KR20050044459A

KR20050044459A - 파레콕시브 등의 설폰아미드 선구약물의 경구 투여 형태

Info

Publication number: KR20050044459A
Application number: KR1020047007335A
Authority: KR
Inventors: 카림아지즈; 네마산딥; 에윙게리디
Original assignee: 파마시아 코포레이션
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2005-05-12
Also published as: DE60224558T2; ES2297032T3; CO5580744A2; US20030100595A1; IL161991A0; RU2004114552A; MXPA04004476A; CA2466504A1; EP1446118B1; CN1615135A; AR037356A1; DE60224558D1; WO2003041705A1; EP1446118A1; TW200300680A; ATE383156T1; ZA200403328B; JP2005509002A; BR0214081A; NO20042440L

Abstract

본 발명은, 실질적으로 수분이 없고, 치료 효과량의 설폰아미드 선구약물을 포함하는 하나 이상의 경구로 전달가능한 투여 단위를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 선구약물이 생체외에서 쉽게 분해될 수 있는 경우 경구 투여전 이러한 변형을 억제하는 수단을 갖는 약학 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 선구약물은 파레콕시브 또는 그의 수용성 염이며, 상기 조성물은 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 억제하는 수단을 가진다. 환자에게서의 COX-2 매개 장애의 치료 또는 예방 방법은 (a) 상기 조성물의 하나 이상의 투여 단위를 약학적으로 허용가능한 수성 베히클 중에 용해시켜 용액을 형성하고, (b) 불용성 물질이 상기 용액 중에 실질적으로 침전되기 전에 환자에게 상기 용액을 경구 투여함을 포함한다.

Description

파레콕시브 등의 설폰아미드 선구약물의 경구 투여 형태{ORAL DOSAGE FORM OF A SULFONAMIDE PRODRUG SUCH AS PARECOXIB}

본 발명은, 선택적 사이클로옥시게나아제-2(COX-2) 억제 약물 발데콕시브에 대한 선구약물인 파레콕시브를 비롯한 설폰아미드 약물의 선구약물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는, 본 발명은 이러한 선구약물의 경구로 전달가능한 투여 형태에 관한 것이다.

사이클로옥시게나아제(COX) 효소의 억제는 적어도 비스테로이드 항염증성 약물(NSAID)이 프로스타글란딘 합성의 억제를 통해 항염증, 해열 및 진통억제 효과의 특징을 나타내게 하는 1차 메카니즘인 것으로 여겨진다. 통상적인 NSAID, 예컨대 케토로락, 디클로페낙, 나프록센 및 그의 염은 치료 투여량으로 사이클로옥시게나h아제의 구조적 발현된 COX-1 및 염증-관련 또는 유도성 COX-2 이소형태(isoform) 모두를 억제한다. 정상 세포 기능에 필요한 프로스타글란딘을 생성하는 COX-1의 억제는 통상적인 NSAID의 사용과 관련된 어떠한 부작용에 기인하는 것으로 밝혀졌다. 반면, COX-1를 실질적으로 억제하지 않으면서 COX-2의 선택적 억제는 이러한 부작용을 최소화하거나 발생시키지 않으면서 항염증, 해열, 진통억제 및 다른 유용한 치유 효과를 유도한다. 따라서, 1999년에 먼저 시판되던 선택적 COX-2 억제 약물, 예컨대 셀레콕시브 및 로페콕시브는 당해 분야에서의 주된 진보를 의미한다. 이 약물들은 경구로 전달가능한 투여 형태로 다양하게 조제된다.

본원에 참조로 인용되고 있는 탈레이(Talley) 등에게 허여된 미국 특허 제 5,932,598 호에 개시된 파레콕시브는 설폰아미드 잔기를 갖는 선택적 COX-2 억제 약물의 N-치환된 수용성 선구약물 부류중 하나이다. 파레콕시브는 환자에게 투여된 후 실질적으로 수용성인 선택적 COX-2 억제 약물 발데콕시브로 전환한다. 또한, 파레콕시브는 물에 노출될 때, 예컨대 물에 용해될 때 발데콕시브로 전환한다.

하기 화학식 I의 파레콕시브는 자체가 COX-1와 COX-2 모두에 대한 생체외 억제 활성을 약하게 나타내는 반면, 발데콕시브(II)는 COX-2에 대한 강한 억제 활성을 가지지만 COX-1의 약한 억제제이다.

또한, 상기 미국 특허 제 5,932,598 호는 설폰아미드 잔기를 갖는 다른 선택적 COX-2 억제제의 N-치환된 선구약물을 비교할 수 있게 개시하고 있다. 예를 들어, 화합물 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]설포닐]아세트아미드(III) 및 그의 나트륨 염은 선택적 COX-2 억제 약물 셀레콕시브(IV)의 선구약물로서 유용한 것으로 고려된다.

가장 선택적인 COX-2 억제 약물, 예컨대 셀레콕시브 및 발데콕시브에 비해 파레콕시브, 구체적으로는 파레콕시브의 염(예: 나트륨 염)의 높은 수용해성 때문에, 선구약물 파레콕시브는 비경구 사용이 제안되어 왔다. 탈레이 등의 문헌 [J. Med. Chem. 43, 1661-1663(2000)]을 참조한다.

상기 미국 특허 제 5,932,598 호에서는 바람직한 염증 치료 방법은 개시된 수용해성 화합물의 주사를 통한 투여라고 말하고 있다. 반면, 상기 특허는 개시된 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물이 경구로 투여될 수 있으며, 상기 조성물의 경구 투여를 위해서는 예컨대 정제, 경질 및 연질 캡슐, 마름모형 정제, 1회용 분말, 현탁액 또는 액상 형태일 수 있음을 추가로 개시하고 있다.

수분에 노출시 불용성 발데콕시브로 신속히 전환하는 파레콕시브의 경향성은 지금까지 파레콕시브의 경구 투여 또는 파레콕시브의 실제적인 경구 투여 형태의 개발에 대한 관심을 제한하여 왔다.

도 1은 1㎖ 일시 주사로 단일 정맥(IV) 투여된 20㎎ 투여량의 파레콕시브 나트륨으로서 파레콕시브, 또는 240㎖의 물과 함께 즉방성 정제의 형태로 단일 경구 투여된 20㎎ 투여량의 발데콕시브를 투여받은 11명의 건강한 성인 환자에서의 발데콕시브의 혈장 농도를 결정하는 약물동태학적 연구 결과를 보여준다. 발데콕시브 혈장 농도는 입증된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정하였다. 파레콕시브의 IV 투여에 의해 발데콕시브의 최대 혈장 농도가 얻어지며 이는 발데콕시브 자체가 경구 투여되는 경우보다(투여 후 약 3시간) 훨씬 빨리(투여 후 1시간) 도달한다는 것이 도 1로부터 명백하다. 파레콕시브의 IV 투여로부터 얻어지는 혈류에서의 발데콕시브의 치료 효과 농도의 훨씬 빠른 정립이 중요한데, 그 이유는 이것이 현저히 더욱 빠른 치료 효과의 개시를 유도할 수 있기 때문이다. 신속한 개시는 COX-2 매개 장애, 특히 급성 동통이 수반된 장애에 대한 많은 치료법들의 매우 바람직한 특징이다.

IV 투여는 이러한 장애로 고통받거나 그의 위험성을 갖는 수많은 부류의 사람들에 대해, 특히 자가-투여가 요구되는 경우에 있어 불편하고 불쾌한 방법이다. 경구 투여는 일반적으로 훨씬 더 편리하며 높은 수준의 환자의 수용 상태에 도움이 된다.

따라서, 경구 투여에 의해, 발데콕시브의 즉방성 정제의 경구 투여에 의해 수득가능한 것보다 실질적으로 더 짧은 발데콕시브의 최대 혈장 농도(T_max)에 도달하는 시간, 바람직하게는 파레콕시브의 IV 투여에 의해 달성될 수 있는 지속 기간에 필적하는 짧은 지속 기간을 제공하기 위한, COX-2 매개 장애의 치료 및/또는 예방 면에서의 개선이 더욱 요구된다.

또한, 일반적으로 셀레콕시브를 포함한 다른 선택적 COX-2 억제 설폰아미드 약물 및 설폰아미드 약물에 대한 이와 같은 T_max의 개선을 제공하는 경구 투여 형태를 제공하는 것이 요구될 것이다.

발명의 요약

본 발명에서는, 실질적으로 수분이 없고, 치료 효과량의 화합물 X-SO₂-NHR¹ 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, X는 화합물 X-SO₂-NH₂가 공지된 약물이도록 선택되는 잔기이고, R¹은 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬, 아실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 카복시알킬카보닐, 아미노알킬카보닐, 페닐카보닐, 벤질카보닐, 페닐(하이드록시)메틸카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알킬카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 아미노산 잔기 및 헤테로아릴카보닐 그룹으로부터 선택된 탄소수 8 이하의 그룹이다)을 포함하는 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 경구로 전달가능하며, 화합물 X-SO₂-NHR¹은 약물 X-SO₂-NH₂로 생체외에서 쉽게 분해되는 경우 경구 투여전 이러한 분해를 억제하는 수단을 가진다. 예를 들어, 약물 X-SO₂-NH₂는 선택적 COX-2 억제 약물, 예컨대 발데콕시브, 셀레콕시브 또는 데라콕시브이다.

특히, 실질적으로 수분이 없고 치료 효과량의 파레콕시브 또는 그의 수용성 염을 포함하는 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 약학 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 경구로 전달가능하며 경구 투여전 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 억제하는 수단을 가진다.

