JP2005509002A - スルホンアミドプロドラックの経口剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
パレコキシブは下記構造式(I)であり、それ自身in vitroではCOX-1及びCOX-2両者に対して弱い阻害活性を示す。一方バルデコキシブ、下記構造式(II)は、COX-2に対する強い阻害活性を持つがCOX-1の弱い阻害剤である。
上で引用した米国特許5,932,598号は、好ましい炎症の治療法はそこで開示された水溶性の化合物を注射をとおして投与することであると示す。しかしながら、上で引用した特許はさらに、そこで開示された化合物又はそういう化合物を含む組成物が経口投与されうること、並びに経口投与のため、組成物が例えば錠剤、ハード若しくはソフトカプセル、トローチ剤、調剤できる粉末、懸濁液、又は液体の形態になりうる事を開示した。
図1は薬物動態調査の結果を示しており、そこではバルデコキシブの血漿中濃度が、11の健康な成人被験者であって、1mlの大量瞬時投与でパレコキシブナトリウムとして一回のパレコキシブ20mgの静脈内(IV)投与量を受けるか、又は即座に遊離する錠剤の形態で240mlの水と一緒に1回のバルデコキシブ20mgの経口投与量を受けた被験者において決定された。被験者は投与後1、2、3時間に180mlの水を飲んだ。バルデコキシブの血漿中における濃度は、確証された高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて決定された。パレコキシブのIV投与は、バルデコキシブそのものが経口で投与されるとき(投与後約3時間)よりかなり早く(投与後約1時間)バルデコキシブの最大血漿濃度をもたらすということが図1より明らかである。パレコキシブのIV投与によりもたらされる血流中のバルデコキシブの治療上有効な濃度のさらに早い確立は重要である。なぜなら、それは治療効果の有意に早い開始を導くことができるからである。治療効果の早い開始は、COX-2による疾患、特に急性の痛みを伴うもの、に対する多くの治療の強く望まれる特徴である。
経口投与によって血漿中のバルデコキシブ濃度を最大にする時間(Tmax)が、即座に遊離するバルデコキシブのタブレットの経口投与により得られるTmaxよりかなり短いということ、及びパレコキシブのIV投与により達成されるTmaxに、期間の短さという点で好ましくは匹敵することを提供することは、COX-2による疾患の治療及び/又は予防の分野のおいてかなり望まれる改良である。
セレコキシブを含む別の選択的COX-2阻害性スルホンアミド薬及び通常のスルホンアミド薬に、Tmaxについてそういった改良を与える経口剤形を提供することは望ましい。
実質的に水を含有せず、かつ治療有効量の化合物X-SO2-NHR1又は医薬的に許容されるその塩を含む少なくとも1の投与単位を含む医薬組成物が提供される。ここで、Xは化合物X-SO2-NH2が既知の薬であるように選ばれる部分であり、R1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニル(ヒドロキシ)メチルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびヘテロアリールカルボニル基から選ばれる8以下の炭素原子を持つ基である。組成物は経口投与でき、化合物X-SO2-NHR1が生体外で容易にX-SO2-NH2へと分解される場合、組成物は経口投与の前に先立つそのような分解を阻止する手段を持つ。実例として、X-SO2-NH2は、選択的COX-2阻害薬剤、例えばバルデコキシブ、セレコキシブ、又はデラコキシブである。
実質的に水不透過性のパッケージであって、その中に実質的に水を含有せずかつ治療上有効な量の化合物X-SO2-NHR1又は医薬として許容されるその塩を含む一回の投与単位の経口投与可能な医薬組成物を含んだパッケージを含む物品が提供される。ここで、Xは化合物X-SO2-NH2が既知の薬であるように選ばれる部分であり、R1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニル(ヒドロキシ)メチルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、およびヘテロアリールカルボニル基から選ばれる8以下の炭素原子を持つ基である。発明の特徴的な態様に従った物品では、化合物X-SO2-NHR1はパレコキシブであり、水溶性のその塩の形態で好んで存在する。
