ES2265439T3

ES2265439T3 - Formulacion oral de valdecoxib que se desintegra rapidamente.

Info

Publication number: ES2265439T3
Application number: ES01964122T
Authority: ES
Inventors: Tugrul T. Kararli; Mark J. Kontny; Trang T. Le
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2000-08-18
Filing date: 2001-08-17
Publication date: 2007-02-16
Anticipated expiration: 2021-08-17
Also published as: CA2419592A1; JP2004506680A; WO2002015884A3; EP1309315B1; DK1309315T3; AU2001285011A1; EP1309315A2; ATE329583T1; PT1309315E; DE60120710D1; NZ524124A; CY1105319T1; MXPA03001407A; US20020071857A1; DE60120710T2; WO2002015884A2

Abstract

¿ Un artículo moldeado para administración a la cavidad oral de un individuo a fin de tratar o prevenir una afección, trastorno o enfermedad mediada por la ciclooxigenasa¿2, comprendiendo el artículo moldeado una mezcla moldeable de una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa¿2 valdecoxib con un sistema vehículo¿excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más carbohidratos, en el cual dichos carbohidratos constituyen más de 50% en peso de todos los excipientes en la mezcla moldeable, en donde los ingredientes y LAS cantidades de los mismos en el artículo moldeado y un proceso para preparar el artículo moldeado se seleccionan de tal modo que el artículo moldeado exhibe desintegración rápida en la cavidad oral, y en donde la mezcla moldeable se prepara por un paso de proceso que no requiere granulación húmeda, en donde dicho artículo se desintegra dentro de 30 a 300 segundos después de su introducción en un ensayo estándar de desintegración in vitro, conducido de acuerdo con la Farmacopea U.S. 24 (2000), Ensayo No. 701, y en donde el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa¿2 está presente en una cantidad total de 20% a 60% en peso del artículo moldeado.

Description

Formulación oral de valdecoxib que se desintegra rápidamente.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas suministrables por vía oral que contienen un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, a procesos para preparación de tales composiciones, y al uso de tales composiciones en la fabricación de medicamentos.

Antecedentes de la invención

Se han consignado numerosos compuestos que tienen efecto terapéutica y/o profilácticamente útil como inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, y se han descrito como poseedores de utilidad en el tratamiento o la prevención de trastornos específicos mediados por la ciclooxigenasa-2 o de tales trastornos en general. Entre dichos compuestos, se encuentran un gran número de pirazolil-bencenosulfonamidas sustituidas como las consignadas en la Patente U.S. No. 5.760.068 otorgada a Telley et al., que incluyen por ejemplo el compuesto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benceno-sulfonamida, al que se hace referencia también en esta memoria como celecoxib (I), y el compuesto 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-1H-pirazol-1-il]-bencenosulfonamida, al que se hace referencia también en esta memoria como deracoxib (II).

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Otros compuestos consignados por tener efecto terapéutica y/o profilácticamente útil como inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 son isoxazolil-bencenosulfonamidas sustituidas como las consignadas en la Patente U.S. No. 5.633.272 otorgada a Talley et al., que incluyen por ejemplo el compuesto 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]bencenosulfonamida, al que se hace referencia también en esta memoria como valdecoxib (III):

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Otros compuestos adicionales consignados por tener efecto terapéutica y/o profilácticamente útil como inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 son (metilsulfonil)fenil-furanonas sustituidas como las consignadas en la Patente U.S. No. 5.474.995 otorgada a Ducharme et al., que incluyen por ejemplo el compuesto 3-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona, al que se hace referencia también en esta memoria como rofecoxib (IV):

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La Patente U.S. No. 5.981.576 otorgada a Belley et al. da a conocer una serie adicional de (metilsulfonil)fenil-furanonas que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, con inclusión de 3-(1-ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona y 3-(1-ciclopropil-etoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona.

La Patente U.S. No. 5.861.419 concedida a Dube et al. da a conocer piridinas sustituidas que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, con inclusión, por ejemplo, del compuesto 5-cloro-3-(4-metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)-piridina, al que se hace referencia también en esta memoria como etoricoxib (V):

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La Solicitud de Patente Europea No. 0 863 134 da a conocer el compuesto 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1-ona, que se dice es útil como fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2.

La Patente U.S. No. 6.034.256, otorgada a Carter et al. da a conocer una serie de benzopiranos que se dicen son útiles como fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, que incluyen el compuesto ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (VI):

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La Publicación de Patente Internacional No. WO 00/24719 da a conocer piridazinonas sustituidas que se dice son útiles como fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, que incluyen el compuesto 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona.

Existe necesidad de composiciones formuladas de fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, en particular composiciones fáciles de tragar. Los sistemas de suministro de fármacos fáciles de tragar pueden proporcionar muchas ventajas sobre las formas de dosificación convencionales, particularmente para poblaciones tales como las personas de edad avanzada, los niños pequeños y otros grupos de pacientes que tienen dificultad para tragar las preparaciones orales convencionales.

Las formas de dosificación oral comunes tales como tabletas, píldoras o cápsulas deben tragarse generalmente con agua. Muchos pacientes pediátricos y de edad avanzada con capacidad de deglución disminuida son reacias o incapaces de tragar dichas formas de dosificación.

Los polvos y gránulos son formas de dosificación orales adicionales utilizadas comúnmente. Sin embargo, estas formulaciones pueden ser difíciles de tragar por completo debido a su tendencia a permanecer en la cavidad oral. En algunos casos, los pacientes que ingieren formas de dosificación en polvo se sentirán ahogados con el polvo o sentirán dolor o desagrado debido a los gránulos que se alojan bajo las piezas dentales. Adicionalmente, los polvos y gránulos pueden utilizarse típicamente sólo después de romper o abrir un envase, tareas que los pacientes de edad avanzada encuentran a menudo difícil de realizar.

Adicionalmente, las formas de dosificación en polvo y gránulos son incómodas de ingerir, dado que típicamente tienen que diluirse con una cantidad adecuada de agua u otro líquido portador antes de la ingestión. Esto es particularmente problemático cuando es necesario que la medicación proporcione un alivio rápido del dolor, dado que no siempre puede obtenerse fácilmente agua a lo largo del día. Además, los polvos o gránulos tomados después de disolución o suspensión en un líquido pueden representar también dificultad para los pacientes de edad avanzada que sufren incontinencia, dado que tales pacientes pueden experimentar problemas de orina durante la noche cuando deben tomarse volúmenes relativamente grandes de medicamentos basados en líquidos antes de la hora de acostarse.