본 발명에서는, 실질적으로 수분이 없고 치료 효과량의 화합물 X-SO₂-NHR¹ 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, X는 화합물 X-SO₂-NH₂가 공지된 약물이도록 선택되는 잔기이고, R¹은 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬, 아실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 카복시알킬카보닐, 아미노알킬-카보닐, 페닐카보닐, 벤질카보닐, 페닐(하이드록시)메틸카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알킬카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 아미노산 잔기 및 헤테로아릴카보닐 그룹으로부터 선택된 탄소수 8 이하의 그룹이다)을 포함하는 경구로 전달가능한 약학 조성물의 단일 투여 단위를 내부에 함유하는 실질적 수-불투과성 패키지를 포함하는 제품이 추가로 제공된다. 본 발명의 특정 실시양태에 따른 제품에서, 화합물 X-SO₂-NHR¹은 파레콕시브이며, 바람직하게는 그의 수용성 염의 형태로 존재한다.

본원에서 "경구로 전달가능한"이란 (a) 상기 제공된 바와 같이, 즉 실질적으로 수분이 없거나, 또는 (b) 약학적으로 허용가능한 수성 베히클 중에서의 조성물의 분산 및/또는 용해 후 조성물이 환자에게 경구 투여하기 적합한 것을 의미한다.

본 발명에서는, 실질적으로 수분이 없고 치료 효과량의 파레콕시브 또는 그의 수용성 염을 포함하는 약학 조성물의 하나 이상의 투여 단위를 약학적으로 허용가능한 수성 베히클중에 용해시켜 용액을 형성하고, (b) 불용성 물질이 상기 용액중에 실질적으로 침전되기 전에 환자에게 상기 용액을 경구 투여함을 포함하는, 환자에게서의 COX-2 매개 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 또한 추가로 제공된다.

놀랍게도, 본 발명에 따른 파레콕시브 또는 그의 수용성 염의 조성물로부터 유도된 용액의 인간 환자에게의 경구 투여에 의해, 상기 환자의 혈장 중의 발데콕시브 농도가 치료 효과 수준으로 매우 빠르게 상승하는 것이 밝혀졌다. 이러한 수준은 발데콕시브 자체가 즉방성 정제(파마시아 코포레이션(Pharmacia Corp.)의 벡스트라(Bextra(등록상표))로서 경구로 투여되는 비교예 경우보다 훨씬 더 빠르게 도달된다. 더욱 놀랍게도, 본 발명에 따라 경구 투여된 파레콕시브는 발데콕시브 혈장 농도의 약물동태학적 측면에서 IV 투여된 파레콕시브에 필적하거나 실질적으로 동일할 수 있다.

이와 유사하게, 본 발명에 따른 셀레콕시브 선구약물의 조성물로부터 유도된 용액의 개과 환자에게의 경구 투여에 의해, 상기 환자의 혈장 중의 셀레콕시브 농도가 치료 효과 수준으로 매우 신속하게 상승한다는 것이 밝혀졌다. 선구약물로부터의 셀레콕시브의 생체이용률은 셀레콕시브 자체가 시판되는 캡슐 제제(파마시아 코포레이션의 셀레브렉스(Celebrex, 등록상표))로서 경구 투여되는 비교예 경우 보다 훨씬 크며, 사과 주스 중의 미세 셀레콕시브 현탁액의 경구 투여에 의해 얻어지는 것과 유사하거나 더욱 크다.

선구약물이 파레콕시브 또는 그의 수용성 염인 본 발명의 방법에서, 수성 베히클 중의 용액은 투여 전 매우 짧은 기간 내에 제조되어 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 최소화하는 것이 중요한데, 그 이유는 이러한 전환이 수용성 매질 중에서 신속히 일어나는 경향이 있기 때문이다. 이러한 전환은 용액 중 불용성 침전물의 출현에 의해 관찰될 수 있으므로, 본 발명의 방법에 따라 상기 용액은 불용성 물질이 용액 중에 실질적으로 침전되기 전 경구 투여된다.

도 1은 (a) 1㎖ 일시 주사로의 20㎎의 파레콕시브의 IV 주사; 및 (b) 시판되는 즉방성 정제로서 조제된 20㎎의 발데콕시브의 경구 투여 후 0 내지 24시간의 발데콕시브의 평균 혈장 농도를 나타내는, 상기한 바와 같은 인간 약물동태학적 연구로부터의 데이터를 도시한 것이다.

도 2는 (c) 수용액으로서 20㎎의 파레콕시브의 경구 투여 후 0 내지 24시간의 발데콕시브의 평균 혈장 농도를 추가로 나타내는, 동일한 약물동태학적 연구로부터의 데이터를 도시한 것이다.

도 3은 (a) 시판 캡슐로서 조제된 셀레콕시브; (b) 사과 주스 중의 현탁액으로의 셀레콕시브; 및 (c) 수용액 중의 하기 정의되는 바와 같은 셀레콕시브 선구약물 화합물(Z)(상기 모두는 200㎎의 셀레콕시브에 상응하는 양이다)의 경구 투여 후 0 내지 24시간의 셀레콕시브의 평균 혈장 농도를 나타내는, 개에서의 약물동태학적 연구로부터의 데이터를 도시한 것이다.

본 발명은 선택적 COX-2 억제 설폰아미드 약물 발데콕시브에 대한 선구약물인 파레콕시브, 더욱 구체적으로는 파레콕시브 나트륨에 관한 것이다. 그러나, 본 발명의 범위는 설폰아미드 약물의 선구약물, 일반적으로는 상기한 바와 같이 이러한 선구약물이 설폰아미드 잔기에서 N-치환에 의해 형성되는 경우로 확대되는 것으로 이해될 것이다.

공지된 모든 설폰아미드 약물은 선구약물에 대한 주성분으로 사용될 수 있으며, 그 예로는 에이사이(Eisai)의 ABT-751 (N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)-3-피리딜)4-메톡시벤젠-설폰아미드); 알피로프라이드; 아모술랄올; 암프레나비어; 암사크린; 아르가트로반; 아술아크린; 아조세마이드; 바이엘(Bayer)의 BAY-38-4766 (N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]설포닐]아미노]페닐]-3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미드); 벤드로프루메티아지드; 브리스톨 마이어스 스퀴브(Bristol Myers Squibb)의 BMS-193884 (N-(3,4-디메틸-5-이속사졸릴)-4'-(2-옥사졸릴)-[1,1'-비페닐]-2-설폰아미드); 보센탄; 부메트아니드; 셀레콕시브; 클로르탈리돈; 델라비르딘; 데라콕시브; 도페틸라이드; 도미트로반; 도르졸아미드; 도론다론; 에이사이의 E-7070 (N-(3-클로로-1H-인돌-7-일)-1,4-벤젠-디설폰아미드); 슈바르츠 파마(Schwartz Pharma)의 EF-7412 (N-3-[4-(4-(테트라하이드로-1,3-디옥소-1H-피롤로[1,2-c]이미다졸-2(3H)-일)부틸]1-피페라지닐]페닐]에탄-설폰아미드); 펜퀴존; 푸로세마이드; 글리벤클아미드; 글리클아지드; 글리메피라이드; 글리펜타이드; 글리피지드; 글리퀴돈; 글리솔아미드; 글락소 스미쓰클라인(Glaxo SmithKline)의 GW-8510 (4-[[(6,7-디하이드로-7-옥소-8H-피롤로[2,3-g]벤조티아졸-8-일리덴)메틸]아미노]-N-2-피리디닐벤젠설폰아미드); 아이백스(Ivax)의 GYKI-16638 (N-[4-[2-[[2-(2,6-디메톡시-페녹시)-1-메틸에틸]메틸아미노]에틸]페닐]메탄설폰아미드); 아벤티스(Aventis)의 HMR-1098 (5-클로로-2-메톡시-N-[2-[4-메톡시-3-[[[(메틸아미노)-티옥소메틸]아미노]설포닐]페닐]에틸]벤즈아미드); 하이드로클로로티아지드; 이부틸라이드; 인다파미드; 이쉬하라(Ishihara)의 IS-741 (N-[2-[(에틸설포닐)아미노]-5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]사이클로헥산카복스아미드); 저팬 도바코(Japan Tobacco)의 JTE-522 (4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠설폰아미드); 추가이(Chugai)의 KCB-328 (N-[3-아미노-4-[2-[[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]메틸아미노]에톡시]-페닐]메탄설폰아미드); 고토부키(Kotobuki)의 KT2-962 (3-[4-[[(4-클로로페닐)-설포닐]아미노]부틸]-6-(1-메틸에틸)-1-아줄렌 설폰산); 레보설피리드; 엘리 릴리(Eli Lilly)의 LY-295501 (N-[[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐]-2,3-디하이드로-5-벤조푸란-설폰아미드) 및 LY-404187 (N-2-(4-(4-시아노페닐)페닐)프로필-2-프로판-설폰아미드); 메톨아존; 나라트립탄; 니메술라이드; 니폰(Nippon)의 NS-49 ((R)-N-[3-(2-아미노-1-하이드록시에틸)-4-플루오로페닐]메탄설폰아미드); 오노(Ono)의 ONO-8711 ((5Z)-6-[(2R,3S)-3-[[[(4-클로로-2-메틸페닐)설포닐]아미노]-메틸]비사이클로[2.2.2]옥트-2-일]-5-헥세노산; 피레타니드; 파마시아의 PNU-103657 (1-[5-메탄설폰아미도인돌-2-일카보닐]-4-(N-메틸-N-(3-(2-메틸프로닐)-2-피리디닐)아미노)피페리딘); 폴리티아지드; 라마트로반; 호프만 라로슈(Hoffmann LaRoche)의 RO-61-1790 (N-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-(2-메톡시페녹시)-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-4-피리디닐]-4-피리미디닐]-5-메틸-2-피리딘설폰아미드); 아벤티스(Aventis)의 RPR-130737 (4-하이드록시-3-[2-옥소-3(S)-[5-(3-피리딜)티오펜-2-일설폰아미도]-피롤리딘-1-일메틸]벤젠아미드) 및 RPR-208707; 세비어(Servier)의 S-18886 (3-[(6-(4-클로로페닐설포닐아미노)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프트]-1-일)프로피온산) 및 S-32080 (3-[6-(4-클로로페닐설포닐아미도)-2-프로필-3-(3-피리딜-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일]프로피온산); 카켄(Kaken)의 S-36496 (2-설포닐-[N-(4-클로로페닐)설포닐아미노-부틸-N-[(4-사이클로부틸-티아졸-2-일)에테닐페닐-3-일-메틸]]아미노벤조산); 삼파트리라트; 글락소 스미쓰클라인의 SB-203208 (L-페닐알라닌, b-메틸-, (4aR,6S,7R,7aS)-4-(아미노카보닐)-7-[[[[[(2S,3S)-2-아미노-3-메틸-1-옥소펜틸]아미노]설포닐]-아세틸]아미노]-7-카복시-2,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로-2-메틸-1H-사이클로펜타[c]피리딘-6-일 에스테르, (bS)-); 듀퐁(DuPont)의 SE-170 (2-(5-아미디노-1H-인돌-3-일)N-[2'-(아미노-설포닐)-3-브로모(1,1'-비페닐)-4-일]아세트아미드); 시벨레스타트; 센주(Senju)의 SJA-6017 (N-(4-플루오로페닐설포닐)-L-발릴-L-루디날); 수미토모(Sumitomo)의 SM-19712 (4-클로로-N-[[(4-시아노-3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)아미노]카보닐]벤젠-설폰아미드); 소네피프라졸; 소탈롤; 설파디아진; 설파구아놀; 설파살라진; 설피리드; 설프로스톤; 수마트립탄; 도야마(Toyama)의 T-614 (N-[3-(포르밀아미노)-4-옥소-6-페녹시-4H-1-벤조피란-7-일]메탄설폰아미드); 투라릭(Tularik)의 T-138067 (2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드) 및 T-900607 (2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-우레이도-4-메톡시페닐)벤젠설폰아미드); 타케다(Takeda)의 TAK-661 (2,2-디메틸-3-[[7-(1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]-피리다진-6-일]옥시]-1-프로판설폰아미드); 탐술로신; 테조센탄; 티프라나비어; 티로피반; 토라세미드; 트리클로로메티아지드; 트리파미드; 발데콕시브; 베라리프리드; 자이프아미드; 제리아(Zeria)의 Z-335 (2-[2-(4-클로로페닐설포닐아미노메틸)인단-5-일]아세트산); 자피르루카스트; 조니스아미드; 및 그의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