被験者においてCOX-2による疾患を治療又は予防する方法がさらに提供される。その方法は、(a)医薬として許容される水性媒体中に、少なくとも1の投与単位の医薬組成物であって、実質的に水を含有せず並びに治療有効量のパレコキシブ又はその水溶性塩を含む組成物を溶かし、結果として溶液を形成すること、(b)患者に対し、その溶液中に実質的に不溶物の沈殿が生じる前に溶液を経口投与すること、を含む。
プロドラッグがパレコキシブ又はその水溶性塩である発明の方法では、水性のメディウム内では即座に起こる傾向があるパレコキシブからバルデコジへの変換を最小限にするため、水性媒体における水溶液は投与前のとても短い時間の間に調製されることが重要である。そういった変換は溶液中に不溶性の沈殿が出現することにより観察することができ、それゆえ本発明の方法に従い、溶液は溶液中に不溶性物質の実質的な沈殿が生じる前に経口投与される。
本明細書中で開示したパレコキシブに対する驚くべき結果は、本明細書中で考慮された広い範囲の代表であるという証拠として、下にセレコキシブのプロドラッグである新規の化合物N-[[4-[5-(4-メチルフェニル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾ-ル-1-イル]フェニル]スルホニル]プロパンアミド、ナトリウム塩(本明細書中で「化合物Z」ととして記述される)に対するデータが提供される。
パレコキシブ組成物の湿気への露出は、パレコキシブからバルデコキシブへの有意な変換を起こす傾向がある。バルデコキシブは、パレコキシブがそのプロドラックであるところの活性のある薬であるので、そういった状況では組成物は、治療上の効果を残すが、本発明によるところの利点、特に治療上の血漿中濃度を早く到達し、続いて起こる治療上の効果が早く始まるという利点はそういった湿気への露出により減少される傾向となる。
それゆえ1つ目の態様で、発明は、実質的に水を含有しない医薬組成物、つまり乾燥した組成物を提供する。この前後関係における「実質的に水を含有しない」という用語は、組成物中に存在し及びパレコキシブに関する反応に利用できる水の量は十分に低く、室温(約20〜25℃)で密閉された水不透過性の入れ物で保存すれば、少なくても約30日、好ましくは少なくとも約6ヶ月、最も好ましくは約2年間、組成物はパレコキシブの許容できる化学的な安定性を示すということを意味する。本明細書中で用いられる「許容できる化学的な安定性」は、決められた期間(例えば、約30日、約6ヶ月、又は約2年)に続いて、組成物が治療薬剤の化学的な純度の基本的な試験を通過することを意味しており、好ましい態様では、パレコキシブ又は水溶性のその塩は、例えば制御の権威による承認が必要とされうる。そういった試験の例は、“5%全量、1%単体不純度則”である。それによると、薬又はプロドラッグの候補の分画は、5%以上の全不純物を含んではならず、1%以上のいずれの不純物一種を含んではならない。
この一つ目の態様では、組成物は、治療上有効な量のパレコキシブ又はその水溶性の塩を含む少なくとも1の投与単位を含む。本明細書中で「投与単位」とは、1回の経口投与で治療効果を与えるために適した治療薬剤の量からなる医薬組成物の1人前のことを意味する。典型的に、1投与単位又は少量の複数の(約4までの)投与単位は、望ましい効果をもたらす十分な量の薬剤を提供する。この点では、「治療効果」、「治療上有効な」、及び「治療薬剤」といった用語が、本明細書中でプロドラッグ、例えばパレコキシブ又はその水溶性の塩に対して適用されるとき、これらの用語は、治療上活性のある化合物へと変換されるプロドラッグに適用できるように広い意味で使われている。この前後関係から、「治療」は予防も含むということが理解されるだろう。
発明のパレコキシブ組成物の投与単位は典型的に、約1mg〜約200mg、好ましくは約5mg〜約120mg、より好ましくは約10mg〜約100mg、例えば約20mg、約40mg、又は80mgのパレコキシブを含む。
本発明の乾燥した組成物においてパレコキシブからバルデコキシブへの変換を阻止する手法の例は、貯蔵及び輸送の間空気中の湿気を含めて組成物の水への露出を実質的に防ぐという手法である。水への露出は、例えば組成物を密閉されかつ実質的に水不透過性のパッケージ又は容器に封入することによって実質的に防がれる。代わりに又は付け加えて、組成物は実質的に水を通さないコーティング剤、例えばエチルセルロースに基づくコーティング剤で被膜されうる。組成物の固体粒子又は顆粒並びに組成物の大きなビーズ又は全錠剤は各々、そういう風にコートされうる。もし使用されるならば、薬又はプロドラッグの早く吸収されるという利点が、経口摂取された組成物から薬又はプロドラッグが遊離する際の遅れにより打ち消されないように、コーティングは消化管で容易に分解性であるよう選ばれるべきである。
