DE60120710T2

DE60120710T2 - Schnell zerfallende orale arzneizubereitung enthaltend valdecoxib

Info

Publication number: DE60120710T2
Application number: DE60120710T
Authority: DE
Inventors: Tugrul T. Glenview KARARLI; Mark J. Libertyville KONTNY; Trang T. Mundelein LE
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-17
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2021-08-18
Also published as: US20020071857A1; ATE329583T1; AU2001285011A1; DE60120710D1; WO2002015884A2; CY1105319T1; ES2265439T3; EP1309315A2; WO2002015884A3; NZ524124A; DK1309315T3; JP2004506680A; PT1309315E; EP1309315B1; CA2419592A1; MXPA03001407A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft oral abzugebende pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein selektives Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Arzneimittel enthalten, Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen und die Verwendung von solchen Zusammensetzungen bei der Herstellung von Medikamenten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Von zahlreichen Verbindungen wurde berichtet, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch einsetzbare selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitorwirkung haben, und es wurde beschrieben, dass sie in der Behandlung oder Prävention von spezifischen Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen oder solchen Störungen im Allgemeinen von Nutzen sind. Unter solchen Verbindungen ist eine ganze Reihe von substituierten Pyrazolylbenzolsulfonamiden, wie es im US-Patent Nr. 5,760,068 von Talley et al. beschrieben wird; diese schließen z.B. die Verbindung 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, hier auch als Celecoxib (I) bezeichnet, und die Verbindung 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, hier auch als Deracoxib (II) bezeichnet, ein.
Andere Verbindungen, von denen berichtet wurde, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch nützliche selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitorwirkung haben, sind substituierte Isoxazolylbenzolsulfonamide, wie sie im US-Patent Nr. 5,633,272 von Talley von et al., beschrieben werden; diese umfassen z.B. die Verbindung 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid, die hierin auch als Valdecoxib (III) bezeichnet wird.
Noch andere Verbindungen, von denen berichtet wurde, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch nützliche selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitorwirkung haben, sind substituierte (Methylsulfonyl)phenylfuranone, wie sie im US-Patent Nr. 5,474,995 von Ducharme et al. beschrieben werden; diese umfassen z.B. die Verbindung 3-Phenyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on, hierin auch als Rofecoxib (IV) bezeichnet.
Das US-Patent Nr. 5,981,576 von Belley et al. offenbart außerdem eine Reihe von (Methylsulfonyl)phenylfuranone, die als selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffe nützlich sein sollen, einschließlich 3-(1-Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methyl sulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on und 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on.
Das US-Patent Nr. 5,861,419 von Dube et al. offenbart substituierte Pyridine, von denen beschrieben wird, dass sie als selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffe nützlich sind, einschließlich z.B. der Verbindung 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin, die hierin auch als Etoricoxib (V) bezeichnet wird.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 863 134 offenbart die Verbindung 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, die als selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff einsetzbar sein soll.
Das US-Patent Nr. 6,034,256 von Carter et al. offenbart eine Reihe von Benzopyranen, von denen beschrieben wird, dass sie als selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffe nützlich sind, einschließlich der Verbindung (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (VI).
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/24719 offenbart substituierte Pyridazinone, von denen beschrieben wird, dass sie als selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffe nützlich sind, einschließlich der Verbindung 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon.
Es existiert ein Bedarf für formulierte Zusammensetzungen selektiver Cyclooxy genase-2-Inhibitor-Wirkstoffe, insbesondere für einfach zu schluckende Zusammensetzungen. Einfach zu schluckende Wirkstoffabgabesysteme bzw. Arzneimittelabgabesysteme können gegenüber herkömmlichen Dosierungsformen viele Vorzüge bereitstellen, insbesondere Personengruppen, wie älteren Menschen, Kleinkindern und anderen Patientengruppen, die Schwierigkeiten haben, herkömmliche orale Präparationen zu schlucken.
Übliche orale Dosierungsformen, z.B. Tabletten, Pillen oder Kapseln müssen im Allgemeinen mit Wasser geschluckt werden. Viele pädiatrische und ältere Patienten mit schwachem Schluckvermögen sind unwillig oder unfähig, solche Dosierungsformen zu schlucken.
Pulver und Granulate sind weitere üblicherweise verwendete orale Dosierungsformen. Allerdings können diese Formulierungen infolge ihrer Neigung, in der Mundhöhle zu verbleiben, nur schwer vollständig geschluckt werden. In einigen Fällen werden Patienten, die pulverförmige Dosierungsformen einnehmen, mit Pulver ein Würgen empfinden oder Schmerz oder unangenehmes Gefühl durch Körnchen, die sich unter Zahnprothesen verbergen, empfinden. Außerdem können Pulver und Granulate typischerweise nur nach dem Reißen oder Brechen einer Verpackung verwendet werden, Aufgaben, die für ältere Patienten oft schwierig durchzuführen sind.
Außerdem sind Pulver- und Granulat-Dosierungsformen unbequem einzunehmen, da sie typischerweise mit einer geeigneten Menge an Wasser oder anderem flüssigen Träger vor der Einnahme verdünnt werden müssen. Dies ist besonders problematisch, wenn die Medikation eine schnelle Schmerzlinderung bereitstellen soll, da Wasser während des Tags nicht immer leicht erhältlich ist. Darüber hinaus können Pulver oder Granulate, die nach Auflösung oder Suspension in einer Flüssigkeit eingenommen werden, häufig für ältere Patienten, die an Inkontinenz leiden, schwierig sein, da solche Patienten Urinierungsprobleme in der Nacht haben können, wenn relativ große Volumina an Medikationen auf Flüssigkeitsbasis vor dem Schlafengehen eingenommen werden.
Sirupe und Elixiere sind zusätzliche üblicherweise verwendete orale Dosierungsformen. Allerdings sind ältere Patienten und andere, die Schwierigkeiten bei der Abmessung genauer Volumina haben, wahrscheinlich unfähig, sich selbst eine geeignete Dosis zu verabreichen und benötigen daher bei jeder Verabreichung Unterstützung.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/32189 offenbart verschiedene orale Präparationen von Celecoxib. allerdings wurden keine leicht zu schluckenden Präparati onen von Zusammensetzungen, die selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffe enthalten, offenbart.
In Anbetracht der sich vergrößernden älteren Bevölkerungsgruppe wird es äußerst wichtig, sichere, wirksame, leicht zu schluckende pharmazeutische Präparationen zu entwickeln, um altersbedingte Indikationen zu behandeln, wobei solche Präparationen für ältere Patienten zur Selbstverabreichung und Einnahme bequem sind.
Das US-Patent Nr. 5,576,014 offenbart einen sich intrabukkal auflösenden verpressten Formgegenstand, der durch ein Nassgranulierungsverfahren hergestellt wird, wobei ein Saccharid mit geringer Formbarkeit mit einem Saccharid mit hoher Formbarkeit unter Bildung eines Granulats granuliert wird, welches dann zu einem geformten Gegenstand verpresst wird. Der resultierende geformte Gegenstand kann einen Wirkstoff enthalten und soll einen raschen Zerfall und eine rasche Auflösung in der Mundhöhle zeigen, aber eine ausreichende Härte aufrecht erhalten, so dass er während der Herstellung und Verteilung nicht bricht. Der geformte Gegenstand gemäß US-Patent Nr. 5,576,014 ist ein Typ einer Dosierungsform, die als eine "schnell schmelzende Tablette" bekannt ist, die einen schnellen Zerfall zeigt, üblicherweise mit den Trägermaterialien, typischerweise Zuckern, kombiniert ist und gleichzeitig eine schnelle Auflösung oder Dispersion des Arzneimittels bzw. Wirkstoffs im Mund, üblicherweise ohne einen Bedarf für anderes Wasser als es im Speichel enthalten ist, aufweist. Ein in einer solchen Tablette formulierter Wirkstoff wird leicht geschluckt.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 97/44028 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Cyclooxygenase-2-vermittelten Krankheiten, die zur einmal täglichen Verabreichung geeignet ist und eine Cyclooxygenase-2-inhibierende Verbindung umfasst, die durch hohe Wirksamkeit, eine lange Halbwertszeit und einen hohen Spezifitätsgrad zur Inhibierung von Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 hat, insbesondere 3-Phenyl-4-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanon. Dieses Dokument offenbart auch Tabletten mit Celecoxib (5 bis 10 Gew.-%) und Lactose (42,5 bis 45 Gew.-%), die durch direktes Verpressen hergestellt werden.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/27382 beschreibt Kombinationen eines GABA_A-α-5-Umkehragonisten und eines COX-2-Inhibitors, NSAID, Östrogen oder Vitamin E zur Behandlung von neurodegenerativen Zuständen, z.B. Alzheimer-Krankheit. Dieses Dokument beschreibt auch Tabletten mit 5 bis 25 Gew.-% eines Cyclooxy genase-2-Inhibitors (Celecoxib, Rofecoxib oder Valdecoxib) und 42 bis 45 Gew.-% Lactose, die durch direktes Verpressen hergestellt werden.
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/04765 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Brausetabletten, die ein aktives Ingrediens und eine Brausemischung umfassen, wobei die Brausemischung eine saure Komponente und Natriumglycincarbonat als alkalische Komponente umfasst. Bevorzugte saure Komponenten sind Fumarsäure, Maleinsäure und ihre Salze. Tabletten werden durch direktes Verpressen unter normalen thermo-hygrometrischen Bedingungen und mit einer Standardtablettiervorrichtung hergestellt. Dieses Dokument beschreibt auch eine schnell zerfallende Brausetablette mit schnellem Zerfall, die 3,2 Gew.-% Nimesulid und 32 Gew.-% Lactose umfasst und die durch direktes Verpressen hergestellt wird.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 748 628 beschreibt organoleptisch annehmbare Formulierungen, die S(+)-1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indol-1-essigsäure, vorzugsweise mit einer sauren Komponente, auch bekannt als S(+)-Etodolsäure oder S(+)Etodolac, enthalten. Dieses Dokument beschreibt auch Kautabletten mit 21,8 Gew.-% Etodolac und 58% Mannit und schnell zerfallende Tabletten mit 22 Gew.-% Etodolac und 33 Gew.-% Fructose, hergestellt durch Gefriertrocknung in einer Form, wie auch als Lutschbonbon mit Etodolac (2,5 Gew.-%) und Saccharose und Maissirup (95 Gew.-%).
Die Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/47172 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung, die Einschlusskomplexe enthalten und durch eine schnelle Freisetzung des aktiven Ingrediens und die Tatsache, dass sie keine Verwendung von Flüssigkeiten zur Verabreichung benötigen, gekennzeichnet sind, wobei der in der Mundhöhle vorhandene Speichel zur Auflösung des aktiven Ingrediens adäquat ist. Dieses Dokument offenbart auch sich schnell auflösende Kautabletten für unlösliche aktive Wirkstoffe, z.B. Tabletten, die Nimesulid (2,8 Gew.-%), Xylit (44,5 Gew.-%) und Cyclodextrin (22,8 Gew.-%) umfassen, die durch direktes Verpressen hergestellt werden.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 396 335 offenbart eine Kautablette, die ein Medikament in einer kaubaren Grundlage, z.B. Mannit, zusammen mit einem Brausepaar, z.B. Citronensäure/Natriumbicarbonat, umfasst. Dieses Dokument umfasst auch eine Brausekautablette mit 45 Gew.-% Nabumeton, 15 Gew.-% Sorbit und 30 bis 33 Gew.-% Mannit, die durch direktes Verpressen hergestellt wird.
Der Ausdruck "schnell schmelzend", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Zusammensetzung, z.B. eine Tablette, in der ein aktives Agens oder Arzneimittel in einer Matrix verteilt oder dispergiert ist, welche durch einen Träger gebildet wird, der bei oraler Verabreichung an ein Subjekt in der Mundhöhle zerfällt, wodurch das Arzneimittel typischerweise in Teilchenform zum Eintritt in den gastrointestinalen Trakt durch Schlucken und anschließende Absorption freigesetzt wird. Der Ausdruck "Mundhöhle" umfasst das gesamte Innere des Mundes, einschließlich nicht nur der bukkalen Höhle (jener Teil der Mundhöhle vor den Zähnen und dem Zahnfleisch), sondern auch die sublingualen und supralingualen Räume.