Los jarabes y elixires son formas de dosificación oral adicionales utilizadas comúnmente. Sin embargo, es improbable que los pacientes de edad avanzada y otros que presentan dificultad en la medida de volúmenes precisos sean capaces de administrarse por sí mismos una dosis apropiada y por consiguiente requieren asistencia en cada administración.

La Publicación de Patente Internacional No. WO 00/32189 da a conocer diversas preparaciones orales de celecoxib. Sin embargo, no se han descrito preparaciones fáciles de tragar de composiciones que contengan fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

A la vista del crecimiento de la población de edad avanzada, está adquiriendo importancia crítica el desarrollo de preparaciones farmacéuticas seguras, eficaces, y fáciles de tragar para tratar las indicaciones relacionadas con la edad, en las cuales dichas preparaciones sean cómodas para auto-administración e ingestión por los pacientes de edad avanzada.

La Patente U.S. No. 5.576.014 da a conocer una pieza moldeada comprimida que se disuelve intrabucalmente, preparada por un proceso de granulación húmeda en el cual un sacárido de moldeabilidad baja se granula con un sacárido de moldeabilidad alta para formar un granulado, que se comprime luego en una pieza moldeada. La pieza moldeada resultante puede incorporar un fármaco y se dice que exhibe desintegración y disolución rápidas en la cavidad bucal al tiempo que mantiene una dureza suficiente tal que no se rompe durante su producción y distribución. La pieza moldeada comprimida de la Patente U.S. No. 5.476.014 es un tipo de forma de dosificación conocido como "tableta de fusión rápida", que exhibe desintegración rápida, asociada usualmente con los materiales vehículo, típicamente azúcares, y disolución o dispersión concomitantemente rápidas del fármaco en la boca, usualmente sin necesidad de agua distinta de la contenida en la saliva. Un fármaco formulado en una tableta de este tipo se traga fácilmente.

La Publicación de Patente Internacional No. WO 97/44028 describe una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 adecuada para administración una sola vez al día y que comprende un compuesto inhibidor de la ciclooxigenasa-2 caracterizado por alta potencia, una semi-vida larga y un alto grado de especificidad para inhibir la ciclo-oxigenasa-2 con preferencia a la ciclooxigenasa-1, en particular, 3-fenil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-2-(5H)-furanona. Este documento da a conocer también tabletas con celecoxib (5-10% en peso) y lactosa (42,5-45% en peso), preparadas por compresión directa.

La Publicación de Patente Internacional No. WO 00/27382 describe combinaciones de un agonista inverso de GABA_{A} alfa 5 y un inhibidor de COX-2, NSAID, estrógeno o vitamina E que se exponen para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas tales como la Enfermedad de Alzheimer. Este documento describe también tabletas con 5-25% en peso de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (celecoxib, rofecoxib o valdecoxib) y 42-45% en peso de lactosa, preparadas por compresión directa.

La Publicación de Patente Internacional No. WO 99/04765 describe una composición farmacéutica en forma de tabletas efervescentes que comprende un ingrediente activo y una mezcla efervescente, en donde la mezcla efervescente comprende un componente ácido y glicina-carbonato de sodio como componentes alcalinos. Componentes ácidos preferidos son ácido fumárico, ácido maleico y sus sales. La tabletas se preparan por compresión directa en condiciones termo-higrométricas normales, y con equipo estándar de fabricación de tabletas. Este documento describe también una tableta efervescente que se desintegra prontamente con desintegración rápida, que comprende 3,2% en peso de nimesulida, y 32% en peso de lactosa que se prepara por compresión directa.

La Solicitud de Patente Europea No. 0 748 628 describe formulaciones organolépticamente aceptables que contienen ácido S(+)-1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4-b]indol-1-acético, preferiblemente con un componente ácido, conocido también como ácido S(+)etodólico y S(+)etodolac. Este documento describe también tabletas masticables con 21,8% en peso de etodolac y 58% de manitol y tabletas que se desintegran rápidamente con 22% en peso de etodolac y 33% en peso de fructosa, preparadas por liofilización en un molde así como una pastilla con etodolac (2,5% en peso) y sacarosa y jarabe de maíz (95% en peso).

La Publicación de Patente Internacional No. WO 99/47172 describe composiciones farmacéuticas para administración oral que contienen complejos de inclusión y se caracterizan por liberación rápida del ingrediente activo y por el hecho de que las mismas no requieren uso alguno de líquidos para administración, siendo la saliva presente en la cavidad oral adecuada para la disolución del ingrediente activo. Este documento da a conocer también tabletas masticables que se disuelven rápidamente para principios activos insolubles tales como tabletas que comprenden nimesulida (2,8% en peso), xilitol (44,5% en peso), y ciclodextrina (22,8% en peso) preparadas por compresión directa.

La Solicitud de Patente Europa No. 0 396 335 da a conocer una tableta masticable que comprende un medicamento dispersado en una base masticable, tal como manitol, junto con un par efervescente, tal como ácido cítrico/bicarbonato de sodio. Este documento da a conocer también una tableta masticable efervescente con 45% en peso de nabumetona, 15% en peso de sorbitol y 30-33% en peso de manitol, preparada por compresión directa.

El término "fusión rápida", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a una composición tal como una tableta en la cual un agente activo o fármaco está distribuido o dispersado en una matriz formada por un vehículo que, después de administración oral a un paciente, se desintegra en la cavidad oral, liberando con ello el fármaco, típicamente en forma constituida por partículas, para entrada en el tracto gastrointestinal por deglución, y absorción subsiguiente. El término "cavidad oral" incluye el interior entero de la boca, con inclusión no sólo de la cavidad bucal (la parte de la cavidad oral anterior a los dientes y las encías) sino también los espacios sublinguales y supralinguales.

Con respecto a fármacos que requieran una dosis elevada para eficacia terapéutica, el gran tamaño de una tableta de fusión rápida requerido para proporcionar una dosis terapéutica podría ser un factor limitante. Para reducir el tamaño de la tableta, la carga de fármaco puede incrementarse en una formulación dada. Sin embargo, las formulaciones de tabletas de fusión rápida típicas comienzan a perder sus características de desintegración rápida a medida que aumenta la cantidad relativa de agente activo en la tableta, debido al menos en parte a la reducción correspondiente de la cantidad de vehículo fácilmente soluble y/o desintegrable. Alternativamente, podrían tener que ser ingeridas varias tabletas que tengan una carga de fármaco baja, lo cual puede dar como resultado incomodidad para los pacientes y aceptación disminuida.