実例として、発明の組成物における有用な賦形剤である、ある糖類、例えばマンニトールは、そういった賦形剤がパレコキシブとの密接に接触をしている乾燥した組成物内では、パレコキシブからバルデコキシブへの変換を促す傾向がある。賦形剤及びパレコキシブのうちの少なくても1を賦形剤とパレコキシブとの接触を最小限にする物質で前もってコートすることにより、そういった変換は阻害されうる。
発明の乾燥した組成物は、好ましくは医薬として許容される水性媒体に実質的に可溶であり、経口投与できる溶液を形成する。「実質的に可溶」という用語は、組成物の投与単位が100mlを超えない量、好ましくは50mlを超えない量の水性媒体に目に見える不溶残渣なく(組成物又は水性媒体の賦形剤成分からのみ生じるちょっとした濁りは場合により除く)解けることを意味する。
発明のこの1つ目の態様における組成物は、基本的にパレコキシブ又は水溶性のその塩からなりうるが、さらに場合により更なる成分、例えば医薬として許容される賦形剤を含む。そういった更なる成分は、化学的にパレコキシブに適合し、特に実質的に水を含有しない状態でパレコキシブからバルデコキシブへの変換を促進しないように好ましくは選ばれ、かつそういった量で存在する。もし、望ましい賦形剤がそういった変換を促進することがわかったら、その賦形剤を含む組成物は、上記の通り、賦形剤とパレコキシブとの接触を避ける又は最小限にするためにバリアー層を有するように剤形されるべきである。
発明の組成物に含まれうる賦形剤のさらなる例は、組成物の溶解において官能性を高めるための薬剤である。パレコキシブ特にパレコキシブナトリウムは不快な苦い味を有することが分かってきており、好ましい態様では、甘味料、香味料、味調製剤から選ばれる少なくても1の官能性を高める薬剤が組成物中に含まれる。適切な甘味料は、非限定的に可溶な糖例えば、デキストロース、フルクトース、スクロース、及びマンニトール、並びに合成甘味料、例えばサッカリン、サイクラミン酸、アセスルファム、アスパルテーム、ネオテーム及びそれらの塩を含む。適切な天然又は合成香味料は、基礎参考図書、例えばFenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 第三版(1995)から選ぶことができる。適切な天然香味料の非限定的な例(そのうちいくつかは合成薬剤又はその組み合わせにより容易に真似できる)は、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、クロフサスグリ、ブルーベリー、カカオ、キャラメル、チェリー、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、フェンネル、フィグ、ショウガ、グレープ、グレープフルーツ、グァバ、ホップ、レモン、リコリス、ライム、モルト、マンダリン、糖蜜、ナツメグ、オレンジ、ピーチ、洋ナシ、ペパーミント、ラズベリー、ローズ、スペアミント、ストロベリー、タンジェリン、紅茶、バニラ、ウィンターグリーン、等を含む。味調整剤は対象の味覚に影響を及ぼす薬剤であり、麻酔薬を含む。
乾燥した組成物は、いずれかの適切な形態をとりうるが、好ましくはすばやく溶解する形態、例えば粉末(例えば、本明細書で後述する凍結乾燥によって調製される粉末)又は即座に崩壊する錠剤でありうる。場合により、発泡剤、例えば炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナトリウムは、溶解を早めるため及び発泡剤の官能性の利点を提供するため含まれうる。
実例では、パレコキシブナトリウム及び緩衝剤、例えばリン酸水素二ナトリウム七水和物は、水に溶け、水溶液を形成する。パレコキシブナトリウムと緩衝剤は、最終組成物内のそれらの望ましい相対成分濃度に一致するお互いの相対濃度で溶液中に存在する。これらの成分の絶対濃度は決定的ではない。しかしながら、過程の効率への関心から、パレコキシブナトリウムの濃度が、溶解度の限界を超える危険性なしに都合よく調製される濃度と同じくらい高い濃度であることが通常好ましい。もし望まれるのなら、別の処方の成分がこの段階で加えることができる。添加の指示は決定的ではないが、早くかつ完全な溶解を保証するために、及びパレコキシブの水への露出期間を最小限にするために、パレコキシブナトリウムを最後に加えることが強く望まれる。