한 실시양태에서, 설폰아미드 약물은 선택적 COX-2 억제 약물, 바람직하게는 셀레콕시브, 데라콕시브 및 발데콕시브로부터 선택된 이와 같은 약물이다. 수중 낮은 용해성을 갖는 설폰아미드 약물의 선구약물, 및 이러한 선구약물의 염은 특히 이러한 선구약물 또는 그의 염 자체가 수용성인 경우 본 발명에 따른 용도에 특히 적합하다. 본원에서 "수중 낮은 용해성"은 25℃ 순수한 물에서의 용해성이 약 10㎍/㎖ 이하, 바람직하게는 약 1㎍/㎖ 이하임을 의미한다.

파레콕시브에 대해 본원에 개시된 놀라운 결과가 본원에서 고려되는 더 넓은 범위를 대표한다는 증거로서, 신규 화합물 N-[[4-(5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]설포닐]프로판아미드, 나트륨 염(본원에 "화합물(Z)"로도 기재됨)(이들은 셀레콕시브의 선구약물이다)에 관한 데이터가 하기에 제공된다.

본 발명의 제 1 실시양태: 약학 조성물

파레콕시브 조성물의 수분에 대한 노출은 파레콕시브의 발데콕시브로의 현저한 전환을 야기하는 경향이 있다. 이러한 환경에서, 상기 조성물은 여전히 치료 효과적이며, 발데콕시브는 파레콕시브가 선구약물인 경우 활성 약물이지만, 본 발명에 따른 이점, 구체적으로 혈장 치료 농도의 신속한 도달 및 그에 따른 치료 효과의 신속한 개시라는 이점은 이러한 노출에 의해 감소되는 경향을 가질 것이다.

따라서, 제 1 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 수분이 없고, 즉 무수 조성물인 약학 조성물을 제공한다. 본원에서 "실질적으로 수분이 없다"라는 용어는, 조성물 중에 존재하며 파레콕시브와의 반응에 유효한 물의 양이 상기 조성물이 밀봉된 수-불투과성 용기에서 실온(약 20 내지 25℃)에서 보관되는 경우 약 30일 이상, 바람직하게는 약 6개월 이상, 가장 바람직하게는 약 2년 이상 동안 파레콕시브의 허용가능한 화학적 안정성을 나타내기에 충분히 낮은 것을 의미한다. 본원에서 "허용가능한 화학적 안정성"은 조성물이 한정된 기간(예컨대 약 30일, 약 6개월 또는 약 2년) 이후, 예컨대 조정 기관에 의해 승인되는데 요구될 수 있는 바와 같이, 치료제, 바람직한 실시양태에서는 파레콕시브 또는 그의 수용성 염의 화학적 순도에 대한 표준 시험을 통과하는 것을 의미한다. 이러한 시험의 예는 "5% 전체, 1% 단일 불순물 규칙"이 있으며, 그에 의해 후보 약물 또는 선구약물의 제제는 전체 불순물 함량은 5% 이하이고, 모든 단일 분순물의 함량은 1% 이하이어야 한다.

전형적으로, 파레콕시브의 허용가능한 화학적 안정성을 제공하기에 충분히 낮은 조성물중의 수분 함량은 약 5중량% 미만, 바람직하게는 약 2중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1중량% 미만이다.

제 1 실시양태에서, 조성물은 치료 효과량의 파레콕시브 또는 그의 수용성 염을 포함하는 하나 이상의 투여 단위를 포함한다. 본원에서 "투여 단위"는 단일 경구 투여에 적합한 다량의 치료제를 함유하여 치료 효과를 제공하는 약학 조성물 일부를 의미한다. 전형적으로, 하나의 투여 단위, 또는 소수의 (약 4개 이하) 투여 단위는 요구되는 효과가 발생하기에 충분한 양의 약제를 제공한다. 이러한 면에서, "치료 효과", "치료 효과적" 및 "치료제"라는 용어가 본원에서 선구약물, 예컨대 파레콕시브 또는 그의 수용성 염에 적용되는 경우, 상기 용어는 치료 활성 화합물로 전환되는 선구약물에 적용될 수 있는 넓은 의미로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 본원에서 "치료"는 예방을 포함하는 것으로 추가로 이해될 것이다.

넓은 실시양태에서 본 발명의 조성물의 투여 단위는 치료 효과적인 것으로 문헌에 공지되어 있는 다량의 설폰아미드 약물과 동등하거나 100% 전환시 이론적으로 생성되는 양의 선구약물을 포함한다. 예컨대, 치료 효과량의 화합물(Z)은 약 10 내지 약 1000㎎, 더욱 전형적으로는 약 50 내지 약 400㎎, 바람직하게는 약 100 내지 약 200㎎에 상응하는 양의 셀레콕시브이다.

본 발명의 파레콕시브 조성물의 투여 단위는 전형적으로 약 1 내지 약 200㎎, 바람직하게는 약 5 내지 약 120㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 100㎎, 예컨대 약 20㎎, 약 40㎎ 또는 약 80㎎의 파레콕시브를 함유한다.

"파레콕시브"라는 용어는 본원에서 파레콕시브의 염을 포함하는 것으로 사용되기도 하며 더욱 엄밀한 의미로는 선구약물의 유리 산 형태를 의미하는 것으로 사용되기도 한다. 상기 의미는 상기 용어가 사용되는 문맥에 의해 명확해질 것이다. 파레콕시브의 수용성 염을 형성하는 임의의 약학적으로 허용가능한 양이온이 파레콕시브 염에 사용될 수 있다. 바람직한 수용성 염은 알칼리 금속 염이며, 나트륨 염(파레콕시브 나트륨)이 특히 바람직하다.

이 제 1 실시양태에서, 무수 조성물은 수성 베히클 중에 용해되기 전 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 억제하는 수단을 가진다. 이러한 수단은 바로 다음에 언급되는 방법들을 비롯한 다양한 방법 중 하나 이상의 방법으로 전환을 억제하도록 작용한다. 이러한 모든 수단은 본원에 제공된 바와 같이 조성물과 관련되어 존재하는 경우 본 발명에 포함된다.

본 발명의 무수 조성물 중의 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 억제하는 수단의 예는, 보관 및 운송 도중 주위 습도를 비롯한 수분에 대한 조성물의 노출을 실질적으로 방지하는 수단이다. 수분에의 노출은 예컨대 밀봉되고 실질적으로 수-불투과성인 패키지 또는 용기에 상기 조성물을 봉입함으로써 실질적으로 방지될 수 있다. 다르게 또는 추가적으로, 조성물은 실질적으로 수-불투과성 코팅재, 예컨대 에틸셀루로스계 코팅재로 코팅될 수 있다. 조성물의 개개의 고체 입자 또는 과립, 또는 큰 비드 또는 정제 전체는 코팅될 수 있다. 코팅물이 사용되는 경우, 이는 위장관에서 쉽게 분해되어 섭취된 조성물로부터의 약물 또는 선구약물의 방출 지연에 의해 약물 또는 선구약물의 신속한 흡수의 이점을 상쇄시키지 않도록 선택되어야 한다.

본 발명의 무수 조성물 중의 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 억제하는 수단의 추가의 예는, 다른 방법으로 이러한 전환을 촉진시키게 할 물 이외의 임의의 부형제와 파레콕시브의 접촉을 피하거나 최소화하는 방법으로 조성물을 조제하는 것이다. 예컨대, 한 실시양태에서는 본 발명의 조성물 중에 상기 어떠한 부형제도 존재하지 않는다. 다른 실시양태에서는 파레콕시브와 이러한 임의의 부형제 사이에 장벽층이 존재한다.

