 42-59% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 pm, e 3-12% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 40-60% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: 48 i) 40% a 50% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-7% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 42-59% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 3-12% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 45-55% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 42% a 48% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-7% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 42-59% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 3-12% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-5,5% por peso de CHP; iii) 45-52% por peso de lactose; iv) 0,2-0,5% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,2% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo. 49
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30% a 60% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-10% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 40-65% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 2-10% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 35-65% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silicio; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 35% a 55% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-10% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 40-65% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 2-10% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 40-60% por peso de lactose; 50 iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 40% a 50% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-10% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 40-65% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 2-10% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-6% por peso de CHP; iii) 45-55% por peso de lactose; iv) 0,15-0,7% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,25% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 42% a 48% por peso de fumarato de dimetilo como uma substância ativa tendo uma distribuição de tamanhos de partícula tal que 0-10% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 40-65% das 51 partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, e 2-10% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym; ii) 3-5,5% por peso de CHP; iii) 45-52% por peso de lactose; iv) 0,2-0,5% por peso de estearato de magnésio e 0,05-0,2% por peso de dióxido de silício; e B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo.
Numa forma de realização, a formulação de acordo com a invenção compreende adicionalmente um ou mais lubrificantes.
Numa forma de realização, a formulação de acordo com a invenção compreende adicionalmente um ou mais agentes de controlo do fluxo.
Numa forma de realização, a formulação de acordo com a invenção compreende adicionalmente um ou mais lubrificantes e um ou mais agentes de controlo do fluxo.
Numa forma de realização, a formulação de acordo com a invenção compreende adicionalmente excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo compreendendo lubrificantes, glidantes, desintegrantes, agentes de controlo do fluxo, solubilizantes, agentes de controlo do pH, surfatantes e emulsificantes.
Numa forma de realização, a formulação de acordo com a invenção é fabricada sem o uso de um desintegrante.
Algumas das formulações de acordo com a invenção mostram perfis de dissolução in vitro bifásicos, em que a 52 libertação do IFA tal como fumarato de dimetilo é mais lenta enquanto no ambiente ácido das primeiras duas horas de um dispositivo de dissolução FEU, e mais rápida logo que o meio de dissolução é mudado para pH 6,8, muito embora a solubilidade do IFA possa ser a mesma em ambientes ácido e alcalino. Para os fármacos onde um exposição relativamente baixa ao estômago é desejada, mas ao mesmo tempo requerendo libertação/absorção no intestino delgado, será desse modo possivel limitar a exposição do IFA ao estômago enquanto se otimiza a exposição do IFA ao intestino delgado. Numa forma de realização, o perfil de dissolução in vitro da formulação é bifásico i.e. a libertação do IFA tal como fumarato de dimetilo é mais lenta enquanto no ambiente ácido das primeiras duas horas de um dispositivo de dissolução FEU, e mais rápida logo que o meio de dissolução é mudado para pH 6,8. A taxa de dissolução in vitro descreve como a quantidade liberta do IFA contida numa formulação de acordo com a invenção - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro - muda ao longo do tempo. Uma taxa de dissolução in vitro mais alta/mais rápida significa que uma quantidade maior do IFA é liberta ao longo de um certo período de tempo, e uma taxa de dissolução in vitro mais baixa/mais lenta significa que uma quantidade menor do IFA é liberta ao longo do mesmo período de tempo - quando sujeito às mesmas condições do teste de dissolução in vitro.
Numa forma de realização da invenção, o teste de dissolução in vitro usado na determinação da taxa de dissolução in vitro emprega ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução. 53
Numa forma de realização da invenção, a taxa de dissolução in vitro do IFA contido numa formulação não com revestimento entérico de acordo com a invenção - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é mais alta na fase de tampão (pH 6,8) c.f. a fase ácida (ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução) do teste de dissolução in vitro, tal como pelo menos 10% mais alta, tal como pelo menos 20% mais alta, tal como pelo menos 30% mais alta, tal como pelo menos 40% mais alta, tal como pelo menos 50% mais alta, tal como pelo menos 60% mais alta, tal como pelo menos 70% mais alta, tal como pelo menos 80% mais alta, tal como pelo menos 90% mais alta, tal como pelo menos 100% mais alta, tal como pelo menos 125% mais alta, tal como pelo menos 150% mais alta, tal como pelo menos 200% mais alta, tal como pelo menos 250% mais alta, tal como pelo menos 300% mais alta, tal como pelo menos 350% mais alta, tal como pelo menos 400% mais alta na fase de tampão (pH 6,8) c.f. a fase ácida (ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução) do teste de dissolução in vitro. Numa forma de realização, a comparação é feita entre a taxa de dissolução in vitro durante a primeira hora do teste (entre tempo = 0 e tempo = 1 hora) e a taxa de dissolução in vitro na terceira hora (entre tempo = 2 horas e tempo = 3 horas) do teste. Noutra forma de realização, a comparação é feita entre a taxa de dissolução in vitro durante as duas primeiras horas do teste (entre tempo = 0 e tempo = 2 horas) e a taxa de dissolução in vitro na terceira hora (entre tempo = 2 horas e tempo = 3 horas) do teste. Noutra forma de realização, a comparação é feita entre a taxa de dissolução in vitro durante as duas primeiras horas do teste (entre tempo = 0 e tempo = 2 horas) e a taxa de 54 dissolução in vitro nas duas horas subsequentes (entre tempo = 2 horas e tempo = 4 horas) do teste. Noutra forma de realização, a comparação é feita entre a taxa de dissolução in vitro durante a primeira hora do teste (entre tempo = 0 e tempo = 1 hora) e a taxa de dissolução in vitro entre tempo = 2 horas e tempo =2,5 horas do teste.
Numa forma de realização, a formulação de acordo com a invenção compreende adicionalmente um ou mais revestimentos.
Numa forma de realização da invenção, os referidos um ou mais revestimentos são adicionados de modo a melhorar as caracteristicas de estabilidade e deglutição dos comprimidos ou a atrasar a libertação do IFA. Numa sua forma de realização, os referidos revestimentos são revestimentos entéricos e, opcionalmente, revestimentos de filme. 0 revestimento de filme pode melhorar as caracteristicas de deglutição bem como a estabilidade e pode também mitigar o risco de sublimação do ingrediente farmacêutico ativo. Além disso, o revestimento de filme pode melhorar o aspeto de segurança do manuseamento dos comprimidos. Um revestimento de filme com um revestimento entérico sobrejacente, ou um revestimento entérico por si só, pode ter benefícios similares àqueles listados acima para o revestimento de filme. No entanto, adicionalmente, o ingrediente farmacêutico ativo pode não ser liberto no ambiente ácido do ventrículo gástrico, potencialmente protegendo a mucosa gástrica da irritação, se o IFA tiver um potencial irritante para a mucosa gástrica.
De acordo com a invenção, o referido revestimento é um revestimento entérico. 55
Materiais de revestimento entérico podem ser selecionados de qualquer um de um número de materiais de revestimento entérico comercialmente disponíveis. Exemplos não limitantes deles incluem Eudragit® E, L, S, L30D55, Kollicoat® 30D, Flatalto de Acetato de Celulose, Ftalato de Acetato de Polivinilo, e Ftalato de Hipromelose.
De acordo com a invenção, o referido revestimento entérico é aplicado a um nivel de 1,5-3,5% por peso do núcleo, tal como cerca de 2,0-3,5% por peso do núcleo, tal como cerca de 2-3% por peso do núcleo. O revestimento entérico é uma abordagem bem estabelecida para prevenir ou minimizar a libertação do fármaco no estômago e permite a libertação no intestino delgado. Tais revestimentos de polimero entéricos trabalham no principio da solubilidade dependente do pH: insolúveis nas condições de pH baixo do estômago mas solúveis no ambiente de pH quase neutro do intestino delgado proximal tendo um pH na gama 5-6.
Para os fármacos requerendo absorção no intestino delgado, isto deixa somente uma estreita janela de libertação, tal como cerca de 5 horas, tal como cerca de 4 horas, tal como cerca de 3 horas, tal como cerca de 2 1/2 horas, tal como cerca de 2 horas entre a solubilização do revestimento entérico e a libertação do IFA da formulação. Em algumas formas de realização da invenção, foi descoberto que a rápida solubilização do revestimento entérico é possível pela aplicação de um revestimento relativamente fino enquanto ainda se obtém surpreendentemente a proteção requerida contra o ambiente ácido do estômago como e.g. mostrado - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante 2 horas - por menos do que 10%, tal como menos do 56 que 5%, tal como menos do que 2%, tal como menos do que 0% de libertação do éster de ácido fumárico contido na formulação.
Numa forma de realização da invenção, a libertação in vivo do éster de ácido fumárico exibe um inicio mais precoce da libertação do que a formulação Fumaderm® da técnica prévia, tal como pelo menos 20 minutos, pelo menos 30 minutos, pelo menos 40 minutos, pelo menos 50 minutos, pelo menos 60 minutos, pelo menos 70 minutos, pelo menos 80 minutos, pelo menos 90 minutos, pelo menos 100 minutos, pelo menos 110 minutos, ou pelo menos 120 minutos mais cedo do que o Fumaderm® sob condições de jejum.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende um revestimento entérico e a libertação in vivo do éster de ácido fumárico exibe um inicio mais precoce da libertação do que a formulação Fumaderm® da técnica prévia, tal como pelo menos 20 minutos, pelo menos 30 minutos, pelo menos 40 minutos, pelo menos 50 minutos, pelo menos 60 minutos, pelo menos 70 minutos, pelo menos 80 minutos, pelo menos 90 minutos, pelo menos 100 minutos, pelo menos 110 minutos, ou pelo menos 120 minutos mais cedo do que o Fumaderm® sob condições de jejum.