Sin embargo, los fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 presentan ciertos riesgos para formulación como tabletas de fusión rápida. Por ejemplo, muchos compuestos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, con inclusión de celecoxib, deracoxib, valdecoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)-fenil]-2-ciclopenten-1-ona, etoricoxib y rofecoxib, tienen solubilidad muy baja en medios acuosos. Adicionalmente, algunos de ellos, por ejemplo celecoxib, tienen requerimiento de dosis relativamente altas. Celecoxib presenta también dificultades como resultado de características físicas y químicas singulares tales como propiedades electrostáticas y cohesivas, densidad a granel baja, baja compresibilidad y propiedades de flujo deficientes.

Debido al menos en parte a estos problemas, los cristales de celecoxib tienden a segregarse y aglomerarse unos con otros durante la mezcladura, dando como resultado una composición que no se ha mezclado uniformemente, que contiene agregados de celecoxib insolubles e indeseablemente grandes. Por esta razón, es difícil preparar una composición de fusión rápida que contenga celecoxib que tenga la uniformidad de mezcla deseada para desintegración rápida y completa en la boca.

Sería un avance muy deseado en la técnica proporcionar una formulación de fusión rápida de un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 con solubilidad baja, tal como celecoxib, que tenga la uniformidad de mezcla deseada para desintegración rápida y completa en la boca.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporciona ahora un artículo moldeado, v.g. una tableta, para administración a la cavidad oral de un individuo a fin de tratar o prevenir una afección, trastorno o enfermedad mediada por la ciclooxigenasa-2, comprendiendo el artículo moldeado una mezcla moldeable de una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 valdecoxib con un sistema vehículo-excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más carbohidratos, en el cual dichos carbohidratos constituyen más de 50% en peso de todos los excipientes en la mezcla moldeable, en donde los ingredientes y LAS cantidades de los mismos en el artículo moldeado y un proceso para preparar el artículo moldeado se seleccionan de tal modo que el artículo moldeado exhibe desintegración rápida en la cavidad oral, y en donde la mezcla moldeable se prepara por un paso de proceso que no requiere granulación húmeda, en donde dicho artículo se desintegra dentro de 30 a 300 segundos después de su introducción en un ensayo estándar de desintegración in vitro, conducido de acuerdo con la Farmacopea U.S. 24 (2000), Ensayo No. 701, y en donde el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 está presente en una cantidad total de 20% a 60% en peso del artículo moldeado.

Por selección de un paso de proceso que no requiera granulación húmeda para preparar la mezcla del fármaco con el sistema vehículo-excipiente, pueden obtenerse una o más de las ventajas siguientes:

(a): el proceso global para preparación del artículo moldeado puede simplificarse, v.g. pueden ser necesarios menos pasos;

(b): pueden evitarse problemas durante la granulación debidos a las características físicas o químicas del fármaco;

(c): puede proporcionarse un artículo moldeado que se desintegra más rápidamente;

(d): el artículo moldeado puede tener cualidades organolépticas mejoradas, v.g., "sensación bucal" mejorada;

(e): el artículo moldeado puede exhibir resistencia incrementada a la rotura o al desgaste por rozamiento durante la manipulación, el envasado, la retirada de un envase, etc.;

(f): puede obtenerse mayor sensibilidad en la forma, v.g., el tamaño o el perfil, del artículo moldeado.

Se comprenderá que incluso si se añade un paso de granulación húmeda no esencial a un paso de proceso para preparar una mezcla, dicho paso de proceso sigue siendo uno "que no requiere granulación húmeda" como se define en esta memoria. Dicho de otro modo, un artículo moldeado o un proceso para preparación del mismo no queda excluido del alcance de la presente invención por inclusión oportunista en el proceso de un paso de granulación húmeda, excepto en los casos en que dicho paso de granulación húmeda sea necesario para proporcionar una mezcla moldeable o para proporcionar un artículo moldeado que exhiba desintegración rápida en la cavidad oral tal como se requiere en esta memoria. Adicionalmente, la pre-preparación de un excipiente particular por un proceso que incluye granulación húmeda no debe considerarse que excluye un artículo moldeado que contiene dicho excipiente del alcance de la presente invención, si no se requiere un paso de granulación húmeda en la mezcla de dicho ingrediente con otros que forman el artículo moldeado.

Procesos adecuados para preparación de un artículo moldeado de la invención incluyen, sin limitación, procesos sustancialmente como los descritos en cualquiera de las patentes enumeradas a continuación, con modificación en caso requerido para un ingrediente activo que es valdecoxib. Dicha modificación será realizada fácilmente por una persona con experiencia en la técnica de la formulación farmacéutica. En los casos en que las patentes enumeradas a continuación dan a conocer diversos procesos, algunos de los cuales tienen un paso de granulación húmeda, debe entenderse que para los propósitos de la presente invención debe seleccionarse un proceso que no tenga requerimiento alguno de dicho paso de granulación húmeda.

Patente U.S. No. 3.885.026 otorgada a Heinemann & Rothe.

Patente U.S. No. 4.134.943 otorgada a Knitsch et al.

Patente U.S. No. 4.305.502 otorgada a Gregory & Ho.

Patente U.S. No. 4.371.516 otorgada a Gregory et al.

Patente U.S. No. 4.414.198 otorgada a Michaelson.

Patente U.S. No. 4.855.326 otorgada a Fuisz.

Patente U.S. No. 4.946.684 otorgada a Blank et al.

Patente U.S. No. 5.073.374 otorgada a McCarty.

Patente U.S. No. 5.178.878 otorgada a Wehling et al.

Patente U.S. No. 5.298.261 otorgada a Pebley et al.

Patente U.S. No. 5.401.514 otorgada a Juch et al.

Patente U.S. No. 5.464.632 otorgada a Cousin et al.

Patente U.S. No. 5.466.464 otorgada a Masaki & Ban.

Patente U.S. No. 5.082.667 otorgada a Van Scoik.

Patente U.S. No. 5.501.861 otorgada a Makino et al.

Patente U.S. No. 5.503.846 otorgada a Wehling et al.

Patente U.S. No. 5.587.172 otorgada a Cherukuri et al.

Patente U.S. No. 5.587.180 otorgada a Allen & Wang.

Patente U.S. No. 5.607.697 otorgada a Alkire et al.

Patente U.S. No. 5.622.719 otorgada a Myers et al.

Patente U.S. No. 5.653.926 otorgada a Bogue & Myers.

Patente U.S. No. 5.662.849 otorgada a Bogue & Myers.

Patente U.S. No. 5.733.577 otorgada a Myers et al.