예를 들어, 본 발명의 조성물 중의 유용한 부형제일 수 있는 특정 사카라이드, 예컨대 만니톨은 이러한 부형제가 파레콕시브와 친밀히 접촉하는 경우 무수 조성물 중의 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 촉진시키는 경향이 있다. 부형제 및 파레콕시브 중 하나 이상을 이들 사이의 접촉을 최소화하는 물질로 미리 코팅시킴으로써 이러한 전환은 억제될 수 있다.

본 발명의 무수 조성물 중의 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 억제하는 다른 수단은 당해 분야의 숙련자에게 명백할 것이다.

본 발명의 무수 조성물은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 수성 베히클 중에 실질적으로 가용성이어서 경구로 전달가능한 용액을 형성한다. "실질적으로 가용성"이라는 용어는, 조성물의 투여 단위가 선택적으로 조성물 또는 수성 베히클의 부형제 성분에 의해서만 발생되는 약간의 탁함을 제외하고는 시각적으로 관찰될 수 있는 불용성 잔류물이 존재하지 않으면서 약 100㎖ 이하, 바람직하게는 약 50㎖ 이하 부피의 수성 베히클을 용해시킴을 의미한다.

모든 약학적으로 허용가능한 수용액은 조성물의 용해를 위한 베히클 또는 매질로서 적합하다. 물, 예컨대 수돗물 또는 병에 담은 생수(bottled water)가 특히 적합하다. 다르게는, 감미된 착향탄산음료, 예컨대 설탕액, 과일 주스, 소다, 우려낸 것(예: 차), 추출액(예:쇠고기추출액, 맥아추출액, 효모추출액) 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 제 1 실시양태의 조성물은 파레콕시브 또는 그의 수용성 염으로 본질적으로 이루어질 수 있지만, 선택적으로는 추가 성분, 예컨대 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 이러한 추가 성분은 바람직하게는 파레콕시브와 화학적으로 혼화될 수 있고, 특히 실질적으로 수분 부재의 조건에서 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환을 촉진시키지 않도록 선택되며, 그러한 양으로 존재한다. 요구되는 부형제가 이러한 전환을 촉진시키는 것으로 밝혀진 경우, 상기 부형제를 함유하는 조성물은 상기한 바와 같이 부형제와 파레콕시브 간의 접촉을 피하거나 최소화하는 장벽층을 갖도록 조제되어야 한다.

본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 부형제의 예는 예컨대 이후 기술되는 방법에 의해 조성물의 제조를 용이하게 하는 부형제이다. 이러한 부형제는 약학적으로 허용가능한 팽화제(bulking agent), 완충제, 케이크 방지제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 부형제의 추가의 예는 조성물이 용해될 때 감각수용성을 향상시키는 제제이다. 파레콕시브, 특히 파레콕시브 나트륨은 불쾌한 쓴 맛을 가지며 바람직한 실시양태에서는 감미제, 풍미제 및 맛 조절제로부터 선택된 하나 이상의 감각수용성-향상 제제가 조성물에 포함된다. 적합한 감미제로는 가용성 당, 덱스트로스, 프럭토스, 수크로스 및 만니톨, 및 합성 감미제, 예컨대 사카린, 사이클라민산, 아크설팜, 아스파탐, 네오탐 및 그의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적합한 천연 또는 합성 풍미제는 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 ["Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients", 3rd edition (1995)]으로부터 선택될 수 있다. 적합한 천연 풍미제의 비제한적인 예(이들 중 일부는 합성 제제 또는 그의 조합물로 쉽게 모방될 수 있다)는 아몬드, 아니스, 사과, 살구, 베르가모트, 검은딸기, 블랙커런트(blackcurrant), 블루베리, 카카오, 카라멜, 체리, 시나몬, 정향, 커피, 고수풀, 크랜베리, 커민, 이논드, 유칼리투스, 회향, 무화과, 생강, 포도, 그레이프푸르트, 구아바, 홉, 레몬, 감초, 라임, 맥아, 만다린, 당밀, 육두구, 오렌지, 복숭아, 배, 페파민트, 라즈베리, 로즈, 스피아민트, 딸기, 탄제린, 차, 바닐라, 윈터그린 등을 포함한다. 미감 조절제는 환자의 맛의 지각에 영향을 주는 제제이며, 이로는 마취제가 포함된다.

바람직한 부형제는 수성 베히클 중에 완전히 용해되는 것들이다. 보조 부형제가 포함되어 선택적으로 다른 성분의 용해를 향상시킬 수 있으며, 이러한 보조 부형제로는 약학적으로 허용가능한 습윤제, 사이클로덱스트린 등을 포함한다.

무수 조성물은 임의의 적합한 형태일 수 있지만, 바람직하게는 신속하게 용해되는 형태, 예컨대 분말(예컨대 이후 설명하는 바와 같은 동결건조에 의해 제조된 분말) 또는 신속하게 분해되는 정제이다. 선택적으로는, 발포성 제제(effervescent agent), 예컨대 중탄산나트륨과 같은 중탄산염을 포함하여 용해를 가속화시키고 발포성의 감각수용적 이점을 제공할 수 있다.

본 발명의 분말 조성물은 바람직하게는 수성 베히클에 첨가시 치료제의 신속한 용해를 허용하는 충분한 다공성을 가진다. 높은 다공도는 후술하는 바와 같이 분말을 제조하는 동결건조 방법을 사용함으로써 수득가능하다.

예시적 방법에서, 파레콕시브 나트륨 및 완충제, 예컨대 이염기 나트륨 포스페이트 헵타하이드레이트는 물에 용해되어 수용액을 형성한다. 파레콕시브 나트륨 및 완충액은 최종 조성물 중의 이들 성분들의 요구되는 상대 농도와 일치하는 서로 상대적인 농도로 용액에 존재한다. 이들 성분의 절대 농도는 중요하지 않지만, 공정 효율성 면에서 파레콕시브 나트륨의 농도는 용해도의 한계치를 초과할 염려 없이 편리하게 제조될 수 있을 정도로 높은 것이 일반적으로 바람직하다. 요구된다면 다른 제제 성분이 이 단계에 첨가될 수 있다. 첨가 순서는 중요하지 않지만 마지막에 파레콕시브 나트륨을 첨가하여 신속하고 완전한 용해를 확보하고 파레콕시브가 수분에 노출되는 기간을 최소화하는 것이 매우 바람직하다.

상기 용액은 하나 이상의 동결건조 용기, 예컨대 바이알로 계량된다. 각 용기는 요구되는 투여량의 파레콕시브 나트륨을 갖는 측정된 부피의 용액을 수용한다. 승화가 일어나도록 하는 개구를 갖는 마개를 용기에 위치시킨다. 이후, 마개를 씌운 용기를 동결건조 챔버에 위치시키며 용기의 내용물은 바람직하게는 3단계 주기로 동결건조된다.

동결건조 주기의 제 1 단계에서, 각 용기내 용액은 용액의 유리 전이 온도 아래의 온도로 동결된다. 파레콕시브 나트륨 및 이염기 나트륨 포스페이트를 포함하는 조성물의 경우, 유리 전이 온도는 약 -20℃이다. 유리 전이 온도는 당해 분야에 공지된 임의의 기법, 예컨대 동결건조 현미경을 사용하여 또는 전기 저항 측정에 의해 측정될 수 있다. 이러한 동결 단계에 적합한 온도는 전형적으로 약 -30℃ 내지 약 -60℃, 예컨대 약 -40℃ 내지 약 -50℃이다. 전형적으로는 온도를 약 1 내지 약 5시간, 더욱 전형적으로는 약 2 내지 약 4시간에 걸쳐 실온에서부터 요구되는 동결 온도로 서서히 낮춘다. 이후, 상기 온도를 전형적으로는 약 0.5 내지 약 24시간, 더욱 전형적으로는 약 0.75 내지 약 3시간 동안 상기 동결 온도로 고정시킨다.

바람직한 동결건조 공정의 동결 단계에서, 온도를 꽤 빠르게, 예컨대 약 0.25 내지 약 1시간, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 0.75시간에 걸쳐 실온에서부터 약 -20℃로 우선 하강시킨다. 이후, 온도를 약 1 내지 약 1시간, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 3시간에 걸쳐 약 -20℃에서 약 -30℃로 더욱 서서히 하강시킨다. 이론에 구속되지 않으면서, 이와 같이 온도를 서서히 하강시키면 용액이 완전히 동결되는 것을 보장하는 것으로 여겨진다. 이후, 온도를 약 0.1 내지 약 1시간, 더욱 바람직하게는 약 0.25 내지 약 0.5시간의 기간에 걸쳐 약 -30℃에서부터 최종 동결 온도, 바람직하게는 약 -40℃로 꽤 빠르게 하강시킨다. 상기한 바와 같은 단계식 동결 단계는 균열되지 않은 고체를 보여주는 동결건조된 최종 생성물을 제공하는 경향이 있는 것으로 알려져 있다.

동결건조 주기의 제 2 단계에서, 동결건조 챔버내에 진공을 걸어 동결 건조시킨다. 이 단계는 본원에서 "1차 건조" 단계로 기재된다. 약 25 내지 약 500㎛Hg(약 25 내지 약 500밀리토르), 바람직하게는 약 50 내지 300㎛Hg의 진공이 일반적으로 적합하다. 1차 건조 단계 과정에서 온도는 서서히, 선택적으로는 온도가 일정하게 유지되는 기간에 의해 단계적으로 상승된다. 바람직하게는 진공은 질소 스윕(sweep)으로 유지된다. 이 단계 과정에서 동결된 용액으로부터 얼음이 승화하여 부분적으로 건조된 케이크가 형성된다.