Numa forma de realização da invenção, a libertação in vivo do éster de ácido fumárico exibe um tempo de atraso de 15 minutos a 2 horas sob condições de jejum, tal como um tempo de atraso de no máximo 120 minutos, no máximo 110 minutos, no máximo 90 minutos, no máximo 80 minutos, no máximo 70 minutos, no máximo 60 minutos, no máximo 50 minutos, no máximo 40 minutos, no máximo 30 minutos, no máximo 20 minutos, ou no máximo 15 minutos sob condições de jejum. 57
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção compreende um revestimento entérico e a libertação in vivo do éster de ácido fumárico exibe um tempo de atraso de 15 minutos a 2 horas sob condições de jejum, tal como um tempo de atraso de no máximo 120 minutos, no máximo 110 minutos, no máximo 100 minutos, no máximo 90 minutos, no máximo 80 minutos, no máximo 70 minutos, no máximo 60 minutos, no máximo 50 minutos, no máximo 40 minutos, no máximo 30 minutos, no máximo 20 minutos, ou no máximo 15 minutos sob condições de jejum.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 50% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p da quantidade total de éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissuolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: 58 nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste no máximo cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 4 horas após o início do teste no máximo cerca de 98% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 60% p/p, tal como de cerca de 0% p/p a cerca de 50% p/p, tal como de cerca de 0% p/p a cerca de 40% p/p, tal como de cerca de 0% p/p a cerca de 30% p/p, tal como de cerca de 0% p/p a cerca de 20% p/p, tal como de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p, tal como de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 15% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 20% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 25% p/p a cerca de 75% p/p, 59 tal como de cerca de 40% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 40% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 70% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 80% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 90% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empreqando ácido cloridrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 60% p/p, tal como de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p, tal como de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p, tal como de cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p, ou tal como de cerca de 35% p/p a cerca de 55% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 15% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 15% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p, ou tal como de cerca de 35% p/p a cerca de 55% p/p, ou tal como de cerca de 55% p/p a cerca de 75% p/p, ou tal como de cerca de 65% p/p a cerca de 85% p/p, ou tal como de cerca de 70% p/p a cerca de 80% p/p, ou tal como de cerca de 75% p/p a cerca de 95% p/p, ou tal como de cerca de 85% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta. 60
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 1% p/p a cerca de 25% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 15% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 15% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 25% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 25% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 40% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 40% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 70% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 80% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 90% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 1% p/p a cerca de 25% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou 61 nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 15% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 15% p/p a cerca de 75% p/p, tal como de cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p, ou tal como de cerca de 35% p/p a cerca de 55% p/p, ou tal como de cerca de 55% p/p a cerca de 75% p/p, ou tal como de cerca de 65% p/p a cerca de 85% p/p, ou tal como de cerca de 70% p/p a cerca de 80% p/p, ou tal como de cerca de 75% p/p a cerca de 95% p/p, ou tal como de cerca de 85% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 3,5 horas após o início do teste no máximo cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 30% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 30% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 40% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 40% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 70% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 80% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 80% p/p a cerca de 95% p/p, tal como de cerca de 90% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 90% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta. 62
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 3,5 horas após o início do teste no máximo cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 30% p/p a cerca de 90% p/p, tal como de cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p, ou tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 80% p/p, ou tal como de cerca de 80% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 4 horas após o início do teste no máximo cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 35% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 35% p/p a cerca de 98% p/p, tal como de cerca de 40% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 40% p/p a cerca de 98% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p, tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 60% p/p a cerca de 98% p/p, tal como de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 70% p/p a cerca de 98% p/p, tal como de cerca de 80% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 80% p/p a cerca de 98% p/p, tal como de cerca de 90% p/p a cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 90% p/p a cerca 63 de 98% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 4 horas após o início do teste no máximo cerca de 100% p/p, tal como de cerca de 35% p/p a cerca de 98% p/p, tal como de cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p, ou tal como de cerca de 85% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 4 horas após o início do teste no máximo cerca de 95% p/p, tal como no máximo cerca de 90% p/p, no máximo cerca de 70% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: 64 nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e 65 nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 70% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 30% p/p a cerca de 55% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e cerca de éster de nas primeiras 3,5 horas após o início do teste de 60% p/p a cerca de 80% p/p da quantidade total do ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 80% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 30% p/p a cerca de 55% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de cerca de 60% p/p a cerca de 80% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 80% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 5 horas após o início do teste de cerca de 80% p/p a cerca de 100% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e 67 nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 60% p/p a cerca de 85% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de cerca de 80% p/p a cerca de 95% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 85% p/p a cerca de 100% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 60% p/p a cerca de 85% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de cerca de 80% p/p a cerca de 100% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 85% p/p a cerca de 100% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta. 68
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 15% p/p a cerca de 35% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 55% p/p a cerca de 80% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o início do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 90% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 80% p/p a cerca de 100% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e 69 nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 10% p/p a cerca de 30% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e cerca de éster de nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de 15% p/p a cerca de 40% p/p da quantidade total do ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 10% p/p a cerca de 30% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de cerca de 15% p/p a cerca de 40% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e 70 nas primeiras 6 horas após o inicio do teste de cerca de 75% p/p a cerca de 100% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 5% p/p a cerca de 25% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o início do teste de cerca de 10% p/p a cerca de 30% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 40% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: 71 nas primeiras 2 horas após o inicio do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 5% p/p a cerca de 25% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de cerca de 10% p/p a cerca de 30% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 40% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 30% p/p a cerca de 50% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 2% p/p a cerca de 20% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e 72 nas primeiras 3,5 horas após o inicio do teste de cerca de 5% p/p a cerca de 20% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 5% p/p a cerca de 25% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta.
Numa forma de realização da invenção, a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 5% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta, e nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 2% p/p a cerca de 20% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 3,5 horas após o início do teste de cerca de 5% p/p a cerca de 20% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 5% p/p a cerca de 25% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta; e nas primeiras 5 horas após o início do teste de cerca de 10% p/p a cerca de 30% p/p da quantidade total do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta. 73
Numa forma de realização da invenção, a libertação tem ordem zero, ordem um ou perfil de libertação de cinética de raiz quadrada (Higuchi).
Numa forma de realização adicional, a libertação tem uma combinação de ordem zero, ordem um e perfis de libertação in vitro de cinética de raiz quadrada (Higuchi), e.g. uma combinação de perfis de libertação in vitro de ordem zero e um.
Diferentes modelos cinéticos, tais como de ordem zero (1), de ordem um (2), de raiz quadrada (equação de Higuchi) (3) podem ser aplicadas à interpretação da cinética de libertação do fármaco.
1: 2: = fnM + ki*t 3:
Nestas equações, Mt é a quantidade acumulada do fármaco liberta em qualquer ponto de tempo especifico e M0 é a dosagem de substância ativa incorporada na composição farmacêutica. k0, ki e kH são as constantes de taxa para a ordem zero, a ordem um e a equação de Higuchi, respetivamente.
Um aspeto da invenção relaciona-se com um perfil de libertação de dissolução de ordem zero. Outro aspeto relaciona-se com um perfil de libertação de dissolução de ordem um. Um aspeto adicional relaciona-se com um perfil de libertação de dissolução de raiz quadrada (equação de Higuchi). A substância ativa numa formulação da invenção é qualquer éster de ácido fumárico.
Numa forma de realização da invenção, o éster de ácido fumárico é preferencialmente selecionado do grupo consistindo em fumarato de dimetilo, fumarato de dietilo, fumarato de dipropilo, fumarato de dibutilo, fumarato de dipentilo, fumarato de metiloetilo, fumarato de metilopropilo, fumarato de metilobutilo, fumarato de metilopentilo, fumarato de monometilo, fumarato de monoetilo, fumarato de monopropilo, fumarato de monobutilo e fumarato de monopentilo, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os seus sais farmaceuticamente aceitáveis compreendem sais metálicos, tais como um sal selecionado dos sais metálicos alcalinos e sais metálicos alcalinoterrosos incluindo sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio ou zinco, sais de aminoácido, etc..
Noutra forma de realização da invenção, o éster de ácido fumárico está presente na forma de um seu éster de monossacarideo tal como e.g. descrito na EP06753340.6
Noutra forma de realização da invenção, o éster de ácido fumárico está presente na forma de um seu sal de aminoácido. 0 aminoácido pode ser um aminoácido que ocorre naturalmente tal como glicina, alanina, valina, norvalina, isovalina, leucina, norleucina, isoleucina, metionina, feniloalanina, triptofano, serina, tereonina, cisterna, penicilamina, tirosina, asparagina, glutamina, ácido 75 aspártico, ácido glutâmico, ornitina, lisina, arginina, histidina, prolina, 4-hidroxiprolina e ácido pipecólico.
Numa forma de realização especifica da invenção, o éster de ácido fumárico é um monoalquilo (C1-C5) éster de ácido fumárico que está presente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Sais adequados são e.g. sais metálicos tais como um sal selecionado dos sais metálicos alcalinos e sais metálicos alcalinoterrosos incluindo sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio ou zinco. 0 termo alquilo(C1-C5) refere-se a um grupo alquilo ramificado ou não ramificado tendo de um a cinco átomos de carbono inclusive, tais como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 2-metilo-1-propilo e pentilo.
Noutra forma de realização, a formulação de acordo com a invenção compreende fumarato de dimetilo como a substância ativa.
Numa forma de realização adicional, a formulação de acordo com a invenção compreende fumarato de dimetilo como a substância ativa opcionalmente na forma de um sal f armaceuticamente aceitável como e.g. os seus sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio e/ou zinco.
Numa forma de realização adicional, a formulação de acordo com a invenção compreende fumarato de dimetilo como a substância ativa opcionalmente na forma de um seu sal de aminoácido.
Noutra forma de realização, a formulação de acordo com a invenção consiste essencialmente em fumarato de dimetilo como a substância ativa. 76
Noutra forma de realização, a formulação de acordo com a invenção consiste em fumarato de dimetilo como a substância ativa.
Numa forma de realização adicional, a formulação de acordo com a invenção consiste essencialmente em fumarato de dimetilo como a substância ativa opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável como e.g. os seus sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio e/ou zinco.
Numa forma de realização adicional, a formulação de acordo com a invenção consiste em fumarato de dimetilo como a substância ativa opcionalmente na forma de um sal f armaceuticamente aceitável como e.g. os seus sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio e/ou zinco.
Numa forma de realização adicional, a formulação de acordo com a invenção compreende fumarato de dimetilo e fumarato de monometilo (opcionalmente na forma de um sal f armaceuticamente aceitável como e.g. os seus sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio e/ou zinco) como as substâncias ativas, numa razão de pesos entre cerca de 1:10 e cerca de 10:1.
Numa forma de realização adicional, a formulação de acordo com a invenção consiste essencialmente em fumarato de dimetilo e fumarato de monometilo (opcionalmente na forma de um sal f armaceuticamente aceitável como e.g. os seus sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio e/ou zinco) como as substâncias ativas, numa razão de pesos entre cerca de 1:10 e cerca de 10:1.
Numa forma de realização adicional, a formulação de acordo com a invenção consiste em fumarato de dimetilo e fumarato 77 de monometilo (opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável como e.g. os seus sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, estrôncio e/ou zinco) como as substâncias ativas, numa razão de pesos entre cerca de 1:10 e cerca de 10:1.
Numa forma de realização, a formulação de acordo com a invenção é para administração uma vez, duas vezes ou três vezes por dia.
Numa forma de realização, a formulação é para administração uma vez por dia.
Numa forma de realização, a formulação é para administração duas vezes por dia. A dosagem diária da formulação farmacêutica de libertação controlada de acordo com a invenção que é administrada para tratar um paciente depende de um número de fatores entre os quais estão incluídos, sem limitação, peso e idade e as causas subjacentes da condição ou doença a ser tratada, e está dentro da perícia de um médico determiná-la.
Num aspeto da invenção, a dosagem diária pode ser e.g. de 200 a 400 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto de 300 a 500 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto 400 a 600 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto 500 a 700 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto 600 a 800 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto 700 a 900 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto 800 a 1000 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto 900 a 1100 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro 78 aspeto 1000 a 1200 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto 1100 a 1300 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens, noutro aspeto 1200 a 1400 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens e ainda noutro aspeto 1300 a 2000 mg de substância ativa dada numa ou em três dosagens.
Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo: i) 40% a 55% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 4-6% por peso de celulose de hidroxipropilo; iii) 35-55% por peso de lactose, e um revestimento entérico como definido acima. Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo: i) 30% a 60% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-6% por peso de celulose de hidroxipropilo; iii) 35-65% por peso de lactose, e um revestimento entérico como definido acima. Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 40-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 4-6% por peso de um agente de controlo da taxa; 79 iii) 35-55% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o início do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: 80 i) 30-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 3-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou cerca de fumárico nas primeiras 3 horas após o início do teste de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o início do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto. 81
Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 40-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 4-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-55% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o início do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou 82 nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 30-60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo (Ci—C5) ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa, ii) 3-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de um ligante; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou 83 nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 40-55% por peso de fumarato de dimetilo, ii) 4-6% por peso de celulose de hidroxipropilo; iii) 35-55% por peso de lactose; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou 84 84 cerca de fumárico nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto.
Uma forma de realização da invenção é uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão monolítica compreendendo: A) um núcleo de comprimido compreendendo: i) 40-55% por peso de fumarato de dimetilo, ii) 4-6% por peso de celulose de hidroxipropilo; iii) 35-55% por peso de lactose; B) um revestimento entérico numa quantidade de cerca de 1,5-3,5% por peso do núcleo; em que a erosão da referida matriz de erosão resulta na libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 10% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou 85 nas primeiras 3 horas após o inicio do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 4 horas após o inicio do teste de cerca de 50% p/p a cerca de 98% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 5 horas após o inicio do teste de cerca de 70% p/p a cerca de 100% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto. A preparação dos comprimidos com matriz de erosão de acordo com a invenção pode ser obtida por granulação, seguida de compressão e opcionalmente revestimento de filme e/ou entérico dos núcleos dos comprimidos obtidos. O núcleo pode ser por exemplo feito por granulação húmida convencional ou granulação contínua tal como extrusão seguida de compactação dos grânulos em comprimidos. O núcleo pode ser depois revestido usando uma tecnologia apropriada, preferencialmente por suspensão aérea.