Was Arzneimittel angeht, die eine hohe Dosis zur therapeutischen Wirksamkeit erfordern, so kann die große Größe einer schnell schmelzenden Tablette, die zur Bereitstellung einer therapeutischen Dosis notwendig ist, ein limitierender Faktor sein. Zur Verringerung der Tablettengröße, kann die Arzneimittelbeladung in einer gegebenen Formulierung erhöht werden. Allerdings beginnen typische schnell schmelzende Tablettenformulierungen, ihre Charakteristika des schnellen Zerfalls zu verlieren, wenn die relative Menge an aktivem Agens in der Tablette zunimmt, wenigstens teilweise, und zwar wegen der entsprechenden Verringerung der Menge an leicht löslichem und/oder zerfallendem Träger. Alternativ müssten mehrere Tabletten mit einer geringen Arzneimittelbeladung eingenommen werden, was zu Unbequemlichkeiten für den Patienten und verringerter Compliance führt.
Allerdings bieten selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Arzneimittel gewisse Herausforderungen für eine Formulierung als schnell schmelzende Tabletten. Zum Beispiel haben viele selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitorverbindungen, einschließlich Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, Etoricoxib und Rofecoxib, eine sehr niedrige Löslichkeit in wässrigen Medien. Außerdem haben einige, z.B. Celecoxib, relativ hohe Dosisanforderungen. Celecoxib zeigt als Resultat einzigartiger physikalischer und chemischer Charakteristika, z.B. elektrostatische und kohäsive Eigenschaften, niedrige Schüttdichte, niedrige Komprimierbarkeit und schlechte Fließeigenschaften, auch Schwierigkeiten.
Wenigstens zum Teil infolge dieser Eigenschaften neigen Celecoxibkristalle dazu, zu segregieren und während eines Vermischens miteinander zu agglomerieren, was in einer nicht-einheitlich gemischten Zusammensetzung resultiert, die unerwünscht große, unlösliche Aggregate von Celecoxib enthält. Daher ist es schwierig, eine schnell schmelzende Zusam mensetzung herzustellen, die Celecoxib enthält, die die gewünschte Mischungseinheitlichkeit zum schnellen und vollständigen Zerfall im Mund hat.
Es wäre ein stark gewünschter Fortschritt auf dem Fachgebiet, eine schnell schmelzende Formulierung eines selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffs mit langsamer Löslichkeit, z.B. Celecoxib, die die gewünschte Mischungseinheitlichkeit hat, für einen schnellen und vollständigen Zerfall im Mund bereitzustellen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird nun ein geformter Gegenstand, z.B. eine Tablette, zur Verabreichung in die Mundhöhle eines Subjekts, um einen Cyclooxygenase-2-vermittelten Zustand, eine Cyclooxygenase-2-vermittelte Störung oder eine Cyclooxygenase-2-vermittelte Krankheit zu behandeln oder zu verhindern, bereitgestellt, wobei der geformte Gegenstand eine formbare Mischung aus einer therapeutisch wirksamen Menge des selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffs Valdecoxib mit einem pharmazeutisch annehmbaren Excipiens-Trägersystem, das ein oder mehrere Kohlenhydrate umfasst, umfasst, wobei die Kohlenhydrate mehr als 50 Gew.-% aller Excipienzien in der formbaren Mischung bilden und wobei die Ingredienzien und die Mengen derselben in dem geformten Gegenstand und ein Verfahren zur Herstellung des geformten Gegenstands so ausgewählt sind, dass der geformte Gegenstand einen schnellen Zerfall in der Mundhöhe aufweist, und wobei die formbare Mischung durch einen Verfahrensschritt hergestellt ist, der keine Nassgranulierung erfordert, wobei der Gegenstand in 30 bis 300 Sekunden nach Platzierung in einem Standard-in-vitro-Zerfallsassay, der entsprechend der US-Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701, durchgeführt wird, zerfällt und wobei der selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff in einer Gesamtmenge von 20 Gew.-% bis 60 Gew.-% des geformten Gegenstands vorliegt.
Indem ein Verfahrensschritt, der keine Nassgranulierung erfordert, zur Herstellung der Mischung des Wirkstoffs mit dem Excipiens-Trägersystem gewählt wird, kann einer oder können mehrere der folgenden Vorzüge erhalten werden:

(a) das Gesamtverfahren zur Herstellung des geformten Gegenstands kann vereinfacht werden, z.B. können weniger Schritte erforderlich sein;
(b) Probleme während der Granulierung, die aus physikalischen oder chemischen Merkmalen des Wirkstoffs entstehen, können vermieden werden;
(c) es kann ein schneller zerfallender geformter Gegenstand bereitgestellt werden;
(d) der geformte Gegenstand kann verbesserte organoleptische Qualitäten, z.B. verstärktes "Mundgefühl", haben;
(e) der geformte Gegenstand kann verbesserte Beständigkeit gegenüber Brechen oder Abrieb während der Handhabung, der Verpackung, der Entfernung aus der Verpackung usw., aufweisen;
(f) es kann eine größere Flexibilität in der Form, z.B. Größe oder Gestalt, des geformten Gegenstands erreicht werden.

Es wird einzusehen sein, dass, selbst wenn ein nicht-essentieller Nassgranulierungsschritt an einen Verfahrensschritt zur Herstellung einer Mischung angefügt wird, jener Verfahrensschritt einer bleibt, der "keine Nassgranulierung erfordert", wie es hier definiert ist. Mit anderen Worten, ein geformter Gegenstand oder ein Verfahren zur Herstellung desselben ist vom Rahmen der vorliegenden Erfindung durch opportunistischen Einschluss eines Nassgranulierungsschrittes in das Verfahren nicht außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung, außer wenn ein solcher Nassgranulierungsschritt notwendig ist, um eine formbare Mischung bereitzustellen oder um einen geformten Gegenstand bereitzustellen, der einen schnellen Zerfall in der Mundhöhle aufweist, wie es hierin erforderlich ist. Darüber hinaus wird keine Vor-Präparation eines bestimmten Excipiens durch ein Verfahren, dass eine Nassgranulierung beinhaltet, in Betracht gezogen, um einen geformten Gegenstand, der das Excipiens enthält, aus dem Rahmen der Erfindung zu entfernen, wenn ein Nassgranulierungsschritt beim Vermischen jenes Ingrediens mit anderen, die den geformten Gegenstand bilden, nicht erforderlich ist.
Geeignete Verfahren zur Herstellung eines geformten Gegenstands der vorliegenden Erfindung umfassen ohne Beschränkung Verfahren, wie sie im Wesentlichen in einem der unten aufgelisteten Patente offenbart sind, mit einer Modifikation, wie sie für ein aktives Agens, das Valdecoxib ist, erforderlich ist. Eine solche Modifikation wird von einem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen in einfacher Weise durchgeführt werden. Wo die unten aufgelisteten Patente verschiedene Verfahren offenbaren, von denen einige einen Nassgranulierungsschritt haben, ist es selbstverständlich, dass zu Zwecken der vorliegenden Erfindung ein Verfahren auszuwählen ist, das keine Notwendigkeit für einen solchen Nassgranulierungsschritt hat.
US-Patent Nr. 3,885,026 von Heinemann & Rothe.
US-Patent Nr. 4,134,943 von Knitsch et al.
US-Patent Nr. 4,305,502 von Gregory & Ho.
US-Patent Nr. 4,371,516 von Gregory et al.
US-Patent Nr. 4,414,198 von Michaelson.
US-Patent Nr. 4,855,326 von Fuisz.
US-Patent Nr. 4,946,684 von Blank et al.
US-Patent Nr. 5,073,374 von McCarty.
US-Patent Nr. 5,178,878 von Wehling et al.
US-Patent Nr. 5,298,261 von Pebley et al.
US-Patent Nr. 5,401,514 von Juch et al.
US-Patent Nr. 5,464,632 von Cousin et al.
US-Patent Nr. 5,466,464 von Masaki & Ban.
US-Patent Nr. 5,082,667 von Van Scoik.
US-Patent Nr. 5,501,861 von Makino et al.
US-Patent Nr. 5,503,846 von Wehling et al.
US-Patent Nr. 5,587,172 von Cherukuri et al.
US-Patent Nr. 5,587,180 von Allen & Wang.
US-Patent Nr. 5,607,697 von Alkire et al.
US-Patent Nr. 5,622,719 von Myers et al.
US-Patent Nr. 5,653,926 von Bogue & Myers.
US-Patent Nr. 5,662,849 von Bogue & Myers.
US-Patent Nr. 5,733,577 von Myers et al.
US-Patent Nr. 5,762,961 von Roser & Blair.
US-Patent Nr. 5,807,576 von Allen et al.
US-Patent Nr. 5,837,285 von Nakamichi et al.
US-Patent Nr. 5,869,098 von Misra et al.
US-Patent Nr. 5,876,759 von Gowan.
US-Patent No. 5,939,091 von Eoga & Valia.
US-Patent Nr. 5,958,453 von Ohno et al.
US-Patent Nr. 6,010,719 von Remon & Corveleyn.
US-Patent Nr. 6,024,981 von Khankari et al.
Internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/47233.
Einige der oben genannten und andere Ansätze zur Formulierung schnell schmelzender Tabletten wurden von Chang et al. in Pharmaceutical Technology, Juni 2000, S. 52–58 zusammengefasst.
Die hierin gemachte Angabe, dass das Excipiens-Trägersystem "vornehmlich besteht aus" einem oder mehreren Kohlenhydraten, ist so zu verstehen, dass Kohlenhydrate mehr als 50 Gew.-% aller Excipienzien in der formbaren Mischung, die mit dem selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff gebildet wurde, ausmachen. Kohlenhydrate, die im Excipiens-Trägersystem einsetzbar sind, umfassen natürliche und modifizierte Cellulosen, natürliche und modifizierte Stärken, Mono-, Di- und Oligosaccharidzucker und Zuckeralkohole. Der Ausdruck "Saccharid" wird hier verwendet, um einen Zucker oder Zuckeralkohol mit 1 bis etwa 6 Saccharideinheiten zu bezeichnen. Bevorzugte Kohlenhydrate sind Saccharide; bevorzugter sind Mono- und Disaccharide.
Durch die vorliegende Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung eines geformten Gegenstands, der eine orale, schnell schmelzende Dosierungsform des selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffs Valdecoxib ist, bereitgestellt, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt des innigen Vermischens von Valdecoxib in einer therapeutisch wirksamen Menge mit einem Excipiens-Trägersystem, das ein Kohlenhydrat oder mehrere Kohlenhydrate umfasst, unter Bildung einer Mischung, wobei die Bildung der Mischung keine Nassgranulierung erfordert und wobei die Kohlenhydrate mehr als 50 Gew.-% der Mischung bilden; und einen Schritt des Formens einer Einzeldosismenge der Mischung in einer Form unter Bildung des geformten Gegenstands, wobei der Gegenstand innerhalb von 30 bis 300 Sekunden nach Platzierung in einem Standard-in-vitro-Zerfallsassay, der entsprechend der US-Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701, durchgeführt wird, zerfällt und wobei der selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff in einer Gesamtmenge von 20 Gew.-% bis 60 Gew.-% des geformten Gegenstands vorliegt.
Das Verfahren folgt typischerweise einem Verfahren, wie es im Wesentlichen in einem der oben genannten Patente beschrieben ist, mit einer Modifikation, wie sie für Valdecoxib als Wirkstoff geeignet ist.
Eine "Einzeldosismenge" ist hierin eine Menge der formbaren Mischung, die eine Menge des Arzneimittels enthält, die für eine einzelne Verabreichung in den Mund bestimmt ist. Wenn die formbare Mischung eine Flüssigkeit oder Halbflüssigkeit, z.B. eine Paste, ist, kann der Formungsschritt durch Einbringen in eine geeignete Form und Trocknung, z.B. durch Wärme, durch Vakuum oder Gefriertrocknung, erreicht werden. Alternativ kann der Schritt des Formens durch Verpressen, z.B. in einer Tablettenpresse, durchgeführt werden.
Bevorzugte geformte Gegenstände der Erfindung sind Tabletten. Die Gegenstände der Erfindung zerfallen innerhalb etwa 30 bis etwa 300 Sekunden nach Platzierung in einen Standard-in-vitro-Zerfallsassay (z.B. durchgeführt nach der US-Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701) und/oder Zerfallen innerhalb etwa 5 bis etwa 60 Sekunden nach Platzierung in der Mundhöhle eines Subjekts. Solche Tabletten haben vorzugsweise eine Härte von etwa 1 kp bis etwa 10 kp. Solche oralen schnell schmelzenden Tabletten stellen daher eine bisher nicht existierende Dosierungsform von Valdecoxib bereit, die effizient herzustellen ist, bequem und leicht zu schlucken ist.