凍結乾燥サイクルの1つ目の段階では、各容器内の溶液は、溶液のガラス転移温度より低い温度にまで凍らされる。パレコキシブナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムを含む組成物にとっては、ガラス転移温度は約−20℃である。ガラス転移温度は、当該技術分野に既知のいずれかの技術、例えば凍結乾燥顕微鏡又は電気抵抗測定器を使って測定することができる。この凍結段階の適切な温度は、典型的には約−30℃〜約−60℃であり、例えば約−40℃〜約−50℃である。温度は室温から望ましい凍結温度まで、典型的には約1〜約5時間かけて、より典型的には約2〜約4時間かけて徐々に下げられる。温度は次に凍結温度で、典型的には約0.5〜24時間、より典型的には約0.75〜約3時間保たれる。
好ましい凍結乾燥過程の初期の乾燥段階では、温度は最初、凍結温度、例えば約−40℃から約0℃まで約1〜約5時間、好ましくは約2〜約4時間の時間をかけて上げられ、次に延長された期間、例えば約6〜約12時間、好ましくは約8〜約10時間の時間をかけて約0℃に保たれる。好ましくは約150〜約300μm Hgが初期の乾燥段階の間使われる。
好ましい凍結乾燥過程における2回目の乾燥段階では、温度は最初、約0℃から約40℃まで約1〜約4時間、好ましくは約1.5〜約3時間の時間をかけて上げられ、次に約40℃で約3〜約12時間、好ましくは約4〜約8時間保たれる。好ましくは、約150〜約300μm Hgの減圧が2回目の乾燥段階の間使われる。場合により2回目の乾燥段階における最後の部分の間、温度は約40℃で保たれる一方で、圧力は約25〜約75μm Hgまで低くされる。
パレコキシブの経口投与に適した別々の投与形態、例えば錠剤及びカプセルは、当該技術分野に既知の方法で調製されうる。パレコキシブに接触する水の量及び/又は期間を最小にする方法が好ましい。
2つ目の態様では、発明は、実質的に水不透過性のパッケージであって、実質的に水を含有しない、かつ医薬として有効な量のパレコキシブ又は水溶性なその塩を含む経口投与できる医薬組成物の1回の投与単位を含んでいるパッケージを含む物品を提供する。好ましくは、組成物は、医薬として許容される水性媒体に実質的に可溶性であり、経口投与可能な溶液を形成する。
本明細書中で「実質的に水不透過性」は、通常の大気状態下で貯蔵されたとき、組成物が本明細書中で定義されたように実質的に水を含有しない状態のままであるようにパッケージが少なくとも約30日、好ましくは少なくても約6ヶ月、更に好ましくは少なくても約2年の貯蔵期間の間、湿気の侵入に実質的に抵抗することを意味する。
複数の結合された実質的に水が不透過性のパッケージであって、発明の組成物における1回の投与単位を含んだパッケージを含む物品は、上記により包含される。例えば、早く水に分散される(例えば泡立ちする)単位用量錠剤は各々、慣用的なフォイル包装又はブリスターパックの複数の水不透過性の区画に各々包装されうる。
3つ目の態様では、患者におけるCOX-2による疾患の治療又は予防の方法が提供される。方法は、(a)医薬として許容される水性媒体中に、少なくても1投与単位の医薬組成物であって、実質的に水を含有せず、かつ治療有効量のパレコキシブ又は水溶性のその塩を含む組成物を溶解し、溶液を形成すること、並びに(b)溶液中に実質的な不溶性物質の沈殿が起こる前に、溶液を患者に経口投与することを含む。
水性媒体は、本明細書中上記に示されたものを含む医薬として許容されるいずれかの水性液体でありうる。場合により、水性媒体は、パレコキシブの不快な味に対抗するために、1又はそれ以上の成分、例えば、甘味料又は香料を含む可能性があり、いずれにせよ乾燥した組成物はそういった成分を含む。
乾燥した組成物が粉末、例えば凍結乾燥された粉末の形態である場合は、粉末が封入されている容器に水性液体を加えることが通常もっとも都合がよい。この目的のために、容器は適切な量の液体を収容するのに十分なおおきさであることが好ましく、そこでは容器を開けるとすぐに、組成物は投与に先立って溶解することができる。
乾燥した組成物が別々の投与形態、実例として錠剤の形態をとる場合は、1又はそれ以上の錠剤は、飲料用容器内で適切な量の水性液体に添加されうる。そこでは組成物は投与に先立って溶解する。
溶解が起こる容器を攪拌することは、溶解の過程を促進するのに望ましい。好ましい発明の組成物は、ゆっくりとした攪拌のみを必要とするか又は全く攪拌を必要としない。