Um aspeto da invenção é um método para preparação da formulação de acordo com a invenção, compreendendo os passos de: a) dissolução (ou suspensão) de um ou de ambos um éster de ácido fumárico e opcionalmente um agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico em água para obter uma suspensão aquosa deles; b) pulverização da referida suspensão aquosa em grânulos de um éster de ácido fumárico e/ou um ligante 86 durante um período de tempo suficiente para obter um revestimento uniforme neles; c) secagem dos grânulos obtidos; d) crivagem ou moagem opcional dos referidos grânulos; e) combinação de quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira conhecida per se para obter uma formulação de comprimido; f) revestimento entérico da referida formulação de comprimido de uma maneira conhecida per se·, e revestimento de filme opcional em que qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 45°C. Numa forma de realização da invenção, qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 40°C, tal como não exceda 35°C, tal como não exceda 30°C. Assim sendo, foi surpreendentemente mostrado que a preparação da formulação de acordo com a invenção pode ser obtida pelo uso de apenas água como solvente, eliminando assim a necessidade de quaisquer solventes orgânicos. Além disso, todos os passos do processo podem ser levados a cabo a uma temperatura bastante baixa. Desse modo, qualquer sublimação do ingrediente farmacêutico ativo é minimizada ou reduzida e é obtido um processo eficiente em termos de energia, mitigando a perda do IFA, reduzindo assim o custo bem como melhorando a seguração ambiental e dos trabalhadores. 87
No presente contexto, o tamanho das partículas é medido por análise de crivagem convencional conhecida da pessoa perita na técnica.
Numa forma de realização da invenção, o éster de ácido fumárico é micronizado para se obter um tamanho de partículas, em que pelo menos 90% das partículas têm um tamanho de partícula de no máximo 50 ym, tal como no máximo 30 ym, tal como no máximo 10 ym, antes do passo a) acima.
Noutra forma de realização, o tamanho de partícula médio do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster(es) de ácido fumárico) é reduzido, e.g. por crivagem ou moagem, tal que pelo menos 50% das partículas têm um tamanho de partícula de menos do que 800 ym, tal como menos do que 600 ym, tal como menos do que 500 ym, tal como menos do que 400 ym, tal como menos do que 200 ym, antes do passo a) acima.
Noutra forma de realização, o tamanho de partícula médio do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster (es) de ácido fumárico) é reduzido, e.g. por crivagem ou moagem, tal que pelo menos 80% das partículas têm um tamanho de partícula de menos do que 800 ym, tal como menos do que 600 ym, tal como menos do que 500 ym, tal como menos do que 400 ym, tal como menos do que 200 ym, antes do passo a) acima.
Noutra forma de realização, o tamanho de partícula médio do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster (es) de ácido fumárico) é reduzido, e.g. por crivagem ou moagem, tal que pelo menos 90% das partículas têm um tamanho de partícula de menos do que 800 ym, tal como menos do que 600 ym, tal como menos do que 500 ym, tal como menos do que 400 ym, tal como menos do que 200 ym, antes do passo a) acima. 88
Noutra forma de realização, os cristais do éster de ácido fumárico são crivados ou moidos tal que 90% das partículas têm um tamanho de partícula na gama de 5-1000 ym, tal como na gama de 10-900 ym, tal como na gama de 20-800 ym, tal como na gama de 30-750 ym, tal como na gama de 40-600 ym, tal como na gama de 50-500 ym, tal como na gama de 100-400 ym, tal como na gama de 200-300 ym, tal como na gama de 300-600 ym, tal como na gama de 300-400 ym, tal como na gama de 400-600 ym ou tal como na gama de 500-600 ym, antes do passo a) acima.
Noutra forma de realização, o tamanho de partícula médio do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster(es) de ácido fumárico) está na gama de 5-1000 ym, tal como na gama de 10-900 ym, tal como na gama de 20-800 ym, tal como na gama de 30-750 ym, tal como na gama de 40-600 ym, tal como na gama de 50-500 ym, tal como na gama de 100-400 ym, tal como na gama de 200-300 ym, tal como na gama de 300-600 ym, tal como na gama de 300-400 ym, tal como na gama de 400-600 ym ou tal como na gama de 500-600 ym, antes do passo a) acima.
Noutra forma de realização, a distribuição do tamanho de partícula do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster(es) de ácido fumárico) é tal que 0-5% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 45-53% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, antes do passo a) acima. Numa sua variante, 7-15% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym, antes do passo a) acima.
Noutra forma de realização, a distribuição do tamanho de particula do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster (es) de ácido fumárico) é tal que 0-7% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 42-59% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, antes do passo a) acima. 89
Numa sua variante, 3-12% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym, antes do passo a) acima.
Noutra forma de realização, a distribuição do tamanho de partícula do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster(es) de ácido fumárico) é tal que 0-10% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 ym e 40-65% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 ym, antes do passo a) acima. Numa sua variante, 2-10% das partículas têm um tamanho de partícula < 100 ym, antes do passo a) acima.
Numa forma de realização, o tamanho de partícula médio do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster (es) de ácido fumárico) é reduzido, e.g. por crivagem ou moagem, em que a referida crivagem ou moagem é realizada produzindo uma quantidade mínima de calor. Desse modo, qualquer sublimação do ingrediente farmacêutico ativo é minimizada ou reduzida e é obtido um processo eficiente em termos de energia, mitigando a perda do IFA, reduzindo assim o custo bem como melhorando a seguração ambiental e dos trabalhadores. A crivagem ou moagem pode ter lugar como um passo de crivagem ou moagem único ou pode ser repetida várias vezes para obter a distribuição de partícula requerida. Numa forma de realização da invenção, onde a crivagem ou moagem é realizada como vários passos, é adicionado um agente para a redução da aglomeração entre os passos.
Sem estar restrito pelo teoria, os presentes inventores acreditam que o ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster(es) de ácido fumárico) tendo uma distribuição de tamanho de partícula nas gamas acima resulta numa dissolução in vitro mais lenta e desse modo permite o uso de uma quantidade menor de agente de controlo da taxa em comparação com uma formulação tendo uma distribuição de tamanho de partícula com um tamanho de partícula maior e.g. 90 tal que mais do que 10% das partículas têm um tamanho de partícula > 500 pm e/ou mais do que 65% das partículas têm um tamanho de partícula > 250 pm.
Num aspeto, a menor quantidade de agente de controlo da taxa permite o fabrico de um comprimido com uma elevada carga de fármaco tal como pelo menos 40%, 45%, 50%, 55%, ou 60% de ingrediente farmacêutico ativo com base no peso total do comprimido.
Numa forma de realização da invenção, o passo b) é realizado num granulador de leito fluidizado.
Outro aspeto da invenção é um método para preparação da formulação de acordo com a invenção, compreendendo os passos de: a) dissolução (ou suspensão) de um agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico em água para obter uma suspensão aquosa dele; b) pulverização da referida suspensão aquosa em grânulos de um éster de ácido fumárico durante um período de tempo suficiente para obter um revestimento uniforme neles; c) secagem dos grânulos obtidos; d) crivagem ou moagem opcional dos referidos grânulos; e) combinação de quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira conhecida per se para obter uma formulação de comprimido; 91 f) revestimento entérico da referida formulação de comprimido de uma maneira conhecida per se; e revestimento de filme opcional, em que qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 45°C. Numa forma de realização da invenção, qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 40°C, tal como não exceda 35°C, tal como não exceda 30°C. Desse modo, qualquer sublimação do ingrediente farmacêutico ativo é minimizada ou reduzida e é obtido um processo eficiente em termos de energia, mitigando a perda do IFA, reduzindo assim o custo bem como melhorando a seguração ambiental e dos trabalhadores.
Numa forma de realização da invenção, o éster de ácido fumárico é micronizado para se obter um tamanho de partículas, em que pelo menos 90% das partículas têm um tamanho de partícula de no máximo 50 ym, tal como no máximo 30 ym, tal como no máximo 10 ym, antes do passo a) acima.
Noutra forma de realização, o tamanho de partícula médio do ingrediente farmacêutico ativo (o(s) éster(es) de ácido fumárico) é reduzido, e.g. por crivagem ou moagem, tal que pelo menos 90% das partículas têm um tamanho de partícula de menos do que 800 ym, tal como menos do que 600 ym, tal como menos do que 500 ym, tal como menos do que 400 ym, tal como menos do que 200 ym, antes do passo a) acima.
Numa forma de realização da invenção, o passo b) é realizado num granulador de leito fluidizado. 92
Outra forma de realização da invenção é um método para preparação da formulação de acordo com a invenção, compreendendo os passos de: a) crivagem ou moagem opcional de cristais do éster de ácido fumárico; b) combinação dos referidos cristais do éster de ácido fumárico, opcionalmente um agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico, e quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis por compressão direta para obter uma formulação de comprimido; c) revestimento entérico da referida formulação de comprimido de uma maneira conhecida per se; e revestimento de filme opcional, em que qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 45°C. Numa forma de realização da invenção, qualquer um dos ou todos os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 40°C, tal como não exceda 35°C, tal como não exceda 30°C. Desse modo, qualquer sublimação do ingrediente farmacêutico ativo é minimizada ou reduzida e é obtido um processo eficiente em termos de energia, mitigando a perda do IFA, reduzindo assim o custo bem como melhorando a seguração ambiental e dos trabalhadores.
Outra forma de realização da invenção é um método para preparação da formulação de acordo com a invenção, compreendendo os passos de: 93 a) crivagem ou moagem opcional de cristais do éster de ácido fumárico; b) combinação dos referidos cristais do éster de ácido fumárico com quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente um agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico de uma maneira conhecida per se para obter uma formulação de comprimido; c) compactação por rolos desta combinação e sua crivagem/moagem de modo a obter grânulos; d) mistura da quaisquer excipientes farmaceuticamente aceitáveis aos grânulos para obter uma mistura final pronta para a formação de comprimidos; e) compressão em comprimidos; f) revestimento entérico dos referidos comprimidos, e revestimento de filme opcional dos referidos comprimidos.
Numa forma de realização da invenção, o éster de ácido fumárico é pré-combinado com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis antes do passo a) acima. A estabilidade das formulações de acordo com a invenção pode ser determinada pela medição do perfil de dissolução in vitro inicial dos comprimidos e do perfil de dissolução in vitro após diferentes periodos de armazenamento e pela comparação dos perfis de dissolução in vitro obtidos. Numa forma de realização da invenção os comprimidos estão estáveis durante pelo menos 6 meses, tal como pelo menos 9 meses, tal como pelo menos 12 meses, tal como pelo menos 18 94 meses, tal como pelo menos 24 meses. A estabilidade das formulações de acordo com a invenção pode ser determinada por métodos padronizados para a medição de quaisquer mudanças por exemplo num ensaio, na cor ou nos produtos de degradação.