Durch die vorliegende Erfindung wird auch ein Verfahren der Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments bereitgestellt. Andere Merkmale dieser Erfindung werden teilweise klar sein und teilweise im Folgenden aufgezeigt werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Wie oben angegeben wurde, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit, das den Schritt des innigen Vermischens des selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffs Valdecoxib in einer therapeutisch wirksamen Menge mit einem Excipiens-Trägersystem, das vornehmlich aus einem oder mehreren Kohlenhydraten besteht, ohne Nassgranulierung unter Bildung einer formbaren Mischung und einen Schritt des Formens einer Einzeldosismenge der formbaren Mischung in einer Form unter Bildung des geformten Gegenstands umfasst. Der geformte Gegenstand ist als orale, schnell schmelzende Formulierung des Wirkstoffs einsetzbar und ist selbst eine weitere Ausführungsform der Erfindung.
Die Erfindung wird hierin unter besonderer Bezugnahme auf Celecoxib (obgleich der vorstehend genannte Gegenstand, das vorstehend genannte Verfahren und die vorstehend genannte Verwendung nicht für Celecoxib beansprucht sind) veranschaulicht, und es wird einzusehen sein, dass Valdecoxib in bestimmten Verfahren und geformten Gegenständen, die hierin beschrieben werden, für Celecoxib eingesetzt werden kann.
Celecoxib kann durch ein per se bekanntes Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Verfahren, die im US-Patent Nr. 5,466,823 von Talley et al. oder im US-Patent Nr. 5,892,053 von Zhi & Newaz ausgeführt sind. Andere selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffe können durch per se bekannte Verfahren hergestellt werden, einschließlich Verfahren, die in Patentpublikationen ausgeführt werden, welche solche Arzneimittel offenbaren, im Fall von Valdecoxib z.B. im oben genannten US-Patent Nr. 5,633,272 und im Fall von Rofecoxib im oben genannten US-Patent Nr. 5,474,995.
Celecoxib-Dosierungsformen umfassen vorzugsweise Celecoxib in einer täglichen Dosierungsmenge von etwa 10 mg bis etwa 1000 mg, bevorzugter etwa 25 mg bis etwa 400 mg und am bevorzugtesten etwa 50 mg bis etwa 200 mg.
Für andere selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffe kann eine tägliche Dosierungsmenge in einem Bereich liegen, von dem bekannt ist, dass er für solche Wirkstoffe bzw. Arzneimittel therapeutisch wirksam ist. Vorzugsweise liegt die tägliche Dosierungsmenge in einem Bereich, der therapeutische Äquivalenz zu Celecoxib in täglichen Dosisbereichen, die unmittelbar oben angegeben sind, bereitstellt.
Einzelne geformte Gegenstände, in denen Celecoxib der selektive Cyclooxagenase-2-Inhibitor-Wirkstoff ist, enthalten typischerweise etwa 10 mg bis etwa 400 mg Celecoxib, z.B. eine 10-, 20-, 37,5-, 50-, 75-, 100-, 125-, 150-, 175-, 200-, 250-, 300-, 350- oder 400 mg-Dosis Celecoxib. Bevorzugt enthalten solche geformten Gegenstände etwa 25 mg bis etwa 400 mg Celecoxib. Bevorzugter enthalten solche geformten Gegenstände etwa 50 mg bis etwa 200 mg Celecoxib. Eine bestimmte Einzeldosis kann gewählt werden, um die gewünschte Verabreichungshäufigkeit so anzupassen, dass eine spezifizierte tägliche Dosierung erreicht wird. Die Menge der Einzeldosis, die verabreicht wird, und der Dosierungsplan zur Behandlung des Zustands oder der Störung werden von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Subjekts, der Schwere des Zustands oder der Störung, dem Verabreichungsweg und der Verabreichungshäufigkeit und dem bestimmten gewählten selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffs abhängen und können demnach in großem Umfang variieren. Es wird allerdings davon ausgegangen, dass für die meisten Fälle ein Verabreichungsplan mit einmal pro Tag oder zweimal pro Tag die gewünschte therapeutische Wirksamkeit liefert.
Valdecoxib ist in einer Menge von 20 Gew.-% bis 60 Gew.-%, z.B. etwa 50 Gew.-%, der Zusammensetzung vorhanden.
Geformte Gegenstände, hierin auch als Zusammensetzungen bezeichnet, gemäß der vorliegenden Erfindung sind in der Behandlung und Prävention eines sehr weiten Bereichs von durch Cyclooxygenase-2 (COX-2)-vermittelten Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt, auf Störungen, die durch Entzündung, Schmerzen und/oder Fieber gekennzeichnet sind, einsetzbar. Solche Zusammensetzungen sind speziell als antiinflammatorische Mittel, z.B. in der Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Nutzen, dass sie signifikant weniger gefährliche Nebenwirkungen haben als Zusammensetzungen herkömmlicher nicht-steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel (NSAIDs), denen Selektivität für COX-2 gegenüber COX-1 fehlt, einsetzbar. Solche Zusammensetzungen haben insbesondere ein verringertes Potential für gastrointestinale Toxizität und gastrointestinale Reizung, einschließlich Ulcusbildung im oberen Gastrointestinaltrakt und Blutung, reduziertes Potential für Nebenwirkungen auf die Niere, z.B. Verringerung der Nierenfunktion, was zu einer Flüssigkeitsretention und Verschlimmerung von Bluthochdruck führt, reduzierte Wirkung auf Blutungszeiten, einschließlich Inhibierung der Plättchenfunktion, und möglicherweise eine geschwächte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei Aspirin-empfindlichen Asthmapatienten zu induzieren, wenn man einen Vergleich mit Zusammensetzungen aus herkömmlichen NSAIDs anstellt. Somit sind Zusammensetzungen der Erfindung, die einen selektiven COX-2-Inhibitor-Wirkstoff umfassen, besonders als Alternative zu herkömmlichen NSAIDs einsetzbar, wenn solche NSAIDs kontraindiziert sind, z.B. bei Patienten mit peptischem Ulcus, Gastritis, regionaler Enteritis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder mit wiederkehrenden gastrointestinalen Läsionen; gastrointestinaler Blutung, Gerinnungsstörungen, einschließlich Anämie, z.B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; Nierenkrankheit; oder bei Patienten vor einer Operation oder Patienten, die Antikoagulanzien nehmen.
Solche Zusammensetzungen sind einsetzbar, um arthritische Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, rheumatoide Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes und juvenile Arthritis, zu behandeln.
Solche Zusammensetzungen sind auch in der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, frühzeitigen Wehen, Tendinitis, Bursitis, allergischer Neuritis, Cytomegalovirus-Infektiösität, Apoptose, einschließlich HIV-induzierter Apoptose, Lumbago, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, mit Haut in Verbindung stehender Krankheitsbilder, z.B. Psoriasis, Ekzeme, Akne, Verbrennungen, Dermatitis und Schädigung durch ultraviolette Strahlung, einschließlich Sonnenbrand und post-operativer Entzündung, einschließlich der nach Augenoperation wie Kataraktoperation oder refraktiver Operation, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind nützlich, um gastrointestinale Krankheitsbilder, z.B. inflammatorische Darmkrankheit, Crohnsche Krankheit, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Colitis ulcerosa, zu behandeln.
Solche Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Entzündung in solchen Krankheiten wie Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastische Anämie, Hodgkin-Krankheit, Skleroderma, rheumatisches Fieber, Typ I-Diabetes, Nervenendapparat-Krankheit, einschließlich Myasthenia gravis, Krankheit der Substantia alba, einschließlich multipler Sklerose, Sarkoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität, Schwellung, Auftreten nach Verletzung, einschließlich Hirnödem, Myokardischämie und dergleichen, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von ophthalmischen Krankheiten, z.B. Retinitis, Skleritis, Episkleritis, Conjunctivitis, Retinopathien, Uveitis, Augen-Photophobie und akuter Verletzung am Augengewebe einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von Lungenentzündung, z.B. assoziiert mit Virusinfektionen und cystischer Fibrose, und bei der Knochenresorption, z.B. verbunden mit Osteoporose, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind zur Behandlung bestimmter Zentralnervensystemstörungen einsetzbar, z.B. bei Hirndemenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Neurodegeneration und Schädigung des Zentralnervensystems als Resultat von Schlaganfall, Ischämie und Trauma. Der Ausdruck "Behandlung" beinhaltet im vorliegenden Kontext partielle oder vollständige Inhibierung von Demenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, vaskulärer Demenz, Multiinfarktdemenz, prä-seniler Demenz, Alkoholdemenz und seniler Demenz.
Solche Zusammensetzungen sind in der Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom und Lebererkrankung einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind bei der Behandlung von Schmerzen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf postoperativen Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und Schmerz, der von Krebs herrührt, einsetzbar. Beispielsweise sind solche Zusammensetzungen zur Linderung von Schmerzen, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatisches Fieber, Influenza und andere virale Infektionen, einschließlich gängiger Erkältung, Kreuzschmerzen und Halsschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfweh, Zahnweh, Verrenkungen und Verstauchungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis, Bursitis, Verbrennungen und Trauma nach chirurgischen und zahnmedizinischen Eingriffen, verwendbar.
Solche Zusammensetzungen sind einsetzbar zur, allerdings nicht beschränkt auf, Behandlung und Prävention von mit Entzündung verbundenen kardiovaskulären Störungen bei einem Subjekt. Solche Zusammensetzungen sind zur Behandlung und Prävention von vaskulären Erkrankungen, Krankheit der Koronararterien, Aneurysma, Gefäßabstoßung, Arteriosklerose, Atherosklerose, einschließlich Herztransplantatatherosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Schlaganfall, Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabiler Angina, Koronarplaque-Entzündung, durch Bakterien induzierte Entzündung, einschließlich Chlamydia-induzierte Entzündung, durch Virus induzierte Entzündung und Entzündung in Verbindung mit chirurgischen Verfahren, wie z.B. Gefäßtransplantat, einschließlich Koronararterien-Bypass-Operation, Revaskularisationsverfahren, einschließlich Angioplastie, Stentplatzierung, Endarterektomie oder anderer invasiver Verfahren, die Arterien, Venen und Kapillaren involvieren.
Solche Zusammensetzungen sind einsetzbar zur, aber nicht beschränkt auf, die Behandlung von mit Angiogenese in Verbindung stehenden Störungen bei einem Subjekt, z.B. zur Inhibierung der Tumorangiogenese. Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Neoplasie, einschließlich Metastasierung; von ophthalmologischen Zuständen, z.B. Corneatransplantatabstoßung, Augenneovaskularisation, Retinaneovaskularisation, einschließlich Neovaskularisation nach Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, Maculadegeneration, retrolentaler Fibroplasie und Glaukom, einschließlich neovaskulärem Glaukom; Ulcus-Krankheiten, z.B. Magenulcus; pathologischen, aber nicht malignen Zuständen wie Hämangiome, einschließlich infantiler Hämangiome, Angiofibrome des Nasopharynx und avaskulärer Knochennekrose; und Störungen des weiblichen Fortpflanzungssystems, z.B. Endometriose, einsetzbar.
Solche Zusammensetzungen sind zur Prävention oder Behandlung von benignen und malignen Tumoren/Neoplasie, einschließlich Krebs, z.B. kolorektaler Krebs, Gehirnkrebs, Knochenkrebs, von Epithelzellen abgeleitete Neoplasie (epitheliales Karzinom), z.B. Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Gastrointestinalkrebs, z.B. Lippenkrebs, Mundkrebs, Ösophaguskarzinum, Dünndarmkrebs, Magenkrebs, Kolonkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Eierstockkrebs, Cervixkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs, z.B. Plattenzellkrebs und Basalzellkrebs, Prostatakrebs, Nierenzellkrarzinom und andere bekannte Krebsarten, die Epithelzellen im Körper befallen, einsetzbar. Neoplasien, zu deren Behandlung Zusammensetzungen der Erfindung als besonders nützlich angesehen werden, sind Gastrointestinalkrebs, Barretts Ösophagus, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Eierstockkrebs, Prostatakrebs, Cervixkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs, z.B. Plattenzellkrebs und Basalkrebs. Zusammensetzungen der Erfindung können auch eingesetzt werden, um Fibrose zu behandeln, die mit Strahlentherapie auftritt. Solche Zusammensetzungen können verwendet werden, um Personen zu behandeln, die adenomatöse Polypen haben, einschließlich solcher mit familiären adenomatösen Polypen (FAP). Zusätzlich können solche Zusammensetzungen eingesetzt werden, um die Bildung von Polypen bei Patienten mit einem Risiko für FAP zu verhindern.