Patente U.S. No. 5.762.961 otorgada a Roser & Blair.

Patente U.S. No. 5.807.576 otorgada a Allen et al.

Patente U.S. No. 5.837.285 otorgada a Nakamichi et al.

Patente U.S. No. 5.869.098 otorgada a Misra et al.

Patente U.S. No. 5.876.759 otorgada a Gowan.

Patente U.S. No. 5.939.091 otorgada a Eoga & Valia.

Patente U.S. No. 5.958.453 otorgada a Ohno et al.

Patente U.S. No. 6.010.719 otorgada a Remon & Corveleyn.

Patente U.S. No. 6.024.981 otorgada a Khankari et al.

Publicación de Patente Internacional No. WO 00/47233.

Algunos de los enfoques anteriores, y otros enfoques para formulación de tabletas de fusión rápida han sido resumidos por Chang et al. en Pharmaceutical Technology, junio de 2000, pp. 52-58.

La indicación en esta memoria de que el sistema vehículo-excipiente "está constituido predominantemente por" uno o más carbohidratos debe entenderse que significa que los carbohidratos constituyen más del 50% en peso de todos los excipientes en la mezcla moldeable formada con el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2. Los carbohidratos útiles en el sistema excipiente-vehículo incluyen celulosas naturales y modificadas, almidones naturales y modificados, azúcares mono-, di- y oligosacáridos, y alcoholes-azúcar. El término "sacárido" se utiliza en esta memoria para designar un azúcar o alcohol-azúcar que tiene 1 a aproximadamente 6 unidades de sacárido. Carbohidratos preferidos son sacáridos; son más preferidos mono- y disacáridos.

La presente invención proporciona también un proceso para preparar un artículo moldeado que es una forma de dosificación oral de fusión rápida del fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 valdecoxib, comprendiendo el proceso un paso de mezcla íntima de valdecoxib en una cantidad terapéuticamente eficaz con un sistema excipiente-vehículo que comprende uno o más carbohidratos para formar una mezcla, en el cual la formación de la mezcla no requiere granulación húmeda y en el cual dichos carbohidratos constituyen más de 50% en peso de dicha mezcla; y un paso de conformación de una cantidad de dosis unitaria de la mezcla en un molde para formar el artículo moldeado; en el cual dicho artículo moldeado se desintegra dentro de 30 a 300 segundos después de la introducción en un ensayo estándar de desintegración in vitro, conducido de acuerdo con la U.S. Pharmacopeia 24 (2000), Ensayo No. 701, y en el cual el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 está presente en una cantidad total de 20% a 60% en peso del artículo moldeado.

El proceso proporciona ilustrativamente un proceso sustancialmente como se describe en cualquiera de las patentes citadas anteriormente, con modificación en caso apropiado para valdecoxib como agente activo.

Una "cantidad de dosificación unitaria" de esta memoria es una cantidad de la mezcla moldeable que contiene una cantidad de fármaco propuesta para una sola administración a la boca. En los casos en que la mezcla moldeable es líquida o semi-líquida, como por ejemplo una pasta, el paso de conformación puede realizarse por introducción en un molde adecuado y secado, por ejemplo por calentamiento, a vacío o por liofilización. Alternativamente, el paso de conformación puede realizarse por compresión, por ejemplo en una prensa de fabricación de tabletas.

Los artículos moldeados preferidos de la invención son tabletas. Los artículos de la invención se desintegran dentro de aproximadamente 30 a aproximadamente 300 segundos después de la introducción en un ensayo estándar de desintegración in vitro (v.g., conducido de acuerdo con la U.S. Pharmacopeia 24 (2000), Ensayo No. 701) y/o se desintegran dentro de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 segundos después de introducción en la cavidad oral de un individuo. Preferiblemente, dichas tabletas tienen una dureza de aproximadamente 1 kp a aproximadamente 10 kp. Tales tabletas de fusión rápida proporcionan una forma de dosificación de valdecoxib inexistente hasta hora que se produce eficientemente y es cómoda y fácil de tragar.

Se proporciona también por la presente invención un método de utilización de una composición de la invención para preparar un medicamento. Otras características de esta invención serán evidentes en parte y en parte se reseñarán más adelante en esta memoria.

Descripción detallada de la invención

Como se ha indicado arriba, la presente invención proporciona un proceso que comprende un paso de mezcla íntima del fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 valdecoxib en una cantidad terapéuticamente eficaz con un sistema excipiente-vehículo constituido predominantemente por uno o más carbohidratos, sin granulación húmeda, para formar una mezcla moldeable; y un paso de conformación de una cantidad de dosis unitaria de la mezcla moldeable en un molde para formar un artículo moldeado. El artículo moldeado es útil como formulación oral de fusión rápida del fármaco, y es en sí mismo una realización adicional de la invención.

La invención se ilustra en esta memoria con referencia particular a celecoxib (aunque el artículo, el proceso y la utilización mencionados anteriormente, no se reivindican en relación con celecoxib), y se entenderá que puede emplearse valdecoxib en sustitución de celecoxib en procesos y artículos moldeados particulares descritos en esta memoria.

El celecoxib se puede preparar por un proceso conocido per se, por ejemplo por los procesos expuestos en la Patente U.S. No. 5.466.823 concedida a Talley et al. o en la Patente U.S. No. 5.892.053 concedida a Zhi & Newaz. Otros fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 pueden prepararse por procesos conocidos per se, con inclusión de procesos expuestos en las publicaciones de patente que describen dichos fármacos; por ejemplo en el caso de valdecoxib en la Patente U.S. No. 5.633.972 citada anteriormente, y en el caso de rofecoxib en la Patente U.S. No. 5.474.995 citada anteriormente.

Las formas de dosificación de celecoxib comprenden preferiblemente celecoxib en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de modo más preferible aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg, y de modo muy preferible aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg.

Para otros fármacos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, una cantidad de dosificación diaria puede estar comprendida en un intervalo que se sabe es terapéuticamente eficaz para dichos fármacos. Preferiblemente, la cantidad de dosificación diaria está comprendida en un intervalo que proporciona equivalencia terapéutica a celecoxib en los intervalos de dosificación diaria indicados de modo inmediatamente anterior.