바람직한 동결건조 공정의 1차 건조 단계에서, 온도를 약 1 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 2 내지 약 4시간에 걸쳐 동결 온도(예: 약 -40℃)로부터 약 0℃로 우선 상승시킨 후, 연장된 기간 동안, 예컨대 약 6 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 8 내지 약 10시간 동안 약 0℃에서 유지한다. 바람직하게는, 약 150 내지 약 300㎛Hg의 진공이 상기 1차 건조 단계 과정에 사용된다.

동결건조 주기의 제 3 단계에서, 진공하에 건조가 완결된다. 이 단계는 "2차 건조" 단계로 본원에 기재된다. 또한, 약 25 내지 약 500㎛Hg, 바람직하게는 약 50 내지 약 300㎛Hg의 진공이 일반적으로 적합하며, 질소 스윕으로 유지되는 것이 바람직하다. 온도는 2차 건조 단계 도중 바람직하게는 실온 이상의 수준, 예컨대 약 40℃로 승온되어 잔존하는 수분을 끌어내고 약 5중량% 미만, 바람직하게는 약 2중량% 미만, 더욱 바람직하게는 약 1중량% 미만의 수분 함량을 갖는 분말을 제공한다.

바람직한 동결건조 공정의 제 2 건조 단계에서, 온도는 약 1 내지 약 4시간에 걸쳐 약 0℃에서 약 40℃로 우선 상승된 후, 약 3 내지 약 12시간 동안 약 40℃로 고정된다. 바람직하게는, 약 150 내지 약 300㎛Hg의 진공이 2차 건조 단계 과정에 사용된다. 선택적으로는 2차 건조 단계의 마지막 부분에서, 온도는 약 40℃에 고정되면서 진공이 약 25 내지 약 75㎛Hg로 낮아진다.

동결건조 주기 전체 시간은 전형적으로 약 18 내지 약 36시간이다. 주기 시간을 연장시키는 것은 일반적으로 최종 생성물의 품질에 해가 되지는 않지만 공정 비용을 증가시킨다. 생성물 품질과 공정 경제적인 면의 최선의 조합은 본원에 제시된 정보에 기초한 관례적인 시험에 의해 확인될 수 있으며, 사용된 특정 동결건조 장비, 선택된 용기, 용액중 성분의 정밀한 조성 및 농도 등을 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 그러나, 약 18 내지 약 24시간의 주기 시간이 적합한 것으로 알려질 것이다. 완충제로서 이염기 나트륨 포스페이트를 갖는 파레콕시브 나트륨 조성물의 경우, 실질적으로 약 18시간, 예컨대 16시간 미만으로 주기 시간을 단축시키면 최종 생성물의 붕괴 발생률을 증가시키며 이후 수성 베이클에 첨가시 요구되는 신속한 용해에 도움이 되지 않는 것으로 알려져 있다.

동결건조 주기가 완결되면, 진공을 제거하고 온도가 실온으로 돌아가도록 둔다. 이어서, 용기를 밀봉하여 주위로부터의 수분의 재흡수를 방지한다.

파레콕시브의 경구 투여에 적합한 분리된 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 파레콕시브와 물의 접촉량 및/또는 접촉 기간을 최소화하는 방법이 바람직하다.

본 발명의 제 2 실시양태: 제품

제 2 실시양태에서, 본 발명은 실질적으로 수분이 없고 치료 효과량의 파레콕시브 또는 그의 수용성 염을 포함하는 경구로 전달가능한 약학 조성물의 단일 투여 단위를 내부에 함유하는 실질적 수-불투과성 패키지를 포함하는 제품을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 베히클 중에 실질적으로 가용성이어서 경구로 전달가능한 용액을 형성한다.

본원에서 "실질적으로 수-불투과성"이란 패키지가 보통의 주위 조건 하에서 보관되는 경우 약 30일 이상, 바람직하게는 약 6개월 이상, 더욱 바람직하게는 약 2년 이상의 보관 기간 중 수분의 침입에 대해 충분히 저항력을 가져, 이러한 조성물이 본원에 정의된 바와 같이 실질적으로 수분이 없는 상태로 유지됨을 의미한다.

적합한 포장재는 유리, 폴리프로필렌, 알루미늄 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 패키지는 개구 또는 이음매를 통한 수분의 침입에 대비하여 밀봉되어야 한다. 패키지는 단지 단일 투여 단위의 조성물만을 함유하므로 사용 후 재밀봉될 필요는 없다.

다수의 연접한 실질적으로 수-불투과성 패키지를 포함하는 제품은 본 발명에 포함되며, 이들 각각은 본 발명의 조성물의 단일 투여 단위를 내부에 함유한다. 예를 들어, 신속한 수-분산성(예: 발포성) 단위-투여 정제는 구분의 통상적인 호일 팩 또는 블리스터(blister) 팩의 다수의 수-불투과성 구획에 개별적으로 포장될 수 있다.

본 발명의 제 3 실시양태: 치료 또는 예방 방법

제 3 실시양태에서, 환자에서의 COX-2 매개 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 (a) 실질적으로 수분이 없고 치료 효과량의 파레콕시브 또는 그의 수용성 염을 포함하는 하나 이상의 투여 단위를 약학적으로 허용가능한 수성 베히클 중에 용해시켜 용액을 형성하고, (b) 불용성 물질이 상기 용액 중에 실질적으로 침전되기 전에 환자에게 상기 용액을 경구로 투여함을 포함한다.

수성 베히클은 상기 언급한 것들을 포함한 모든 약학적으로 허용가능한 수용액일 수 있다. 선택적으로, 무수 조성물이 이러한 성분을 포함하든 아니든 간에, 수성 베히클은 감미제 또는 풍미제와 같은 성분을 하나 이상 함유하여 파레콕시브의 불쾌한 맛을 중화시킬 수 있다.

임의의 편의적인 부피의 수용액이 조성물의 단일 투여 단위의 경구 투여를 위한 베히클로서 사용될 수 있다. 전형적으로 100㎖ 이하의 부피가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 부피는 약 50㎖ 이하이다.

무수 조성물이 분말의 형태, 예컨대 동결건조된 분말의 형태인 경우에는 포장하는 용기에 수용액을 첨가하는 것이 일반적으로 가장 편리하다. 이러한 목적으로, 용기는 개방되었을 때 투여되기 전 조성물이 용해될 수 있는 적합한 부피의 액체를 수용할 정도로 충분히 큰 것이 바람직하다.

무수 조성물이 분리된 투여 형태, 예를 들면 정제의 형태인 경우, 하나 이상의 정제는 음료병안의 적합한 부피의 수용액에 첨가될 수 있으며, 이때 상기 조성물은 투여되기 전에 용해된다.

용기 또는 병을 교반하거나 저어주는 것은(이때 용해가 이루어짐) 용해 공정을 촉진시키는데 있어 바람직하다. 본 발명의 바람직한 조성물은 단지 온화한 교반이 요구되거나 또는 이를 전혀 필요치 않는다.

생성된 용액은 용해가 완결되는 한 빨리 투여되는 것이 바람직하다. 투여 지연은 상기 용액 중 불용성 발데콕시브의 침전을 유발하며, 그에 의해 본 발명의 방법에 의해 얻어질 수 있는 이점을 감소시킨다. 전형적으로, 경구 투여는 용액의 제조 후 약 15분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만에 이루어져야 한다.

본 발명의 조성물은 COX-2에 의해 매개된 매우 광범위한 장애의 치료 및 예방에 유용하며, 상기 질병은 염증, 동통 및/또는 발열을 특징으로 하는 장애를 포함하지만 그에 한정되지 않는다. 이러한 조성물은 COX-1에 비해 COX-2에 대한 선택성이 부족한 통상의 NSAID의 조성물 보다 유해한 부작용을 현저히 덜 갖는다는 추가적인 이점을 가지며 예컨대 관절염 치료시 항염증제로서 특히 유용하다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 통상의 NSAID의 조성물과 비교시 상부 위장관 궤양 및 출혈을 비롯한 위장관 독성 및 위장관 자극의 잠재성을 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 예컨대 소화궤양, 위염, 국소창자염, 궤양성 대장염, 게실염 또는 재발성 위장관 병변; 위장관 출혈, 빈혈을 비롯한 응고 장애, 예컨대 저프로트롬빈혈증, 혈우병 또는 기타 출혈 문제; 신장질환을 갖는 환자, 또는 수술 전 환자 또는 항응고제를 섭취한 환자에게서 이러한 NSAID가 금기되는 경우 통상적인 NSAID에 대한 대안으로서 특히 유용하다.

고려되는 조성물은 류마티스 관절염, 척추관절병증, 통풍관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 소아 관절염을 포함하지만 그에 한정되지 않는 다양한 관절염 장애를 치료하는데 유용하다.

이러한 조성물은 천식, 기관지염, 월경통, 조기산통, 힘줄염증, 주머니염, 알러지성 신경염, 사이토메갈로바이러스감염, HIV-유도 세포소멸을 비롯한 세포소멸, 요통, 간염을 비롯한 간질환, 피부관련 징후, 예컨대 건선, 습진, 여드름, 화상, 피부염 및 일광화상을 비롯한 자외선 손상, 및 백내장 수술 또는 굴절교정 수술과 같은 안과 수술 이후의 염증을 비롯한 수술후 염증의 치료에 유용하다.

이러한 조성물은 위장관 징후, 예컨대 염증성 장질환, 크론병(Crohn's disease), 위염, 과민성 대장 증후군 및 궤양성 대장염을 치료하는데 유용하다.

