DE60224558T2

DE60224558T2 - Oral verabreichbare zusammensetzung enthaltend parecoxib

Info

Publication number: DE60224558T2
Application number: DE60224558T
Authority: DE
Inventors: Aziz Skokie KARIM; Sandeep Grayslake NEMA; Gary D. Kalamazoo EWING
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2009-01-22
Anticipated expiration: 2022-11-13
Also published as: DE60224558D1; ZA200403328B; PL369962A1; AR037356A1; EP1446118B1; TW200300680A; KR20050044459A; WO2003041705A1; EP1446118A1; IL161991A0; NO20042440L; RU2004114552A; JP2005509002A; ATE383156T1; ES2297032T3; CO5580744A2; CA2466504A1; US20030100595A1; CN1615135A; BR0214081A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf therapeutische Verfahren der Verwendung von Prodrugs von Sulfonamid-Wirkstoffen, einschließlich Parecoxib, einem Prodrug für den selektiven Cyclooxygenase-2(COX-2)-Inhibitorwirkstoff Valdecoxib. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf oral abgebbare Dosierungsformen solcher Prodrugs für therapeutische Verfahren der Verwendung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Es wird angenommen, dass die Inhibierung von Cyclooxygenase(COX)-Enzymen wenigstens der primäre Mechanismus ist, durch welchen nicht-steroidale Antirheumatika (NSARs) ihre charakteristischen antiinflammatorischen, antipyretischen und analgetischen Wirkungen durch Inhibierung der Prostaglandinsynthese ausüben. Herkömmliche NSARs, z. B. Ketorolac, Diclofenac, Naproxen und Salze davon, inhibieren sowohl die konstitutiv exprimierte COX-1 als auch die mit Entzündung assoziierten oder induzierbaren COX-2-Isoformen von Cyclooxygenase bei therapeutischen Dosen. Eine Inhibierung von COX-1, die Prostaglandine produziert, die für die normale Zellfunktion notwendig sind, scheint für bestimmte Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von herkömmlichen NSARs assoziiert sind, verantwortlich zu sein. Dagegen führt eine selektive Inhibierung von COX-2 ohne substantielle Inhibierung von COX-1 zu antiinflammatorischen, antipyretischen, analgetischen und anderen nützlichen therapeutischen Wirkungen, während solche nachteiligen Nebenwirkungen minimiert oder eliminiert werden. Selektive COX-2 inhibierende Wirkstoffe bzw. Arzneimittel, z. B. Celecoxib und Rofecoxib, die erstmals 1999 im Handel verfügbar waren, stellten daher einen sehr großen Fortschritt auf dem Fachgebiet dar. Diese Wirkstoffe bzw. Arzneimittel werden in einer Vielzahl von oral abgebbaren Dosierungsformen formuliert.
Parecoxib, das im U.S. Patent Nr. 5,932,598 von Talley et al. offenbart ist, ist eines einer Klasse von N-substituierten wasserlöslichen Prodrugs von selektiven COX-2 inhibierenden Wirkstoffen bzw. COX-2-Inhibitorwirkstoffen, die eine Sulfonamidgruppierung haben. Parecoxib wandelt sich nach Verabreichung an ein Subjekt in den im Wesentlichen wasserunlöslichen selektiven COX-2 inhibierenden Wirkstoff Valdecoxib um. Parecoxib wandelt sich auch bei Behandlung mit Wasser, z. B. beim Auflösen in Wasser, in Valdecoxib um.
Parecoxib, das die unten angegebene Strukturformel (I) hat, zeigt selbst in vitro eine schwache inhibitorische Aktivität gegen beide, COX-1 und COX-2, während Valdecoxib (II) eine starke inhibitorische Aktivität gegenüber COX-2 hat, aber ein schwacher Inhibitor von
Das oben genannte U.S. Patent Nr. 5,932,598 offenbart auch vergleichbar N-substituierte Prodrugs von anderen selektiven COX-2-Inhibitoren, die eine Sulfonamidgruppierung haben. Z. B. werden die Verbindung N-[[4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl]sulfonyl]acetamid (III) und ihr Natriumsalz darin als nützliche Prodrugs des selektiven für COX-2 inhibitorischen Wirkstoff Celecoxib (IV) in Betracht gezogen.
Wegen der hohen Wasserlöslichkeit von Parecoxib, insbesondere der Salze von Parecoxib, z. B. des Natriumsalzes, im Vergleich zu den meisten selektiven für COX-2-inhibitorischen Wirkstoffen, z. B. Celecoxib und Valdecoxib, wurde das Prodrug Parecoxib zur parenteralen Verwendung vorgeschlagen. Siehe Talley et al. (2000), J. Med. Chem. 43, 1661–1663.
Das oben zitierte U.S. Patent Nr. 5,932,598 gibt an, dass ein bevorzugtes Verfahren zur Behandlung von Entzündung eine Verabreichung der darin offenbarten wasserlöslichen Verbin dungen über eine Injektion ist. Allerdings offenbart das oben zitierte Patent außerdem, dass die darin offenbarten Verbindungen oder eine Zusammensetzung, die eine solche Verbindung umfasst, oral verabreicht werden können und dass die Zusammensetzung zur oralen Verabreichung z. B. in der Form einer Tablette, einer harten oder weichen Kapsel, eines Lutschbonbons, eines dispergierbaren Pulvers, einer Suspension oder Flüssigkeit, sein kann.
Die Tendenz von Parecoxib, sich bei Exposition gegenüber Wasser rasch in unlösliches Valdecoxib umzuwandeln, hat bisher jedes Interesse an einer oralen Verabreichung von Parecoxib oder bei der Entwicklung einer praktischen oralen Dosierungsform von Parecoxib limitiert.
1 zeigt Resultate einer pharmakokinetischen Studie, bei der die Blutplasmakonzentration von Valdecoxib bei 11 gesunden erwachsenen Personen bestimmt wurde, welche eine einzelne intravenöse (IV) 20 mg-Dosis von Parecoxib als Parecoxib-Natrium in einem 1 ml-Bolus erhielten oder eine einzelne orale Verabreichung einer 20 mg-Dosis von Valdecoxib in der Form einer Tablette mit unverzüglicher Freisetzung mit 240 ml Wasser erhielten. Die Personen tranken 180 ml Wasser eine, zwei und drei Stunden nach der Dosis. Die Valdecoxib-Blutplasmakonzentration wurde unter Verwendung eines validierten Hochleistungsflüssigkeitschromatographie(HPLC)-Verfahrens bestimmt. Aus 1 wird klar, dass eine IV-Verabreichung von Parecoxib in einer maximalen Blutplasmakonzentration von Valdecoxib resultiert, die viel früher erreicht wird (etwa 1 Stunde nach Verabreichung) als wenn Valdecoxib selbst oral (etwa 3 Stunden nach Verabreichung) verabreicht wird. Die viel schnellere Entwicklung einer therapeutisch wirksamen Konzentration an Valdecoxib im Blutstrom, die aus einer IV-Verabreichung von Parecoxib resultiert, ist wichtig, da sie zu einem deutlich schnelleren Einsetzen der therapeutischen Wirkung führen kann. Ein schnelles Einsetzen ist ein in hohem Maße wünschenswertes Merkmal vieler Therapien für COX-2-vermittelte Störungen, insbesondere solche, die mit akuten Schmerzen verbunden sind.
Eine IV-Verabreichung ist für viele Bevölkerungsklassen, die an solchen Störungen oder einem Risiko für solche Störungen leiden, unbequem und unangenehm, speziell wenn eine Selbstverabreichung gewünscht wird. Eine orale Verabreichung ist im Allgemeinen viel zweckmäßiger und einem höheren Grad der Patienten-Compliance förderlich.
Es stellt daher eine stark gewünschte Verbesserung auf dem Fachgebiet der Behandlung und/oder Prophylaxe von COX-2-vermittelten Störungen dar, durch orale Verabreichung eine wesentlich kürzere Zeit bis zur Erreichung einer maximalen Blutplasmakonzentration (T_max) an Valdecoxib bereitzustellen als die, welche durch orale Verabreichung einer Tablette von Valdecoxib mit unverzüglicher Freisetzung erhältlich ist, die vorzugsweise in der Kürze der Dauer mit der vergleichbar ist, die durch IV-Verabreichung von Parecoxib erreichbar ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wird nun ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer COX-2-vermittelten Störung bei einem Subjekt bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst:
Verwendung von Parecoxib als freie Säure oder als pharmazeutisch verträgliches wasserlösliches Salz davon für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer COX-2-vermittelten Störung bei einem Subjekt,
wobei die Zusammensetzung im Wesentlichen frei von Wasser ist, oral abgebbar ist und Mittel umfasst, um einen Abbau von Parecoxib in Valdecoxib zu inhibieren, ausgewählt aus:

• einer versiegelten und im Wesentlichen wasserundurchlässigen Verpackung oder einem versiegelten oder im Wesentlichen wasserundurchlässigen Behälter;
• einer im Wesentlichen wasserundurchlässigen Beschichtung;
• einer Formulierung der Zusammensetzung, die im Wesentlichen keine Menge eines Exzipiens aufweist, das die Tendenz zeigt, eine solche Umwandlung zu begünstigen, wenn es in engem Kontakt mit dem Parecoxib oder dem wasserlöslichen Salz davon ist;
• einer Formulierung der Zusammensetzung, die eine Sperrschicht zwischen dem Parecoxib oder dem wasserlöslichen Salz davon und einem Exzipiens, das die Tendenz zeigt, eine solche Umwandlung zu begünstigen, aufweist;

„Oral abgebbar" bedeutet hierin, dass die Zusammensetzung, entweder (a) wie sie oben bereitgestellt wird, d. h. im Wesentlichen frei von Wasser, oder (b) nach Dispersion und/oder Lösung der Zusammensetzung in einem pharmazeutisch verträglichen wässrigen Vehikel für eine orale Verabreichung an ein Subjekt geeignet ist.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass durch orale Verabreichung einer Lösung, die aus einer Zusammensetzung von Parecoxib oder einem wasserlöslichen Salz davon abgeleitet ist, wie zur Verwendung gemäß der Erfindung definiert, an ein Subjekt die Valdecoxib-Konzentration im Blutplasma des Subjekts sehr schnell auf einen therapeutisch wirksamen Level ansteigt. Ein solcher Level wird viel schneller als in einer Vergleichssituation, wo Valdecoxib selbst oral als Tablettenformulierung mit unverzüglicher Freisetzung (Bextra^® von Pharmacia Corp.) verabreicht wird, erreicht. Noch überraschender ist, dass Parecoxib, das oral entsprechend der Verwendung der Erfindung verabreicht wird, bezüglich der Pharmakokinetik der Valdecoxib-Blutplasmakonzentration mit IV-verabreichtem Parecoxib vergleichbar oder im Wesentlichen äquivalent sein kann.
Es wurde in ähnlicher Weise gefunden, dass durch orale Verabreichung einer Lösung, die von einer Zusammensetzung eines Celecoxib-Prodrugs gemäß der Erfindung abgeleitet ist, an einen Hund die Celecoxib-Konzentration im Blutplasma des Subjekts sehr schnell auf einen therapeutisch wirksamen Level ansteigt. Die Bioverfügbarkeit von Celecoxib aus dem Prodrug ist viel größer als in einer Vergleichssituation, wo Celecoxib selbst oral als eine im Handel ver fügbare Kapselformulierung (Celebrex^® von Pharmacia Corp.) verabreicht wird, und ist ähnlich oder größer als die, die durch orale Verabreichung einer feinen Celecoxib-Suspension in Apfelsaft erhalten wird.
Es ist wichtig, dass bei der Verwendung gemäß der Erfindung, bei der das Prodrug Parecoxib oder ein wasserlösliches Salz davon ist, die Lösung in einem wässrigen Vehikel innerhalb eines sehr kurzen Zeitraums vor Verabreichung hergestellt wird, um die Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib zu minimieren, die die Tendenz zeigt, in einem wässrigen Medium schnell aufzutreten. Eine solche Umwandlung kann durch das Auftreten eines unlöslichen Präzipitats in der Lösung beobachtbar sein, so dass gemäß der Verwendung der Erfindung die Lösung oral verabreicht wird, bevor eine wesentliche Präzipitation von unlöslichem Material in der Lösung auftritt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 präsentiert Daten aus einer humanen pharmakokinetischen Studie, wie sie oben beschrieben wurde, wobei mittlere Blutplasmakonzentrationen an Valdecoxib von 0 bis 24 Stunden nach (a) IV-Injektion von 20 mg Parecoxib in einem 1 ml-Bolus und (b) oraler Verabreichung von 20 mg Valdecoxib, formuliert als handelsübliche Tablette mit sofortiger Freisetzung, gezeigt sind.
2 präsentiert Daten aus derselben pharmakokinetischen Studie, die zusätzlich die mittlere Blutplasmakonzentration von Valdecoxib 0 bis 24 Stunden nach (c) oraler Verabreichung von 20 mg Parecoxib als eine wässrige Lösung zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung wird hierin unter besonderer Bezugnahme auf Parecoxib, spezieller auf Parecoxib-Natrium, das ein Prodrug für den selektiven für COX-2-inhibitorischen Sulfonamid-Wirkstoff bzw. COX-2-Inhibitor-Sulfonamid-Wirkstoff Valdecoxib ist.
Der Sulfonamid-Wirkstoff zur Verwendung gemäß der Erfindung ist ein selektiver COX-2-inhibierender Wirkstoff, Valdecoxib. Prodrugs von Sulfonamid-Wirkstoffen, die eine geringe Löslichkeit in Wasser haben, und Salze solcher Prodrugs sind speziell für eine Verwendung gemäß der Erfindung geeignet, speziell wenn solche Prodrugs oder Salze davon selbst wasserlöslich sind. Mit „niedriger Löslichkeit in Wasser" bzw. „geringer Löslichkeit in Wasser" ist gemeint mit einer Löslichkeit in reinem Wasser mit 25°C von nicht größer als etwa 10 μg/ml, vorzugsweise nicht größer als etwa 1 μg/ml.
Eine Exposition einer Parecoxibzusammensetzung gegenüber Feuchtigkeit tendiert dazu, eine signifikante Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib zu verursachen. Unter solchen Umständen bleibt die Zusammensetzung therapeutisch wirksam, wobei Valdecoxib der aktive Wirkstoff ist, für den Parecoxib ein Prodrug ist, allerdings werden die Nutzen gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere die Nutzen der schnellen Erreichung einer therapeutischen Blutplasmakonzentration und das anschließende schnelle Einsetzen einer therapeutischen Wirkung die Tendenz zeigen, durch eine solche Exposition verringert zu werden.
Daher stellt die vorliegende Erfindung eine Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, die im Wesentlichen frei von Wasser ist, d. h. einer trockenen Zusammensetzung. Der Ausdruck „im Wesentlichen frei von Wasser" bedeutet im vorliegenden Kontext, dass die Wassermenge, die in der Zusammensetzung vorliegt und für eine Reaktion mit Parecoxib verfügbar ist, ausreichend niedrig ist, so dass die Zusammensetzung eine annehmbare chemische Stabilität von Parecoxib für wenigstens etwa 30 Tage, vorzugsweise wenigstens etwa 6 Monate, am bevorzugtesten wenigstens etwa 2 Jahre, aufweist, wenn sie bei Raumtemperatur (20–25°C) in einem versiegelten wasserundurchlässigen Behälter gelagert wird. „Annehmbare chemische Stabilität" bedeutet hierin, dass die Zusammensetzung nach einem definierten Zeitraum (z. B. etwa 30 Tage, etwa 6 Monate oder etwa 2 Jahre) einen Standardtest auf chemische Reinheit des therapeutischen Mittels, in einer bevorzugten Ausführungsform Parecoxib oder ein wasserlösliches Salz davon, besteht, wie es z. B. für eine Zulassung durch eine Regulationsbehörde erforderlich sein kann. Ein Beispiel für einen derartigen Test ist die „5% Gesamt-, 1% Einzel-Verunreinigungs-Regel", wonach eine Präparation eines Kandidatenwirkstoffs oder ein Prodrug nicht mehr als 5% Gesamt-Verunreinigungen und nicht mehr als 1% einer Einzel-Verunreinigung enthalten darf.
Typischerweise ist ein ausreichend niedriger Wassergehalt in der Zusammensetzung zur Bereitstellung einer annehmbaren chemischen Stabilität von Parecoxib weniger als etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als etwa 2 Gew.-%, bevorzugter weniger als etwa 1 Gew.-%.
Die Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung umfasst wenigstens eine Dosierungseinheit, die eine therapeutisch wirksame Menge an Parecoxib oder einem wasserlöslichen Salz davon umfasst. Eine „Dosierungseinheit" bedeutet hierin einen Teil bzw. eine Portion einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Menge eines therapeutischen Mittels enthält, die für eine einzelne orale Verabreichung unter Bereitstellung einer therapeutischen Wirkung geeignet ist. Typischerweise stellt eine Dosierungseinheit oder eine kleine Vielzahl (bis zu etwa 4) Dosierungseinheiten eine ausreichende Menge des Mittels zur Verfügung, um zu der gewünschten Wirkung zu führen. Wenn die Ausdrücke „therapeutische Wirkung", „therapeutisch wirksam" und „therapeutisches Mittel" hier auf ein Prodrug, z. B. Parecoxib oder ein wasserlösliches Salz davon, angewendet werden, wird diesbezüglich zu verstehen sein, dass diese Ausdrücke in dem breiten Sinn verwendet werden, der auf ein Prodrug anwendbar ist, das in eine therapeutisch aktive Verbindung umgewandelt wird. Es wird weiter zu verstehen sein, dass in diesem Kontext „therapeutisch" prophylaktisch umfasst.
Eine Dosierungseinheit einer Parecoxibzusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung enthält typischerweise 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise 5 mg bis 120 mg, bevorzugter 10 mg bis 100 mg, z. B. etwa 20 mg, etwa 40 mg oder etwa 80 mg Parecoxib.
Der Ausdruck „Parecoxib" wird manchmal hierin verwendet, um Salze von Parecoxib zu umfassen, und wird manchmal in einem engeren Sinne verwendet, um die freie Säureform des Prodrugs zu bezeichnen. Die Bedeutung wird aus dem Kontext, in dem der Ausdruck auftritt, klar werden. Bei Parecoxibsalzen kann ein beliebiges pharmazeutisch verträgliches Kation verwendet werden, das ein wasserlösliches Salz von Parecoxib bildet. Bevorzugte wasserlösliche Salze sind Alkalimetallsalze, wobei das Natriumsalz (Parecoxib-Natrium) besonders bevorzugt ist.
Gemäß der Verwendung der vorliegenden Erfindung hat die trockene Zusammensetzung Mittel, um eine Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib vor Auflösung im wässrigen Vehikel zu inhibieren. Solche Mittel können unter Inhibierung der Umwandlung auf eine Art oder mehrere einer Vielzahl von Arten, einschließlich der unmittelbar unten angeführten, wirken. Alle derartigen Mittel, wie sie in Verbindung mit einer Zusammensetzung, wie sie hierin bereitgestellt wird, vorliegen, werden von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Ein Beispiel für Mittel zur Inhibierung der Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib in einer trockenen Zusammensetzung gemäß der Verwendung der Erfindung ist ein Mittel, das im Wesentlichen die Exposition der Zusammensetzung gegenüber Wasser, einschließlich atmosphärischer Feuchtigkeit, während Lagerung und Transport verhindert. Die Exposition gegenüber Wasser kann im Wesentlichen z. B. dadurch verhindert werden, dass die Zusammensetzung in einer versiegelten und im Wesentlichen wasserundurchlässigen Verpackung oder einem versiegelten oder im Wesentlichen wasserundurchlässigen Behälter eingeschlossen wird. Alternativ oder zusätzlich kann die Zusammensetzung mit einem im Wesentlichen wasserundurchlässigen Beschichtungsmaterial, z. B. einem Beschichtungsmaterial auf Ethylcellulose-Basis, beschichtet werden. Einzelne feste Partikel oder Granulate der Zusammensetzung oder größere Perlen oder ganze Tabletten der Zusammensetzung können so beschichtet werden. Wenn eine Beschichtung verwendet wird, sollte sie so gewählt werden, dass sie im Gastrointestinaltrakt leicht abbaubar ist, so dass die Vorteile einer schnellen Absorption des Wirkstoffs oder des Prodrugs nicht durch die Verzögerung bei der Freisetzung des Wirkstoffs oder des Prodrugs aus der eingenommenen Zusammensetzung aufgehoben werden.