Los artículos moldeados simples en los cuales celecoxib es el fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 contienen por regla general aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de celecoxib, por ejemplo, una dosis de 10, 20, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ó 400 mg de celecoxib. Artículos moldeados preferidos de este tipo contienen aproximadamente 25 mg a aproximadamente 400 mg de celecoxib. Artículos moldeados de este tipo más preferidos contienen aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg de celecoxib. Una dosis unitaria particular puede seleccionarse para acomodar la frecuencia deseada de administración utilizada para conseguir una dosificación diaria especificada. La cantidad de la dosis unitaria que se administra y el régimen de dosificación para tratar la afección o trastorno dependerán de una diversidad de factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente, la gravedad de la afección o el trastorno, la ruta y frecuencia de administración, y el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 seleccionado, por lo que pueden variar extensamente. No obstante, se considera que para la mayoría de los propósitos un régimen de administración de una sola vez al día o dos veces al día proporciona la eficacia terapéutica deseada.

El valdecoxib está presente en una cantidad de 20% a 60%, por ejemplo aproximadamente 50% en peso referido a la composición.

Los artículos moldeados a los que se hace referencia también en esta memoria como composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento y la prevención de una gama muy amplia de trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2 (COX-2), con inclusión, pero sin carácter limitante, de trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamatorios, por ejemplo en el tratamiento de la artritis, con la ventaja adicional de presentar efectos secundarios nocivos significativamente menores que las composiciones de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales convencionales (NSAIDs) que carecen de selectividad para COX-2 frente a COX-1. En particular, tales composiciones tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal con inclusión de ulceración y hemorragia gastrointestinal superior, potencial reducido de efectos secundarios renales tales como reducción en la función renal que conduce a retención de fluidos y exacerbación de la hipertensión, efecto reducido sobre los tiempos de hemorragia que incluye inhibición de la función de las plaquetas, y posiblemente menor susceptibilidad para inducir ataques de asma en los individuos asmáticos sensibles a la aspirina, en comparación con las composiciones de NSAIDs convencionales. Así, las composiciones de la invención que comprenden un fármaco inhibidor selectivo de la COX-2 son particularmente útiles como alternativa a los NSAIDs convencionales, donde dichos NSAIDs están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con una historia recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragias gastrointestinales, trastornos de coagulación que incluyen anemia tales como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos; enfermedad renal; o en pacientes previos a la cirugía o pacientes que requieren anticoagulantes.

Tales composiciones son útiles para tratar trastornos artríticos, con inclusión pero sin carácter limitante de artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil.

Tales composiciones son útiles también en el tratamiento de asma, bronquitis, retortijones menstruales, parto antes de término, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis con inclusión de apoptosis inducida por HIV, lumbago, enfermedad hepática con inclusión de hepatitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis y daños por radiación ultravioleta con inclusión de quemaduras solares, e inflamación post-operatoria con inclusión de la subsiguiente a cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractiva.

Tales composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de colon irritable y colitis ulcerosa.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza de tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad neuromuscular de las articulaciones con inclusión de miastenia gravis, enfermedad de la sustancia blanca con inclusión de esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento que se produce después de lesión con inclusión de edema cerebral, isquemia miocárdica, y análogas.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, escleritis, epiescleritis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, y de la lesión aguda del tejido ocular.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de inflamación pulmonar, por ejemplo en la asociada con infecciones víricas y fibrosis quística, así como en la resorción ósea tal como la asociada con la osteoporosis.

Tales composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, con inclusión de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y lesión del sistema nervioso central resultante del derrame cerebral, isquemia y traumatismo. El término "tratamiento", en el presente contexto, incluye la inhibición total o parcial de las demencias, con inclusión de enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia pre-senil, demencia alcohólica, y demencia senil.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria, síndrome de choque endotóxico y enfermedad hepática.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, con inclusión, pero sin carácter limitante, de dolor post-operatorio, dolor de muelas, dolor muscular, y dolor resultante de cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para alivio del dolor, fiebre e inflamación en una diversidad de condiciones que incluyen fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas con inclusión de resfriado común, dolor en la parte baja de la espalda y el cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, con inclusión de artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y traumatismos subsiguientes a procedimientos quirúrgicos y dentales.

Tales composiciones son útiles, pero sin carácter limitante, para tratamiento y prevención de trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación en un individuo. Tales composiciones son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades vasculares, enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, arterioesclerosis, ateroesclerosis con inclusión de ateroesclerosis por trasplante cardíaco, infarto de miocardio, embolia, derrame cerebral, trombosis con inclusión de trombosis venosa, angina con inclusión de angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias con inclusión de inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular, con inclusión de cirugía de derivación de las arterias coronarias, procedimientos de revascularización que incluyen angioplastia, colocación de dilatadores (stents), endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas y capilares.

Tales composiciones son útiles, pero sin carácter limitante, para tratamiento de trastornos relacionados con angiogénesis en un individuo, por ejemplo para inhibir angiogénesis tumoral. Tales composiciones son útiles para el tratamiento de neoplasia, con inclusión de metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injertos de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal con inclusión de neovascularización subsiguiente a lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma, con inclusión de glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, con inclusión de hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de los huesos; y trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis.

Tales composiciones son útiles para la prevención o el tratamiento de tumores/neoplasias benignos y malignos con inclusión de cánceres, por ejemplo cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer bucal, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como los cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo. Neoplasias para el tratamiento de las cuales se contemplan como particularmente útiles las composiciones de la invención son cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como cánceres de células escamosas y de células basales. Las composiciones de la invención pueden utilizarse también para tratar la fibrosis que ocurre con la terapia de radiación. Tales composiciones pueden utilizarse para tratar individuos que padecen pólipos adenomatosos, con inclusión de aquéllos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, tales composiciones pueden utilizarse para prevenir la formación de pólipos en pacientes que se encuentran en riesgo de FAP.

Tales composiciones inhiben la contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides por prevención de la síntesis de prostanoides contráctiles y por consiguiente pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con los eosinófilos. Aquéllas pueden ser útiles también para disminuir la pérdida ósea particularmente en las mujeres post-menopáusicas (es decir, el tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del glaucoma.

Usos preferidos para las composiciones de la presente invención son para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis, para el tratamiento del dolor en general (particularmente dolor posterior a cirugía oral, dolor posterior a cirugía general, dolor posterior a cirugía ortopédica, y accesos agudos de osteoartritis), para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para quimioprevención del cáncer de colon.

Como referencia, para el tratamiento de la artritis reumatoide u osteoartritis, tales composiciones pueden utilizarse para proporcionar una dosis diaria de celecoxib de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de modo más preferible aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, de modo todavía más preferible aproximadamente 175 mg a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 200 mg. Una dosis diaria de celecoxib de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 13 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 1,3 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 6,7 mg/kg de peso corporal, y de modo todavía más preferible aproximadamente 2,3 a aproximadamente 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 2,7 mg/kg de peso corporal, es apropiada por regla general cuando se administra una composición de este tipo. La dosis diaria puede administrarse en 1 a aproximadamente 4 dosis al día, con preferencia 1 ó 2 dosis al día.