이러한 조성물은 편두통, 동맥주위염, 갑상선염, 재생불능 빈혈, 홉킨스병, 경피증, 류마티스열, I형 당뇨병, 근무력증을 비롯한 신경근접합부 질환, 다발성 경화증을 비롯한 백질 질환, 사르코이드증, 신증후군, 베체트 증후군(Betcet's syndrome), 다발성 근염, 치은염, 신장염, 과민, 뇌부종 비롯한 손상 후 야기되는 부종, 심근허혈 및 기타 질환에서의 염증 치료에 유용하다.

이러한 조성물은 염증 장애, 예컨대 안구내염, 상공막염, 망막염, 홍채염(iriditis), 섬모체염, 맥락막염, 각막염, 결막염 및 눈꺼풀염, 눈의 한 부분 이상의 염증 질환, 예컨대 망막맥락막염, 홍채섬모체염, 홍채섬모채맥락막염(포도막염으로도 알려져 있음), 각막결막염, 눈꺼풀결막염 등; 당뇨병 망막병증을 비롯한 기타 COX-2 매개된 망막병증; 예컨대 백내장 또는 각막 이식 수술 후 등의 외과수술 후 외상을 비롯한 임의 눈 조직의 급성 외상; 외과수술 후 눈 염증; 수술중 축동; 각막 이식편거부; 외상 또는 감염 후를 비롯한 눈, 예컨대 각막 신생혈관증식; 반상 변성; 낭포황반부종; 수정체뒤 섬유증식; 신생혈관녹내장; 및 안구 동통을 포함하지만 이에 한정되지 않는 안과 장애의 치료에 유용하다.

이러한 조성물은 예컨대 바이러스감염 및 낭성섬유증과 관련된 폐염증의 치료, 및 예컨대 골다공증과 관련된 뼈흡수에 유용하다.

이러한 조성물은 특정 중추신경계 질환, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease)를 비롯한 겉질치매, 신경퇴행, 및 발작, 허헐 및 외상으로 인한 중추 신경계 손상의 치료에 유용하다. 본원에서 "치료"라는 용어는 알츠하이머병, 결관치매, 다발경색치매, 초로성치매, 알콜성치매 및 노인성치매를 비롯한 치매의 부분적 또는 전체적인 억제를 포함한다.

이러한 조성물은 알레르기성비염, 호흡곤란증후군, 내독소쇼크 증후군 및 간 질환의 치료에 유용하다.

이러한 조성물은 수술후 동통, 치통, 근육통 및 암으로 인한 동통을 포함하지만 이에 한정되지 않는 동통의 치료에 유용하다. 예를 들어, 이러한 조성물은 류마티스열, 인플루엔자 및 일반적인 한랭을 비롯한 기타 바이러스 감염, 요통 및 경부통, 월경통, 두통, 치통, 염좌 및 긴장, 근육염, 신경통, 윤활막염, 류마티스성 관절염을 비롯한 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직척추염, 주머니염, 화상 및 수술 및 치과 처치 후의 외상을 비롯한 다양한 징후에서의 동통, 발열 및 염증 완화에 유용하다.

이러한 조성물은 혈관병을 비롯한 염증 관련 심장혈관 장애, 관상동맥병, 동맥류 혈관 거부, 동맥경화증, 심장 이식 죽상경화증을 비롯한 죽상경화증, 심근경색증, 색전증, 발작, 정맥혈전증을 비롯한 혈전증, 불안정 협심증을 비롯한 협심증, 관상판 감염, 클라미디아-유도성 감염을 비롯한 박테리아-유도성 감염, 바이러스 유도성 감염, 및 예컨대 관상동맥 우회로조성술을 비롯한 혈관 이식, 혈관성형술을 비롯한 혈관재형성 처치, 스텐트 배치, 동맥내막절제술 또는 동맥, 정맥 및 모세관을 비롯한 기타 관혈적 처치 등의 수술 처치와 관련된 감염의 치료 및 예방에 유용하다.

이러한 조성물은 예컨대 종양 혈관형성을 억제하기 위한 환자에서의 혈관형성-관련 장애의 치료에 유용하다. 이러한 조성물은 전이를 비롯한 신생물(neoplasia); 안과학적 징후, 예컨대 각막 이식 거부, 안구 혈관신생, 외상 또는 감염 후 혈관신생을 비롯한 망막혈관신생, 당뇨병 망막병증, 근육 퇴행, 수정체뒤섬유증식 및 신생혈관녹내장; 궤양병, 예컨대 위궤양; 병리적이지만 비-악성 징후, 예컨대 영아 혈관종을 비롯한 혈관종, 코인두 및 무혈관 골 괴사; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식계통 장애의 치료에 유용하다.

이러한 조성물은 양성 및 악성 종양 및 암을 비롯한 신생물, 예컨대 결장직장암, 뇌암, 골암, 상피세포-유도 신생종(상피암종), 예컨대 기저세포암종, 샘암종, 위장관암, 예컨대 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 피부암, 예컨대 편평세포 및 기저세포 암, 전립선암, 신세포암종, 및 신체 전반에 걸쳐 상피세포에 영향을 주는 기타 공지된 암의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용한 것으로 고려되는 신생물은 위장관암, 바레트 식도증(Barrett's esophagus), 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 자궁경부암, 폐암, 유방암 및 피부암이다. 이러한 조성물은 방사선요법에 의해 야기되는 섬유증을 치료하는데 또한 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 가족샘종폴립증(FAP)을 갖는 환자를 비롯한 샘종폴립을 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 이러한 조성물은 FAP의 위험성이 있는 환자에서 폴립이 형성되는 것을 예방하는데 사용될 수 있다.

이러한 조성물은 수축 프로스타노이드의 합성을 억제함으로써 프로스타노이드-유도성 평활근 수축을 억제하여, 월경통, 조기산통, 천식 및 호산구-관련 장애의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 이들은 특히 폐경후 여성에서의 골 손실의 감소(즉, 골다공증의 치료), 및 녹내장의 치료에 유용할 수 있다.

본 발명의 조성물의 바람직한 용도는 류마티스관절염 및 골관절염의 치료, 일반적으로 동통 조절(특히 구강 수술후 동통, 일반외과 수술 후 동통, 정형외과 수술 후 동통, 및 골관절염의 급성 발적), 두통 및 편두통의 예방 및 치료, 알츠하이머병의 치료, 및 결장암 화학예방에 사용되는 것이다.

본 발명의 조성물에 의해 보여질 수 있는 치료 효과의 신속한 개시 때문에, 이들 조성물은 급성 COX-2 매개 장애의 치료, 특히 굴 두통(sinus headache) 및 편두통 등을 비롯한 두통 등의 동통의 완화를 위한 이전의 선택적 COX-2 억제 약물의 경구로 전달가능한 조성물에 비해 특별한 이점을 가진다.

인간 치료에 유용한 것 외에, 본 발명의 조성물은 반려동물, 외래동물, 농장동물 등의 수의학적 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로는, 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이에서의 COX-2 매개 장애의 치료에 유용하다.

상기 징후 또는 장애를 예방하거나, 완화시키거나, 개선시키기 위한 투여 섭생법은 바람직하게는 1회/일 또는 2회/일 치료에 해당하지만, 이는 다양한 요인에 따라 변형될 수 있다. 이러한 요인으로는 환자의 유형, 나이, 체중, 성별, 식이요법 및 의료 상태 및 장애의 성질 및 경중도를 들 수 있다. 따라서, 실제 사용되는 투여 섭생법은 광범위하게 다양할 수 있으며, 그에 따라 상기 바람직한 투여 섭생법에서 벗어날 수 있다.

초기 치료는 앞서 언급한 바와 같은 투여 섭생법으로 시작할 수 있다. 치료는 필요에 따라 일반적으로 상기 징후 또는 장애가 조절되거나 없어질 때까지 수주 내지 수개월 또는 수년 간에 걸쳐 지속된다. 본 발명의 조성물을 사용하여 치료받는 환자는 요법의 유효성을 결정하는 당해 분야에 익히 공지된 모든 방법에 의해 정기적으로 모니터링될 수 있다. 이러한 모니터링으로부터의 데이터의 연속적인 분석에 의해 치료 과정에서 치료 섭생법을 수정할 수 있어 적절한 시점에서 최적의 효과적인 투여량이 투여되며 치료 기간이 결정될 수 있다. 이러한 방식으로, 치료 섭생법 및 투여 일정이 치료 과정에 걸쳐 합리적으로 수정되므로 만족스런 유효성을 나타내는 조성물의 최소량이 투여되고 상기 징후 또는 장애를 성공적으로 치료하는데 요구되는 만큼의 기간 동안 투여가 지속된다.

인간 환자에게 경구로 투여되는 경우 파레콕시브는 발데콕시브로 신속하고 완전히 전환되는 것으로 알려져 있다. 놀랍게도, 따라서 치유 효과의 신속한 개시가 요구되는 경우라도, 예컨대 파레콕시브 나트륨의 형태의 파레콕시브의 치료 효과량은 경구 투여되는 발데콕시브의 치료 효과적인 투여량과 동등하다. 본원에서 "동등"하다는 용어는 몰양 또는 절대량(즉, 중량으로)으로 동등함을 의미한다. 분자량을 기준으로, 1㎎의 파레콕시브의 완전한 전환은 약 0.85㎎의 발데콕시브를 생성한다. 실용 목적으로, 1㎎의 파레콕시브를 1㎎의 발데콕시브에 상응하는 것으로 고려해도 큰 문제가 제기되지 않는다.

따라서, 본 발명의 실시양태에 따라, 치료 효과적인 투여량의 발데콕시브와 동등한 파레콕시브 투여량으로 파레콕시브 또는 그의 염을 환자에게 경구 투여함을 포함하는, 인간 환자에게서의 COX-2 매개 장애의 치료를 위한 방법이 제공된다. 바람직하게는, 파레콕시브 또는 그의 염(예: 나트륨 염)은 약 1 내지 약 200㎎의 1일 투여량으로 투여된다. 더욱 바람직한 1일 투여량은 약 5 내지 약 120㎎, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 100㎎, 예컨대 약 20㎎, 약 40㎎ 또는 약 80㎎의 파레콕시브이다.