発明の組成物は、非限定的に炎症、痛み、及び/又は熱により特徴づけられる疾患を含むCOX-2による広い幅の疾患に対する治療及び予防に有効である。そういった組成物は、COX-1からのCOX-2選択性を欠如する従来のNSAIDsより実質的に副作用が少ないという付加的な利点を伴い、例えば関節炎の治療の際に、抗炎症薬として有用である。特に発明の組成物は、従来のNSAIDsの化合物と比較して、上部胃腸潰瘍及び出血を含む胃腸毒性及び胃腸過敏の危険性を減らす。従って発明の組成物は、そういったNSAIDsが禁忌である患者、例えば消化性潰瘍、胃炎、部分的な腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎を有する患者又は再発性の胃腸性病変;胃腸性出血、貧血を含む血液凝固疾患、例えば低プロトロンビン症、血友病、又はその他の出血問題;腎臓病を有する患者、或いは手術前の患者又は抗凝血を受けている患者では、従来のNSAIDsの代替薬として特に有効である。
そういった組成物は、喘息、気管支炎、生理痛、早期分娩、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染、HIVにより引き起こされるアポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝臓病、肌に関する症状、例えば湿疹、にきび、火傷、皮膚炎、及び日焼けを含む紫外線損傷、並びに、眼科の手術、例えば白内障手術若しくは屈折手術に続いて起こる術後の炎症の治療に有効である。
そういった組成物は、例えば偏頭痛、動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リューマチ熱、1型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、類肉腫症、ネフロネーゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含む障害の後の腫大、心筋虚血及び類似のものといった病気における炎症の治療に有効である。
そういった組成物は、例えばウイルス感染及び嚢胞性繊維症に関連するような肺性の炎症を治療する際に、かつ骨粗鬆症に関連するような骨再吸収の際に有用である。
そういった組成物はアレルギー性鼻炎、呼吸器症候群、内毒素ショック症候群及び肝臓病の治療の際に有効である。
そういった組成物は、血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶、動脈硬化症、心臓移植アテローム性動脈硬化を含むアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓を含む血栓症、不安定狭心症を含むアンジナ、冠状プラーク炎症、クラミジアによる炎症を含む細菌による炎症、ウイルスによる炎症、並びに外科手術、例えば冠動脈をバイパスする手術を含む血管移植、血管形成を含む血管再生過程、ステントの設置、動脈内膜切除、又は動脈、静脈、毛細血管を含む別の観血手法に関連する炎症を含む炎症に関連した循環器疾患を治療及び予防するのに有用である。
本発明の組成物の好ましい使用は、リューマチ性関節症及び変形性関節症の治療のため、一般に痛みの管理(特に口腔手術後の痛み、全身手術後の痛み、整形手術後の痛み、及び変形性関節症の急な発赤)のため、頭痛及び偏頭痛の予防及び治療のため、アルツハイマー病の治療のため、並び大腸ガンの化学防御のためである。
発明の組成物により発揮されうる治療の効果の始まりは早いので、これらの組成物は、以前の経口投与できる選択的COX-2阻害薬であって、COX-2による急性疾患の治療、特に痛みの軽減、例えば副鼻腔炎による頭痛及び偏頭痛を含む頭痛におけるの痛みの軽減のための薬より特に有利な点を有する。
症状又は疾患を予防し、軽減し、又は寛解するための投与計画は、1日1回又は1日2回の治療に一致するが、様々な因子に合わせて修正されうる。因子は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事、及び医療の状態並びに疾患の性質及び重傷度を含む。このように、実際に使用される投与計画は、大幅に変わることがあり、上で定めた好ましい投与計画から逸脱することもありうる。
最初の治療は上記の通りの投与計画で始めることができる。症状や疾患が制御され又は取り除かれるまで、治療は、通常必要なときは、数週間から数ヶ月又は数年の期間続けられる。本発明の組成物による治療を受けている患者は、治療の効果を決定するために当該技術分野に既知のいずれかの方法により常にモニターされうる。そういったモニターからの継続的なデータ解析は、治療期間において治療計画に修正をすること可能にし、それにより至適有効濃度がいずれかの時点に投与されるようになり、かつ治療の期間が決定できるようになる。このようにして、満足できる効果を発揮する最も少量の組成物が投与され、かつ症状又は疾患をうまく治療するために必要な期間と同じ期間だけ投与が継続されるように、治療計画及び投与予定は、治療の過程中合理的に修正されうる。