Para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o cáncer, tales composiciones pueden utilizarse de modo que proporcionen una dosificación diaria de celecoxib de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 100 mg a aproximadamente 800 mg, de modo más preferible aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg, y de modo todavía más preferible aproximadamente 175 mg a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 400 mg. Una dosis diaria de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 13 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 1,3 mg/kg a aproximadamente 10,7 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, y de modo todavía más preferible aproximadamente 2,3 a aproximadamente 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 5,3 mg/kg de peso corporal, es apropiada generalmente cuando se administra en una composición de este tipo. La dosis diaria puede administrarse en 1 a aproximadamente 4 dosis al día, con preferencia 1 ó 2 dosis al día.

Para tratamiento del dolor, por lo general y específicamente para el tratamiento y la prevención de dolor de cabeza y migraña, tales composiciones pueden utilizarse para proporcionar una dosis diaria de celecoxib de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, de modo más preferible aproximadamente 150 mg a aproximadamente 500 mg, y de modo todavía más preferible aproximadamente 175 mg a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 200 mg. Una dosis diaria de celecoxib de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 13 mg/kg de peso corporal, con preferencia aproximadamente 1,3 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, de modo más preferible aproximadamente 2 a aproximadamente 6,7 mg/kg de peso corporal, y de modo todavía más preferible aproximadamente 2,3 a aproximadamente 5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo aproximadamente 2,7 mg/kg de peso corporal, es apropiada generalmente cuando se administra en una composición de este tipo. La dosis diaria puede administrarse en una a aproximadamente 4 dosis al día. Se prefiere la administración a una tasa de una sola unidad de dosificación de 50 mg cuatro veces al día, una sola unidad de dosificación de 100 mg o dos unidades de dosificación de 50 mg dos veces al día o una sola unidad de dosificación de 200 mg, dos unidades de dosificación de 100 mg o 4 unidades de dosificación de 50 mg al día.

Para valdecoxib, las dosis apropiadas pueden seleccionarse haciendo referencia a la bibliografía de patentes citada anteriormente en esta memoria.

Además de ser útiles para tratamiento humano, las composiciones de la invención son útiles también para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja y análogos, particularmente mamíferos, con inclusión de roedores. De modo más particular, las composiciones de la invención son útiles para tratamiento veterinario de trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2 en caballos, perros y gatos.

La presente invención está relacionada también con un método terapéutico de tratamiento de una afección o trastorno (no reivindicado como tal) en el cual está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de la ciclooxigenasa-2, comprendiendo el método la administración oral de una o más composiciones de la presente invención a un paciente que se encuentra en necesidad de ello. El régimen de dosificación para prevenir, proporcionar alivio de, o mejorar la afección o el trastorno corresponde preferiblemente a tratamiento una sola vez al día o dos veces al día, pero puede modificarse de acuerdo con una diversidad de factores. Éstos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del paciente, así como la naturaleza y gravedad del trastorno. Así, el régimen de dosificación empleado actualmente puede variar entre límites amplios y puede desviarse por tanto de los regímenes de dosificación preferidos expuestos anteriormente.

El tratamiento inicial de un paciente que padece una afección o trastorno en el cual está indicado el tratamiento con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 puede comenzar con un régimen de dosificación como se ha indicado arriba. El tratamiento se continúa generalmente en caso necesario a lo largo de un periodo de varias semanas a varios meses o años hasta que se ha controlado o eliminado la afección o el trastorno. Los pacientes que se someten a tratamiento con una composición de la invención pueden ser observados rutinariamente por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de los datos procedentes de dicha observación permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia de tal modo que se administren en cualquier momento cantidades óptimamente eficaces del fármaco, y de tal modo que pueda determinarse la duración del tratamiento. De este modo, el régimen de tratamiento y el protocolo de dosificación pueden modificarse racionalmente a lo largo del curso de la terapia de tal manera que se administre la cantidad mínima del fármaco que exhiba eficacia satisfactoria, y de tal modo que la administración se continúe sólo durante tanto tiempo como sea necesario para tratar con éxito la afección o el trastorno.

Las presentes composiciones pueden utilizarse en terapias de combinación con opioides y otros analgésicos, con inclusión de analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la absorción de monoaminas, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la Sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueantes de los canales de sodio, entre otros. Terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de aceclofenac, acemetazín, ácido e-acetamido-caproico, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosil-metionina, alclofenac, alfentanil, alilprodina, alminoprofén, aloxiprín, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina,aminopropilón, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetín-guacil, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofén, benzpiperilón, bencidamina, bencilmorfina, bermoprofén, bezitramida, \alpha-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucolome, bufexamac, bumadizón, buprenorfina, butacetina, butibufén, butofanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofén, carsalam, clorobutanol, clortenoxazín, salicilato de colina, cincofén, cinmetacín, ciramadol, clidanac, clometacín, clonitazeno, clonixín, clopirac, clavo, codeína, metil-bromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac-sodio, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetil- salicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufén, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofén, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofén, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofén, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacín, salicilato de glicol, guayazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofén, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacín, indoprofén, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixín, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofén, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofén, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, hidrocloruro de metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopón, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, hidrocloruro de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxén, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5-nitro-2-propoxi-acetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametazina, oxaprozín, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de fenazopiridina, fenocoll, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofén, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofén, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofén, proglumetacín, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalte, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanil, sulfasalazina, sulindac, superóxido-dismutasa, suprofén, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofén, zaltoprofén y zomepirac (véase The Merck Index, edición 12ª (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, lisas encabezadas en dicho documento por "Analgesic", "Anti-inflammatory" y "Antipiretic").

Terapias de combinación particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opioide, más particularmente donde el compuesto opioide es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos.

El compuesto a administrar en combinación con valdecoxib puede formularse por separado del fármaco o coformularse con el fármaco en una composición de la invención. Como ejemplo de referencia, en el caso en que se co-formula celecoxib con un segundo fármaco, por ejemplo un fármaco opioide, el segundo fármaco puede formularse en forma de liberación inmediata, inicio rápido, liberación sostenida o liberación dual.

En una realización de la invención, particularmente en el caso en que la afección mediada por la ciclooxigenasa-2 es dolor de cabeza o migraña, la composición de valdecoxib se administra en terapia de combinación con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tiene efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto de alquilxantina.