Solche Zusammensetzungen inhibieren Prostanoid-induzierte glatte Muskel-Kontraktion, indem die Synthese von kontraktilen Prostanoiden verhindert wird; demnach können sie in der Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen, Asthma und mit Eosinophilen in Verbindung stehenden Störungen eingesetzt werden. Sie können auch zur Verringerung des Knochenverlustes, insbesondere bei Frauen nach der Menopause (d.h. zur Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom verwendet werden.
Bevorzugte Verwendungen für erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind zur Behandlung von rheumatoider Arthitis und Osteoarthritis, zur Schmerzbehandlung im Allgemeinen (insbesondere Schmerzen nach einer Mundoperation, Schmerzen nach einer allgemeinen Operation, Schmerzen nach einer orthopädischen Operation und akuter Oesteoarthritis-Reaktionen), zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit und zur Kolonkrebs-Chemoprävention.
Als Referenz können solche Zusammensetzungen zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, bevorzugter etwa 100 mg bis etwa 600 mg, noch bevorzugter etwa 150 mg bis etwa 500 mg, noch bevorzugter etwa 175 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 200 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis an Celecoxib von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 2 bis etwa 6,7 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 2,7 mg/kg Körpergewicht, ist im Allgemeinen geeignet, wenn sie in einer derartigen Zusammensetzung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise in einer bis zwei Dosen pro Tag verabreicht werden.
Zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit oder Krebs können solche Zusammensetzungen verwendet werden, um eine tägliche Dosierung an Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 800 mg, bevorzugter etwa 150 mg bis etwa 600 mg und noch bevorzugter etwa 175 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 400 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis etwa 10,7 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 2 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht ist im Allgemeinen geeignet, wenn sie in einer solchen Zusammensetzung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise in einer oder zwei Dosen pro Tag verabreicht werden.
Zur Schmerzbehandlung im Allgemeinen und spezifisch zur Behandlung und Prävention von Kopfweh und Migräne können solche Zusammensetzungen eingesetzt werden, um eine tägliche Dosierung an Celecoxib von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, bevorzugter etwa 100 mg bis etwa 600 mg, bevorzugter etwa 150 mg bis etwa 500 mg und noch bevorzugter etwa 175 mg bis etwa 400 mg, z.B. etwa 200 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis an Celecoxib von etwa 0,7 bis etwa 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1,3 bis etwa 8 mg/kg Körpergewicht, bevorzugter etwa 2 bis etwa 6,7 mg/kg Körpergewicht und noch bevorzugter etwa 2,3 bis etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, z.B. etwa 2,7 mg/kg Körpergewicht ist im Allgemeinen geeignet, wenn sie in einer solchen Zusammensetzung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer bis etwa vier Dosen pro Tag verabreicht werden. Eine Verabreichung in einer Rate von einer 50 mg-Dosiseinheit viermal am Tag, von einer 100 mg-Dosiseinheit oder zwei 50 mg-Dosiseinheiten zweimal pro Tag oder von einer 200 mg-Dosiseinheit, zwei 100 mg-Dosiseinheiten oder vier 50 mg-Dosiseinheiten einmal am Tag ist bevorzugt.
Für Valdecoxib geeignete Dosen können unter Rückgriff auf die oben zitierte Patentliteratur ausgewählt werden.
Außer dass die Zusammensetzungen der Erfindung zur menschlichen Behandlung einsetzbar sind, sind sie auch für die veterinärmedizinische Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren, Bauernhoftieren und dergleichen, insbesondere von Säugern, einschließlich Nagern, verwendbar. Zusammensetzungen der Erfindung sind in ganz besonderer Weise zur veterinärmedizinischen Behandlung von durch Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen bei Pferden, Hunden und Katzen einsetzbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein therapeutisches Verfahren der Behandlung eines Krankheitsbildes oder einer Störung (nicht als solche beansprucht), bei dem eine Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff indiziert ist, wobei das Verfahren eine orale Verabreichung einer oder mehrerer Zusammensetzungen der Erfindung an einen Patienten, der einer solchen bedarf, umfasst. Der Dosierungsplan zur Prävention, zur Linderung oder Besserung eines Zustands oder einer Störung entspricht vorzugsweise einer einmal-am-Tag- oder zweimal-am-Tag-Behandlung, kann aber in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren modifiziert werden. Diese umfassen den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, den Ernährungs- und medizinischen Zustand des Patienten und die Natur und die Schwere der Störung. Somit kann der tatsächlich verwendete Dosierungsplan in großem Umfang variieren und kann daher von den oben angegebenen bevorzugten Dosierungsplänen abweichen.
Eine Anfangsbehandlung eines Patienten, der an einem Zustand oder einer Störung leidet, bei dem/der eine Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff indiziert ist, kann mit einem Dosisplan, wie er oben angegeben ist, beginnen. Die Behandlung wird im Allgemeinen nach Bedarf über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, bis der Zustand oder die Störung kontrolliert oder eliminiert ist. Patienten, die eine Behandlung mit einer Zusammensetzung der Erfindung durchmachen, können routinemäßig durch ein beliebiges der Verfahren, die auf dem Fachgebiet zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Therapie bekannt sind, überwacht werden. Eine kontinuierliche Analyse von Daten aus einer solchen Überwachung ermöglicht eine Modifizierung des Behandlungsplans während der Therapie, so dass optimal wirksame Mengen des Arzneimittels zu einem beliebigen Zeitpunkt verabreicht werden und so dass die Behandlungsdauer festgelegt werden kann. Auf diese Weise können der Behandlungsplan und das Dosierungsschema im Verlauf der Therapie vernünftig modifiziert werden, so dass die geringste Menge des Arzneimittels, die eine ausreichende Wirksamkeit aufweist, verabreicht wird, und so dass die Verabreichung nur so lange wie nötig fortgesetzt wird, um den Zustand oder die Störung erfolgreich zu behandeln.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Kombinationstherapien mit Opioiden und anderen Analgetika, einschließlich narkotischen Analgetika, Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht narkotischen (d.h. nicht Sucht erzeugenden) Analgetika, Monoaminaufnahmeinhibitoren, Adenosin-regulierenden Mitteln, Cannabinoidderivaten, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern unter anderen eingesetzt werden. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen eine Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung mit einer oder mehreren Verbindungen, ausgewählt aus Aceclofenac, Acemetacin, e-Acetamidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetlysalicylsäure (Aspirin), S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alfentanil, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxiprin, Alphaprodin, Aluminumbis (acetylsalicylat), Amfenac, Aminochlorthenoxazin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antipyrinsalicylat, Antrafenin, Apazon, Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Bermoprofen, Bezitramid, a-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bromsaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, Butacetin, Butibufen, Butophanol, Calciumacetylsalicylat, Carbamazepin, Carbiphen, Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Nelke, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cropropamid, Crotethamid, Desomorphin, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diclofenac-Natrium, Difenamizol, Difenpiramid, Diflunisal, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Diprocetyl, Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Ethoxazen, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Fluoreson, Flupirtin, Fluproquazon, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glycolsalicylat, Guaiazulen, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Levorphanol, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Magnesiumacetylsalicylat, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meperidin, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadonhydrochlorid, Methotrimeprazin, Metiazinsäure, Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolac, Morazon, Morphin, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, 1- Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nicomorphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paranylin, Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridinhydrochlorid, Phenocoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Piprofen, Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pranoprofen, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizinsäure, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalt, Salverin, Simetrid, Natriumsalicylat, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tramadol, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen und Zomepirac (siehe Merck-Index, 12. Ausgabe (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, die Listen darin mit der Überschrift "Analgetika", "antiinflammatorische Mittel "und "Antipyretika").
Besonders bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer Zusammensetzung der Erfindung mit einer Opioidverbindung, insbesondere wenn die Opioidverbindung Codein, Meperidin, Morphin oder ein Derivat davon ist.
Die Verbindung, die in Kombination mit Valdecoxib zu verabreichen ist, kann getrennt von dem Arzneimittel formuliert werden oder zusammen mit dem Arzneimittel in einer Zusammensetzung der Erfindung co-formuliert werden. Als Referenzbeispiel, in dem Celecoxib mit einem zweiten Arzneimittel bzw. Wirkstoff, z.B. einem Opioid-Wirkstoff, co-formuliert ist, kann der zweite Wirkstoff in einer Form mit sofortiger Freisetzung, schnellem Einsetzen der Freisetzung, Anhalten der Freisetzung oder mit dualer Freisetzung formuliert sein.
In einer Ausführungsform der Erfindung, insbesondere wenn der Cyclooxygenase-2-vermittelte Zustand Kopfweh oder Migräne ist, wird die Valdecoxib-Zusammensetzung in einer Kombinationstherapie mit einem Vasomodulator, insbesondere einem Xanthinderivat mit vasomodulatorischer Wirkung, bevorzugter einer Alkylxanthinverbindung, verabreicht.
Kombinationstherapien, in denen eine Alkylxanthinverbindung mit einer Valdecoxibzusammensetzung, wie sie hierin bereitgestellt wird, co-verabreicht wird, werden von der vorliegenden Ausführungsform der Erfindung umfasst und unabhängig davon, ob Alkylxanthin ein Vasomodulator ist oder nicht und ob die therapeutische Wirksamkeit der Kombination zu einem gewissen Grad einem vasomodulatorischen Effekt zuzuschreiben ist oder nicht. Der Ausdruck "Alkylxanthin" umfasst hierin Xanthinderivate, die ein oder mehrere C_1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl-Substituenten, haben und pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen Xanthenderivaten. Dimethylxanthine und Trimethylxanthine, einschließlich Coffein, Theobromin und Theophyllin, sind besonders bevorzugt. Am bevorzugtesten ist die Alkylxanthinverbindung Coffein.
Die gesamten und relativen Dosierungsmengen an Valdecoxib und Vasomodulator oder Alkylxanthin werden so gewählt, dass sie therapeutisch und/oder prophylaktisch zur Linderung von Schmerzen, die mit Kopfweh oder Migräne verbunden sind, wirksam sind. Geeignete Dosierungsmengen werden von dem bestimmten Vasomodulator oder Alkylxanthin, der/das ausgewählt wurde, abhängen. Als Referenzbeispiel wird das Celecoxib in einer Kombinationstherapie mit Celecoxib und Coffein typischerweise in einer Tagesdosierungsmenge von etwa 50 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 600 mg verabreicht werden, und das Coffein wird in einer Tagesdosismenge von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 10 mg bis etwa 400 mg, bevorzugter etwa 20 mg bis etwa 300 mg, verabreicht werden.
Die Vasomodulator- oder Alkylxanthinkomponente der Kombinationstherapie kann in einer geeigneten Dosierungsform auf einem geeigneten Weg, vorzugsweise oral, verabreicht werden. Der Vasomodulator oder das Alkylxanthin können gegebenenfalls mit dem selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff in dem geformten Gegenstand der Erfindung co-formuliert werden. Auf diese Weise umfasst ein geformter Gegenstand der Erfindung gegebenenfalls sowohl ein Aminosulfon umfassendes Valdecoxib als auch einen Vasomodulator oder Alkylxanthin, z.B. Coffein, in gesamten und relativen Mengen, die mit den hierin angeführten Dosierungsmengen konsistent sind.
Der Ausdruck "in gesamten und relativen Mengen wirksam zur Linderung von Schmerzen" bezüglich der Mengen an Valdecoxib und einem Vasomodulator oder Alkylxanthin in einer Zusammensetzung der vorliegenden Ausführungsform bedeutet, dass diese Mengen so sind, dass (a) diese Komponenten zusammen zur Linderung von Schmerzen wirksam sind, und (b) jede Komponente fähig ist oder wäre, einen Beitrag zur schmerzlindernden Wirkung zu leisten, wenn die andere Komponente nicht in so großer Menge vorliegt, dass ein solcher Beitrag verhindert wird.