Numa forma de realização da invenção, a estabilidade de uma formulação pode ser definida por critérios objetivos, tal como e.g. uma certa mudança máxima da quantidade de IFA liberto a um ponto de tempo predeterminado durante um teste de dissolução in vitro padronizado, quando se compara o ponto de tempo de teste inicial com o teste com um ponto posterior no tempo. Numa forma de realização da invenção, a quantidade do IFA liberto da formulação armazenada sob condições CIH (tais como 25 graus °C/60% HR, tais como 30 graus °C/65% HR, tais como 40 graus °C/75% HR) durante um certo período de tempo (tal como pelo menos 1 mês, tal como pelo menos 3 meses, tal como pelo menos 6 meses, tal como pelo menos 9 meses, tal como pelo menos 12 meses) c.f. o ponto de tempo inicial (tempo = 0, estabelecimento do teste de estabilidade) - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: 1 hora após o início do teste, uma diferença de menos do que 10 pontos percentuais, tal como menos do que 9 pontos percentuais, tal como menos do que 8 pontos percentuais, tal como menos do que 6 pontos percentuais, tal como menos do que 4 pontos percentuais, tal como menos do que 2 pontos percentuais, tal como menos do que 1 ponto percentual na quantidade do ingrediente farmacêutico ativo liberto da formulação é observada, e/ou 95 2 horas após o início do teste, uma diferença de menos do que 10 pontos percentuais, tal como menos do que 9 pontos percentuais, tal como menos do que 8 pontos percentuais, tal como menos do que 6 pontos percentuais, tal como menos do que 4 pontos percentuais, tal como menos do que 2 pontos percentuais, tal como menos do que 1 ponto percentual na quantidade do ingrediente farmacêutico ativo liberto da formulação é observada, e/ou 3 horas após o início do teste, uma diferença de menos do que 10 pontos percentuais, tal como menos do que 9 pontos percentuais, tal como menos do que 8 pontos percentuais, tal como menos do que 6 pontos percentuais, tal como menos do que 4 pontos percentuais, tal como menos do que 2 pontos percentuais, tal como menos do que 1 ponto percentual na quantidade do ingrediente farmacêutico ativo liberto da formulação é observada, e/ou 4 horas após o início do teste, uma diferença de menos do que 10 pontos percentuais, tal como menos do que 9 pontos percentuais, tal como menos do que 8 pontos percentuais, tal como menos do que 6 pontos percentuais, tal como menos do que 4 pontos percentuais, tal como menos do que 2 pontos percentuais, tal como menos do que 1 ponto percentual na quantidade do ingrediente farmacêutico ativo liberto da formulação é observada, e/ou 5 horas após o início do teste, uma diferença de menos do que 10 pontos percentuais, tal como menos do que 9 pontos percentuais, tal como menos do que 8 pontos percentuais, tal como menos do que 6 pontos percentuais, tal como menos do que 4 pontos percentuais, tal como menos do que 2 pontos percentuais, tal como menos do que 1 ponto percentual na quantidade do ingrediente farmacêutico ativo liberto da formulação é observada. 96
Numa forma de realização, a formulação farmacêutica de acordo com a invenção é para uso no tratamento da psoriase, da artrite psoriática, da neurodermatite, da doença inflamatória da bexiga, tal como doença de Crohn e colite ulcerosa, da poliartrite, da esclerose múltipla (EM), da diabetes mellitus juvenil, da tiroidite de Hashimoto, da doença de Grave, do LES (lúpus eritematoso sistémico), da sindroma de Sjõgren, da anemia perniciosa, da hepatite crónica ativa (lupoide), da artrite reumatoide (AR), da nefrite do lúpus, da miastenia gravis, da uveite, da uveite refratária, da conjuntivite vernal, do pênfigo vulgaris, do escleroderma, da neurite ótica, da dor tal como dor radicular, dor associada à radiculopatia, dor neuropática ou dor da ciática/ciática, da transplantação de órgão (prevenção da rejeição), da sarcoidose, da necrobiose lipóidica ou do granuloma anular.
Uma forma de realização é o uso de uma formulação farmacêutica de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento no tratamento da psoriase, da artrite psoriática, da neurodermatite, da doença inflamatória da bexiga, tal como doença de Crohn e colite ulcerosa, da poliartrite, da esclerose múltipla (EM), da diabetes mellitus juvenil, da tiroidite de Hashimoto, da doença de Grave, do LES (lúpus eritematoso sistémico), da sindroma de Sjõgren, da anemia perniciosa, da hepatite crónica ativa (lupoide), da artrite reumatoide (AR), da nefrite do lúpus, da miastenia gravis, da uveite, da uveite refratária, da conjuntivite vernal, do pênfigo vulgaris, do escleroderma, da neurite ótica, da dor tal como dor radicular, dor associada à radiculopatia, dor neuropática ou dor da ciática/ciática, da transplantação de órgão (prevenção da rejeição), da sarcoidose, da necrobiose lipóidica ou do granuloma anular. 97
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção é para uso no tratamento da psoríase.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção é para uso no tratamento da artrite psoriática.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção é para uso no tratamento da esclerose múltipla ou da esclerose múltipla recorrente-remitente.
Numa forma de realização da invenção, a formulação de acordo com a invenção é para uso no tratamento da artrite reumatoide. É para ser entendido que esta invenção não está limitada pelas formas de realização particulares descritas, pois tais podem, claro, variar. É também para ser entendido que a terminologia usada aqui tem o propósito de descrever formas de realização particulares somente, e não se destina a ser limitante, uma vez que o âmbito da presente invenção irá estar somente limitado pelas reivindicações anexadas. Onde é proporcionada uma gama de valores, entende-se que cada valor interveniente, até ao décimo da unidade do limite inferior a não ser que o contexto dite claramente o contrário, entre o limite superior e inferior dessa gama e qualquer outro valor apresentado ou interveniente nessa gama apresentada é englobado pela invenção. Os limites superior e inferior destas gamas mais pequenas podem estar independentemente incluídos nas gamas mais pequenas e estão englobados pela invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na gama apresentada. Onde a gama apresentada inclui um ou ambos os limites, as gamas excluindo qualquer um ou ambos esses limites incluídos estão também incluídas na invenção. A não ser que se defina 98 de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comummente entendido por um vulgar perito na técnica à qual esta invenção pertence. Embora possam também ser usados quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes daqueles descritos aqui na prática ou no teste da presente invenção, os métodos e materiais preferenciais são descritos. Todas as publicações mencionadas aqui são incorporadas aqui por referência para divulgar e descrever os métodos e/ou materiais em relação com os quais as publicações são citadas. Tem de ser notado que como usadas aqui e nas reivindicações anexadas, as formas singulares "um", e "o" incluem referentes plurais a não ser que o contexto dite claramente o contrário. As patentes e publicações discutidas aqui são proporcionadas somente para a sua divulgação antes da data de registo da presente aplicação. Nada aqui é para ser interpretado como uma admissão de que a presente invenção não tem direito a anteceder tal patente ou publicação em virtude de invenções anteriores. Adicionalmente, as datas de publicação proporcionadas podem ser diferentes das datas de publicação reais o que pode necessitar de ser independentemente confirmado. Como será aparente àqueles peritos da técnica após a leitura desta divulgação, cada uma das formas de realização individuais descritas e ilustradas aqui tem componentes e características discretas que podem ser prontamente separadas das ou combinadas com as características de qualquer um das várias outras formas de realização sem se afastar do âmbito ou espírito da presente invenção. As figuras mostradas aqui não estão necessariamente desenhadas à escala, com alguns componentes e características sendo exageradas para clareza. 99
Exemplos
Durante a realização dos seguintes passos nos exemplos 1-24 e 26-42 foram tomadas precauções necessárias (roupas de proteção com fornecimento de ar exterior, luvas duplas, coberturas do braço, máscara de respiração, etc.)·
Exemplo 1 (Exemplo de Referência)
Preparação dos núcleos dos comprimidos 540.5 g de fumarato de dimetilo micronizado (tamanho de particula médio 10 ym) e 31,5 g de celulose de hidroxipropilo CHP-SL foram suspensas em 1716 g de água purificada. A suspensão foi pulverizada durante ap. 2 horas em 405,5 de lactose Granulac® 140 colocada no cesto de um granulador de leito fluidizado. Os grânulos foram secos durante 5 minutos. Foi aplicado um revestimento de selagem pela pulverização de uma solução de 22,5 g de CHP-SL em 2265.5 g de água purificada durante ap. 2 horas. A temperatura do produto nunca excedeu 35°C. Misturas diferentes foram combinadas e crivadas através de um crivo de 1,1 mm. 183,3 g dos grânulos secos, crivados foram combinadas com 58,7 g de lactose pulverizada a seco (Flowlac® 100) com um combinador de barril a 30 rpm durante 15 minutos. Finalmente, 2,4 g de estearato de magnésio foram adicionadas e combinadas durante 10 minutos adicionais a 30 rpm. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 10 mm e um peso de 375 mg.
Exemplo 2 (Exemplo de Referência)
Preparação dos núcleos dos comprimidos 540.5 g de fumarato de dimetilo não micronizado e 405,5 g de Granulac® 140 foram colocadas no cesto de um granulador 100 de leito fluidizado. 62,1 g de celulose de hidroxipropilo CHP-SL foram dissolvidas por agitação em 3043 g de água purificada e pulverizadas em DMF ao longo de 2,5 horas. Os grânulos foram secos ao longo de 4 minutos a 29°C e crivados através de um crivo de 1,1 mm. A temperatura do produto nunca excedeu 30°C. 135 g dos grânulos secos foram combinadas com 30,4 g de lactose pulverizada a seco (Flowlac® 100), 24,4 g de CHP-SL e 0,3 g de Aerosil® com um combinador de barril a 30 rpm durante 15 minutos. Finalmente, 1,8 g de estearato de magnésio foram adicionadas e combinadas ao longo de 10 minutos adicionais a 30 rpm. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 10 mm e um peso de 315,5 mg.
Exemplo 3 (Exemplo de Referência)
Preparação dos núcleos dos comprimidos 621,5 g de fumarato de dimetilo não micronizado (tamanho de partícula médio 500 ym) foram suspensas em 1793,5 g de água purificada e agitadas com um UltraTurrax durante 5 horas para reduzir o tamanho das partículas. Depois foram adicionadas 36,2 g de celulose de hidroxipropilo CHP-SL. A suspensão foi pulverizada ao longo de ap. 2 horas em 405,5 g de Granulac® 140 colocadas no cesto de um granulador de leito fluidizado. Os grânulos foram secos durante 5 minutos. A seguir, um revestimento de selagem preparado a partir de 26,3 g de CHP-SL em 2605 g de água purificada foi aplicado pela pulverização da solução durante ap. 2 horas nos grânulos. A temperatura do produto nunca excedeu 30°C. 183,3 g dos grânulos secos foram combinadas com 58,7 g de lactose pulverizada a seco (Flowlac® 100) e 0,5 g de Aerosil® com um combinador de barril a 30 rpm durante 15 101 minutos. Finalmente, 2,2 g de estearato de magnésio foram adicionadas e combinadas ao longo de 10 minutos adicionais a 30 rpm. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 10 mm e um peso de 375,4 mg.
Exemplo 4 (Exemplo de Referência)
Preparação dos núcleos dos comprimidos 1200 g de fumarato de dimetilo não micronizado foram colocadas no cesto de um granulador de leito fluidizado. 75 g de celulose de hidroxipropilo CHP-SL foram dissolvidas por agitação em 2925 g de água purificada e pulverizadas em DMF ao longo de ap. 2,5 horas até 7 0 g de CHP terem sido pulverizadas. Os grânulos foram secos ao longo de 4 minutos a 29°C e crivados através de um crivo de 1,1 mm. A temperatura do produto nunca excedeu 30°C. 378,2 g dos grânulos secos foram combinadas com 400,6 g de lactose pulverizada a seco (Flowlac® 100), 14,6 g de CHP-SL e 0,9 g de Aerosil® com um combinador de barril a 30 rpm durante 15 minutos. Finalmente, 5,8 g de estearato de magnésio foram adicionadas e combinadas ao longo de 10 minutos adicionais a 30 rpm. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 275 mg.
Exemplo 5 (Exemplo de Referência)
Revestimento de filme dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 4
Revestimento de filme
Para o revestimento de 800 g de núcleos de comprimidos, uma suspensão a 15% de Opadry foi preparada pela adição de 36 g de Opadry a 204 g de água purificada. Ap. 66% desta 102 suspensão foi pulverizada nos núcleos dos comprimidos ao longo de 35 minutos numa câmara de leito fluidizado. A temperatura do produto nunca excedeu 40°C. O processo de revestimento foi seguido por um periodo de secagem de 16 minutos a 30°C.
Exemplo 6
Revestimento de filme e entérico dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 4
Revestimento de filme
Para o revestimento de 800 g de núcleos de comprimidos, uma suspensão a 15% de Opadry foi preparada pela adição de 18 g de Opadry a 102 g de água purificada. Ap. 66% desta suspensão foi pulverizada nos núcleos dos comprimidos ao longo de 20 minutos numa câmara de leito fluidizado. A temperatura do produto nunca excedeu 40°C. O processo de revestimento foi seguido por um periodo de secagem de 9 minutos a 30°C.
Revestimento entérico 1 kg de fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 350 mL de água purificada até 70-80°C, adição de 20 g de citrato de trietilo, 3 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V) , 1 g de Tween 80 e agitação com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 427,8 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 210 g de uma dispersão de Eudragit® L30 D 55.