Ein weiteres Beispiel für Mittel zur Inhibierung der Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib in einer trockenen Zusammensetzung gemäß der Verwendung der Erfindung besteht darin, die Zusammensetzung so zu formulieren, dass ein Kontakt des Parecoxibs mit einem anderen Exzipiens als Wasser, das ansonsten eine derartige Umwandlung begünstigen würde, vermieden oder minimiert wird. In einer Ausführungsform ist z. B. kein solches Exzipiens in der Zusammensetzung vorhanden. In einer anderen Ausführungsform ist eine Sperrschicht zwischen dem Parecoxib und einem solchen vorliegenden Exzipiens vorhanden.
Zur Veranschaulichung, bestimmte Saccharide, z. B. Mannit, die nützliche Exzipienzien in einer Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung sein können, zeigen die Tendenz, eine Umwandlung von Parecoxib zu Valdecoxib in einer trockenen Zusammensetzung, in der ein solches Exzipiens in innigem Kontakt mit dem Parecoxib ist, zu begünstigen. Durch Vorbeschichtung wenigstens eines von Exzipiens und Parecoxib mit einem Material, das einen Kontakt zwischen ihnen minimiert, kann eine solche Umwandlung inhibiert werden.
Andere Mittel zur Inhibierung der Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib in einer trockenen Zusammensetzung der Erfindung werden dem Fachmann geläufig sein.
Die trockene Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung ist vorzugsweise im Wesentlichen in einem pharmazeutisch verträglichen wässrigen Vehikel unter Bildung einer oral abgebbaren Lösung löslich. Der Ausdruck „im Wesentlichen löslich" bedeutet, dass eine Dosierungseinheit der Zusammensetzung sich in einem Volumen des wässrigen Vehikels von nicht größer als etwa 100 ml, vorzugsweise nicht größer als etwa 50 ml, ohne visuell beobachtbaren unlöslichen Rückstand, ausgenommen gegebenenfalls eine leichte Trübung, die nur von Exzipiensingredienzien der Zusammensetzung oder des wässrigen Vehikels herrührt, löst.
Eine beliebige pharmazeutisch verträgliche wässrige Flüssigkeit ist als das Vehikel oder das Medium zur Auflösung der Zusammensetzung geeignet. Wasser, z. B. Leitungswasser oder Wasser in Flaschen, ist besonders geeignet. Alternativ können gesüßte, aromatisierte und/oder mit Kohlensäure versetzte Getränke, z. B. Zuckerlösungen, Fruchtsäfte, Mineralwasser, Infusionen (z. B. Tees), Extrakte (z. B. Rinderbrühe, Maisextrakt, Hefeextrakt usw.) verwendet werden.
Eine Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung kann im Wesentlichen aus Parecoxib oder einem wasserlöslichen Salz davon bestehen, kann aber gegebenenfalls außerdem zusätzliche Ingredienzien, z. B. pharmazeutisch verträgliche Exzipienzien, umfassen. Solche zusätzlichen Ingredienzien werden vorzugsweise ausgewählt und sind in solchen Mengen vorhanden, dass sie mit Parecoxib chemisch kompatibel sind, insbesondere die Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib in substantieller Abwesenheit von Wasser nicht fördern. Wenn festgestellt wird, dass ein gewünschtes Exzipiens eine solche Umwandlung fördert, sollte eine Zusammensetzung, die das Exzipiens enthält, mit einer Sperrschicht formuliert werden, um einen Kontakt zwischen dem Exzipiens und dem Parecoxib zu vermeiden oder zu minimieren, wie es oben beschrieben ist.
Beispiele für Exzipienzien, die in einer Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung enthalten sein können, sind Exzipienzien, die die Herstellung der Zusammensetzung z. B. durch nachfolgend beschriebene Verfahren erleichtern. Solche Exzipienzien umfassen pharmazeutisch verträgliche Volumenmittel, Puffermittel, Antibackmittel usw.
Weitere Beispiele für Exzipienzien, die in einer Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung eingeschlossen sein können, sind Mittel zur Verstärkung von organoleptischen Eigenschaften bei Auflösung der Zusammensetzung. Es wurde festgestellt, dass Parecoxib, speziell Parecoxib-Natrium, einen unangenehm bitteren Geschmack hat, und in einer bevorzugten Ausführungsform ist in der Zusammensetzung wenigstens ein Verstärkungsmittel für die organoleptischen Eigenschaften, ausgewählt aus Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln und Geschmacksmodulatoren, enthalten. Geeignete Süßungsmittel umfassen lösliche Zucker, z. B. Dextrose, Fructose, Saccharose und Mannit, und synthetische Süßungsmittel, z. B. Saccharin, Cyclamsäure, Acesulfam, Aspartam, Neotam und Salze davon. Geeignete natürliche oder synthetische Aromatisierungsmittel können aus Standard-Nachschlagewerken, z. B. Fenaroli's Handbook of Flavor ingredients, 3. Auflage (1995), ausgewählt werden. Beispiele für geeignete natürliche Aromen, von denen einige leicht durch synthetische Mittel oder Kombinationen davon simuliert werden können, umfassen Mandel, Anis, Apfel, Aprikose, Bergamott, Brombeere, schwarze Johannisbeere, Blaubeere, Kakao, Karamell, Kirsch, Zimt, Nelke, Kaffee, Koriander, Cranberry, Kreuzkümmel, Dill, Eukalyptus, Fenchel, Feige, Ingwer, Traube, Grapefruit, Guave, Hopfen, Lemon, Lakritze, Limone, Malz, Mandarine, Melasse, Muskatnuss, Orange, Pfirsich, Birne, Pfefferminz, Himbeere, Rose, Spearmint, Erdbeere, Tangerine, Tee, Vanille, Wintergrün usw. Geschmacksmodulatoren sind Mittel, die die Geschmackswahrnehmung einer Person beeinträchtigen und umfassen Anästhetika.
Bevorzugte Exzipienzien sind solche, die sich vollständig in dem wässrigen Vehikel lösen. Gegebenenfalls können Hilfs-Exzipienzien enthalten sein, um die Auflösung von anderen Ingredienzien zu verstärken; solche Hilfs-Exzipienzien umfassen pharmazeutisch verträgliche Netzmittel, Cyclodextrine usw.
Die trockene Zusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung kann in einer beliebigen geeigneten Form sein, ist aber vorzugsweise in einer sich schnell lösenden Form, z. B. ein Pulver (z. B. ein Pulver, das durch Lyophilisierung hergestellt wurde, wie es im Folgenden beschrieben wird) oder eine schnell zerfallende Tablette. Gegebenenfalls kann ein Brausemittel, z. B. ein Bicarbonatsalz, z. B. Natriumbicarbonat, enthalten sein, um die Auflösung zu beschleunigen und die organoleptischen Vorteile des Brausens bereitzustellen.
Eine Pulverzusammensetzung zur Verwendung gemäß der Erfindung hat vorzugsweise ausreichende Porosität, um eine schnelle Auflösung des therapeutischen Mittels bei Zugabe zu einem wässrigen Vehikel zu erlauben. Ein hoher Porositätsgrad wird durch Verwendung eines Lyophilisierungsverfahrens zur Herstellung des Pulvers, wie es unten beschrieben wird, erhältlich.
In einem beispielhaften Verfahren werden Parecoxib-Natrium und ein Puffermittel, z. B. dibasisches Natriumphosphat-Heptahydrat, in Wasser unter Bildung einer wässrigen Lösung gelöst. Parecoxib-Natrium und das Puffermittel liegen in der Lösung in Konzentrationen zueinander vor, die mit den gewünschten relativen Konzentrationen dieser Ingredienzien in der Endzusammensetzung konsistent sind. Absolute Konzentrationen dieser Ingredienzien sind nicht kritisch; im Interesse der Verfahrenseffizienz ist es allerdings im Allgemeinen bevorzugt, dass die Konzentration an Parecoxib-Natrium so hoch ist, wie sie zweckmäßigerweise hergestellt werden kann, ohne dass das Risiko besteht, die Löslichkeitsgrenze zu überschreiten. Andere Formulierungsingredienzien können in diesem Schritt zugesetzt werden, wenn es gewünscht wird. Die Reihenfolge der Zugabe ist nicht kritisch, allerdings ist es stark bevorzugt, das Parecoxib-Natrium als letztes zuzugeben, um eine schnelle und vollständige Auflösung sicherzustellen und die Dauer der Exposition des Parecoxibs gegenüber Wasser zu minimieren.
Die Lösung wird in einen Lyophilisierungsbehälter oder in mehrere Lyophilisierungsbehälter, z. B. in Phiolen, dosiert. Jeder Behälter nimmt ein abgemessenes Volumen an Lösung mit einer gewünschten Dosierungsmenge an Parecoxib-Natrium auf. Stopfen mit einer Öffnung, die eine Sublimation erlauben, werden auf den Behältern platziert. Die zugestöpselten Behälter werden dann in eine Lyophilisierungskammer gestellt und die Inhalte der Behälter werden vorzugsweise in einem Dreiphasenzyklus lyophilisiert.
In der ersten Phase des Lyophilisierungszyklus wird die Lösung in jedem Behälter auf eine Temperatur unter der Glasübergangstemperatur der Lösung gefroren. Für Zusammensetzungen, die Parecoxib-Natrium und dibasisches Natriumphosphat umfassen, ist die Glasübergangstemperatur etwa –20°C. Die Glasübergangstemperatur kann durch eine beliebige auf dem Fachgebiet bekannte Technik gemessen werden, z. B. durch Verwendung eines Gefriertrocknungsmikroskops oder durch elektrische Widerstandsmessung. Eine geeignete Temperatur für diese Gefrierphase ist typischerweise –30°C bis –60°C, z. B. –40°C bis –50°C. Die Temperatur wird allmählich von Raumtemperatur zu der gewünschten Gefriertemperatur gesenkt, und zwar typischerweise über einen Zeitraum von 1 bis 5 Stunden, typischer 2 bis 4 Stunden. Die Temperatur wird dann bei der Gefriertemperatur gehalten, typischerweise für einen Zeitraum von 0,5 bis 24 Stunden, typischer 0,75 bis 3 Stunden.