도 2에 도시된 특히 놀라운 사실에서, 인간 환자에게의 파레콕시브의 경구 투여가 즉방성 형태로 동등한 투여량의 발데콕시브 자체의 경구 투여량보다 현저히 이른 발데콕시브의 혈장 농도 피크를 제공하는, 파레콕시브의 발데콕시브로의 전환은 꽤 신속하고 완전하다.

본 발명의 치료 방법은 다른 것들 중 오피오이드 및 마약성 진통제를 비롯한 기타 진통제, Mu 수용체 길항물질, 카파 수용체 길항물질, 비-마약성(즉, 비-중독성) 진통제, 모노아민 흡수 억제제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 기질 P 길항물질, 뉴로키닌-1 수용체 길항물질 및 나트륨 채널 차단제로부터 선택된 하나 이상의 약물을 갖는 본 발명의 조성물 또는 파레콕시브의 조합 요법을 추가로 포함한다. 바람직한 조합 요법은, 아세클로페낙, 아세메타신, ε-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노살올, 아세트아닐라이드, 아세틸살리실살리실산, S-아데노실메티오닌, 알클로페낙, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아미제트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 아스피린, 발살라자이드, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴온, 벤지다민, 벤질모르핀, 베르베린, 베르모프로펜, 벤지트라미드, α-비사볼올, 브롬페낙, p-브로모아세트아닐라이드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토판올, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카밤아제핀, 카비펜, 카프로펜, 카살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 콜린 살리실레이트, 신초펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소모르핀, 덱속사드롤, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로마이드, 디클로페낙, 디펜아미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이노네놀 아세테이트, 디하이드로모르핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논 디피로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에몰파존, 엔페남산, 에피리졸, 엡타조신, 에타네르셉트, 에테르살레이트, 에텐즈아미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에톡돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 프록타페닌, 플루페남산, 프루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로쿠아존, 플루르비프로펜, 포스포살, 겐티스산, 글루페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 인플릭시맙, 인터루킨-10, 이소페졸락, 이솔알돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이소제팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락, p-락토페네타이드, 레페나민, 레보르파놀, 렉시파판트, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 라이신 아세틸살리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메페리딘, 멥타지놀, 메살아민, 메타조신, 메타돈, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 모르핀 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술라이드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐라이드, 노레보파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르핀, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 하이드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니르아미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피라졸락, 피리트라미드, 피록시캄, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메돌, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로퀴아존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸리윰, 메틸설페이트, 살아세트아미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드 ο-아세트산, 살리실황산, 살살레이트, 살베린, 시메트라이드, 소듐 살리실레이트, 수펜타닐, 설파살라진, 설린닥, 수페록사이드 디스무타제, 수르포펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 네로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트람돌, 트로페신, 비미놀, 크젠부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜, 지코노타이드 및 조메피락으로부터 선택된 1종 이상의 화합물과 함께 본 발명의 조성물의 사용을 포함한다(문헌 ["The Merck Index, 13th Edition(2001)", Therapeutic Catagory and Biological Activity Index], 및 그 안의 "Analgesic", "Anti-inflammatory" 및 "Antipyretic" 제목의 목록을 참조함).

특히 바람직한 조합 요법은 오피노이드 화합물, 더욱 구체적으로는 오피노이드 화합물이 코데인, 메페리딘, 모르핀 또는 그의 유도체들인 경우에서의 오피노이드 화합물과 파레콕시브 또는 본 발명의 조성물의 사용을 포함한다.

파레콕시브 또는 본 발명의 조성물과의 조합 요법에 사용되는 약물은 비경구, 경구, 국소 등의 모든 경로로 투여될 수 있다. 함께 투여되는 약물과 파레콕시브 모두가 둘다 경구로 전달되는 경우, 본 발명의 조성물 중에서 별도로 조제되거나 동시-조제될 수 있다. 파레콕시브가 제 2 약물, 예컨대 오피노이드 약물과 동시-조제되는 경우, 제 2 약물은 즉방성, 신속한 개시, 서방성 또는 이중 방출 형태로 조제될 수 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 특히 COX-2 매개 징후가 두통 또는 편두통인 경우, 본 발명의 파레콕시브 조성물은 맥관조절제(vasomodulator), 바람직하게는 맥관조절 효과를 갖는 크산틴 유도체, 더욱 바람직하게는 알킬크산틴 화합물을 사용하여 조합 요법으로 투여된다.

알킬크산틴 화합물이 본원에 제공된 바와 같은 파레콕시브 조성물과 동시-투여되는 조합 요법은 알킬크산틴이 맥관조절제이든 아니든 또한 조합의 치료 유효성이 맥관조절 효과에 기여할 수 있는 정도가 되든 아니든 간에 본 발명의 실시양태에 포함된다. 본원에서 "알킬크산틴"이란 용어는 하나 이상의 C_1-4 알킬, 바람직하게는 메틸을 갖는 크산틴 유도체, 치환체 및 이러한 크산틴 유도체의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 카페인, 테오브롬 및 테오필린을 비롯한 디메틸크산틴 및 트리메틸크산틴이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, 알킬크산틴 화합물은 카페인이다.

파레콕시브 및 맥관조절제 또는 알킬크산틴의 총 투여량 및 상대적 투여량은 두통 또는 편두통과 관련된 동통의 완화를 위한 치료 및/또는 예방 효과적이도록 선택된다. 적합한 투여량은 선택된 특정 맥관조절제 또는 알킬크산틴에 따라 달라질 것이다. 예컨대, 파레콕시브 및 카페인과의 조합 요법에서, 전형적으로 파레콕시브는 약 10 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 20 내지 약 80㎎의 1일 투여량으로, 카페인은 약 1 내지 약 500㎎의 1일 투여량, 바람직하게는 약 10 내지 약 400㎎, 더욱 바람직하게는 약 20 내지 약 300㎎의 1일 투여량으로 투여될 것이다.

조합 요법의 맥관조절제 또는 알킬크산틴 성분은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 경구로 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다. 맥과조절제 또는 알킬크산틴은 선택적으로 단일 경구 투여 형태로 파레콕시브와 동시-제조될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 조성물은 상기 투여량과 일치하는 전체 및 상대적인 양으로 파레콕시브 및 맥관조절제 또는 알킬크산틴, 예컨대 카페인 모두를 선택적으로 포함한다. 다르게는, 파레콕시브는 본원에 제공된 바와 같은 수성 베히클 중에 용해되기 적합한 무수 조성물에 존재할 수 있고, 맥관조절제 또는 알킬크산틴은 수성 베히클 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 카페인 음료, 예컨대 차, 커피 또는 카페인 소다 또는 스포츠 음료가 본 발명의 파레콕시브 조성물의 용해를 위한 베히클로서 사용될 수 있다.

조성물, 제품 및 치료 방법에서의 파레콕시브는 상기 전술한 화합물에 의해 포함되는 설폰아미드 약물의 임의의 선구약물로 대체될 수 있다. 특히, 하기 화학식 V의 셀레콕시브의 신규 선구약물, 즉, N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]-설포닐]프로판아미드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 화합물(Z)로서도 본원에 공지된 나트륨 염(VI)은 본 발명의 조성물로서 경구로 전달될 수 있는 것으로 고려된다.

이들 화합물은 적절한 설폰아미드(이 경우 셀레콕시브) 및 무수물(이 경우 프로피온산 무수물)로 대체하여 각각 상기 인용된 미국 특허 제 5,932,598 호의 실시예 13 및 14에 기재된 절차에 의해 제조될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 양태를 예시하기 위한 것이며 이에 한정되지 않는다.

실시예 1

인간 환자에서 발데콕시브의 혈장 농도는 11명의 건강한 성인 남자 환자에서의 약물동태학 연구로 측정하였다. 각 환자는 랜덤한 순서로 각각 3가지 치료를 받았으며, 치료는 15일 간격으로 이루어졌다. 상기 치료로는,

(a) 동결건조된 분말을 1㎖의 물에 타서 액상으로 만들어 일시 주사로 투여되는 파레콕시브 나트륨으로서의 20㎎의 파레콕시브의 단일 정맥(IV) 투여;

(b) 240㎖의 물과 함께 투여되는, 즉방성 발데콕시브 정제의 형태로의 20㎎의 발데콕시브의 단일 경구 투여;

(c) 동결건조된 분말을 50㎖의 물에 타서 액상으로 만들어 경구 투여되고, 이후 2차례의 25㎖의 용기 세척수가 투여되는, 파레콕시브 나트륨으로서의 20㎎의 파레콕시브의 단일 투여이었다.

각 치료에 이어, 환자는 치료 후 1시간, 2시간 및 3시간 지난 후 180㎖의 물을 섭취하였다.

발데콕시브 혈장 농도는 입증된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 절차를 사용하여 측정하였다. 0 내지 24시간의 발데콕시브의 평균 혈장 농도는 도 2에 도시되어 있다. 하기 산출된 발데콕시브의 혈장 약물동태학적 파라미터는 표 1에 제시되어 있다.

C_max: 최대 농도(ng/㎖)

T_max: 최대 농도에 도달하는 시간(시간)

T_1/2: 혈장 농도의 최종 반감기(시간)

AUC_0-48: 0 내지 48시간의 혈장 농도 곡선 아래 면적(ng.hr/㎖) - 생체이용률의 측정

발데콕시브의 최대 혈장 농도는 발데콕시브가 경구로 투여되는 경우(T_max= 3.11시간) 보다 파레콕시브가 정맥주사로 투여되는 경우(T_max= 1.33시간) 더욱 일찍 도달하였다.