Aproximadamente 66% do fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado em comprimidos revestidos com filme com 780 g numa câmara de leito 103 fluidizado a uma temperatura de 30°C ao longo de ap. 2,5 horas. Seguiram-se um período de secagem a 30°C durante 30 minutos e um período de cura a 35°C durante 30 minutos adicionais.
Exemplo 7
Revestimento entérico dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 4
Revestimento entérico 1 kg de fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado e pulverizado nos núcleos dos comprimidos como divulgado no exemplo 6.
Exemplo 8 (Exemplo de Referência)
Os grânulos foram preparados como divulgado no exemplo 4 416 g dos grânulos secos foram combinados com 360,8 g de lactose pulverizada a seco (FlowLac® 100), 16 g de CHP-SL e 1 g de Aerosil® com um combinador de barril a 30 rpm ao longo de 15 minutos. Finalmente, 6,4 g de estearato de magnésio foram adicionadas e combinadas ao longo de 10 minutos adicionais a 30 rpm. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg.
Exemplo 9 (Exemplo de Referência)
Revestimento de filme dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 8 104
Revestimento de filme O revestimento de filme foi levado a cabo como divulgado no exemplo 5.
Exemplo 10
Revestimento de filme e entérico dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 8
Revestimento de filme 0 revestimento de filme foi feito com 800 g de núcleos dos comprimidos como divulgado no exemplo 6.
Revestimento entérico 1 kg de fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado e aplicado como divulgado no exemplo 6.
Exemplo 11 (Exemplo de Referência)
Os grânulos foram preparados como divulgado no exemplo 4 404,5 g dos grânulos secos foram combinados com 272,9 g de lactose pulverizada a seco (FlowLac® 100), 15,5 g de CHP-SL e 0,9 g de Aerosil® com um combinador de barril a 30 rpm ao longo de 15 minutos. Finalmente, 6,2 g de estearato de magnésio foram adicionadas e combinadas ao longo de 10 minutos adicionais a 30 rpm. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 225 mg.
Exemplo 12 (Exemplo de Referência) O revestimento de filme dos núcleos dos comprimidos é realizado de acordo com o exemplo 11 105
Revestimento de filme
Para o revestimento de filme, 800 g de núcleos de comprimidos são revestidas como divulgado no exemplo 5. Para ter 800 g de comprimidos disponíveis para revestimento, comprimidos ativos são combinados com placebo colorido.
Exemplo 13
Revestimento de filme e entérico dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 11
Revestimento de filme 0 revestimento de filme foi feito com 800 g de núcleos dos comprimidos como divulgado no exemplo 5. Para ter 800 g de comprimidos disponíveis para revestimento, comprimidos ativos foram combinados com placebo colorido.
Revestimento entérico 1 kg de fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado e aplicado como divulgado no exemplo 6.
Exemplo 14 (Exemplo de Referência)
Os grânulos foram preparados como divulgado no exemplo 4. 130 g dos grânulos secos foram combinados com 52,7 g de lactose pulverizada a seco (FlowLac® 100), 40 g de CHP-SL e 0,3 g de Aerosil® com um combinador de barril a 30 rpm ao longo de 15 minutos. Finalmente, 2,0 g de estearato de magnésio foram adicionadas e combinadas ao longo de 10 minutos adicionais a 30 rpm. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 225 mg. 106
Exemplo 15 (Exemplo de Referência)
Revestimento de filme dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 14
Revestimento de filme
Para o revestimento de filme, 800 g de comprimidos foram revestidas como divulgado no exemplo 5. Para ter 800 g de comprimidos disponíveis para revestimento, comprimidos ativos foram combinados com placebo colorido.
Exemplo 16
Revestimento de filme e entérico dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 14
Revestimento de filme 0 revestimento de filme foi feito com 800 g de núcleos dos comprimidos. Portanto, os comprimidos contendo IFA foram combinados com placebo colorido para obter a quantidade requerida. Uma suspensão a 15% de Opadry foi preparada e aplicada como divulgado no exemplo 6.
Revestimento entérico 1 kg de fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado e aplicado como divulgado no exemplo 6. O perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filme e entéricos de acordo com este exemplo foi obtido de acordo com um teste in vitro da Farmacopeia dos Estados Unidos (FEU). O teste foi levado a cabo a 37°C usando um dispositivo de pá de dissolução a 100 rpm empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois seguindo-se tampão 107 fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução durante o restante periodo do teste. O resultado aparece na fig. 1.
Exemplo 17 (Exemplo de Referência) 1,2 kg de fumarato de dimetilo foi crivado através de um crivo de 700 ym e colocado no cesto de um granulador de leito fluidizado. 70,6 g de polímero de celulose de hidroxipropilo CHP-SL foram dissolvidas por agitação em 2753 g de água purificada e pulverizadas no DMF ao longo de 2,5 a 3 horas. Os grânulos foram secos durante 3 minutos a 29°C. Várias misturas foram combinadas e crivadas através de um crivo de 800 ym. 1730,7 g dos grânulos secos e adicionalmente crivados através de um crivo de 500 ym foram combinadas com 781,3 g de lactose granulada (Tablettose® 100), 66,7 de CHP-SL e um pré-combinação de Aerosil® e Tablettose® com um combinador de barril a 20 rpm ao longo de 15 minutos. A pré-combinação foi preparada num saco de polietileno de 4 g de ácido silícico coloidal (Aerosil®) e 390,6 g de Tablettose® e crivada através de um crivo de 500 ym. Finalmente, 26,7 g de estearato de magnésio foram adicionadas. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 225 mg.
Exemplo 18
Revestimento de filme e entérico dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 17
Revestimento de filme
Para o revestimento de 800 g de núcleos de comprimidos, uma suspensão a 15% de Opadry foi preparada pela adição de 18 g de Opadry a 102 g de água purificada. Ap. 66% desta 108 suspensão foi pulverizada nos núcleos dos comprimidos ao longo de 20 minutos numa câmara de leito fluidizado. A temperatura do produto nunca excedeu 40°C. O processo de revestimento foi seguido por um periodo de secagem de 9 minutos a 30°C.
Revestimento entérico 1 kg de fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 350 mL de água purificada até 70-80°C, adição de 9,5 g de citrato de trietilo, 1,9 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V), 0,7 g de
Tween 80 e agitação com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 427,8 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 210 g de uma dispersão de Eudragit® L30 D 55. Aproximadamente 66% do fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado em comprimidos revestidos com filme com 780 g numa câmara de leito fluidizado. O perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filme e entéricos de acordo com este exemplo foi obtido de acordo com um teste de dissolução in vitro como descrito no exemplo 16 empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução durante o restante período do teste e aparece na fig. 1.
Exemplo 19 (Exemplo de Referência) 1,2 kg de fumarato de dimetilo foi crivado através de um crivo de 700 ym e colocado no cesto de um granulador de leito fluidizado. 70,6 g de polímero de celulose de 109 hidroxipropilo CHP-SL foram dissolvidas por agitação em 2753 g de água purificada e pulverizadas no DMF ao longo de 2.5 a 3 horas. Os grânulos foram secos durante 3 minutos a 29°C e crivados através de um crivo de 500 ym. 964 g dos grânulos secos, crivados foram combinadas com 565.5 g de lactose granulada (Tablettose® 100), 37,4 de CHP-SL e uma pré-combinação de Aerosil® e Tablettose® com um combinador de barril a 20 rpm ao longo de 15 minutos. A pré-combinação foi preparada num saco de polietileno de 2,3 g de ácido silicico coloidal (Aerosil®) e 282,7 g de Tablettose® e crivada através de um crivo de 500 ym igualmente. Finalmente, 14,9 g de estearato de magnésio foram adicionadas. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg.
Exemplo 20
Revestimento de filme e entérico dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 19
Revestimento de filme
Para o revestimento de 800 g de núcleos de comprimidos, uma suspensão a 15% de Opadry é preparada e aplicada como divulgado no exemplo 18.
Revestimento entérico 1 kg de fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 350 mL de água purificada até 70-80°C, adição de 9,5 g de citrato de trietilo, 1,9 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V) , 0,7 g de Tween 80 e agitação com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 427,8 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um 110 agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 210 g de uma dispersão de Eudragit® L30 D 55. Aproximadamente 66% do fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado em comprimidos revestidos com filme com 780 g numa câmara de leito fluidizado a uma temperatura de 30°C ao longo de ap. 2,5 horas. Seguiram-se um periodo de secagem a 30°C durante 30 minutos e um periodo de cura a 35°C durante 30 minutos adicionais. 0 perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filme e entéricos de acordo com este exemplo foi obtido de acordo com um teste de dissolução in vitro como descrito no exemplo 16 empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução durante o restante periodo do teste e aparece na fig. 1.
Exemplo 21 (Exemplo de Referência) 1,2 kg de fumarato de dimetilo foi crivado através de um crivo de 700 ym e colocado no cesto de um granulador de leito fluidizado. 70,6 g de polimero de celulose de hidroxipropilo CHP-SL foram dissolvidas por agitação em 2753 g de água purificada e pulverizadas no DMF ao longo de 2,5 a 3 horas. Os grânulos foram secos durante 3 minutos a 29°C. Várias misturas foram combinadas e crivadas através de um crivo de 800 ym. 1416 g dos grânulos secos e adicionalmente crivados através de um crivo de 500 ym foram combinadas com 1002, 9 g de lactose granulada (Tablettose® 100), 54,6 de CHP-SL e um pré-combinação de Aerosil® e Tablettose® com um combinador de barril a 20 rpm ao longo de 15 minutos. A pré-combinação 111 foi preparada num saco de polietileno de 3,3 g de ácido silicico coloidal (Aerosil®) e 501,4 g de Tablettose® e crivada através de um crivo de 500 μιη. Finalmente, 21,8 g de estearato de magnésio foram adicionadas. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 275 mg.
Exemplo 22
Revestimento de filme e entérico dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 21
Revestimento de filme
Para o revestimento de 800 g de núcleos de comprimidos, uma suspensão a 15% de Opadry foi preparada e aplicada como divulgado no exemplo 18.
Revestimento entérico: 1 kg de fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 350 mL de água purificada até 70-80°C, adição de 9,5 g de citrato de trietilo, 1,9 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V), 0,7 g de
Tween 80 e agitação com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 427,8 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 210 g de uma dispersão de Eudragit® L30 D 55. Aproximadamente 66% do fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado em comprimidos revestidos com filme com 780 g numa câmara de leito fluidizado a uma temperatura de 30°C ao longo de ap. 2,5 horas. Seguiram-se um periodo de secagem a 30°C durante 30 minutos e um periodo de cura a 35°C durante 30 minutos adicionais. 112 0 perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filme e entéricos de acordo com este exemplo foi obtido de acordo com um teste de dissolução in vitro como descrito no exemplo 16 empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução durante o restante período do teste e aparece na fig. 1.
Exemplo 23 (Exemplo de Referência)
Revestimento de filme dos núcleos dos comprimidos de acordo com o exemplo 18
Revestimento de filme
Para o revestimento de 800 g de núcleos de comprimidos, uma suspensão a 15% de Opadry foi preparada pela adição de 36 g de Opadry a 204 g de água purificada. Ap. 66% desta suspensão foi pulverizada nos núcleos dos comprimidos ao longo de 35 minutos numa câmara de leito fluidizado. A temperatura do produto nunca excedeu 40°C. O processo de revestimento foi seguido por um período de secagem de 16 minutos a 30°C. O perfil de dissolução dos comprimidos revestidos com filme de acordo com este exemplo sujeitos a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução durante o restante período do teste aparece na fig. 2.
Exemplo 24 (Exemplo de Referência) 18 g de DMF puro (tamanho de partículas 250-500 pm) foram combinadas com 6,3 g de CHP-SL, 9,1 de lactose pulverizada 113 a seco (FlowLac® 100) e 0,045 g de Aerosil. Finalmente, 0,3 g de estearato de magnésio foram adicionadas e combinadas. A combinação final foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 225 mg.