In der Gefrierphase eines bevorzugten Lyophilisierungsverfahrens wird die Temperatur zuerst ziemlich schnell von Raumtemperatur auf etwa –20°C gesenkt, z. B. über einen Zeitraum von 0,25 bis 1 Stunde, bevorzugter 0,5 bis 0,75 Stunden. Die Temperatur wird dann schrittweise von –20°C auf –30°C gesenkt, und zwar z. B. über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden, bevorzugter 1,5 bis 3 Stunden. Ohne eine Bindung an eine Theorie eingehen zu wollen, wird angenommen, dass diese allmähliche bzw. schrittweise Senkung der Temperatur sicherstellt, dass die Lösung vollständig gefroren wird. Die Temperatur wird dann ziemlich schnell von etwa –30°C auf die Endgefriertemperatur, vorzugsweise etwa –40°C, gesenkt, und zwar über einen Zeitraum von 0,1 bis 1 Stunde, bevorzugter von 0,25 bis 0,5 Stunden. Es wurde festgestellt, dass eine schrittweise Gefrierphase, wie sie oben beschrieben wurde, die Tendenz zeigt, ein lyophilisiertes Endprodukt zu liefern, das als Feststoff ohne Rissbildung auftritt.
In einer zweiten Phase des Lyophilisierungszyklus wird eine Gefriertrocknung durchgeführt, indem ein Vakuum an die Lyophilisierungskammer angelegt wird. Diese Phase wird hierin als die „primäre Trocknungs"-Phase beschrieben. Im Allgemeinen ist ein Vakuum von 25 bis 500 um Hg (25 bis 500 Millitorr), vorzugsweise 50 bis 300 μm Hg, geeignet. Während der primären Trocknungsphase wird die Temperatur allmählich erhöht, gegebenenfalls in Stufen, die durch Perioden getrennt sind, bei denen die Temperatur konstant gehalten wird. Vorzugsweise wird das Vakuum mit einer Stickstoffspülung aufrechterhalten. Eis sublimiert während dieser Phase aus der gefrorenen Lösung, wobei ein partiell getrockneter Kuchen gebildet wird.
In der primären Trocknungsphase eines bevorzugten Lyophilisierungsverfahrens wird die Temperatur zuerst von der Gefriertemperatur, z. B. –40°C, über einen Zeitraum von 1 bis 5 Stunden, vorzugsweise 2 bis 4 Stunden, auf 0°C erhöht, und dann wird sie für einen längeren Zeitraum, z. B. 6 bis 12 Stunden, vorzugsweise 8 bis 10 Stunden, bei etwa 0°C gehalten. Vorzugs weise wird während der primären Trocknungsphase ein Vakuum von 150 bis 300 μm Hg verwendet.
In einer dritten Phase des Lyophilisierungszyklus wird eine Trocknung unter Vakuum vervollständigt. Diese Phase wird hierin als die „sekundäre Trocknungs"-Phase bezeichnet. Wiederum ist im Allgemeinen ein Vakuum von 25 bis 500 μm Hg, vorzugsweise 50 bis 300 μm Hg, geeignet, das vorzugsweise mit einer Stickstoffspülung aufrechterhalten wird. Die Temperatur wird während der sekundären Trocknungsphase erhöht, vorzugsweise auf einen Level über Raumtemperatur, z. B. etwa 40°C, um restliche Feuchtigkeit auszutreiben und ein Pulver bereitzustellen, das einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise weniger als etwa 2 Gew.-%, bevorzugter weniger als etwa 1 Gew.-%, hat.
In der zweiten Trocknungsphase eines bevorzugten Lyophilisierungsverfahrens wird die Temperatur zuerst über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1,5 bis 3 Stunden, von 0°C auf 40°C erhöht und wird dann für etwa 3 bis 12 Stunden, vorzugsweise 4 bis 8 Stunden, bei 40°C gehalten. Während dieser zweiten Trocknungsphase wird vorzugsweise ein Vakuum von 150 bis 300 μm Hg verwendet. Gegebenenfalls wird während dem letzten Teil der zweiten Trocknungsphase, während die Temperatur bei etwa 40°C gehalten wird, das Vakuum auf 25 bis 75 μm Hg gesenkt.
Die gesamte Lyophilisierungszykluszeit beträgt typischerweise 18 bis 36 Stunden. Eine Verlängerung der Zykluszeit ist im Allgemeinen für die Qualität des Endprodukts nicht schädlich, erhöht aber die Verfahrenskosten. Die beste Kombination aus Produktqualität und Verfahrenswirtschaftlichkeit kann durch Routinetestverfahren auf der Basis der hierin gegebenen Informationen gefunden werden und wird von verschiedenen Faktoren abhängen, einschließlich der bestimmten verwendeten Lyophilisierungsanlage, der ausgewählten Behälter, der genauen Zusammensetzung und Konzentration von Ingredienzien in der Lösung, die lyophilisiert wird, usw. Im Allgemeinen wird jedoch eine Zykluszeit von 18 bis 24 Stunden als geeignet gefunden werden. Im Fall von Parecoxib-Natrium-Zusammensetzungen, die dibasisches Natriumphosphat als Puffermittel haben, wurde gefunden, dass eine Verkürzung der Zykluszeit im Wesentlichen unter etwa 18 Stunden, z. B. auf 16,5 Stunden, zu einem erhöhten Auftreten eines Kollabierens des Endprodukts führt, was wiederum für die gewünschte schnelle Auflösung bei Zugabe zu einem wässrigen. Vehikel nicht förderlich ist.
Bei Beendigung des Lyophilisierungszyklus wird das Vakuum entspannt und die Temperatur wird auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen. Die Behälter werden dann dicht verschlossen, um eine Reabsorption von Feuchtigkeit aus der Atmosphäre zu verhindern.
Getrennte Dosierungsformen, z. B. Tabletten und Kapseln, die für eine orale Verabreichung von Parecoxib geeignet sind, können nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, hergestellt werden. Verfahren, die Menge und/oder Dauer des Wasserkontakts mit Parecoxib minimieren werden bevorzugt.
Dritte Ausführungsform der Erfindung: ein therapeutisches oder prophylaktisches Verfahren In einer dritten Ausführungsform wird ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention einer COX-2-vermittelten Störung bei einem Subjekt bereitgestellt. Das Verfahren umfasst (a) Lösen wenigstens einer Dosierungseinheit einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die im Wesentlichen frei von Wasser ist und eine therapeutisch wirksame Menge an Parecoxib oder einem wasserlöslichen Salz davon umfasst, in einem pharmazeutisch annehmbaren wässrigen Vehikel unter Bildung einer Lösung und (b) oral Verabreichen der Lösung, bevor eine wesentliche Präzipitation von unlöslichem Material in der Lösung auftritt.
Das wässrige Vehikel kann eine beliebige pharmazeutisch verträgliche Flüssigkeit, einschließlich solcher, die oben angegeben wurden, sein. Gegebenenfalls kann das wässrige Vehikel ein Ingrediens oder mehrere Ingredienzien, z. B. Süßungsmittel oder Aromatisierungsmittel, enthalten, um den unangenehmen Geschmack des Parecoxibs entgegen zu wirken, unabhängig davon, ob die trockene Zusammensetzung solche Ingredienzien umfasst oder nicht.
Als das Vehikel zur oralen Verabreichung einer Dosierungseinheit der Zusammensetzung kann ein beliebiges zweckdienliches Volumen der wässrigen Flüssigkeit verwendet werden. Typischerweise ist ein Volumen von nicht größer als 100 ml bevorzugt und bevorzugter ist das Volumen nicht größer als 50 ml.
Wenn die trockene Zusammensetzung in Form eines Pulvers, z. B. eines lyophilisierten Pulvers ist, ist es im Allgemeinen am zweckmäßigsten, die wässrige Flüssigkeit in den Behälter zu geben, in dem das Pulver verpackt wird. Zu diesem Zweck ist es daher bevorzugt, dass der Behälter groß genug ist, um ein geeignetes Flüssigkeitsvolumen aufzunehmen, wobei nach Öffnen des Behälters darin die Zusammensetzung vor einer Verabreichung gelöst werden kann.
Wenn die trockene Zusammensetzung in Form einer getrennten Dosierungsform ist, beispielsweise eine Tablette, kann eine Tablette oder können mehrere Tabletten zu einem geeigneten Volumen an wässriger Flüssigkeit in einem Trinkgefäß gegeben werden, worin die Zusammensetzung vor einer Verabreichung gelöst wird.
Bewegung oder Rühren des Behälters oder Gefäßes, in dem die Auflösung erfolgt, kann wünschenswerter sein, um den Auflösungsprozess zu beschleunigen. Bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung erfordern nur milde Bewegung oder mildes Rühren oder keine Bewegung oder kein Rühren.
Die resultierende Lösung wird vorzugsweise verabreicht, sobald die Auflösung vollständig ist. Eine Verzögerung bei der Verabreichung kann in der Präzipitation von unlöslichem Valdecoxib in der Lösung resultieren, wodurch die durch das Verfahren der Erfindung erhältlichen Nutzen reduziert werden. Typischerweise sollte eine orale Verabreichung weniger als etwa 15 Minuten, vorzugsweise weniger als etwa 5 Minuten, nach Herstellung der Lösung erfolgen.
Zusammensetzungen der Erfindung sind in der Behandlung und Prävention eines sehr weiten Bereichs von Störungen, die durch COX-2 vermittelt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Störungen, die durch Entzündung, Schmerzen und/oder Fieber gekennzeichnet sind, nützlich. Solche Zusammensetzungen sind als inflammatorische Mittel, z. B. in der Behandlung von Arthritis, nützlich und zwar mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie signifikant weniger gefährliche Nebenwirkungen haben als Zusammensetzungen von herkömmlichen NSARs, denen eine Selektivität für COX-2 gegenüber COX-1 fehlt. Zusammensetzungen der Erfindung haben insbesondere ein reduziertes Potential für gastrointestinale Toxizität und gastrointestinale Irritation, einschließlich Geschwürbildung im oberen Gastronintestinaltrakt und Blutung, im Vergleich zu Zusammensetzungen herkömmlicher NSARs. Somit sind Zusammensetzungen der Erfindung insbesondere als Alternative gegenüber herkömmlichen NSARs einsetzbar, wenn solche NSARs kontraindiziert sind, z. B. bei Patienten mit peptischen Geschwüren, Gastritis, regionaler Enteritis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder mit wiederkehrender Geschichte von gastrointestinalen Läsionen; gastrointestinaler Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder andere Blutungsprobleme; Nierenerkrankung; oder bei Patienten vor einer Operation oder Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen.
Beabsichtigte Zusammensetzungen sind nützlich, um eine Vielzahl von arthritischen Störungen zu behandeln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischer Lupus erythematodes und juveniler Arthritis.