Excipiensingredienzien, die das Trägersystem für den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff in einem geformten Gegenstand der Erfindung bilden, umfassen wenigstens ein pharmazeutisch annehmbares Kohlenhydrat. Das Kohlenhydrat (die Kohlenhydrate) kann (können) als Volumenmittel, Quellmittel, Aufsaugmittel, als Bindemittel und/oder auf andere Weise wirken. Typischerweise kann das Kohlenhydrat (können die Kohlenhydrate) aus natürlichen und modifizierten Cellulosen, z.B. mikrokristalliner Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose, natürlichen und modifizierten Stärken, z.B. Maisstärke, vorgelatinierte Stärke, Natriumstärkeglykolat und Mono-, Di- und Oligosacchariden mit bis zu sechs Saccharideinheiten, einschließlich Zuckern und Zuckeralkoholen, z.B. Erythrit, Glucose, Lactose, Maltit, Maltose, Mannit, Sorbit, Saccharose, Xylit, ausgewählt werden.
Es ist bevorzugt, dass wenigstens ein Kohlenhydrat, das im Wesentlichen im Trägersystem vorliegt, aus Zuckern und Zuckeralkoholen, bevorzugter aus solchen, die eine schnelle Auflösung im Mund aufweisen, am bevorzugtesten aus jenen, die eine schnelle Auflösung aufweisen und einen süßen Geschmack bereitstellen, ausgewählt ist. Zucker und Zuckeralkohole mit hoher Formbarkeit, z.B. Maltit, Maltose und Sorbit, wie auch Zucker und Zuckeralkohole mit geringer Formbarkeit, insbesondere wenn sie als feine Teilchen im Gegensatz zu Granulatform vorliegen, z.B. Glucose, Lactose, Mannit, Saccharose und Xylit, können nützlich sein.
Eine Auswahl geeigneter Kohlenhydrate kann in einfacher Weise unter Bezugnahme auf die oben genannten Patente erfolgen, welche Verfahren zur Herstellung oraler schnell schmelzender pharmazeutischer Formulierungen beschreiben.
Ein oder mehrere Kohlenhydrate liegen in dem geformten Gegenstand der Erfindung in einer Gesamtmenge von etwa 20 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-% und vorzugsweise etwa 25 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, z.B. etwa 40 Gew.-%, bezogen auf den geformten Gegenstand, vor.
Gegebenenfalls kann ein geformter Gegenstand der Erfindung ein oder mehrere zusätzliche pharmazeutisch annehmbare Excipienzien enthalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bindemittel, Netzmittel, wasserlösliche Gleitmittel, wasserunlösliche Gleitmit tel, Zerfallsmittel, Gleitmittel, Süßungsmittel, Aromamittel, Brausemittel, Färbemittel. Solche optionalen zusätzlichen Komponenten sollten physikalisch und chemisch mit den anderen Ingredienzien des geformten Gegenstands kompatibel sein und dürfen für den Empfänger nicht schädlich sein. Die Auswahl geeigneter Excipienzien kann in einfacher Weise durchgeführt werden, indem auf die oben genannten Patente zurückgegriffen wird, welche Verfahren zur Herstellung oraler, schnell schmelzender pharmazeutischer Formulierungen beschreiben. Einige der Excipienzien, die unten erläuternd genannt werden, sind Kohlenhydrate und sind daher bereits in der oben beschriebenen Kategorie der Kohlenhydrate enthalten.
Pharmazeutisch annehmbare Bindemittel, die gegebenenfalls in einem geformten Gegenstand der Erfindung vorliegen können, umfassen, einzeln oder in Kombination, Gummen, Polypeptide, natürliche und modifizierte Stärke, Cellulosematerialien, Alginsäure und Salze davon, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polymethacrylate, Silikatsalze und Bentonite.
Bevorzugte Gummen umfassen Gummi acacia, Carrageenangummi, Guargummi, Johannisbrotkerngummi, Karayagummi, Tragacanthgummi und Xanthangummi. Ein bevorzugtes Polypeptid ist Gelatine. Bevorzugte Stärken umfassen Maisstärke und vorgelatinierte Stärke. Bevorzugte Cellulosematerialien umfassen mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose und Salze davon, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose. Ein bevorzugtes Alginsäuresalz ist Natriumalginat. Ein bevorzugtes Silikatsalz ist Magnesiumaluminiumsilikat.
Ein oder mehrere Bindemittel, wenn gewünscht, liegen in einer Gesamtmenge von etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise etwas 1 Gew.-% bis etwa 7,5 Gew.-% und bevorzugter etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, bezogen auf den geformten Gegenstand, vor.
Pharmazeutisch annehmbare Netzmittel, die gegebenenfalls in einem geformten Gegenstand der Erfindung vorliegen können, umfassen, einzeln oder in Kombination, oberflächenaktive Mittel, hydrophile Polymere und bestimmte Tone. Netzmittel können einsetzbar sein, um ein Benetzen eines hydrophoben Wirkstoffs, z.B. Celecoxib, während des Formulierungsprozesses zu unterstützen.
Nicht-limitierende Beispiele für grenzflächenaktive Mittel, die einsetzbar sein können, umfassen quaternäre Ammoniumverbindungen, z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylether, z.B. Nonoxynol 9, Nonoxynol 10 und Octoxynol 9, Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Blockcopolymere), Polyoxyethylenfettsäureglyceride und -öle, z.B. Polyoxyethylen-(8)-capryl/caprin-mono- und -diglyceride, Polyoxyethylen-(35)-castoröl und Polyoxyethylen-(40)-hydriertes Castoröl, Polyoxyethylenalkylether, z.B. Polyoxyethylen-(20)-cetostearylether, Polyoxyethylenfettsäureester, z.B. Polyoxyethylen-(40)-stearat, Polyoxyethylensorbitanester, z.B. Polysorbat 20 und Polysorbat 80, Propylenglykolfettsäureester, z.B. Propylenglykollaurat, Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren und Salze davon, z.B. Ölsäure, Natriumoleat und Triethanolaminoleat, Glycerylfettsäureester, z.B. Glycerylmonostearat, Sorbitanester, z.B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonoplamitat und Sorbitanmonostearat, Tyloxapol und Gemische davon. Natriumlaurylsulfat ist ein bevorzugtes Netzmittel in geformten Gegenständen der Erfindung.
Ein oder mehrere Netzmittel sind, wenn es gewünscht wird, in einem geformten Gegenstand der Erfindung in einer Gesamtmenge von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,075 Gew.-% bis etwa 2,5 Gew.-% und bevorzugter etwa 0,25 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-%, z.B. etwa 0,5 Gew.-%, bezogen auf den geformten Gegenstand, vorhanden.
Pharmazeutisch annehmbare wasserunlösliche Gleitmittel, die gegebenenfalls in einem geformten Gegenstand der Erfindung vorliegen können, umfassen Glycerylbehapat, Stearate (z.B. Magnesium-, Calcium- und Natriumstearate), Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle, kolloidales Siliciumdioxid, Talk, Wachse und Gemische davon. Gegebenenfalls kann ein wasserunlösliches Gleitmittel im Gemisch mit einem Netzmittel vorhanden sein, wie z.B. in Calciumstearat/Natriumlaurylsulfat-Gemischen (z.B. Sterowet^TM).
Magnesiumstearat, Stearinsäure und Gemische davon sind bevorzugte wasserunlösliche Gleitmittel.
Ein oder mehrere wasserunlösliche Gleitmittel sind, wenn es gewünscht wird, in einem geformten Gegenstand der Erfindung in einer Gesamtmenge von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,75 Gew.-% bis etwa 2,5 Gew.-% und bevorzugter etwa 1 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-%, z.B. etwa 1,5 Gew.-%, bezogen auf den geformten Gegenstand, enthalten.
Pharmazeutisch annehmbare, wasserlösliche Gleitmittel, die optional in einem geformten Gegenstand der Erfindung vorliegen können, umfassen Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumfumarat, Natriumchlorid, DL-Leucin, Polyethylenglykole (z.B. Carbowax^TM 4000 und Carbowax^TM 6000), Natriumoleat und Gemische davon.
Ein oder mehr wasserlösliche Gleitmittel sind, wenn es gewünscht wird, in einem geformten Gegenstand der Erfindung in einer Gesamtmenge von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,75 Gew.-% bis etwa 2,5 Gew.-% und bevorzugter etwa 1 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-%, beispielsweise etwa 1,5 Gew.-%, bezogen auf den geformten Gegenstand, vorhanden.
Pharmazeutisch annehmbare Zerfallsmittel, die optional in einem geformten Gegenstand der Erfindung vorliegen können, umfassen Stärken, Natriumstärkeglykolat, Tone, z.B. Veegum^TM HV, Cellulosen, z.B. gereinigte Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Croscarmellose-Natrium, Alginate, vorgelatinierte Maisstärken, z.B. National^TM 1551 und National^TM 1550, Crosporidon, Gummen, z.B. Agar-, Guar-, Johannisbrot-, Karaya-, Pectin- und Traganth-Gummi und Gemische davon. Croscarmellose-Natrium und Natriumstärkeglycolat sind bevorzugte Zerfallsmittel.
Ein oder mehrere Zerfallsmittel sind, wenn es gewünscht wird, in einem geformten Gegenstand der Erfindung in einer Gesamtmenge von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 7,5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% und bevorzugter etwa 1 Gew.-% bis etwa 3,5 Gew.-%, bezogen auf den geformten Gegenstand, vorhanden.
Gegebenenfalls kann ein Brausesalz als Zerfallsmittel und zur Verstärkung der organoleptischen Eigenschaften einer schnell schmelzenden Tablette der Erfindung eingesetzt werden.
Pharmazeutisch annehmbare Gleitmittel, die gegebenenfalls in einem geformten Gegenstand der Erfindung vorliegen können, z.B. um das Fließverhalten von Tablettiermaterial in Tablettenformwerkzeugen zu verbessern, um ein Kleben von Tablettenmaterial an Stanzwerkzeugen und Formwerkzeugen zu verhindern oder um Tabletten, die einen Glanz besitzen, zu produzieren, umfassen Siliciumdioxidprodukte, z.B. hoch disperses Siliciumdioxid (z.B. Cab-O-Sil^TM von Cabot Corp. und Aerosil^TM von Degussa). Siliciumdioxid liegt in einem geformten Gegenstand der Erfindung, wenn es gewünscht wird, in einer Gesamtmenge von etwa 0,05 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-% und bevorzugter etwa 0,25 Gew.-% bis etwa 1 Gew.-%, z.B. etwa 0,5 Gew.-%, bezogen auf den geformten Gegenstand, vor.
Pharmazeutisch annehmbare Süßungsmittel, die gegebenenfalls in dem geformten Gegenstand der Erfindung in einer zum Süßen wirksamen Menge vorliegen können, umfassen Mannit, Propylenglykol, Natriumsaccharin, Acesulfam K, Neotam und Aspartam.
Pharmazeutisch annehmbare Aromamittel, die gegebenenfalls in einem geformten Gegenstand der Erfindung in einer zur Aromatisierung wirksamen Menge vorliegen können, umfassen Pfefferminz, Krauseminze, Traube, Kirsche, Erdbeere und Zitrone.
Der geformte Gegenstand der Erfindung kann eine beliebige Form annehmen, einschließlich die eines Wafers, eines Lutschbonbons oder einer Tablette. Gegebenenfalls kann der geformte Gegenstand gekerbt sein oder in anderer Weise mit Mitteln zum zweckdienlichen Brechen in Einzeldosissegmente versehen sein, vorzugsweise ist der geformte Gegenstand eine Dosierungsform, die selbst eine einzelne Einzeldosis abgibt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der geformte Gegenstand eine orale schnell schmelzende Tablette.
Tabletten der Erfindung können zu einer gewünschten Größe, z.B. 8 mm, 10 mm, 12 mm, einer gewünschten Gestalt, z.B. rund, oval, länglich, gewünschtem Gewicht und Dicke hergestellt werden. Gegebenenfalls können Tabletten der Erfindung Ätzungen oder Monogramme an einer oder beiden Seiten haben.
Tabletten der Erfindung zerfallen innerhalb von 30 bis 300 Sekunden, vorzugsweise innerhalb von 30 bis 200 Sekunden und bevorzugter innerhalb von 30 bis 150 Sekunden in einem Standard-in-vitro-Zerfallsassay (z.B. durchgeführt gemäß der US Pharmacopöe 24 (2000), Test Nr. 701).