このように本発明の態様に従って、パレコキシブ又はその塩をバルデコキシブの治療上有効な投与量と等しいパレコキシブの投与量で患者に経口投与することを含むヒト患者におけるCOX-2が媒介される疾患の治療のための方法が提供される。好ましくは、パレコキシブ又はその塩、例えばナトリウム塩は、1日あたり約1〜約200mgの投与量で投与される。より好ましい1日あたりの投与量は約5〜約120mg、更に好ましくは約10mg〜約100mg、例えば約20mg、約40mg又は約80mgのパレコキシブである。
本発明の治療方法はさらに、パレコキシブ又は本発明の組成物と麻薬性鎮痛薬、Mu受容体拮抗薬、カッパー受容体拮抗薬、非麻薬性(つまり非常習性)鎮痛薬、モノアミン取込み阻害薬、アデノシン制御剤、カンナビノイド誘導体、P物質の拮抗阻害薬、ニューロキニン−1受容体拮抗薬、及びナトリウムチャネル遮断薬を含むオピオイド及び別の鎮痛薬から選ばれる1又はそれ以上の薬との併用療法を含む。好ましい併用療法は、アセクロフェナック、アセメタシン、ε−アセタミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール(acetaminosalol)、アセトアニリド、アセチルサリチル酸、S-アデノシルメチオニン、アルクロフェナック、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン(aloxiprin)、アルファプロジン、アルミナムビス(アセチルサリチレート)(aluminum bis(acetylsalicylate))、アムフェナック(amfenac)、アミノクロロテノザミン(aminochlorthenoxazin)、3−アミノ−4−ヒドロキシブチル酸、2-アミノ-4-ピコリン、
併用療法においてパレコキシブ又は発明の組成物と共に使われている薬は、非経口的、経口的、局所的、などを含むいずれかの経路により投与されうる。併用して投与されるパレコキシブ及び薬の両者が、供に経口で投与される場合、それらは発明の組成物において別々に又は一緒に剤形されうる。
発明の態様では、特にCOX-2による症状が頭痛又は偏頭痛である場合、現在のパレコキシブ組成物は、併用療法において血管調節因子、好ましくは血管調節作用を有するキサンチン派生物、さらに好ましくはアルキルキサンチン化合物と合わせて投与されうる。
これらの組成物は、適切なスルホンアミド(この場合セレコキシブ)及びアンヒドリド(この場合プロピオン酸アンヒドリド)を置き換えることで、上で引用した米国特許5,932,598号、例13、及び例14で各々記述された手順によって準備されうる。
例1
ヒト被験者におけるバルデコキシブの血漿中の濃度は、11の健康な成人男性の被験者における薬物動態的な調査において決定された。各被験者は、15日で分けられた3つの処置をそれぞれ、ランダム化した順序で受けた。その処置は:
(a)凍結乾燥されていた粉末を1mlの水で元に戻され、そして大量瞬時投与により投与される、1回のパレコキシブ、パレコキシブナトリウムとして、の静脈内投与量20mg;
(b)即座に解離するバルデコキシブ錠剤の形態で240mlの水と供に投与される、1回のバルデコキシブの経口投与量20mg;
(c)凍結乾燥されていた粉末を50mlの水で元に戻され、投与後に25mlで容器が2回の洗浄をうける、1回のパレコジブ、パレコキシブナトリウムとして、の経口投与量20mg
である。
各処置に続いて、被験者は180mlの水を処置後1,2,及び3時間で飲んだ。
Cmax:最大濃度(ng/ml);
Tmax:最大濃度に到達する時間(hours);
T1/2:血漿中濃度の消失半減期(hours);
AUC0-48:0〜48時間における血漿濃度の曲線下の面積(ng.hr/ml)-生体利用度の指標
驚いたことに、バルデコキシブの最大血漿濃度は、本発明に従ってパレコキシブが経口投与されたときの方が(Tmax=1.22時間)、パレコキシブが静脈内投与されたときより時間がかからず到達される。さらに(Cmax=297ng/ml)に達するバルデコキシブの最大濃度は、静脈内パレコキシブ投与(Cmax=312ng/ml)又は経口バルデコキシブ投与(Cmax=284ng/ml)により達成されるバルデコキシブの最大濃度と同等であった。
ビーグル犬におけるセレコキシブの血漿濃度は、6匹の健康な大人のオスの対象を用いる薬物動態調査において決定された。各対象は以下で詳細に記された3つの各処置を受けた。処置(a)及び(b)は処置(C)より早い時期にランダム化された順序で投与されたが、同じイヌについて投与された。