Las terapias de combinación en las cuales un compuesto de alquilxantina se co-administra con una composición de valdecoxib como la proporcionada en esta memoria, están abarcadas por la presente realización de la invención tanto si la alquilxantina es un vasomodulador como si no lo es, y sea o no atribuible en cualquier grado la eficacia terapéutica de la combinación a un efecto vasomodulador. El término "alquilxantina" abarca en esta memoria derivados de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo C_{1-4}, preferiblemente metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de tales derivados de xantina. Son preferidas especialmente dimetilxantinas y trimetilxantinas, con inclusión de cafeína, teobromina y teofilina. Muy preferiblemente, el compuesto de alquilxantina es cafeína.

Las cantidades de dosificación totales y relativas de valdecoxib y del vasomodulador o alquilxantina se seleccionan de modo que sean terapéutica y/o profilácticamente eficaces para alivio del dolor asociado con el dolor de cabeza o migraña. Las cantidades de dosificación adecuadas dependerán del vasomodulador o la alquilxantina particular seleccionados(as). Como ejemplo de referencia, en una terapia de combinación con relecoxib y cafeína, el celecoxib se administrará típicamente en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, con preferencia aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg, y la cafeína en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, con preferencia aproximadamente 10 a aproximadamente 400 mg, y de modo más preferible aproximadamente 20 a aproximadamente 300 mg.

El componente vasomodulador o alquilxantina de la terapia de combinación puede administrarse en cualquier forma de dosificación adecuada por cualquier ruta adecuada, preferentemente por vía oral. El vasomodulador o la alquilxantina pueden coformularse opcionalmente con el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en el artículo moldeado de la invención. Así, un artículo moldeado de la invención comprende opcionalmente a la vez un valdecoxib que comprende aminosulfonilo y un vasomodulador o alquilxantina tal como cafeína, en cantidades totales y relativas consistentes con las cantidades de dosificación expuestas anteriormente en esta memoria.

La expresión "en cantidades totales y relativas eficaces para aliviar el dolor", con respecto a las cantidades de valdecoxib y un vasomodulador o alquilxantina en una composición de la presente realización, significa que estas cantidades son tales que (a) estos componentes, juntos, son eficaces para aliviar el dolor, y (b) cada componente es o podría ser capaz de contribución a un efecto de alivio del dolor si el otro componente no está o no estuviera presente en una cantidad tan grande como para obviar dicha contribución.

Ingredientes excipientes que forman el sistema vehículo para el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en un artículo moldeado de la invención incluyen al menos un carbohidrato farmacéuticamente aceptable. El o los carbohidratos pueden actuar como agentes de aumento de volumen, como agentes de hinchamiento, como agentes de absorción rápida, como aglutinantes y/o de otras maneras. Ilustrativamente, el o los carbohidratos pueden seleccionarse de celulosas naturales y modificadas, v.g., celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o carboximetilcelulosa sódica, almidones naturales y modificados, v.g., almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón-glicolato de sodio, y mono-, di- y oligosacáridos que tienen hasta 6 unidades de sacárido, con inclusión de azúcares y alcoholes-azúcar, v.g., eritritol, glucosa, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa y xilitol.

Se prefiere que al menos un carbohidrato presente sustancialmente en el sistema vehículo se seleccione de azúcares y alcoholes azúcar, más preferiblemente aquéllos que exhiben disolución rápida en la boca, muy preferiblemente aquéllos que exhiben dicha disolución rápida y que proporcionan un sabor dulce. Pueden ser útiles azúcares y alcoholes-azúcar que tienen moldeabilidad alta, v.g., maltitol, maltosa y sorbitol, así como azúcares y alcoholes-azúcar que tienen moldeabilidad baja, particularmente cuando se encuentran en forma finamente particulada en oposición a la forma granular, v.g., glucosa, lactosa, manitol, sacarosa y xilitol.

La selección de carbohidratos adecuados puede hacerse fácilmente haciendo referencia a las patentes arriba citadas que describen procesos para preparación de formulaciones farmacéuticas orales de fusión rápida.

Uno o más carbohidratos están presentes en el artículo moldeado de la invención en una cantidad total de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, y con preferencia aproximadamente 25% a aproximadamente 50%, por ejemplo aproximadamente 40% en peso del artículo moldeado.

Opcionalmente, un artículo moldeado de la invención puede contener uno o más excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero sin carácter limitante, aglutinantes, agentes humectantes, lubricantes solubles en agua, lubricantes insolubles en agua, desintegradores, deslizantes, edulcorantes, aceites saborizantes, agentes efervescentes y colorantes. Tales componentes opcionales adicionales deberían ser física y químicamente compatibles con los otros ingredientes del artículo moldeado y no deben ser deletéreos para el receptor. La selección de excipientes adecuados puede hacerse fácilmente haciendo referencia a las patentes arriba citadas que describen procesos para la preparación de formulaciones farmacéuticas orales de fusión rápida. Algunos de los excipientes mencionados ilustrativamente a continuación son carbohidratos y está incluidos ya por consiguiente en la categoría de los carbohidratos arriba descritos.

Aglutinantes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un artículo moldeado de la invención incluyen, individualmente o en combinación, gomas, polipéptidos, almidones naturales y modificados, materiales celulósicos, ácido algínico y sales del mismo, polietilen-glicol, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, sales silicato y bentonitas.

Gomas preferidas incluyen acacia, carragenano, guar, goma de algarrobilla, karaya, tragacanto y gomas de xantano. Un polipéptido preferido es gelatina. Almidones preferidos incluyen almidón de maíz y almidón pregelatinizado. Materiales celulósicos preferidos incluyen celulosa microcristalina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa y sales de la misma, v.g., carboximetilcelulosa sódica. Una sal de ácido algínico preferida es alginato de sodio. Una sal silicato preferida es silicato de magnesio y
aluminio.

Si se desea, están presentes uno o más agentes aglutinantes en una cantidad total de aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, con preferencia aproximadamente 1% a aproximadamente 7,5%, y de modo más preferible aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso del artículo moldeado.

Agentes humectantes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un artículo moldeado de la invención incluyen, individualmente o en combinación, agentes tensioactivos, polímeros hidrófilos y ciertas arcillas. Los agentes humectantes pueden ser útiles para favorecer la humectación de un fármaco hidrófobo, tal como celecoxib, durante el proceso de formulación.