Bevorzugte Tabletten der Erfindung zerfallen außerdem innerhalb von etwa 5 bis etwa 60 Sekunden, bevorzugter innerhalb von etwa 5 bis etwa 40 Sekunden und noch bevorzugter innerhalb von etwa 5 bis etwa 30 Sekunden, z.B. innerhalb von etwa 25 Sekunden, nach Platzierung in der Mundhöhle eines Patienten.
Tabletten der Erfindung haben eine Härte, die unter anderen Merkmalen von Größe und Gestalt wie auch von der Zusammensetzung abhängt. Die Tablettenhärte kann durch ein beliebiges Verfahren, das auf dem Fachgebiet bekannt ist, gemessen werden, z.B. durch ein Tablettenhärtemessgerät (z.B. Schleuniger). Vorzugsweise haben Zusammensetzungen der Erfindung eine Härte von etwa 9,8 N bis etwa 98 N (etwa 1 bis etwa 10 kp) und bevorzugter von etwa 9,8 N bis etwa 49 N (etwa 1 bis etwa 5 kp).
In einer derzeit bevorzugten Ausführungsform haben feste Dosierungsformen der Erfindung eine ausreichende Härte zur Handhabung und können daher in der gleichen Weise wie kaubare Tabletten der praktischen Verwendung zugeführt werden. Der Ausdruck "ausreichende Härte zur Handhabung", wie er hierin verwendet wird, meint eine Härte, die eine Entfernung aus wenigstens einer Blisterverpackung des Standardtyps aushalten kann, oder eine solche Härte, wie sie einer anderen Handhabung wie Verpackung, Abgabe, Tragen und dergleichen aushalten wird.
Tabletten der Erfindung haben vorzugsweise eine Mindesthärte, so dass sie gegenüber einem Brechen der Tablette während Entfernung aus einer Standardblisterverpackung durch Drücken der Tablette durch die Deckfolie beständig sind. Eine geeignete Härte ist etwa 9,8 N (1 kp) oder mehr für eine Tablette mit einem Durchmesser von etwa 8 mm, etwa 14,7 N (1,5 kp) oder mehr für eine Tablette mit einem Durchmesser von etwa 10 mm und etwa 19,6 N (2 kp) oder mehr, wenn die Tablette einen Durchmesser von etwa 12 mm hat.
In einer anderen derzeit bevorzugten Ausführungsform haben Tabletten der Erfindung eine ausreichende Härte, so dass eine Vielzahl solcher Tabletten miteinander verpackt werden kann, z.B. in einer Glas- oder Kunststoffflasche, ohne einzelne Verpackung, dass sie keinen wesentlichen Bruch oder Verkleben und/oder miteinander Verschmelzen während eines normalen Transports und normaler Handhabung aufweisen. Tabletten, die für eine solche Verpackung bestimmt sind, haben vorzugsweise eine Härte von etwa 3 kp oder mehr.
Tabletten der Erfindung können in einer geeigneten Art, die auf dem Fachgebiet bekannt ist, verpackt werden. Eine Vielzahl von schnell schmelzenden Tabletten kann z.B. in einer Glas- oder Kunststoffflasche oder einem Glas- oder Kunststoffbehälter verpackt werden. Alternativ können schnell schmelzende Tabletten einzeln eingewickelt werden, z.B. in Kunststoff oder Folie, oder in bekannten Formen einer Blisterverpackung verpackt werden. Eine Blisterverpackung bzw. Blisterpackung mit verbesserten Kraftverteilungseigenschaften, wie sie z.B. im US-Patent Nr. 5,954,204 von Grabowski offenbart ist, ist zur Verpackung von schnell schmelzenden Tabletten der Erfindung speziell einsetzbar.
Tabletten der Erfindung können von einer Person durch ein beliebiges orales Verabreichungsmittel entsprechend der Wahl oder dem Zustand des Patienten eingenommen werden. Beispielsweise können schnell schmelzende Tabletten ohne Wasser eingenommen werden. Bei Platzierung in die Mundhöhle und speziell in die Backe oder auf die Zunge wird eine solche Tablette Speichel ausgesetzt und zerfällt schnell darin. Die Zerfallsrate steigt außerdem, wenn ein intraoraler Druck, z.B. ein Druck zwischen Gaumen und Zunge oder ein Leck- oder Saugdruck auf die Tablette angewendet wird.
Alternativ kann eine Tablette der Erfindung mit Hilfe von Wasser in ausreichender Menge, um die Mundhöhle zu befeuchten und den Zerfall der Tablette zu unterstützen, eingenommen werden. Eine Tablette kann auch mit einer kleinen Wassermenge nach vollständi gem oder partiellem Zerfall in der Mundhöhle geschluckt werden. Tabletten der Erfindung können auch direkt mit Wasser geschluckt werden.
Zahlreiche Verfahren, die keine Nassgranulierung involvieren, aber zur Herstellung eines geformten Gegenstands der Erfindung geeignet sind, sind verfügbar. In einer Ausführungsform wird der geformte Gegenstand durch ein Verfahren hergestellt, das einen Schritt des direkten Verpressens umfasst. In einer anderen Ausführungsform umfasst das Verfahren einen Schritt, der nach dem Formungsschritt folgt, wobei ein Lösungsmittel, vorzugsweise ein wässriges Lösungsmittel, aus dem geformten Gegenstand durch Gefriertrocknung, Vakuumtrocknung oder Lyophilisierung entfernt wird. In einer anderen Ausführungsform wird der geformte Gegenstand durch ein Verfahren hergestellt, in dem das Excipiens-Trägersystem als eine Scherformmatrix (d.h. eine faserige Masse ähnlich Zuckerwatte) hergestellt ist, zu dem der Wirkstoff gegeben wird, und wobei der Formungsschritt ein Verpressen der Scherformmatrix unter Bildung des geformten Gegenstandes umfasst. Als Teil eines beliebigen hierin in Betracht gezogenen Verfahrens kann der Wirkstoff, wenn es gewünscht wird, mit einer Geschmack-maskierenden Zusammensetzung beschichtet werden.
Erläuternde Beispiele für diese und andere Verfahren zur Herstellung eines geformten Gegenstands der Erfindung werden mit größerer Ausführlichkeit unten präsentiert.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine poröse Tablette, die durch Bereitstellen einer Mischung, die ein inertes, leicht verflüchtigbares, festes Adjuvans, z.B. Urethan, Harnstoff, Ammoniumcarbonat, Ammoniumbicarbonat, Hexamethylentetramin, Benzoesäure, Phthalsäureanhydrid, Naphthalin oder Kampfer, umfasst; Verpressen der Mischung unter Formung einer Tablette und danach Verflüchtigen des Adjuvans unter Bildung einer porösen Tablette, im Wesentlichen wie es im oben angegebenen US-Patent Nr. 3,885,026 offenbart ist, hergestellt wird. In der Mischung sind der selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff und andere erwünschte Excipienzien vorhanden.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine poröse Tablette, die hergestellt wird, indem ein Gemisch der Tablettenkomponenten mit einem Lösungsmittel, z.B. Wasser oder Cyclohexan, das gegenüber den Tablettenkomponenten inert ist und das einen Gefrierpunkt von etwa –30°C bis etwa 25°C hat, wobei das Lösungsmittel etwa 5 Gew.-% bis etwa 80 Gew.-% des Gemisches ausmacht, geformt wird; das Gemisch durch Einführung in ein inertes Kühlmedium verfestigt wird; das Gemisch bei einer Temperatur unter dem Gefrierpunkt des Lösungsmittels unter Bildung einer Tablette kompri miert wird, um danach das Lösungsmittel unter Bildung einer porösen Tablette verdampft wird, und zwar im Wesentlichen wie es im oben angegebenen US-Patent Nr. 4,134,943 offenbart ist. In der Mischung liegen ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff und andere gewünschte Excipienzien vor.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die durch Eingeben einer Zusammensetzung, die im Wesentlichen den Wirkstoff und eine Lösung eines wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterials, z.B. ein Polypeptid wie partiell hydrolysierte Gelatine oder ein Polysaccharid wie hydrolysiertes Dextran, Dextrin oder Natriumalginat, allein oder im Gemisch mit anderen Trägermaterialien, z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Akazia-Gummi, in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser, umfasst oder daraus besteht, in ein Formwerkzeug und Sublimieren, z.B. durch Gefriertrocknung, des Lösungsmittels unter Bildung einer Tablette innerhalb des Formwerkzeugs, im Wesentlichen wie es im oben angegebenen US-Patent Nr. 4,371,516 offenbart ist, geformt wird. Das Formwerkzeug kann eine Vertiefung in einem Filmmaterial sein, das als Verpackungsmaterial für die Tablette geeignet ist, und danach kann eine abziehbare Deckfolie an das Filmmaterial geklebt werden, wodurch die Tablette bedeckt wird, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 4,305,502 offenbart ist.
In einer verwandten Ausführungsform umfasst das Verfahren Suspendieren des Wirkstoffs in einem geschmolzenen Triglyceridvehikel; Sprühgefrieren der resultierenden Suspension unter Bildung getrennter fester Partikel, die den Wirkstoff darin eingekapselt haben; Vermischen der Wirkstoff-enthaltenden Partikel mit einem wasserlöslichen, aber ethanolunlöslichen Kohlenhydrat, z.B. Fructose, Dextrose, Lactose oder Saccharose, und einem Lösungsmittel, z.B. einem Wasser-Ethanol-Gemisch, unter Bildung einer feuchten Masse; Verpressen der feuchten Masse in einem Formwerkzeug unter Bildung einer Tablette; und Entfernen des Lösungsmittels durch Trocknung, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 5,082,667 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine schnell in Wasser zerfallende Tablette, die den Wirkstoff umfasst und die darin eine kleine, aber wirksame Menge eines Tablettenzerfallssystems verteilt hat, welches ein nicht-umgesetztes, inniges Gemisch aus Alginsäure und einem wasserlöslichen Metallcarbonat in Verhältnismengen umfasst, die reaktiv sind, um ein Alginsäuresalz und Carbonsäure zu bil den, wenn die Tablette in Wasser gebracht wird; dies ist im Wesentlichen im oben genannten US-Patent Nr. 4,414,198 offenbart.
In einer anderen besonderen Ausführungsform umfasst der geformte Gegenstand eine Masse aus gesponnenen Fasern aus einem in Wasser leicht löslichen Material, z.B. einem Zucker wie Saccharose, Fructose, Dextrose, Mannit, Sorbit, Lactose oder Maltose, oder aus einem Cellulosematerial wie z.B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Alkalimetallsalze von Carboxymethylcellulose, die den Wirkstoff darin verteilt oder in die Masse aus gesponnenen Fasern eingearbeitet hat; dies ist im Wesentlichen in dem oben genannten US-Patent Nr. 4,855,326 offenbart. Die Masse aus gesponnenen Fasern kann wie in einem Verfahren zur Herstellung von Zuckerwatte geformt werden. Dies ist ein Schmelzextrusionsverfahren, bei dem ein Einsatzmaterial, das das wasserlösliche Material umfasst, das den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff darin dispergiert hat, geschmolzen wird und durch Spinndüsen gepresst wird. Das resultierende Zuckerwattenartige Material kann leicht unter Bildung des geformten Gegenstands der Erfindung komprimiert werden.
In einer verwandten Ausführungsform wird der geformte Gegenstand durch ein Verfahren hergestellt, umfassend Herstellen einer Scherformmatrix, z.B. durch ein Flash-Fließverfahren, aus einem Beschickungsgut, das eine Saccharidkomponente, z.B. Sacchrose, gegebenenfalls vermischt mit anderen Sacchariden wie Dextrose, Sorbit oder Mannit, gegebenenfalls mit einem Kristallisationsverstärker wie einem grenzflächenaktiven Stoff; Zusetzen eines Kristallisations-/Bindungspromotors, z.B. ein Alkohol wie Ethanol, Polyvinylpyrrolidon oder ein Gemisch davon, und des Wirkstoffs zu der Scherformmatrix unter wenigstens partieller Kristallisation der Scherformmatrix und danach Komprimieren der Scherformmatrix unter Bildung eines geformten Gegenstands; dies ist im Wesentlichen in den oben genannten US-Patenten Nr. 5,587,172 und Nr. 5,869,098 offenbart.
In einer weiteren verwandten Ausführungsform wird der geformte Gegenstand durch ein Verfahren hergestellt, umfassend Vermischen des Wirkstoffs mit einer Scherformmatrix, Komprimieren des resultierenden Gemisches in einem Formwerkzeug und Härten des komprimierten Gemisches, indem es Umgebungsbedingungen bezüglich Wärme, Feuchtigkeit und Druck unterworfen wird, welche eine Kristallisation unter Bildung eines geformten Gegenstands induzieren; dies erfolgt im Wesentlichen wie es in dem oben angegebenen US-Patent Nr. 5,622,719 offenbart ist.