処置は、
(a)セレブレックス(商標)カプセルの形態における1回のセレコキシブの経口投与量200mg;
(b)リンゴジュースの中で新たに調製された懸濁液の形態における1回のセレコキシブの経口投与量200mg;
(c)20mg/mlのセレコキシブと等価である24.1mg/mlの濃度の水溶液中における化合物Zの1回の経口投与量10ml
各処置は大量瞬時投与として胃挿管によって投与され、つづいて10mlの水が投与される。
セレコキシブの血漿中の濃度は、確証された高速液体クロマトグラフィーの手順を使って決定された。投与後0〜24時間のセレコキシブの平均血漿濃度は図3において示される。セレコキシブに対する計算された血漿の薬物動態パラメーターは表2で与えられる。
Claims (34)
- 実質的に水を含有せず、かつ治療有効量の化合物X-SO2-NHR1又は医薬として許容されるその塩を含む少なくても1投与単位を含む医薬組成物であって、ここで、Xは、化合物X-SO2-NH2が既知の薬であるときに選ばれる成分であり、化合物X-SO2-NHR1又はその塩は、ex vivoにおいて薬剤X-SO2-NH2に容易に分解し;並びにR1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニル(ヒドロキシ)メチルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、及びヘテロアリールカルボニル基から選ばれる8以下の炭素原子を有する基であり;上記組成物は、経口投与でき、及び経口投与に先立って化合物X-SO2-NHR1又はその塩の薬剤X-SO2-NH2への分解を阻害する手段を有する前記組成物。
- 前記薬剤X-SO2-NH2が選択的COX-2阻害性薬剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記薬剤X-SO2-NH2が、バルデコキシブ、セレコキシブ、及びデラコキシブから成る群から選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物X-SO2-NHR1が、パレコキシブであり、及びパレコキシブ遊離酸又は医薬として許容される水溶性のその塩として存在する、請求項1に記載の組成物。
- パレコキシブ又は水溶性のその塩の各投与単位における量が、約1mg〜約200mgである、請求項4に記載の組成物。
- パレコキシブ又は水溶性のその塩の各投与単位における量が、約5mg〜約120mgである、請求項4に記載の組成物。
- パレコキシブ又は水溶性のその塩の各投与単位における量が、約10mg〜約100mgである、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が水にさらされることを実質的に防ぐ手段を含み、パレコキシブ又は水溶性のその塩からバルデコキシブへの変換を阻害する手段を有する、請求項4に記載の組成物。
- 組成物の水への露出を実質的に防ぐ前記手段が、密閉された及び実質的に水不透過性のパッケージ又は容器を含む、請求項8に記載の組成物。
- 組成物の水への露出を実質的に防ぐ前記手段が、実質的に水不透過性のコーティングを含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記組成物がパレコキシブ又は水溶性のその塩に密接に接触したとき、当該変換を促進する傾向のある賦形剤を実質的に有さない組成物の製剤形態を含み、パレコキシブ又は水溶性のその塩からバルデコキシブへの変換を阻害する手段を有する、請求項4に記載の組成物。
- 前記組成物が当該変換を促進する傾向のある賦形剤及び前記賦形剤とパレコキシブ又は水溶性のその塩との間にバリアー層を有する組成物の製剤形態を含み、パレコキシブ又は水溶性のその塩からバルデコキシブへの変換を阻害する手段を有する、請求項4に記載の組成物。
- 医薬として許容される水性媒体に実質的に可溶であり、経口投与できる溶液を形成する、請求項4に記載の組成物。
- 粉末の形態である、請求項13に記載の組成物。
- 前記粉末が凍結乾燥を含む過程によって調製される、請求項14に記載の組成物。
- 即座に崩壊する錠剤の形態である、請求項13に記載の組成物。
- 前記錠剤が発泡性である、請求項16に記載の組成物。
- 前記溶液の官能性を高める少なくとも1の薬剤をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 溶液の官能性を高める少なくとも1の前記薬剤が、甘味料、香味料、及び味調整剤から成る群から選ばれる、請求項18に記載の組成物。