Solche Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, vorzeitigen Wehen, Tendinitis, Bursitis, allergischer Neuritis, Cytomegalovirusinfektion, Apoptose, einschließlich HIV-induzierter Apoptose, Lumbago, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, von Zuständen, die sich auf die Haut beziehen, z. B. Psoriasis, Ekzem, Akne, Verbrennungen, Dermatitis und Schädigung durch ultraviolette Strahlung, einschließlich Sonnenbrand, und post-operativer Entzündung, einschließlich der nach ophthalmischer Operation, z. B. Kataraktoperation oder refraktiver Operation, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind verwendbar, um gastrointestinale Zustände, z. B. inflammatorische Darmerkrankung, Crohn-Erkrankung, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Colitis ulcerosa, zu behandeln.
Solche Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Entzündungen in solchen Krankheiten, wie Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin-Erkrankung, Sklerodom, rheumatisches Fieber, Typ I-Diabetes, Erkrankung des Nervenendapparats, einschließlich Myasthenia gravis, Erkrankung der Substantia alba, einschließlich multipler Sklerose, Sarkoidose, nephrotisches Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensitivität, Schwellung nach Verletzung, einschließlich Gehirnödem, Myokardischämie und dergleichen, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung ophthalmischer Störungen, einschließlich, ohne Beschränkung, inflammatorischer Störungen, z. B. Endophthalmitis, Episkleritis, Retinitis, Iriditis, Cyclitis, Choroiditis, Keratitis, Konjunktivitis und Blepharitis, inflammato rische Störungen von mehr als einem Teil des Auges, z. B. Retinochoroiditis, Iridocyclitis, Iridocyclochoroiditis (auch bekannt als Uveitis), Keratokonjunktivitis, Blepharokonjunktivitis usw.; anderer COX-2-vermittelter Retinopathien, einschließlich diabetischer Retinopathie; Augenphotophobie; bei der Behandlung akuter Trauma eines Gewebes des Auges, einschließlich postchirurgisches Trauma, z. B. nach Katarakt- oder Cornea-Transplantation-Chirurgie; postchirurgischer Augenentzündung; intraoperativer Miosis; Cornea-Transplantatabstoßung; okularer, z. B. retinaler, Neovaskularisierung, einschließlich der nach Verletzung oder Infektion; Makuladegeneration; cystoidem Maculaödem; retrolentaler Fibroplasie; neovaskulärem Glaukom und Augenschmerzen, verwendbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von Lungenentzündung, z. B. der, die mit viralen Infektionen und cystischer Fibrose assoziiert ist, und bei der Knochenresorption, z. B. der, die mit Osteoporose assoziiert ist, verwendbar.
Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung bestimmter Störungen des Zentralnervensystems verwendbar, z. B. bei cortikaler Demenz, einschließlich Alzheimer-Erkrankung, Neurodegeneration und Schädigung des zentralen Nervensystems, resultierend aus Schlaganfall, Ischämie und Trauma. Der Ausdruck „Behandlung" umfasst im vorliegenden Kontext eine partielle oder vollständige Inhibierung von Demenz, einschließlich Alzheimer-Erkrankung, Gefäßdemenz, Multiinfarktdemez, präseniler Demenz, alkoholischer Demenz und seniler Demenz.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxin-Schocksyndrom und Lebererkrankung verwendbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von Schmerzen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf postoperative Schmerzen, Zahnschmerzen, Muskelschmerzen und Schmerzen, die aus Krebs resultieren, verwendbar. Z. B. sind solche Zusammensetzungen zur Linderung von Schmerzen, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Influenza und anderen viralen Infektionen, einschließlich gängiger Erkältung, Schmerzen des unteren Rückens und des Halses, Dysmenorrhöe, Kopfweh, Zahnweh, Verrenkungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoide Arthritis, degenerative Gelenkserkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylarthritis ancylopoetica, Bursitis, Verbrennungen und Trauma nach chirurgischen und dentalen Eingriffen, verwendbar.
Solche Zusammensetzungen sind zur Behandlung und Prävention von Entzündungsbedingten kardiovaskulären Störungen, einschließlich Gefäßerkrankungen, Koronararterienerkrankung, Aneurysma, Gefäßabstoßung, Arteriosklerose, Aterosklerose, einschließlich kardialer Transplantatatherosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Schlaganfall, Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabiler Angina, Koranarplaqueentztindung, bakteriell induzierte Entzündung, einschließlich Chlamydia-induzierter Entzündung, viral induzierter Entzündung und Entzündung, assoziiert mit chirurgischen Eingriffen, z. B. Gefäßtransplantationen, einschließlich Koronararterien-Bypassoperation, Revaskularisierungsverfahren, ein schließlich Angioplastie, Stentanordnung, Endarteriektomie oder anderer invasiver Verfahren, die Arterien, Venen und Kapillaren involvieren, verwendbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von Angiongenese-bedingten Störungen bei einem Subjekt verwendbar, z. B. um Tumorangiogenese zu inhibieren. Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von Neoplasie, einschließlich Metastasenbildung; ophthalmologischen Zuständen, z. B. Corneatransplantatabstoßung, Augenneovaskularisierung, Retinaneovaskularisierung, einschließlich Neovaskularisierung nach Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, Maculadegeneration, retrolentaler Fibroplasie und neovaskulärem Glaukom; ulcerativen Erkrankungen, z. B. Magengeschwür; pathologischen, aber nicht nicht-malignen Zuständen, wie Hämangiom, einschließlich infantiler Hämangiome, Angiofibrom des Nasopharynx und avaskulärer Knochennekrose, und bei Störungen des weiblichen Fortpflanzungssystems, z. B. Endometriose, nützlich.
Solche Zusammensetzungen sind bei der Prävention und Behandlung von benignen und malignen Tumoren und Neoplasie, einschließlich Krebs, z. B. colorektaler Krebs, Gehirnkrebs, Knochenkrebs, von Epithelzellen abgeleitete Neoplasie (Epithelkarzinom), z. B. Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Gastrointestintalkrebs, z. B. Lippenkrebs, Mundkrebs, öseophagialer Krebs, Dünndarmkrebs, Magenkrebs, Colonkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Eierstockkrebs, Zervixkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, z. B. Plattenzell- und Basalzellkrebs, Prostatakrebs, Nierenzellkarzinom und andere bekannte Krebsarten, die Epithelzellen im Körper befallen, nützlich. Neoplasien, für welche Zusammensetzungen der Erfindung als besonders nützlich betrachtet werden, sind Gastrointestintalkrebs, Barrett-Ösophagus, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs. Solche Zusammensetzungen können auch eingesetzt werden, um Fibrose zu behandeln, die mit Strahlentherapie auftritt. Solche Zusammensetzungen können verwendet werden, um Personen mit adenomatösen Polypen zu behandeln, einschließlich jenen mit familiärer adenomatöser Polypose (FAP). Zusätzlich können solche Zusammensetzungen verwendet werden, um zu verhindern, dass sich Polypen bei Personen mit einem Risiko für FAP bilden.
Solche Zusammensetzungen inhibieren eine Prostanoid-induzierte Kontraktion des glatten Muskels durch Inhibierung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden und können daher in der Behandlung von Dysmenorrhöe, vorzeitigen Wehen bzw. Frühgeburt, Asthma und Eosinophile bedingte Störungen Verwendung finden. Sie können auch bei der Abnahme des Knochenverlustes, insbesondere bei postmenopausalen Frauen (d. h. zur Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom eingesetzt werden.
Bevorzugte Verwendungen für Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für eine Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, zur Schmerzbehandlung im Allgemeinen (insbesondere Schmerzen nach oraler Operation, Schmerzen nach allgemeiner Operation, Schmerzen an orthopädischer Operation und akutes Aufflackern von Osteoarthritis), zur Prävention und Behandlung von Kopfweh und Migräne, zur Behandlung von Alzheimer-Erkrankung und zur Colonkrebs-Chemoprävention.
Aufgrund des schnellen Einsetzens der therapeutischen Wirkung, die durch Zusammensetzungen der Erfindung gezeigt werden kann, haben diese Zusammensetzungen besondere Vorteile gegenüber früheren oral abgebbaren Zusammensetzungen von selektiven COX-2-Inhibitor-Wirkstoffen zur Behandlung von akuten COX-2-vermittelten Störungen, speziell zur Linderung von Schmerzen, z. B. Kopfschmerzen, einschließlich Sinus-Kopfweh und Migräne.
Außer dass Zusammensetzungen der Erfindung für die menschliche Behandlung verwendbar sind, sind sie für die veterinäre Behandlung von Begleittieren, exotischen Tieren, Bauernhoftieren und dergleichen, insbesondere von Säugern, einsetzbar. Zusammensetzungen der Erfindung sind spezieller für die Behandlung von COX-2-vermittelten Störungen bei Pferden, Hunden und Katzen verwendbar.
Der Dosierungsplan, um den Zustand oder die Störung zu verhindern, zu lindern oder zu verbessern, entspricht vorzugsweise einer Behandlung einmal am Tag oder zweimal am Tag, kann aber entsprechend einer Vielzahl von Faktoren modifiziert werden. Diese umfassen den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die Ernährung und den medizinischen Zustand des Subjekts und die Natur und die Schwere der Störung. So kann der tatsächlich verwendete Dosierungsplan in großem Umfang variieren und kann demnach von den oben angegebenen bevorzugten Dosierungsplänen abweichen.
Eine Anfangsbehandlung kann mit einem Dosisplan, wie er oben angegeben ist, beginnen. Eine Behandlung wird im Allgemeinen nach Bedarf über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, bis der Zustand oder die Störung kontrolliert oder eliminiert wurde. Subjekte, die eine Behandlung mit einer Zusammensetzung der Erfindung durchmachen, können routinemäßig durch eines der Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, überwacht werden, um die Therapiewirksamkeit zu bestimmen. Eine kontinuierliche Analyse von Daten aus einer solchen Überwachung erlaubt eine Modifikation des Behandlungsplans während der Therapie, so dass optimal wirksame Dosen zu einem beliebigen Zeitpunkt verabreicht werden und so dass die Behandlungsdauer bestimmt werden kann. Auf diese Weise können der Behandlungsplan und das Dosierungsschema rational über den Therapieverlauf modifiziert werden, so dass die niedrigste Menge der Zusammensetzung, die zufrieden stellende Wirksamkeit aufweist, verabreicht wird und so dass die Verabreichung nur solange fortgesetzt wird, wie es notwendig ist, um den Zustand oder die Störung erfolgreich zu behandeln.