Exemplo 25 (Estudo usando os comprimidos de acordo com a presente invenção) O estudo foi um estudo de centro único, seguindo um desenho aberto, randomizado, cruzado para investigar as concentrações no plasma, a farmacocinética, a segurança e a tolerabilidade de formulações farmacêuticas de acordo com a invenção c.f. a formulação comercializada Fumaderm® como referência. Os comprimidos foram administrados como uma única dosagem oral de 240 mg (2 comprimidos contendo 120 mg cada um) em cada periodo de tratamento de acordo com a randomização em 20 sujeitos masculinos caucasianos, saudáveis. O estudo foi dividido em quatro periodos de tratamento (Periodo de Tratamento 1, 2, 3 e 4), os quais foram separados por uma fase de lavagem de pelo menos 7 dias.
Os sujeitos foram rastreados quanto à elegibilidade pelo menos 21 a 2 dias antes da primeira administração incluindo: verificação dos critérios de inclusão/exclusão; dados demográficos (incluindo idade, altura do corpo, peso corporal, indice de massa corporal (IMC), e origem étnica); exame físico; historial médico completo; eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações; sinais vitais (pressão sanguínea (PS) , taxa de pulso (TP), e temperatura corporal (TC)); parâmetros laboratoriais clínicos (hematologia, bioquímica do soro, e urinálise); documentação de doença e medicação concomitantes. 114
Em cada um dos quatro períodos de tratamento, os sujeitos vinham ao Local do Estudo na noite do Dia -1 e permaneciam ali até a amostra de sangue de 24 horas para a análise de FC ter sido tirada e todas as medições de segurança terem sido realizadas (= manhã do Dia 2) .
Os sujeitos jejuaram durante a noite. Uma única dosagem oral (de dois comprimidos) de uma das formulações de acordo com a invenção (Exemplos 18, 20 ou 22), ou dois comprimidos com revestimento entérico da medicação de referência Fumaderm® cada um contendo 120 mg de fumarato de dimetilo (dosagem total de 240 mg de fumarato de dimetilo) foram administrados no Dia 1 (de acordo com a randomização) . A administração foi feita aos sujeitos que estavam em condição de jejum em conjunto com 240 mL de água da torneira. Entre cada administração, um intervalo de lavagem de pelo menos 7 dias foi mantido.
As seguintes avaliações/medições foram realizadas: A amostragem de sangue foi realizada para a determinação das concentrações no plasma e parâmetros da FC antes de, e a tempos pré-programados após a dosagem.
Os eventos adversos foram documentados em detalhe ao longo do estudo. A urina foi recolhida antes de e a tempos pré-programados após a dosagem.
Um exame de acompanhamento foi realizado pelo menos 7 dias após a última administração (Período de Tratamento 4), incluindo: exame físico; sinais vitais (PS, TP, e TC); peso corporal; ECG de 12 derivações; parâmetros laboratoriais 115 clínicos (hematologia, bioquímica do soro, e urinálise); documentação de medicação concomitante e eventos adversos.
Exemplo 26 (Exemplo de Referência)
Preparação dos núcleos dos comprimidos 0 fumarato de dimetilo foi crivado através de um crivo manual de 500 ym. 29,3 g de fumarato de dimetilo crivado, 2,93 g de CHP-SL, 22,17 g de lactose granulada (Tablettose® 100), 0,07 g de
Aerosil® bem como 0,49 g de estearato de magnésio foram combinadas durante 10 minutos. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 225 mg.
Exemplo 27a
Preparação dos núcleos dos comprimidos 0 fumarato de dimetilo foi crivado através de um crivo manual de 500 ym. 500 g de fumarato de dimetilo crivado, 48 g de CHP-SL, 447 g de lactose pulverizada a seco (FlowLac® 100) e 1,2 g de Aerosil® foram combinadas com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 4 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg.
Revestimento entérico
Um fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 247 g de água purificada até 70-80°C, depois 9 g de citrato de trietilo, 1,8 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V), e 0,72 g de Tween 80 foram adicionadas e agitadas o com o UltraTurrax 116 durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 495 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 200 g de uma dispersão de Eudragit L30 D 55. O fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado nos núcleos dos comprimidos diretamente num revestidor de tambor perfurado. A quantidade de solução pulverizada nos comprimidos foi de 1,5% de sólidos p/p resultando num aumento de peso dos comprimidos revestidos em comparação com os núcleos dos comprimidos de 1%.
Exemplo 27b A preparação dos núcleos dos comprimidos foi realizada como descrito no Exemplo 27a.
Revestimento entérico
Um fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 247 g de água purificada até 70-80°C, depois 9 g de citrato de trietilo, 1,8 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V), e 0,72 g de Tween 80 foram adicionadas e agitadas o com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 495 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 200 g de uma dispersão de Eudragit L30 D 55. O fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado nos núcleos dos comprimidos diretamente num revestidor de tambor perfurado. A quantidade de solução pulverizada nos comprimidos foi de 2,5% de sólidos p/p resultando num aumento de peso dos 117 comprimidos revestidos em comparação com os núcleos dos comprimidos de 1,8%.
Exemplo 28
Preparação dos núcleos dos comprimidos 0 fumarato de dimetilo foi crivado através de um crivo manual de 500 ym. 500 g de fumarato de dimetilo crivado, 48 g de CHP-SL e 447 g de lactose granulada (Tablettose® 100) e 1,2 g de Aerosil® foram combinadas com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 4 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg.
Revestimento entérico
Um fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 99 g de água purificada até 70-80°C, depois 10,1 g de citrato de trietilo, 2,0 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V), e 0,8 g de Tween 80 foram adicionadas e agitadas o com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 198 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 224 g de uma dispersão de Eudragit L30 D 55. O fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado nos núcleos dos comprimidos diretamente num revestidor de tambor perfurado. A quantidade de solução foi pulverizada até um aumento de peso dos núcleos dos comprimidos de 3%. 118
Exemplo 29a
Preparação dos núcleos dos comprimidos 0 fumarato de dimetilo foi moído através de crivos de 1143 ym e 610 ym. 500 g de fumarato de dimetilo crivado, 48 g de CHP-SL e 447 g de lactose granulada (Tablettose® 100) e 1,2 g de Aerosil® foram combinadas com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 4 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg.
Revestimento entérico
Um fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 247 g de água purificada até 70-80°C, depois 9 g de citrato de trietilo, 1,8 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V), e 0,72 g de Tween 80 foram adicionadas e agitadas o com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 495 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 200 g de uma dispersão de Eudragit L30 D 55. O fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado nos núcleos dos comprimidos diretamente num revestidor de tambor perfurado. A quantidade de Eudragit pulverizada nos comprimidos foi de 2,5% de sólidos p/p resultando num aumento de peso dos comprimidos revestidos em comparação com os núcleos dos comprimidos de 1,5%. 119
Exemplo 29b A preparação dos núcleos dos comprimidos foi realizada como descrito no Exemplo 29a.
Revestimento entérico
Um fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 247 g de água purificada até 70-80°C, depois 9 g de citrato de trietilo, 1,8 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V) , e 0,72 g de Tween 80 foram adicionadas e agitadas o com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 495 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 200 g de uma dispersão de Eudragit L30 D 55. O fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado nos núcleos dos comprimidos diretamente num revestidor de tambor perfurado. A quantidade de Eudragit pulverizada nos comprimidos foi de 3,5% de sólidos p/p resultando num aumento de peso dos comprimidos revestidos em comparação com os núcleos dos comprimidos de 2%.
Exemplo 30
Preparação dos núcleos dos comprimidos 2500 g de fumarato de dimetilo foi moido através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 6 g de Aerosil®. A distribuição de tamanho de partículas alcançada foi aprox. 11% > 500 ym, aprox. 70% > 250 ym e aprox. 7% < 100 ym. O tamanho de partícula média foi 358 ym. 120 O material moido foi adicionalmente combinado com 240 g de CHP-SL e 2714 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 20 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 275 mg. Os núcleos dos comprimidos tiveram opcionalmente revestimento entérico como descrito no exemplo 33a.
Exemplo 31
Preparação dos núcleos dos comprimidos 2500 g de fumarato de dimetilo foi moido através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 6 g de Aerosil®. A distribuição de tamanho de partículas alcançada foi aprox. 3% > 500 ym, aprox. 65% > 250 ym e aprox. 6% < 100 ym. O tamanho de partícula média foi 290 ym. O material moído foi adicionalmente combinado com 240 g de CHP-SL e 2714 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 20 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 275 mg. Os núcleos dos comprimidos tiveram ser revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 32
Preparação dos núcleos dos comprimidos 2500 g de fumarato de dimetilo foi moído através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram 121 adicionadas 6 g de Aerosil®. A distribuição de tamanho de partículas alcançada foi aprox. 3% > 500 ym, aprox. 50% > 250 ym e aprox. 10% < 100 ym. O tamanho de partícula média foi 250 ym. O material moído foi adicionalmente combinado com 240 g de CHP-SL e 2714 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 20 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 275 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33b.
Exemplo 33a (Exemplo de Referência)
Revestimento entérico
Um fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 1193 g de água purificada até 70-80°C, depois 45 g de citrato de trietilo, 13,5 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V), e 5,4 g de Tween 80 foram adicionadas e agitadas o com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 2385 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 1500 g de uma dispersão de Eudragit L30 D 55. O fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado nos núcleos dos comprimidos diretamente num revestidor de tambor perfurado. A quantidade de Eudragit pulverizada nos comprimidos foi de 3,0% de sólidos p/p resultando num aumento de peso dos comprimidos revestidos em comparação com os núcleos dos comprimidos de 2,5%. 122
Exemplo 33b (Exemplo de Referência)
Revestimento entérico
Um fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico foi preparado pelo aquecimento de 1193 g de água purificada até 70-80°C, depois 45 g de citrato de trietilo, 13,5 g de monoestearato de glicerilo (Cutina GMS V) , e 5,4 g de Tween 80 foram adicionadas e agitadas o com o UltraTurrax durante 10 minutos para alcançar uma mistura homogénea. 2385 g de água purificada foram adicionadas e a mistura foi agitada com um agitador de hélice até a emulsão ter atingido a temperatura ambiente. Esta emulsão foi depois lentamente adicionada a 1500 g de uma dispersão de Eudragit L30 D 55. O fluido de revestimento resistente ao ácido gástrico resultante foi pulverizado nos núcleos dos comprimidos diretamente num revestidor de tambor perfurado. A quantidade de Eudragit pulverizada nos comprimidos foi de 3,5% de sólidos p/p resultando num aumento de peso dos comprimidos revestidos em comparação com os núcleos dos comprimidos de 3%.