놀랍게도, 발데콕시브의 최대 혈장 농도는, 파레콕시브가 본 발명에 따라 경구 투여되는 경우, 파레콕시브가 정맥주사로 투여되는 경우 보다 길지 않은 시간에 달성되었다(T_max= 1.22시간). 더욱이, 발데콕시브의 최대 도달 농도(C_max=297ng/㎖)는 정맥으로 투여되는 파레콕시브(C_max= 312ng/㎖) 또는 경구로 투여되는 발데콕시브(C_max= 284ng/㎖)일 경우 달성되는 것과 유사하였다.

실시예 2

비글 도그에서의 셀레콕시브 혈장 농도는 6마리의 건강한 성체 수컷 환자에서의 약물동태학적 연구로 측정하였다. 각 환자는 하기와 같은 3가지의 치료를 각각 받았다. 치료(a) 및 (b)는 치료(c) 보다 랜덤한 순서로 먼저 투여되었지만, 동일한 도그에 투여되었다. 상기 치료는,

(a) 셀레브렉스(Celebrex, 등록상표) 캡슐 형태로의 셀레콕시브 200㎎의 단일 경구 투여;

(b) 사과 주스 중의 새로 제조된 현탁액의 형태로의 셀레콕시브 200㎎의 단일 경구 투여;

(c) 10㎖의 양으로 셀레콕시브 20㎎/㎖에 상응하는 24.1㎎/㎖의 농도로 수용액중 화합물(Z)의 단일 경구 투여이었다.

각 치료는 위삽관법에 의한 일시 주사로 투여된 후 100㎖가 투여되었다.

셀레콕시브 혈장 농도는 입증된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 측정하였다. 투여 후 0 내지 24시간의 셀레콕시브의 평균 혈장 농도는 도 3에 도시되어 있다. 셀레콕시브에 대한 산출된 혈장 약물동태학적 파라미터는 표 2에 제시되어 있다.

Claims

실질적으로 수분이 없고; 약물 X-SO₂-NH₂로 생체외에서 쉽게 분해될 수 있는 치료 효과량의 화합물 X-SO₂-NHR¹ 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, X는 화합물 X-SO₂-NH₂가 공지된 약물이도록 선택되는 잔기이고, R¹은 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬, 아실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 카복시알킬카보닐, 아미노알킬카보닐, 페닐카보닐, 벤질카보닐, 페닐(하이드록시)메틸카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알킬카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 아미노산 잔기 및 헤테로아릴카보닐 그룹으로부터 선택된 탄소수 8 이하의 그룹이다)을 포함하는 하나 이상의 투여 단위를 포함하며; 경구로 전달가능하고; 경구 투여전 화합물 X-SO₂-NHR¹ 또는 그의 염의 약물 X-SO₂-NH ₂로의 분해를 억제하는 수단을 갖는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 약물 X-SO₂-NH₂가 선택적 COX-2 억제 약물인 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 약물 X-SO₂-NH₂가 발데콕시브, 셀레콕시브 및 데라콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 화합물 X-SO₂-NHR¹이 파레콕시브이며 파레콕시브 유리 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수용성 염으로서 존재하는 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

각 투여 단위 중의 파레콕시브 또는 그의 수용성 염의 양이 약 1 내지 약 200㎎인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

각 투여 단위 중의 파레콕시브 또는 그의 수용성 염의 양이 약 5 내지 약 120㎎인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

각 투여 단위 중의 파레콕시브 또는 그의 수용성 염의 양이 약 10 내지 약 100㎎인 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

상기 조성물이 물에 노출되는 것을 실질적으로 방지하는 수단을 포함하는 파레콕시브 또는 그의 수용성 염의 발데콕시브로의 전환을 억제하는 수단을 갖는 약학 조성물.
제 8 항에 있어서,

상기 조성물의 물에의 노출을 실질적으로 방지하는 수단이 밀봉되고 실질적으로 수-불투과성인 패키지 또는 용기를 포함하는 약학 조성물.
제 8 항에 있어서,

상기 조성물의 물에의 노출을 실질적으로 방지하는 수단이 실질적으로 수-불투과성인 코팅을 포함하는 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

파레콕시브 또는 그의 수용성 염과의 긴밀한 접촉시 파레콕시브 또는 그의 수용성 염의 발데콕시브로의 전환을 촉진시키는 경향을 갖는 어떠한 부형제도 실질적으로 갖지 않는 조성물의 제제를 포함하는, 이러한 전환을 억제하는 수단을 갖는 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

파레콕시브 또는 그의 수용성 염의 발데콕시브로의 전환을 촉진시키는 경향이 있는 부형제 및 상기 부형제와 파레콕시브 또는 그의 수용성 염 사이에 장벽층을 갖는 조성물의 제제를 포함하는, 이러한 전환을 억제하는 수단을 갖는 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

약학적으로 허용가능한 수성 베히클 중에 실질적으로 가용성이어서 경구로 전달가능한 용액을 형성하는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서,

분말 형태로 된 약학 조성물.
제 14 항에 있어서,

상기 분말이 동결건조를 포함하는 방법에 의해 제조되는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서,

신속하게 분해하는 정제 형태로 된 약학 조성물.
제 16 항에 있어서,

상기 정제가 발포성인 약학 조성물.
제 13 항에 있어서,

용액의 감각수용성을 향상시키는 하나 이상의 약제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 18 항에 있어서,

용액의 감각수용성을 향상시키는 상기 하나 이상의 약제가 감미제, 풍미제 및 미감 조절제로 이루어진 군으로주터 선택되는 약학 조성물.
제 18 항에 있어서,

용액의 감각수용성을 향상시키는 상기 하나 이상의 약제가 감미제인 약학 조성물.
제 20 항에 있어서,

상기 감미제가 덱스트로스, 프럭토스, 수크로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택된 가용성 당인 약학 조성물.
제 20 항에 있어서,

상기 감미제가 사카린, 사이클라민산, 아크설팜, 아스파탐, 네오탐 및 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 감미제인 약학 조성물.
제 18 항에 있어서,

용액의 감각수용성을 향상시키는 상기 하나 이상의 약제가 풍미제인 약학 조성물.
제 23 항에 있어서,

상기 풍미제가 아몬드, 아니스, 사과, 살구, 베르가모트, 검은딸기, 블랙커런트(blackcurrant), 블루베리, 카카오, 카라멜, 체리, 시나몬, 정향, 커피, 고수풀, 크랜베리, 커민, 이논드, 유칼리투스, 회향, 무화과, 생강, 포도, 그레이프푸르트, 구아바, 홉, 레몬, 감초, 라임, 맥아, 만다린, 당밀, 육두구, 오렌지, 복숭아, 배, 페파민트, 라즈베리, 로즈, 스피아민트, 딸기, 탄제린, 차, 바닐라, 윈터그린 향 및 그의 합성 모방제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
실질적으로 수분이 없고, 치료 효과량의 화합물 X-SO₂-NHR¹ 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, X는 화합물 X-SO₂-NH₂가 공지된 약물이도록 선택되는 잔기이고, R¹은 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬, 아실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 카복시알킬카보닐, 아미노알킬카보닐, 페닐카보닐, 벤질카보닐, 페닐(하이드록시)메틸카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알킬카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 아미노산 잔기 및 헤테로아릴카보닐 그룹으로부터 선택된 탄소수 8 이하의 그룹이다)을 포함하는 경구로 전달가능한 약학 조성물의 단일 투여 단위를 내부에 함유하는 실질적 수-불투과성 패키지를 포함하는 제품.
제 25 항에 있어서,

상기 약물 X-SO₂-NH₂가 선택적 COX-2 억제 약물인 제품.
제 25 항에 있어서,

상기 약물 X-SO₂-NH₂가 발데콕시브, 셀레콕시브 및 데라콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는 제품.
제 25 항에 있어서,

상기 화합물 X-SO₂-NHR¹이 파레콕시브이며 파레콕시브 유리 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수용성 염으로서 존재하는 제품.
제 28 항에 있어서,

상기 조성물이 분말의 형태이고, 상기 패키지가 상기 조성물이 용해될 수 있는 수성 베히클의 첨가를 위해 개방되는 경우 적합한 밀봉 용기인 제품.
제 28 항에 있어서,

상기 조성물이 정제의 형태이고, 상기 패키지가 호일 팩 또는 블리스터(blister) 팩인 제품.
제 30 항에 있어서,

다수의 정제가 호일 팩 또는 블리스터 팩의 구획에 개별적으로 포장되는 제품.
(a) 실질적으로 수분이 없고, 치료 효과량의 화합물 X-SO₂-NHR¹ 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염(여기서, X는 화합물 X-SO₂-NH₂가 선택적 COX-2 억제 약물이도록 선택되는 잔기이고, R¹은 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬, 아실, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 카복시알킬카보닐, 아미노알킬카보닐, 페닐카보닐, 벤질카보닐, 페닐(하이드록시)메틸카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알콕시카보닐알킬카보닐, 알킬카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노알킬카보닐, 알콕시카보닐카보닐, 아미노산 잔기 및 헤테로아릴카보닐 그룹으로부터 선택된 탄소수 8 이하의 그룹이다)을 포함하는 약학 조성물의 하나 이상의 투여 단위를 약학적으로 허용가능한 수성 베히클 중에 용해시켜 용액을 형성하고, (b) 불용성 물질이 상기 용액 중에 실질적으로 침전되기 전에 환자에게 상기 용액을 경구 투여함을 포함하는, 환자에게서 COX-2 매개 장애의 치료 또는 예방 방법.
제 32 항에 있어서,

상기 선택적 COX-2 억제 약물이 발데콕시브, 셀레콕시브 및 데라콕시브로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 또는 예방 방법.
제 32 항에 있어서,

상기 화합물 X-SO₂-NH₁이 파레콕시브이며 파레콕시브 유리 산 또는 그의 약학적으로 허용가능한 수용성 염으로서 존재하는, 치료 또는 예방 방법.