- 溶液の官能性を高める少なくとも1の前記薬剤が甘味料である、請求項18に記載の組成物。
- 前記甘味料が、デキストロース、フルクトース、スクロース、及びマンニトールから成る群から選ばれる可溶な砂糖である、請求項20に記載の組成物。
- 前記甘味料が、サッカリン、サイクラミン酸、アセスルファム、アスパルテーム、ネオテーム、及びそれらの塩から成る群から選ばれる合成甘味料である、請求項20に記載の組成物。
- 溶液の官能性を高める少なくとも1の前記薬剤が香味料である、請求項18に記載の組成物。
- 前記香味料が、アーモンド、アニス、リンゴ、アプリコット、ベルガモット、ブラックベリー、クロフサスグリ、ブルーベリー、カカオ、キャラメル、チェリー、シナモン、クローブ、コーヒー、コリアンダー、クランベリー、クミン、ディル、ユーカリ、フェンネル、フィグ、ショウガ、グレープ、グレープフルーツ、グァバ、ホップ、レモン、リコリス、ライム、モルト、マンダリン、糖蜜、ナツメグ、オレンジ、ピーチ、洋ナシ、ペパーミント、ラズベリー、ローズ、スペアミント、ストロベリー、タンジェリン、紅茶、バニラ、及びウィンターグリーンの香味料並びにそれらの合成模造品から成る群から選ばれる、請求項23に記載の組成物。
- 実質的に水が不透過性のパッケージを含み、並びに実質的に水を含有せず、及び治療有効量の化合物X-SO2-NHR1又は医薬として許容されるその塩を含む経口投与できる医薬組成物の一回の投与単位を含んでいる物品であって、ここでXは、化合物X-SO2-NH2が既知の薬剤であるときに選ばれる成分であり、並びにR1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニル(ヒドロキシ)メチルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、及びヘテロアリールカルボニル基から選ばれる8以下の炭素原子を有する基である前記物品。
- 前記薬剤X-SO2-NH2は選択的COX-2阻害薬剤である、請求項25に記載の物品。
- 前記薬剤X-SO2-NH2がバルデコキシブ、セレコキシブ、及びデラコキシブから成る群から選ばれる、請求項25に記載の物品。
- 前記化合物X-SO2-NHR1がパレコキシブであり、及びパレコキシブ遊離酸として又は医薬として許容される水溶性のその塩として存在する、請求項25に記載の物品。
- 前記組成物が粉末の形態であり、及び前記パッケージが密閉された容器であって、開けられるとき、組成物が溶解しうる水性媒体の添加に適している容器である、請求項28に記載の物品。
- 前記組成物が錠剤の形態であり、及び前記パッケージがフォイル包装又はブリスターパックである、請求項28に記載の物品。
- 複数の錠剤が各々フォイル包装又はブリスターパックの区画に包装される、請求項30に記載の物品。
- 患者におけるCOX-2による疾患を治療又は予防する方法であって、前記方法は、(a)実質的に水を含有せず、かつ治療有効量の化合物X-SO2-NHR1又は医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物の少なくとも1投与単位を医薬として許容される水性媒体に溶解すること、及び(b)溶液中に不溶性物質の実質的な沈殿が生じる前に患者に溶液を経口投与することを含み、ここでXは、化合物X-SO2-NH2が選択的COX-2阻害薬剤であるときに選ばれる成分であり、並びにR1は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、アシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニル、アミノアルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、フェニル(ヒドロキシ)メチルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルアミノアルキルカルボニル、アルコキシカルボニルカルボニル、アミノ酸残基、及びヘテロアリールカルボニル基から選ばれる8以下の炭素原子を有する基である前記方法。
- 前記選択的COX-2阻害性薬剤がバルデコキシブ、セレコキシブ、及びデラコキシブから成る群から選ばれる、請求項32に記載の方法。
- 前記化合物X-SO2-NHR1がパレコキシブであり、並びにパレコキシブ遊離酸又は医薬として許容される水溶性のその塩として存在する、請求項32に記載の方法。
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