Exemplo 34
Preparação dos núcleos dos comprimidos 2500 g de fumarato de dimetilo foi moido através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 6 g de Aerosil®. A distribuição de tamanho de partículas alcançada foi 8% > 500 ym, 80% > 250 ym e 0% < 100 ym. O tamanho de partícula média foi 360 ym. O material moído foi adicionalmente combinado com 240 g de CHP-SL e 2234 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 20 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 123 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 35
Preparação dos núcleos dos comprimidos 2500 g de fumarato de dimetilo foi moido através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 6 g de Aerosil®. A distribuição de tamanho de partículas alcançada foi 6% > 500 ym, 65% > 250 ym e 6% < 100 ym. O tamanho de partícula média foi 305 ym. O material moído foi adicionalmente combinado com 240 g de CHP-SL e 2234 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 20 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 36
Preparação dos núcleos dos comprimidos 2500 g de fumarato de dimetilo foi moído através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 6 g de Aerosil®. A distribuição de tamanho de partículas alcançada foi 3% > 500 ym, 63% > 250 ym e 6% < 100 ym. O tamanho de partícula média foi 290 ym. O material moído foi adicionalmente combinado com 240 g de CHP-SL e 2234 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com 124 um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 20 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 37
Preparação dos núcleos dos comprimidos 2500 g de fumarato de dimetilo foi moido através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 6 g de Aerosil®. O material moído foi adicionalmente combinado com 240 g de CHP-SL e 1714 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 20 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 225 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 38 2500 g de DMF são moídas através de crivos de 1575 ym e 813 ym. 240 g de CHP-SL, 2734g de Tablettose 100 e 6 g de Aerosil são adicionadas e combinadas com o DMF. A combinação é compactada por rolos e passada através de um crivo de 1 mm para obter grânulos. 20 g de estearato de magnésio são misturadas para obter uma mistura final pronta para a formação de comprimidos. A referida mistura é comprimida em comprimidos tendo um peso de comprimido de 125 275 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 39 2500 g de DMF são combinadas com 6 g de Aerosil e subsequentemente moidas através de crivos de 1575 ym e 813 ym. 240 g de CHP-SL e 2734g de Tablettose 100 são adicionadas e combinadas com o DMF e Aerosil. A combinação é compactada por rolos e passada através de um crivo de 1 mm para obter grânulos. 20 g de estearato de magnésio são misturadas para obter uma mistura final pronta para a formação de comprimidos. A referida mistura é comprimida em comprimidos tendo um peso de comprimido de 275 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 40 (Exemplo de Referência) 2000 g de fumarato de dimetilo foi moído através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 4,8 g de Aerosil®. 475,3 g do material moido foi adicionalmente combinado com 519,8 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 3,8 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 263 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b. 126
Exemplo 41 2000 g de fumarato de dimetilo foi moído através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 4,8 g de Aerosil®. 468,2 g do material moído foi adicionalmente combinado com 15 g de CHP-SL e 512 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 3,7 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 267 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 42 2000 g de fumarato de dimetilo foi moído através de crivos de 1575 ym e 813 ym. Antes do segundo passo de moagem foram adicionadas 4,8 g de Aerosil®. 500 g do material moído foi adicionalmente combinado com 32 g de CHP-SL e 562,8 g de lactose granulada (Tablettose® 100) com um combinador de barril durante 15 minutos a 20 rpm. Finalmente, 4 g de estearato de magnésio foram adicionadas e a mistura combinada novamente durante 10 minutos a 20 rpm. A combinação foi prensada em comprimidos biconvexos com um diâmetro de 8 mm e um peso de 250 mg. Os núcleos dos comprimidos podem ter revestimento entérico como descrito no exemplo 33a ou b.
Exemplo 43 (Estudo usando os Exemplos 18 e 22 de acordo com a presente invenção) 127
Um estudo como o divulgado no exemplo 25 foi realizado nos comprimidos como divulgados nos exemplos 18 e 22 e comparado com dados correspondentes para a formulação Fumaderm® da técnica prévia. Os resultados do estudo são mostrados na Tabela I e na Tabela II em baixo.
Tabela I
Coeficientes de variação em % (CV)
Exemplo 18 Exemplo 22 Fumaderm® ASC 22% 18% 38% Cmax 34% 26% 49%
Tabela II
Tabela sumário: adversos/efeitos formulação de respetivamente, Fumaderm®
Percentagem secundários acordo com em de sujeitos com efeitos após administração da os exemplos 18 e 22, comparaçao com administração de
Efeitos Após administração Após administração adversos/efeitos da formulação de da formulação de secundários ac. com o ex. 18 ac. com o ex. 22 c.f. após c.f. após administração de administração de Fumaderm® Fumaderm® Rubor 35% 65% Efeitos adversos GI relacionados 50% 73% Qualquer efeito adverso 50% 77% 128
Os resultados acima do ensaio clinico mostram (Tabela II) que as formulações testadas têm uma frequência marcadamente reduzida dos efeitos adversos combinada com uma menor variabilidade (c.f. Tabela I) em comparação com o Fumaderm®. Este exemplo mostra assim que as formulações inventivas têm uma redução inesperadamente grande na variabilidade na ASC e na Cmax vis-à-vis a formulação de Fumaderm® da técnica prévia.
Lisboa, 22 de abril de 2013

Claims (21)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação farmacêutica na forma de um comprimido com matriz de erosão compreendendo: i) 10% a 80% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 1-50% por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa; e um revestimento entérico, em que o referido revestimento entérico é aplicado a um nivel de 1,5-3,5% por peso do núcleo, em que a erosão da referida matriz de erosão permite a libertação controlada ou sustentada da referida substância ativa.
2. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 compreendendo: i) 30% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-40% por peso de um ou mais agentes de controlo da taxa. 2
3. Uma formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a matriz de erosão é uma matriz de erosão monolítica.
4. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agente de controlo da taxa é um polímero solúvel em água.
5. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o agente de controlo da taxa é um polímero de celulose ou um derivado de celulose ou uma sua mistura.
6. A formulação de acordo com a reivindicação 5, em que o agente de controlo da taxa é selecionado do grupo compreendendo celulose de hidroxipropilo, celulose de hidroxipropilometilo (CHPM), celulose de metilo, celulose de carboximetilo e suas misturas.
7. A formulação de acordo com a reivindicação 6, em que o agente de controlo da taxa é celulose de hidroxipropilo.
8. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo adicionalmente um ligante.
9. A formulação de acordo com a reivindicação 8, em que o referido ligante é lactose.
10. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo: i) 40% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido 3 fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 4-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-55% por peso de um ligante.
11. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 compreendendo: i) 30% a 60% por peso de um ou mais ésteres de ácido fumárico selecionados de dialquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico e monoalquilo (C1-C5) ésteres de ácido fumárico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como uma substância ativa; ii) 3-6% por peso de um agente de controlo da taxa; iii) 35-65% por peso de um ligante.
12. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a libertação do éster de ácido fumárico - quando sujeito a um teste de dissolução in vitro empregando ácido clorídrico a 0,1 N como meio de dissolução durante as primeiras 2 horas do teste e depois tampão fosfato a 0,05 M pH 6,8 como meio de dissolução - é como se segue: nas primeiras 2 horas após o início do teste de cerca de 0% p/p a cerca de 50% p/p do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberto, e/ou nas primeiras 3 horas após o início do teste de cerca de 20% p/p a cerca de 75% p/p da quantidade do éster de ácido fumárico contido na formulação é liberta. 4
13. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o éster de ácido fumárico é um monoalquilo(C1-C5)ésteres de ácido fumárico que está presente na forma de um sal f armaceuticamente aceitável.
14. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes compreendendo fumarato de dimetilo como a substância ativa.
15. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, compreendendo: i) 40% a 55% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 4-6% por peso de celulose de hidroxipropilo; iii) 35-55% por peso de lactose.
16. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-14, compreendendo: i) 30% a 60% por peso de fumarato de dimetilo; ii) 3-6% por peso de celulose de hidroxipropilo; iii) 35-65% por peso de lactose.
17. Um método para preparação da formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, compreendendo os passos de: a) dissolução ou suspensão de um agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico em água para obter uma suspensão aquosa dele; 5 b) pulverização da referida suspensão aquosa em grânulos de um éster de ácido fumárico durante um periodo de tempo suficiente para obter um revestimento uniforme neles; c) secagem dos grânulos obtidos; d) crivagem ou moagem opcional dos referidos grânulos; e) combinação de quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira conhecida per se para obter uma formulação de comprimido; f) revestimento entérico da referida formulação de comprimido de uma maneira conhecida per se; em que os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 45°C.
18. Um método para preparação da formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, compreendendo os passos de: a) crivagem ou moagem opcional de cristais de éster de ácido fumárico; b) combinação dos referidos cristais de éster de ácido fumárico, um agente de controlo da taxa na forma de um material de matriz polimérico, e quaisquer excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis por compressão direta para obter uma formulação de comprimido; c) revestimento entérico da referida formulação de comprimido de uma maneira conhecida per se; 6 em que os passos acima são realizados a uma temperatura que permita que uma temperatura do produto não exceda 45°C.
19. 0 método de acordo com a reivindicação 18, em que os cristais do éster de ácido fumárico são crivados ou moidos tal que 90% das partículas têm um tamanho de partícula na qama de 5-1000 ym.
20. Uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 para uso no tratamento da psoríase, da artrite psoriática, da neurodermatite, da doença inflamatória da bexiga, tal como doença de Crohn e colite ulcerosa, da poliartrite, da esclerose múltipla (EM), da diabetes mellitus juvenil, da tiroidite de Hashimoto, da doença de Grave, do LES (lúpus eritematoso sistémico), da síndroma de Sjõgren, da anemia perniciosa, da hepatite crónica ativa (lupoide), da artrite reumatoide (AR), da nefrite do lúpus, da miastenia gravis, da uveíte, da uveíte refratária, da conjuntivite vernal, do pênfigo vulgaris, do escleroderma, da neurite ótica, da dor tal como dor radicular, dor associada à radiculopatia, dor neuropática ou dor da ciática/ciática, da transplantação de órgão (prevenção da rejeição), da sarcoidose, da necrobiose lipóidica ou do granuloma anular.