In einer Ausführungsform der Erfindung, die eine Scherformmatrix oder eine Matrix aus gesponnenen Fasern hat, kann der Wirkstoff gegebenenfalls unter Verwendung bekannter Abgabesysteme mit kontrollierter Freisetzung, verzögerter Freisetzung oder anhaltender Freisetzung formuliert werden; dies erfolgt im Wesentlichen wie es im oben genannten US-Patent Nr. 5,733,577 offenbart ist.
Eine geeignete Apparatur zur Herstellung geformter Gegenstände aus einer Scherformmatrix wurde z.B. in den oben genannten US-Patenten Nr. 5,653,926 und Nr. 5,662,849 offenbart.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung umfasst der geformte Gegenstand ein offenes Matrixnetzwerk, das den Wirkstoff darin verteilt hat, wobei das offene Matrixnetzwerk aus Mannit im Gemisch mit einem Gummi, z.B. Akazia-Gummi, Guargummi, Xanthangummi, Tragacanthgummi, Johannisbrotgummi, Pektin, Algin, Agar, Caraageenan oder Gummi arabicum gebildet ist; dies entspricht im Wesentlichen der Offenbarung im oben genannten US-Patent Nr. 4,946,684.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die ein direkt verpressbares festes Excipiens, typischerweise einen Zucker, z.B. Saccharose, Lactose oder Sorbit; ein Gleitmittel, vorzugsweise ein wasserlösliches Gleitmittel wie Natriumdodecylsulfat; und den Wirkstoff umfasst, und wird durch Mischen der Ingredienzien unter Bildung eines Gemisches und direktes Verpressen des Gemisches unter Bildung einer Tablette hergestellt; dies erfolgt im Wesentlichen wie es im oben angegebenen US-Patent Nr. 5,073,374 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die ein durch Wasser oder Speichel aktiviertes Brausezerfallsmittel und Mikropartikel, die den Wirkstoff enthalten, umfasst. Der Wirkstoff kann gegebenenfalls geschmacksmaskiert werden, indem er im Wesentlichen mit einem schützenden Material in den Mikrokapseln umgeben wird, und zwar im Wesentlichen wie es im oben genannten US-Patent Nr. 5,178,878 offenbart ist. In einer verwandten Ausführungsform wird ein partikelförmiges brausendes Paar innig mit dem Wirkstoff vermischt, wobei jedes Partikel des brausenden Paars einen festen Kern aus einer essbaren Säure und eine Beschichtung aus einer essbaren Base in Mengen umfasst, dass bei Reaktion der Säure und der Base ein Teil der freien nicht-umgesetzten Säure zurückbleibt, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben angegebenen US-Patent Nr. 5,503,846 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die durch Herstellen eines Gemisches, das den Wirkstoff und eine Matrix, die einen Gummi, z.B. Akazia-Gummi, Guargummi, Xanthangummi oder Tragacanthgummi, eine Kohlenhydratgrundlage, z.B. Mannit, Dextrose, Saccharose, Lactose, Maltose, Maltodextrin oder Maissirupfeststoffe, und ein Lösungsmittel umfasst, umfasst; Formen des Gemisches unter Bildung einer Tablette; Gefrieren des Gemisches und Vakuumtrocknung des gefrorenen Gemisches oberhalb der "Collapse-Temperatur" des Gemisches unter Bildung eines partiell zusammengebrochenen Matrixnetzwerks, gebildet wird, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 5,298,261 offenbart ist. Die "Collapse-Temperatur" ist der Anfangsschmelzpunkt oder die eutektische Temperatur der Matrix.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine kompakte Tablette, von der wenigstens 50 Gew.-% der Wirkstoff ist und die als inaktive Ingredienzien wenigstens eine Cellulose und/oder Cellulosederivat, wenigstens einen löslichen Zuckeralkohol, wenigstens ein Süßungsmittel und wenigstens ein Aromamittel hat, im Wesentlichen wie es im oben angeführten US-Patent Nr. 5,401,514 offenbart ist, allerdings unter Ersatz des dort offenbarten wasserlöslichen Expektorans durch einen selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff, vorzugsweise einen mit geringer Wasserlöslichkeit.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die den Wirkstoff in Form von beschichteten oder nicht-beschichteten Mikrokristallen oder Mikrokörnchen und ein Gemisch von Excipienzien, die ein Zerfallsmittel, vorzugsweise eine Carboxymethylcellulose oder ein unlösliches vernetztes Polyvinylpyrrolidon, ein Quellmittel, vorzugsweise eine Stärke, eine modifizierte Stärke, z.B. eine carboxymethylierte Stärke oder eine mikrokristalline Cellulose, und gegebenenfalls einen Direktkompressionszucker wie Dextrose umfasst, umfasst, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 5,464,632 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung wird der geformte Gegenstand durch ein Verfahren hergestellt, umfassend Suspendieren des Wirkstoffs und eines Zuckers, der Lactose und/oder Mannit in einer 0,3 Gew.-%igen bis 2 Gew.-%igen wässrigen Agarlösung umfasst, die in einer Menge von 40 Gew.-% bis 60 Gew.-%, bezogen auf die Feststoffkomponente, verwendet wird, unter Bildung einer Suspension; Füllender Suspension in ein Formwerkzeug und Härten lassen darin unter Bildung eines Gelees und danach Trock nen des Gelees unter Bildung des geformten Gegenstands; dies erfolgt im Wesentlichen wie es im oben angegebenen US-Patent Nr. 5,466,464 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, hergestellt durch ein Verfahren, umfassend Vermischen des Wirkstoffs, eines Kohlenhydrats, z.B. Saccharose, Stärkezucker, Zuckeralkohole oder Tetrosen, und einer knapp ausreichenden Menge an Wasser, um die Oberfläche der Partikel des Kohlenhydrats zu benetzen, um eine verpressbare Zusammensetzung zu bilden, und Pressformen der Zusammensetzung unter Bildung einer Tablette; dies erfolgt im Wesentlichen wie es im oben angegebenen US-Patent Nr. 5,501,861 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die durch ein Verfahren hergestellt wird, das umfasst: Bereitstellen einer wässrigen Zusammensetzung, umfassend (a) ein wässriges Medium, (b) ein Trägermittel, umfassend eine polymere Komponente, z.B. eine nicht-hydrolysierte Gelatine, die fähig ist, eine Nettoladung aufrechtzuerhalten, eine Solubilisierungskomponente, z.B. eine hydrolysierte Gelatine, die wasserlöslicher ist als die polymere Komponente und fähig ist, eine Nettoladung mit demselben Vorzeichen wie die polymere Komponente aufrechtzuerhalten, und ein Volumenmittel, (c) ein flüchtiges Mittel, z.B. ein Alkohol, und (d) einen Puffer; Trocknen der wässrigen Zusammensetzung beispielsweise durch Sprühtrocknung unter Bildung einer teilchenförmigen Trägermatrix; Zugeben des Wirkstoffs zu der teilchenförmigen Trägermatrix und Verpressen des resultierenden Gemisches unter Bildung einer Tablette; dies erfolgt im Wesentlichen wie es in den oben angegebenen US-Patenten Nr. 5,587,180 und Nr. 5,807,576 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung umfasst der geformte Gegenstand ein oral zerfallendes Abgabesystem, z.B. ein Brauseabgabesystem, das darin eingearbeitet Mikropartikel, die jeweils einen Kern, welche den Wirkstoff und eine Verbindung, die im Geschmack süß ist und eine negative Lösungswärme hat, z.B. Mannit, umfasst, und eine Beschichtung, die ein filmbildendes Polymer, z.B. Ethylcellulose, umfasst, hat, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 5,607,697 offenbart ist. Diese Ausführungsform ist besonders nützlich, wenn eine verstärkte Geschmacksmaskierung gewünscht wird.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die durch ein Verfahren hergestellt wird, das Zugeben eines flüchtigen Salzes zu dem Wirkstoff, eines Bindemittels, z.B. Trehalose, insbesondere wasserfreie Trehalose, eines zusätzlichen Bindemittels und andere optionale Excipienzien unter Vermischen unter Bildung eines im Wesentlichen homogenen Gemisches und Verpressen des Gemisches unter Bildung einer Tablette umfasst, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 5,762,961 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die hergestellt wird, indem ein Gemisch des Wirkstoffs und eines in Wasser leicht löslichen kristallinen oder pulverförmigen Feststoffs, vorzugsweise eines mit einem süßen Geschmack, z.B. Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Xylit, Sorbit oder Mannit, mit einer geeigneten Wassermenge, typischerweise etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Tablettenkomponenten, verknetet wird; das resultierende feuchte geknetete Gemisch unter Bildung einer Tablette kompressionsgeformt wird und die Tablette danach getrocknet wird, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 5,837,285 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette oder ein Wafer, die/der durch ein Verfahren hergestellt wird, das Beschichten von Teilchen des Wirkstoffs mit einer geschmacksmaskierenden Zusammensetzung, vorzugsweise einer, deren erstes Polymer, ausgewählt aus Celluloseacetat und Celluloseacetatbutyrat, und ein zweites Polymer, ausgewählt aus Polyvinylpyrrolidon und Hydroxypropylcellulose, in einem Gewichtsverhältnis von erstem Polymer zu zweiten Polymer von etwa 90:10 bis etwa 50:50 umfasst; Trockenmischen der beschichteten Wirkstoffpartikel mit einem komprimierbaren Kohlenhydrat, z.B. Mannit, Sorbit, Dextrose, Saccharose, Xylit oder Lactose, und einem Bindemittel, z.B. Cellulose (insbesondere mikrokristalline Cellulose), Cellulosederivaten, Polyvinylpyrrolidon, Stärke oder modifizierter Stärke; und Verpressen der resultierenden trockenen Mischung unter Bildung einer Tablette oder eines Wafers umfasst, und zwar im Wesentlichen wie es im oben angegebenen US-Patent Nr. 5,876,759 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die durch ein Verfahren hergestellt wird, das einen Schritt des Herstellens von kompaktem Granulat durch Vorverpressen durch mechanische Mittel, z.B. Walzen oder durch Sprühtrocknung eines Beschickungsmaterials, das ein Kohlenhydrat, z.B. ein Saccharid, mit niedriger oder hoher Formbarkeit, z.B. Maltose, Maltit, Sorbit, Mannit, Glucose, Saccharose oder Xylit, und gegebenenfalls ein Erdalkalimetallsalz niedriger Dichte umfasst, und einen Schritt des Verpressens des kompakten Granulats gegebenenfalls mit anderen Ingredienzien, um die Tablette herzustellen, umfasst, und zwar im Wesentlichen wie es im oben angegebenen US-Patent Nr. 5,939,091 offenbart ist. Es kann ein selektiver Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff in einer beliebigen Stufe im Verfahren zugesetzt werden, so dass ein geformter Gegenstand der vorliegenden Erfindung resultiert.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die durch ein Verfahren hergestellt wird, das Vermischen des Wirkstoffs und eines Trägers, der ein oder mehr Kohlenhydrate und ein Bindemittel umfasst, unter Bildung einer Mischung; Kneten der Mischung mit etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Wasser; Trocknen der gekneteten Mischung und Vermahlen unter Bildung eines komprimierbaren Pulvers und Komprimieren des Pulvers unter Bildung einer Tablette umfasst. Die Kohlenhydrate können Saccharide und Stärken, z.B. Erythritol und mikrokristalline Cellulose, enthalten, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 5,958,453 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die durch Gefriertrocknung hergestellt wird und den Wirkstoff, ein Matrixbildendes Mittel, z.B. ein Maltodextrin mit einem Dextroseäquivalentwert von etwa 12 bis etwa 14 oder Isomalt, und ein Bindemittel umfasst, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 6,010,719 offenbart ist.
In einer anderen besonderen Ausführungsform der Erfindung ist der geformte Gegenstand eine Tablette, die durch direktes Verpressen hergestellt wird und den Wirkstoff, einen Nicht-Direkt-Komprimierungsfüllstoff, vorzugsweise einen nicht-direkt-komprimierbaren Zucker oder Zuckeralkohol, z.B. Dextrose, Mannit, Sorbit, Lactose oder Saccharose, und ein Gleitmittel umfasst, und zwar im Wesentlichen wie es in dem oben genannten US-Patent Nr. 6,024,981 offenbart ist.