Es wurde gefunden, dass Parecoxib, wenn es oral an ein humanes Subjekt verabreicht wird, schnell und vollständig in Valdecoxib umgewandelt wird. Überraschenderweise ist daher, selbst wenn ein schnelles Einsetzen der therapeutischen Wirkung erwünscht ist, eine therapeutisch wirksame Dosis von Parecoxib, z. B. in der Form von Parecoxib-Natrium, eine, die gleich einer therapeutisch wirksamen Dosis an Valdecoxib ist, die oral verabreicht wird. Der Ausdruck „gleich” bedeutet in diesem Kontext gleich in molarer Menge oder in absoluter Menge (d. h. in Gewicht). Basierend auf Molekulargewichten produziert eine vollständige Umwandlung von 1 mg Parecoxib etwa 0,85 mg Valdecoxib. Für praktische Zwecke entsteht kein großer Fehler aus der Annahme, dass 1 mg Parecoxib 1 mg Parecoxib äquivalent ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird so ein Verfahren für die Behandlung einer COX-2-vermittelten Störung in einem humanen Subjekt bereitgestellt, umfassend orale Verabreichung von Parecoxib oder einem Salz davon an das Subjekt mit einer Parecoxib-Dosierung, die gleich einer therapeutisch wirksamen Dosierung von Valdecoxib ist. Vorzugsweise wird das Parecoxib oder das Salz davon, z. B. das Natriumsalz, in einer täglichen Dosierungsmenge von 1 mg bis 200 mg verabreicht. Bevorzugtere tägliche Dosierungsmengen sind 5 mg bis 120 mg, bevorzugter 10 mg bis 100 mg, z. B. etwa 20 mg, etwa 40 mg oder etwa 80 mg Parecoxib.
In einer besonders überraschenden Feststellung, die in 2 dargestellt ist, ist die Umwandlung von Parecoxib so schnell und vollständig, dass eine orale Verabreichung von Parecoxib an ein humanes Subjekt einen signifikant früheren Peak der Blutplasmakonzentration von Valdecoxib liefert als dies eine orale Verabreichung von Valdecoxib selbst bei gleicher Dosis in einer Form mit sofortiger Freisetzung tut.
Bevorzugte Verwendungen der vorliegenden Erfindung umfassen außerdem Kombinationstherapien von Parecoxib oder einer Zusammensetzung der Erfindung mit einem Wirkstoff oder mit mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Opioiden und anderen Analgetika, einschließlich narkotischen Analgetika, Mu-Rezeptor-Antagonisten, Kappa-Rezeptor-Antagonisten, nicht-narkotischen (nicht-süchtigmachenden) Analgetika, Monoaminaufnahmeinhibitoren, Adenosinregulierenden Mitteln, Cannabinoidderivaten, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten und Natriumkanalblockern unter anderen. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung mit einer Verbindung oder mehreren Verbindungen, ausgewählt aus Aceclofenac, Acemetacin, ε-Acetamidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure, S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alfentanil, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxipirin, Alphaprodin, Aluminiumbis(acetylsalicylat), Amfenac, Aminochlorthenoxazin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antipyrinsalicylat, Antrafeninapazon, Aspirin, Balsalazid, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Berberin, Bermoprofen, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicyclsäureacetat, Bromosaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, Butacetin, Butifen, Butorphanol, Calciumacetylsalicylat, Carbamazepin, Carbiphen, Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Chinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Clove, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cropropamid, Crotethamid, Desomorphin, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diclofenac, Difenamizol, Difenpiramid, Diflunisal, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminiumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Dipyrocetyl, Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Epirizol, Eptazocin, Etanercept, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Ethoxazen, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Fluoreson, Flupirtin, Fluproquazon, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glycolsalicylat, Guaiazulen, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Infliximab, Interleukin-10, Isofezolac, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Levorphanol, Lexipafant, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Magnesiumacetylsalicylat, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meperidin, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadon, Methotrimeprazin, Metiazinsäure, Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolac, Morazon, Morphin, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nicomorphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paranylin, Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridinhydrochlorid, Phenocoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pirprofen, Pranoprofen, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizinsäure, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Salverin, Simetrid, Natriumsalicylat, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinbutazon, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tramadol, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen, Ziconotid und Zomepirac (siehe The Merck Index, 13. Auflage (2001), Index Therapeutischer Kategorien und Biologischer Aktivität, darin aufgeführte Listen mit der Überschrift „Analgetika", „Antiinflammatorische Mittel" und „Antipyretika").
Besonders bevorzugte Kombinationstherapien umfassen eine Verwendung von Parecoxib gemäß der Erfindung mit einer Opioidverbindung, spezieller, wenn die Opioidverbindung Codein, Meperidin, Morphin oder ein Derivat davon ist.
Der Wirkstoff bzw. das Arzneimittel, der/das in Kombinationstherapie mit Parecoxib gemäß der Erfindung verwendet wird, kann auf einem beliebigen Weg, einschließlich parenteral, oral, topisch usw. verabreicht werden. Wenn sowohl das Parecoxib als auch der Wirkstoff, der in Kombination zu verabreichen ist, beide oral abgegeben werden, können sie getrennt formu liert sein oder in einer Zusammensetzung der Erfindung co-formuliert sein. Wenn Parecoxib mit einem zweiten Wirkstoff, z. B. einem Opioidwirkstoff, co-formuliert ist, kann der zweite Wirkstoff in einer Form mit unverzüglicher Freisetzung, schnellem Einsetzen, verzögerter Freisetzung oder dualer Freisetzung sein.
In einer Ausführungsform der Erfindung, insbesondere wenn der COX-2-vermittelte Zustand Kopfweh oder Migräne ist, wird die erfindungsgemäße Parecoxib-Zusammensetzung in Kombinationstherapie mit einem Vasomodulator, vorzugsweise einem Xanthinderivat mit vasomodulatorischer Wirkung, bevorzugter einer Alkylxanthinverbindung, verabreicht.
Kombinationstherapien, in denen eine Alkylxanthinverbindung mit einer Parecoxibzusammensetzung co-verabreicht wird, wie sie hierin bereitgestellt werden, werden von der erfindungsgemäßen Ausführungsform umfasst, ungeachtet ob das Alkylxanthin ein Vasomodulator ist oder nicht und ob die therapeutische Wirksamkeit der Kombination zu einem gewissen Grad einer vasomodulatorischen Wirkung zuzuschreiben ist oder nicht. Der Ausdruck „Alkylxanthin" umfasst hierin Xanthinderivate, die ein oder mehrere C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl-Substituenten haben, und pharmazeutisch verträgliche Salze solcher Xanthinderivate. Dimethylxanthine und Trimethylxanthine, einschließlich Coffein, Theobromin und Theophyllin, sind besonders bevorzugt. Am bevorzugtesten ist die Alkylxanthinverbindung Coffein. Die gesamten und relativen Dosierungsmengen von Parecoxib und dem Vasomodulator oder Alkylxanthin werden so gewählt, dass sie therapeutisch und/oder prophylaktisch zur Linderung von Schmerzen, die mit Kopfweh oder Migräne verbunden sind, wirksam sind. Geeignete Dosierungsmengen werden von dem bestimmten ausgewählten Vasomodulator oder Alkylxanthin abhängen. In einer Kombinationstherapie mit Parecoxib und Coffein z. B. wird das Parecoxib typischerweise in einer täglichen Dosierungsmenge von 10 mg bis 100 mg, vorzugsweise 20 mg bis 80 mg, verabreicht werden und das Coffein wird in einer täglichen Dosierungsmenge von 1 mg bis 500 mg, vorzugsweise 10 mg bis 400 mg, bevorzugter 20 mg bis 300 mg, verabreicht werden.
Die Vasomodulator- oder Alkylxanthin-Komponente der Kombinationstherapie kann in einer beliebigen geeigneten Dosierungsform auf einem beliebigen geeigneten Weg, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Der Vasomodulator oder das Alkylxanthin kann gegebenenfalls mit Parecoxib in einer einzelnen oralen Dosierungsform co-formuliert sein. So umfasst eine Zusammensetzung der Erfindung gegebenenfalls sowohl Parecoxib als auch einen Vasomodulator oder Alkylxanthin, z. B. Coffein, in gesamten und relativen Mengen, die mit den oben angegebenen Dosierungsmengen konsistent sind. Alternativ kann das Parecoxib in einer trockenen Zusammensetzung vorliegen, die zur Auflösung in einem wässrigen Vehikel, wie es hierin bereitgestellt wird, geeignet ist, und der Vasomodulator oder Alkylxanthin kann in dem wässrigen Vehikel vorliegen. Beispielsweise kann ein coffeinhaltiges Getränk, z. B. Tee, Kaffee, oder ein coffeinhaltiges Mineralwasser oder Sportgetränk als Vehikel zur Auflösung einer Parecoxibzusammensetzung der Erfindung verwendet werden.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele veranschaulichen einen Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
Die Blutplasmakonzentration von Valdecoxib in humanen Subjekten wurde in einer pharmakokinetischen Studie bei 11 gesunden männlichen Erwachsenen bestimmt. Jede Person erhielt jeweils drei Behandlungen in statistischer Folge, wobei die Behandlungen durch 15 Tage getrennt waren. Die Behandlungen waren:

(a) eine einzelne intravenöse (IV) 20 mg-Dosis von Parecoxib als Parecoxib-Natrium, rekonstituiert in 1 ml Wasser aus einem lyophilisierten Pulver und verabreicht in einem Bolus;
(b) eine einzelne orale 20 mg-Dosis von Valdecoxib in der Form einer Valdecoxib-Tablette mit unverzüglicher Freisetzung, verabreicht mit 240 ml Wasser; und
(c) eine einzelne 20 mg-Dosis von Parecoxib, als Parecoxib-Natrium, rekonstituiert in 50 ml Wasser aus einem lyophilisierten Pulver und oral verabreicht, gefolgt von zwei 25 ml-Waschgängen des Behälters.

Nach jeder Behandlung tranken die Personen 180 ml Wasser, ein, zwei und drei Stunden nach der Behandlung.
Die Valdecoxib-Blutplasmakonzentration wurde unter Verwendung eines validierten Hochleistungsflüssigkeitschromatographie(HPLC)-Verfahrens bestimmt. Die mittlere Plasmakonzentration von Valdecoxib von 0 bis 24 Stunden nach der Dosis ist in 2 gezeigt. Die folgenden errechneten pharmakokinetischen Plasmaparameter für Valdecoxib sind in Tabelle 1 angegeben:

C_max:: maximale Konzentration (ng/ml);
T_max:: Zeit zur Erreichung der maximalen Konzentration (Stunden);
T_1/2:: terminale Halbwertszeit der Plasmakonzentration (Stunden);
AUC_0-48:: Fläche unter der Kurve der Plasmakonzentration von 0 bis 48 Stunden (ng ·h/ml) – ein Maß für die Bioverfügbarkeit.

Parameter	Parecoxib IV	Valdecoxib oral	Parecoxib oral
C_max (ng/ml)	312 ± 39	284 ± 62	297 ± 69
T_max (Stunden)	1,33 ± 0,93	3,11 ± 0,55	1,22 ± 0,56
T_1/2 (Stunden)	7,41 ± 2,29	7,69 ± 2,45	7,33 ± 2,49
AUC_0-48 (ng·h/ml)	2555 ± 684	3116 ± 604	2590 ± 809

Die maximale Blutplasmakonzentration von Valdecoxib wurde früher erreicht, wenn Parecoxib intravenös (T_max = 1,33 Stunden) verabreicht wurde, als wenn Valdecoxib oral verabreicht wurde (T_max = 3,11 Stunden).
Überraschenderweise wurde die maximale Blutplasmakonzentration von Valdecoxib, wenn Parecoxib oral gemäß der vorliegenden Erfindung verabreicht wurde, in keiner längeren Zeit (T_max = 1,22 Stunden) erreicht als bei intravenöser Verabreichung von Parecoxib. Darüber hinaus war die erreichte maximale Valdecoxibkonzentration (C_max = 297 ng/ml), ähnlich der, die entweder mit intravenöser Parecoxib-Verabreichung (C_max = 312 ng/ml) oder oraler Valdecoxib-Verabreichung (C_max = 284 ng/ml) erreicht wurde.
Beispiel 2
Die Blutplasmakonzentration von Celocoxib wurde bei Beagle-Hunden in einer pharmakokinetischen Studie unter Verwendung von sechs gesunden erwachsenen männlichen Subjekten bestimmt. Jedes Subjekt erhielt jeweils drei Behandlungen, wie unten detailliert beschrieben.
Die Behandlungen (a) und (b) wurden zu einer früheren Zeit in randomisierter Folge, danach wurde Behandlung (c), aber an dieselben Hunde, verabreicht.
Die Behandlungen waren:

(a) eine einzelne orale 200 mg-Dosis von Celecoxib in Form einer Celebrex^®-Kapsel;
(b) eine einzelne orale 200 mg-Dosis von Celecoxib in Form einer frisch hergestellten Suspension in Apfelsaft; und
(c) eine einzelne orale Dosis von Verbindung Z in wässriger Lösung mit einer Konzentration von 24,1 mg/ml, äquivalent zu 20 mg/ml Celecoxib, in einer Menge von 10 ml.

Jede Behandlung wurde als eine Bolus-Dosis durch Magenintubation, gefolgt von 10 ml Wasser, verabreicht.

Die Celecoxib-Blutplasmakonzentration wurde unter Verwendung eines validierten Hochleistungsflüssigkeitschromatographie(HPLC)-Verfahrens bestimmt. Die mittlere Plasmakonzentration von Celecoxib von 0 bis 24 Stunden nach der Dosis ist in 3 gezeigt. Die berechneten pharmakokinetischen Plasmaparameter für Celecoxib sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter für Celecoxib in Plasma (Mittelwert ± Standardabweichung)

Parameter	Celecoxib-Kapsel	Celecoxib-Apfelsaft-Suspension	Lösung von Verbindung Z
C_max (ng/ml)	852 ± 690	4602 ± 1305	5040 ± 1298
T_max (Stunden)	1,05 ± 1,10	0,33 ± 0,13	1,83 ± 0,68
AUC(ng·h/ml)	6792 ± 5822	30635 ± 16590	55733 ± 32451

Claims

Verwendung von Parecoxib als freie Säure oder als pharmazeutisch verträgliches wasserlösliches Salz davon für die Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention einer COX-2-vermittelten Störung bei einem Subjekt, wobei die Zusammensetzung im Wesentlichen frei von Wasser ist, oral abgebbar ist und Mittel aufweist, um einen Abbau von Parecoxib in Valdecoxib zu inhibieren, ausgewählt aus: – einer versiegelten und im Wesentlichen wasserundurchlässigen Verpackung oder einem versiegelten oder im Wesentlichen wasserundurchlässigen Behälter; – einer im Wesentlichen wasserundurchlässigen Beschichtung; – einer Formulierung der Zusammensetzung, die im Wesentlichen keine Menge eines Exzipiens aufweist, das die Tendenz zeigt, eine solche Umwandlung zu begünstigen, wenn es in engem Kontakt mit dem Parecoxib oder dem wasserlöslichen Salz davon ist; – einer Formulierung der Zusammensetzung, die eine Sperrschicht zwischen dem Parecoxib oder dem wasserlöslichen Salz davon und einem Exzipiens, das die Tendenz zeigt, eine solche Umwandlung zu begünstigen, aufweist; und wobei die Behandlung darin besteht, wenigstens eine Dosierungseinheit der Zusammensetzung in einem pharmazeutisch verträglichen wässrigen Vehikel unter Bildung einer Lösung zu lösen, die oral an das Subjekt verabreicht wird, bevor eine wesentliche Präzipitation von unlöslichem Material in der Lösung auftritt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Parecoxib oder wasserlöslichem Salz davon in jeder Dosierungseinheit 1 mg bis 200 mg ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Parecoxib oder wasserlöslichem Salz davon in jeder Dosierungseinheit 5 mg bis 120 mg ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Menge an Parecoxib oder wasserlöslichem Salz davon in jeder Dosierungseinheit 10 mg bis 100 mg ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in der Form eines Pulvers ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Pulver durch ein Verfahren, das eine Lyophilisierung umfasst, hergestellt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung in einer Form einer schnell zerfallenden Tablette ist.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei die Tablette brausend ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung außerdem wenigstens ein Mittel zur Verstärkung einer organoleptischen Eigenschaft der Lösung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei das wenigstens eine Mittel zur Verstärkung einer organoleptischen Eigenschaft der Lösung ausgewählt ist aus Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln und Geschmacksmodulatoren.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei das wenigstens eine Mittel zur Verstärkung einer organoleptischen Eigenschaft der Lösung ein Süßungsmittel ist.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Süßungsmittel ein löslicher Zucker ist, ausgewählt aus Dextrose, Fructose, Saccharose und Mannit.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Süßungsmittel ein synthetisches Süßungsmittel ist, ausgewählt aus Saccharin, Cyclamsäure, Acesulfam, Aspartam, Neotam und Salzen davon.