21. Um uso de uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 para a preparação de um medicamente para o tratamento da psoríase, da artrite psoriática, da neurodermatite, da doença inflamatória da bexiga, tal como doença de Crohn e colite ulcerosa, da poliartrite, da esclerose múltipla (EM), da diabetes mellitus juvenil, da tiroidite de Hashimoto, da doença de Grave, do LES (lúpus eritematoso sistémico), da síndroma de Sjõgren, da anemia perniciosa, da hepatite crónica ativa 7 (lupoide), da artrite reumatoide (AR), da nefrite do lúpus, da miastenia gravis, da uveíte, da uveíte refratária, da conjuntivite vernal, do pênfigo vulgaris, do escleroderma, da neurite ótica, da dor tal como dor radicular, dor associada à radiculopatia, dor neuropática ou dor da ciática/ciática, da transplantação de órgão (prevenção da rejeição), da sarcoidose, da necrobiose lipóidica ou do granuloma anular. Lisboa, 22 de abril de 2013
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0410805A (pt) 2003-09-09 2006-06-27 Fumapharm Ag uso de derivados do ácido fumárico para tratamento da insuficiência cardìaca e asma
DE14172398T1 (de) * 2004-10-08 2015-01-08 Forward Pharma A/S Gesteuerte Freisetzung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Fumarinsäureester
EP3135282A1 (en) * 2007-02-08 2017-03-01 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
DK2334378T3 (da) 2008-08-19 2014-07-07 Xenoport Inc Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse
PT2564839T (pt) 2009-01-09 2016-07-14 Forward Pharma As Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão
EP3466420A1 (en) * 2009-04-29 2019-04-10 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate for the treatment of friedreich ataxia
HUE036085T2 (hu) 2011-06-08 2018-06-28 Biogen Ma Inc Nagy tisztaságú és kristályos dimetil-fumarát elõállítására szolgáló eljárás
CN114146079A (zh) * 2012-02-07 2022-03-08 比奥根玛公司 含有富马酸二甲酯的药物组合物
EP2692343A1 (en) * 2012-08-03 2014-02-05 Forward Pharma A/S Combination therapy for treatment of multiple sclerosis
AU2013305684B2 (en) * 2012-08-22 2016-11-24 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US10945984B2 (en) 2012-08-22 2021-03-16 Arbor Pharmaceuticals, Llc Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
HUE040044T2 (hu) 2013-03-14 2019-02-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Fumarátok prodrugjai, és azok alkalmazása különbözõ betegségek kezelésében
WO2014143146A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Xenoport, Inc. Methods of administering monomethyl fumarate
WO2014160633A1 (en) 2013-03-24 2014-10-02 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
AU2014314231A1 (en) 2013-08-26 2016-03-03 Fwp Ip Aps Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
IL243661A0 (en) * 2013-08-26 2016-02-29 Fwp Ip Aps A pharmaceutical preparation containing dimethyl fumarate to be administered in a low daily dose
TW201516020A (zh) 2013-09-06 2015-05-01 Xenoport Inc （ｎ，ｎ－二乙基胺甲醯基）甲基（２ｅ）丁－２－烯－１，４－二酸甲酯之晶形、合成方法及用途
WO2015044853A2 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of dimethyl fumarate
PT3079666T (pt) 2013-12-12 2021-02-18 Almirall Sa Composições farmacêuticas que contêm fumarato de dimetilo
US10172794B2 (en) 2013-12-13 2019-01-08 Biogen Ma Inc. Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate
US9604922B2 (en) 2014-02-24 2017-03-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
DK3110408T3 (en) 2014-02-28 2019-04-29 Banner Life Sciences Llc ENTERY SOFT CAPS OF CONTROLLED RELEASE FUMAR TESTERS
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
CN104288774B (zh) * 2014-04-21 2018-10-09 河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司 一种肠溶包衣、富马酸二甲酯肠溶制剂及其制备方法
MA40990A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulations de matrice pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
MA40982A (fr) * 2014-11-19 2017-09-26 Biogen Ma Inc Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle
MA41139A (fr) 2014-12-11 2017-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1
CN104523602B (zh) * 2014-12-12 2018-06-05 广东东阳光药业有限公司 一种富马酸二甲酯肠溶微片及其制备方法
AU2016273068A1 (en) 2015-06-01 2017-12-21 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
EP3310341A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate particles and pharmaceutical compositions thereof
AU2016285314C1 (en) 2015-06-28 2019-12-19 S & S Innovations, LLC Tracking patient information and medical device identifier
WO2017060400A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions
RU2611415C1 (ru) * 2015-11-17 2017-02-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ В ОТНОШЕНИИ ДЕМИЕЛИНИЗИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (Варианты)
WO2017114594A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Enteric coated oral pharmaceutical preparation comprising dimethyl fumarate
EA201800403A1 (ru) * 2015-12-31 2018-12-28 Заклады Фармацеутицне Польфарма С.А. Способ получения покрытого кишечнорастворимой оболочкой гранулята, содержащего диметилфумарат
WO2017129370A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for preparation of a granulate comprising dimethyl fumarate
WO2017145036A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Aurobindo Pharma Ltd Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
GR1009149B (el) * 2016-10-25 2017-10-31 Φαρματεν Αβεε Φαρμακευτικα σκευασματα που περιλαμβανουν εναν εστερα φουμαρικου οξεως και μεθοδος παραγωγης αυτων
EP3641736A1 (en) 2017-06-23 2020-04-29 Almirall, S.A. Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
WO2020053219A1 (en) * 2018-09-13 2020-03-19 Almirall, S.A. Treatment of psoriasis
WO2020061636A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 The University Of Adelaide Treatment of neuropathic pain
US11446055B1 (en) 2018-10-18 2022-09-20 Lumoptik, Inc. Light assisted needle placement system and method
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1153927A (en) 1966-08-25 1969-06-04 Wilhelm Hoerrmann Medicinal Composition Suitable For Treating Diseases Of The Retina
DE2530372A1 (de) 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2703964A1 (de) 1975-07-08 1978-08-03 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
US4145438A (en) 1975-09-10 1979-03-20 Fisons Limited Method for treatment of eczema or psoriasis
DE2621214C3 (de) 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
DE2840498C2 (de) 1978-09-18 1980-04-10 Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis
US4302440B1 (en) 1980-07-31 1986-08-05 Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof
US5149695A (en) 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
CH664150A5 (de) 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US4693896A (en) * 1985-10-07 1987-09-15 Fmc Corporation Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet
IL83775A (en) 1987-09-04 1991-12-15 Dexter Chemical Corp Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis
US5214196A (en) 1987-09-04 1993-05-25 Dexter Chemical Corporation Diethyl ester of di-glycyl fumaramide
US5242905A (en) 1987-09-04 1993-09-07 Dexter Chemical Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis
US4959389A (en) 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
US4911917A (en) 1988-06-28 1990-03-27 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination comopsitions of magnesium salt and niacin
US4965252A (en) 1988-06-28 1990-10-23 Hauser-Kuhrts, Inc. Cholesterol-lowering combination compositions of guar gum and niacin
US5023245A (en) 1987-11-10 1991-06-11 Hauser-Kuhrts, Inc. Improved niacin formulation
DE3834794A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
US5484610A (en) 1991-01-02 1996-01-16 Macromed, Inc. pH and temperature sensitive terpolymers for oral drug delivery
ATE195252T1 (de) 1993-04-23 2000-08-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter freigabe
SE9302395D0 (sv) 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
FR2716965B1 (fr) 1994-03-02 1996-05-03 Matra Defense Engin largable à stabilisation et freinage aérodynamique.
US5589504A (en) 1994-07-26 1996-12-31 Cornell Research Foundation, Inc. Treatment of newborn jaundice
US5716625A (en) 1994-12-21 1998-02-10 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
US6139850A (en) 1994-12-21 2000-10-31 Cosmederm Technologies Formulations and methods for reducing skin irritation
US5804203A (en) 1994-12-21 1998-09-08 Cosmederm Technologies Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation
EP0737471A3 (fr) 1995-04-10 2000-12-06 L'oreal Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue
WO1996032942A1 (en) 1995-04-19 1996-10-24 Lipoprotein Technologies, Inc. Compositions, kits, and methods for administration of antilipemic and anti-platelet aggregation drugs
FR2749759B1 (fr) 1996-06-17 1999-11-26 Adir Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose
EP2298350A3 (en) 1996-07-26 2011-06-08 Susan P. Perrine Composition comprising an inducing agent and an anti-viral agent for the treatment of viral disorders
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
DE19721099C2 (de) 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten
DE19814358C2 (de) 1998-03-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn
US20050220909A1 (en) 2004-03-30 2005-10-06 Theoharides Theoharis C Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome
US20010024660A1 (en) * 1999-09-29 2001-09-27 Ismat Ullah Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing
DE19839566C2 (de) 1998-08-31 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin
DE19848260C2 (de) 1998-10-20 2002-01-17 Fumapharm Ag Muri Fumarsäure-Mikrotabletten
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
US6537584B1 (en) 1999-11-12 2003-03-25 Macromed, Inc. Polymer blends that swell in an acidic environment and deswell in a basic environment
DE10000577A1 (de) * 2000-01-10 2001-07-26 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten
IT1317042B1 (it) 2000-06-14 2003-05-26 Biosalts Srl Fumarati doppi di una carnitina e creatina, e integratori alimentari,dietetici e farmaci che li contengono.
EP1172101A1 (en) 2000-06-20 2002-01-16 Helsinn Healthcare S.A. The use of nimesulide for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis
US6812248B2 (en) 2000-07-05 2004-11-02 John Hopkins University School Of Medicine Prevention and treatment of degenerative diseases by glutathione and phase II detoxification enzymes
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
JP2004523511A (ja) 2001-01-12 2004-08-05 フーマファーム アーゲー フマル酸アミド類
DE10101307A1 (de) 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
SE0100200D0 (sv) 2001-01-24 2001-01-24 Astrazeneca Ab New film coating
US7217431B2 (en) 2001-07-06 2007-05-15 Lifecycle Pharma A/S Controlled agglomeration
US20030044380A1 (en) 2001-07-19 2003-03-06 Zhu Yong Hua Adhesive including medicament
NO20014746D0 (no) 2001-09-28 2001-09-28 Clas M Kjoelberg Smertelindrende middel
US20030152622A1 (en) 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
JP2005509002A (ja) 2001-11-13 2005-04-07 ファルマシア コーポレイション スルホンアミドプロドラックの経口剤形
US6613800B1 (en) 2001-12-03 2003-09-02 Steven A. Smith Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis
DE10214031A1 (de) 2002-03-27 2004-02-19 Pharmatech Gmbh Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation
DE10217314A1 (de) 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
US6830759B2 (en) 2002-06-28 2004-12-14 Ajinomoto Co., Inc. Antidiabetic preparation for oral administration
EP1546128B1 (en) 2002-08-19 2006-05-03 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors
JPWO2004024138A1 (ja) * 2002-09-10 2006-01-05 大正製薬株式会社 ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤
MXPA04010956A (es) 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
JP4750691B2 (ja) 2003-03-27 2011-08-17 サントソルヴ エーエス 抗炎症治療
WO2004098617A2 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Osteologix A/S Controlled release composition containing a strontium salt
PT1534305E (pt) 2003-05-07 2007-02-28 Osteologix As Tratamento de afecções cartilagineas / osseas com sais de estroncio hidrosoluveis
SI2266584T1 (sl) 2003-05-07 2012-12-31 Osteologix A/S, Symbion Sestavek s stroncijem in vitaminom D za profilakso in/ali zdravljenje patologij hrustanca in/ali kosti
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
BRPI0318456B8 (pt) 2003-08-08 2021-05-25 Biovail Laboratories Int Srl tablete com liberação modificada
DE10360869A1 (de) * 2003-09-09 2005-04-07 Fumapharm Ag Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma
BRPI0410805A (pt) 2003-09-09 2006-06-27 Fumapharm Ag uso de derivados do ácido fumárico para tratamento da insuficiência cardìaca e asma
TW201240679A (en) 2004-03-12 2012-10-16 Capsugel Belgium Nv Pharmaceutical formulations
WO2005097082A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Bpsi Holdings, Inc. Enteric coatings for orally ingestible substrates
TW200603792A (en) 2004-04-23 2006-02-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors
CN1245873C (zh) 2004-08-21 2006-03-22 王立峰 富马酸二甲酯微胶囊及其制备方法
DE14172398T1 (de) 2004-10-08 2015-01-08 Forward Pharma A/S Gesteuerte Freisetzung von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Fumarinsäureester
CN101056624A (zh) 2004-10-08 2007-10-17 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
US20080004344A1 (en) 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
EP1812374A1 (en) 2004-11-10 2007-08-01 Aditech Pharma AB Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP1915387B1 (en) 2005-07-07 2010-01-20 Aditech Pharma AG Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use
US20080227847A1 (en) 2005-07-07 2008-09-18 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
EP1908032A4 (en) 2005-07-19 2011-02-02 Prec Dynamics Corp SEMI-ACTIVE RADIO FREQUENCY IDENTIFICATION LABEL AND ASSOCIATED METHODS
WO2007042035A2 (en) 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
WO2007042034A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Aditech Pharma Ab Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
CN101304732A (zh) * 2005-10-07 2008-11-12 Adi技术制药股份公司 包含富马酸酯的控释药物组合物
FR2894365B1 (fr) 2005-12-02 2008-01-11 Thales Sa Dispositif et procede de changement des zones prohibees a un aeronef
EP2426212A1 (en) 2006-02-15 2012-03-07 Md Bioalpha Co., Ltd. Method for controlling NAD(P)/NAD(P)H ratio by oxidoreductase
AU2007249947B2 (en) 2006-05-09 2013-03-21 SpecGx LLC Zero-order modified release solid dosage forms
WO2007148744A1 (ja) 2006-06-21 2007-12-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤
HRP20220902T3 (hr) 2007-02-08 2022-10-14 Biogen Ma Inc. Pripravci i njihova upotreba u liječenju multiple skleroze
EP3135282A1 (en) 2007-02-08 2017-03-01 Biogen MA Inc. Neuroprotection in demyelinating diseases
US20080274182A1 (en) 2007-05-03 2008-11-06 Regina Helena Alida Boekema Tablet coatings made from modified carboxymethylcellulose materials
KR20090028047A (ko) 2007-09-13 2009-03-18 경북대학교 산학협력단 디메틸푸마레이트의 신규 용도
CN101318901A (zh) 2008-06-17 2008-12-10 健雄职业技术学院 一种富马酸二甲酯的合成新工艺
DK2334378T3 (da) 2008-08-19 2014-07-07 Xenoport Inc Prodrugs af methylhydrogenfumarat, farmaceutiske sammensætninger deraf og fremgangsmåder til anvendelse
WO2010079221A1 (en) 2009-01-09 2010-07-15 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising one or more fumaric acid esters
PT2564839T (pt) 2009-01-09 2016-07-14 Forward Pharma As Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão
CN101475477A (zh) 2009-01-23 2009-07-08 上海化学试剂研究所 反丁烯二酸二甲酯的制备方法
WO2010113096A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Methods of predicting clinical course and treating multiple sclerosis
EP3466420A1 (en) 2009-04-29 2019-04-10 Biogen MA Inc. Dimethyl fumarate for the treatment of friedreich ataxia
CN101701943A (zh) 2009-11-05 2010-05-05 宁波中普检测技术服务有限公司 气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法
DK2533634T3 (en) 2010-02-12 2016-01-25 Biogen Ma Inc NEURO PROTECTIVE demyelinating diseases

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