Claims

Geformter Gegenstand zur Verabreichung in die Mundhöhle eines Subjekts um einen Cyclooxygenase-2-vermittelten Zustand, eine Cyclooxygenase-2-vermittelte Störung oder eine Cyclooxygenase-2-vermittelte Krankheit zu behandeln oder zu verhindern, wobei der geformte Gegenstand eine formbare Mischung aus einer therapeutisch wirksamen Menge des selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffs Valdecoxib mit einem pharmazeutisch annehmbaren Excipiens-Trägersystem, das ein oder mehrere Kohlenhydrate umfasst, wobei die Kohlenhydrate mehr als 50 Gew.-% aller Excipienzien in der formbaren Mischung bilden und wobei die Ingredienzien und die Mengen derselben in dem geformten Gegenstand und ein Verfahren zur Herstellung des geformten Gegenstands so ausgewählt sind, dass der geformte Gegenstand einen schnellen Zerfall in der Mundhöhle aufweist, und wobei die formbare Mischung durch einen Verfahrensschritt hergestellt ist, der keine Nassgranulierung erfordert, wobei der Gegenstand in 30 bis 300 Sekunden nach Platzierung in einem Standard-in-vitro-Zerfallsassay, der entsprechend der US Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701, durchgeführt wird, zerfällt und wobei der selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff in einer Gesamtmenge von 20 Gew.-% bis 60 Gew.-% des geformten Gegenstands vorliegt.
Geformter Gegenstand nach Anspruch 1, wobei das Kohlenhydrat (die Kohlenhydrate), das (die) im Excipiens-Trägersystem vorliegt (vorliegen), aus natürlichen und modifizierten Cellulosen, natürlichen und modifizierten Stärken, Mono-, Di- und Oligosaccharidzuckern und Zuckeralkoholen ausgewählt ist (sind).
Geformter Gegenstand nach Anspruch 1, wobei wenigstens ein Kohlenhydrat, dass im Excipiens-Trägersystem vorliegt, ein Zucker oder Zuckeralkohol ist.
Geformter Gegenstand nach Anspruch 3, wobei der Zucker oder Zuckeralkohol aus Erythritol, Glucose, Lactose, Maltitol, Maltose, Mannitol, Sorbitol, Saccharose und Xylitol ausgewählt ist.
Geformter Gegenstand nach Anspruch 3, wobei der Zucker oder Zuckeralkohol einer ist, der eine schnelle Auflösung in der Mundhöhle eines Subjekts aufweist und einen süßen Geschmack liefert.
Geformter Gegenstand nach Anspruch 1, wobei ein Kohlenhydrat oder mehrere Kohlenhydrate in einer Gesamtmenge von 20 Gew.-% bis 60 Gew.-% des geformten Gegenstands vorliegt (vorliegen).
Geformter Gegenstand nach Anspruch 1, der eine orale, schnell schmelzende Tablette ist.
Tablette nach Anspruch 7, die innerhalb von 5 bis 60 Sekunden nach Platzieren in der Mundhöhle eines Subjekts zerfällt.
Tablette nach Anspruch 7, die eine Härte von 9,8 bis 98 N (1 bis 10 kp) hat.
Tablette nach Anspruch 7, die eine ausreichende Härte hat, um sich einem Brechen der Tablette während einer Entfernung aus einer Standardblisterverpackung durch Drücken der Tablette durch eine Deckfolie zu widersetzen, wobei die Härte 9,8 N (1 kp) oder mehr für eine Tablette mit einem Durchmesser von etwa 8 mm, 14,7 N (1,5 kp) oder mehr für eine Tablette mit einem Durchmesser von etwa 10 mm und 19,6 N (2 kp) oder mehr ist, wenn die Tablette einen Durchmesser von etwa 12 mm hat.
Tablette nach Anspruch 7, die eine ausreichende Härte hat, um es zu ermöglichen, dass Tabletten zusammen in einer Glas- oder Kunststoffflasche ohne einzelne Verpackung verpackt werden, wodurch die Tabletten kein wesentliches Brechen oder Kleben und/oder Verschmelzen miteinander während des normalen Transports und der normalen Handhabung aufweisen, wobei die Härte 29,4 N (3 kp) oder mehr ist.
Verfahren zur Herstellung eines geformten Gegenstands, der eine orale, schnell schmelzende Dosierungsform des selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoffs Valdecoxib ist, wobei das Verfahren umfasst: einen Schritt des innigen Vermischens von Valdecoxib in einer therapeutisch wirksamen Menge mit einem Excipiens-Trägersystem, dass ein Kohlenhydrat oder mehrere Kohlenhydrate umfasst, unter Bildung einer Mischung, wobei die Bildung der Mischung keine Nassgranulierung erfordert und wobei die Kohlenhydrate mehr als 50 Gew.-% der Mischung bilden; und einen Schritt des Formens einer Einzeldosismenge der Mischung in einer Form unter Bildung des geformten Gegenstands; wobei der Gegenstand innerhalb von 30 bis 300 Sekunden nach Platzierung in einem Standard-in-vitro-Zerfallsassay der entsprechend der US Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701, durchgeführt wird, zerfällt und wobei der selektive Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Wirkstoff in einer Gesamtmenge von 20 Gew.-% bis 60 Gew.-% des geformten Gegenstands vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Kohlenhydrat (die Kohlenhydrate), das (die) im Excipiens-Trägersystem vorliegen, aus natürlichen und modifizierten Cellulosen, natürlichen und modifizierten Stärken, Mono-, Di- und Oligosaccharidzuckern und Zuckeralkoholen ausgewählt ist (sind).
Verfahren nach Anspruch 12, wobei wenigstens ein Kohlenhydrat, das im Excipiens-Trägersystem vorliegt, ein Zucker oder Zuckeralkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Zucker oder Zuckeralkohol aus Erythritol, Glucose, Lactose, Maltitol, Maltose, Mannitol, Sorbitol, Saccharose und Xylitol ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei der Zucker oder Zuckeralkohol einer ist, der in der Mundhöhle eines Subjekts eine schnelle Auflösung aufweist und einen süßen Geschmack liefert.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei ein Kohlenhydrat oder mehrere Kohlenhydrate in einer Gesamtmenge von 20 Gew.-% bis 60 Gew.-% des geformten Gegenstandes vorliegt (vorliegen).
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Formungsschritt ein direktes Verpressen der Mischung unter Bildung einer Tablette umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12, das außerdem einen Schritt der Entfernung eines Lösungsmittels aus dem geformten Gegenstand durch Gefriertrocknung, Vakuumtrocknung oder Lyophilisierung umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Excipiens-Trägersystem als eine Scherform-Matrix hergestellt wird, der der Wirkstoff zugesetzt wird, und wobei der Formungsschritt Verpressen der Scherform-Matrix umfasst.
Verwendung eines geformten Gegenstands nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines medizinischen Zustands oder einer medizinischen Störung in einem Säugersubjekt, bei dem eine Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor indiziert ist, wobei das Medikament zur oralen Verabreichung angepasst ist und wobei der medizinische Zustand ausgewählt ist, aus der Gruppe bestehend aus Entzündung, Schmerzen, Fieber, Arthritis, arthritischen Störungen, rheumatoider Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematodes, juveniler Arthritis, Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis, allergischer Neuritis, Cytomegalovirus-Infektiösität, Apoptose, einschließlich HIV-induzierter Apoptose, Lumbago, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, Psoriasis, Ekzemen, Akne, Verbrennungen, Dermatitis, Schädigung durch ultraviolette Strahlung, einschließlich Sonnenbrand, postoperativer Entzündung, einschließlich der nach Augenoperation wie Kataraktoperation oder refraktiver Operation; gastrointestinalen Krankheitsbildern, einschließlich inflammatorischer Darmkrankheit, Crohnscher Krankheit, Gastritis, Reizdarmsyndrom, Colitis ulcerosa; Entzündung bei solchen Krankheiten wie Migräne, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin-Krankheit, Scleroderma, rheumatischem Fieber, Typ I-Diabetes, Nervenendapparat-Krankheit, einschließlich Myasthenia gravis, Krankheit der Substantia alba, einschließlich multipler Sklerose, Sarkoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität, Schwellung, auftretend nach Verletzung, einschließlich Hirnödem, Myokardischämie; Augenkrankheiten, z.B. Retinitis, Skleritis, Episkleritis, Konjunctivitis, Retinopathien, Uveitis, Augen-Photophobie, akute Verletzung am Augengewebe; Lungenentzündung, z.B. assoziiert mit Virusinfektionen und zystischer Fibrose; Störungen des Zentralnervensystems, z.B. Hirndemenz, einschließlich Alzheimer-Krankheit, Neurodegeneration und Schädigung des Zentralnervensystems als Resultat von Schlaganfall, Ischämie und Trauma; Demenz, einschließlich Gefäßdemenz, Multiinfarktdemenz, präseniler Demenz; Alkoholdemenz und seniler Demenz; allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom; Schmerzen, einschließlich postoperativischen Schmerzen, Zahnschmerzen, Muskelschmerzen und Schmerzen, resultierend aus Krebs; Schmerzen, Fieber und Entzündung bei Zuständen, einschließlich rheumatisches Fieber, Influenza und andere virale Infektionen, einschließlich gängige Erkältung, Kreuzschmerzen und Halsschmerzen, Dismenorrhoe, Kopfweh, Zahnweh, Verrenkungen und Verstauchungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylarthritis, Bursitis, Verbrennungen und Trauma nach chirurgischen und zahnmedizinischen Eingriffen; entzündungsbedingter kardiovaskulärer Störungen; Gefäßkrankheiten, Krankheit der Koronararterien, Aneurysma, Gefäßabstoßung, Arteriosklerose, Atherosklerose, einschließlich Herztransplantatatherosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Schlaganfall, Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabiler Angina, Koronarplaqueentzündung, durch Bakterien induzierte Entzündung, einschließlich Chlamydia-induzierte Entzündung, durch Virus induzierte Entzündung und Entzündung in Verbindung mit chirurgischen Verfahren, wie z.B. Gefäßtransplantat, einschließlich Koronararterien-Bypass-Operation, Revasku larisationsverfahren, einschließlich Angioplastie, Stentplatzierung, Endarterektomie oder anderer invasiver Verfahren, die Arterien, Venen und Kapillaren involvieren; mit Angiogenese in Verbindung stehende Störungen, z.B. Tumorangiogenese; Neoplasie, einschließlich Metastasierung; ophthalmologischen Zuständen, z.B. Corneatransplantatabstoßung, Augenneovaskularisation, Retinaneovaskularisation, einschließlich Neovaskularisation nach Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, retrolentaler Fibroplasie und Glaukom, einschließlich neovaskulärem Glaukom; Ulkuskrankheiten, z.B. Magenulkus; Hämangiome, einschließlich infantiler Hämangiome, Angiofibrome des Nasopharynx und avaskuläre Knochennekrose; Störungen des weiblichen Fortpflanzungssystems, z.B. Endometriose; benigne und maligne Tumoren, Neoplasie, einschließlich Krebs, z.B. colorektaler Krebs, Gehirnkrebs, Knochenkrebs, von Epithelzellen abgeleitete Neoplasie, z.B. Basalzellenkarzinom, Adenokarzinom, Gastrointestinalkrebs, z.B. Lippenkrebs, Mundkrebs, Ösophaguskarzinom, Dünndarmkrebs, Magenkrebs, Kolonkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Eierstockkrebs, Cervixkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs, z.B. Plattenzellkrebs und Basalzellkrebs, Prostatakrebs, Nierenzellkarzinom und andere Krebsarten, die Epithelzellen im Körper befallen; Fibrose, die bei Strahlentherapie auftritt, adenomatöse Polypen, einschließlich familiärer adenomatöser Polypose; Prostanoidinduzierter glatter Muskelkontraktion und mit Eosinophilen in Verbindung stehender Störungen; Knochenverlust, insbesondere bei Frauen nach der Menopause, Osteoporose.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei das Säugersubjekt ein Mensch ist.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei das Medikament zur Kombinationstherapie mit einem Wirkstoff oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Opioiden und anderen Analgetika, angepasst ist.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei das Medikament zur Kombinationstherapie mit einer Opioidverbindung, ausgewählt aus Codein, Meperidin und Morphin, angepasst ist.