Ejemplos no limitantes de agentes tensioactivos que pueden ser útiles incluyen compuestos de amonio cuaternario, v.g., cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil-sulfosuccinato de sodio, polioxietileno-alquilfenil-éteres, v.g., nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol 9, poloxámeros (copolímeros de bloques de polioxietileno y polioxipropileno), glicéridos de ácidos grasos con polioxietileno y aceites, v.g., mono- y diglicéridos de polioxietileno(8)-caprílico/cáprico, polioxietileno(35)-aceite de ricino y polioxietileno(40)-aceite de ricino hidrogenado, polioxietilen-alquil-éteres, v.g., polioxietilen(20)-cetostearil-éter, ésteres de ácidos grasos con polioxietileno, v.g., poli(oxietileno(40)-estearato), ésteres de polioxietilen-sorbitán, v.g., polisorbato 20 y polisorbato 80, ésteres de ácidos grasos con propilen-glicol, v.g., laurato de propilen-glicol, lauril-sulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, v.g., ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres glicéricos de ácidos grasos, v.g., monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, v.g., monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos. El lauril-sulfato de sodio es un agente humectante preferido en los artículos moldeados de la invención.

Si se desea, están presentes en un artículo moldeado de la invención uno o más agentes humectantes en una cantidad total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5%, con preferencia aproximadamente 0,075% a aproximadamente 2,5%, y de modo más preferible aproximadamente 0,25% a aproximadamente 1%, por ejemplo, aproximadamente 0,5% en peso del artículo moldeado.

Lubricantes insolubles en agua farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un artículo moldeado de la invención incluyen behapato de glicerilo, estearatos (v.g., estearatos de magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados, sílice coloidal, talco, ceras y mezclas de los mismos. Opcionalmente puede utilizarse un lubricante insoluble en agua en mezcla con un agente humectante, como por ejemplo en mezclas estearato de calcio/lauril-sulfato de sodio (v.g., Sterowet^{TM}).

Estearato de magnesio, ácido esteárico y mezclas de los mismos son lubricantes insolubles en agua preferidos.

Si se desea, están presentes en un artículo moldeado de la invención uno o más lubricantes insolubles en agua en una cantidad total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5%, con preferencia aproximadamente 0,75% a aproximadamente 2,5%, y de modo más preferible aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, por ejemplo aproximadamente 1,5% en peso del artículo moldeado.

Lubricantes solubles en agua farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un artículo moldeado de la invención incluyen ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, fumarato de sodio, cloruro de sodio, DL-leucina, polietilen-glicoles (v-g-, Carbowax^{TM} 4000 y Carbowax^{TM} 6000), oleato de sodio y mezclas de los mismos.

Si se desea, están presentes en un artículo moldeado de la invención uno o más lubricantes solubles en agua en una cantidad total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5%, con preferencia aproximadamente 0,75% a aproximadamente 2,5%, y de modo más preferible aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, por ejemplo aproximadamente 1,5% en peso del artículo moldeado.

Desintegrantes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un artículo moldeado de la invención incluyen almidones, almidón-glicolato de sodio, arcillas, v.g., Veegum^{TM} HV, celulosas, v.g., celulosa purificada, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, croscarmelosa sódica, alginatos, almidones de maíz pregelatinizados, v.g., National^{TM} 1551 y National^{TM} 1550, crospovidona, gomas, v.g., gomas agar, guar, goma de algarrobilla, karaya, pectina y tragacanto, así como mezclas de las mismas. Croscarmelosa sódica y almidón-glicolato de sodio son desintegrantes preferidos.

Si se desea, están presentes en un artículo moldeado de la invención uno o más desintegrantes en una cantidad total de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 7,5%, con preferencia aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, y de modo más preferible aproximadamente 1% a aproximadamente 3,5% en peso referido al artículo moldeado.

Opcionalmente, puede utilizarse una sal efervescente como desintegrante y para mejorar las propiedades organolépticas de una tableta de fusión rápida de la invención.

Deslizantes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un artículo moldeado de la invención, por ejemplo para mejorar el flujo de un material de producción de tabletas en las matrices de tableta, a fin de prevenir la adherencia del material a transformar en tabletas a los troqueles y las matrices, o para producir tabletas que tengan lustre, incluyen productos de dióxido de silicio tales como sílice de combustión (v.g., Cab-O-Sil^{TM} de Cabot Corp. y Aerosil^{TM} de Degussa). Si se desea, está presente dióxido de silicio en un artículo moldeado de la invención en una cantidad total de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5%, con preferencia aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2%, y de modo más preferible aproximadamente 0,25% a aproximadamente 1%, por ejemplo aproximadamente 0,5%& en peso referido al artículo moldeado.

Edulcorantes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un artículo moldeado de la invención en cantidad eficaz como edulcorante incluyen manitol, propilen-glicol, sacarina sódica, acesulfamo K, neotamo, y aspartamo.

Agentes saborizantes farmacéuticamente aceptables que pueden estar presentes opcionalmente en un artículo moldeado de la invención en una cantidad eficaz como saborizante incluyen menta común, menta verde, uva, cereza, fresa, y limón.

El artículo moldeado de la invención puede tomar cualquier forma adecuada, con inclusión de una pastilla, rótula o tableta. Opcionalmente, el artículo moldeado puede estar ranurado o provisto de cualquier otro modo con medios para su ruptura conveniente en segmentos de dosis unitaria, pero preferiblemente el artículo moldeado es una forma de dosificación autónoma que suministra una dosis unitaria simple. En una realización preferida, el artículo moldeado es una tableta oral de fusión rápida.

Las tabletas de la invención pueden fabricarse en cualquier tamaño, por ejemplo 8 mm, 10 mm, 12 mm, forma, por ejemplo redondas, ovaladas, oblongas, peso, y espesor deseados. Opcionalmente, las tabletas de la invención pueden llevar grabados o monogramas en una o ambas caras.

Las tabletas de la invención se desintegran dentro de 30 a 300 segundos, con preferencia dentro de 30 a 200 segundos, y de modo más preferible dentro de 30 a 150 segundos, en un ensayo estándar de desintegración in vitro (v.g., conducido de acuerdo con U.S. Pharmacopeia 24 (2000), Ensayo No. 701).

Adicionalmente, las tabletas preferidas de la invención se desintegran de aproximadamente 5 a aproximadamente 60 segundos, de modo más preferible dentro de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 segundos, y de modo todavía más preferible dentro de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 segundos, por ejemplo dentro de aproximadamente 25 segundos, después de introducción en la cavidad oral de un individuo.

Las tabletas de la invención tienen una dureza que puede depender del tamaño y la forma así como de la composición, entre otras características. La dureza de las tabletas puede medirse por cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo por medio de un medidor de dureza de tabletas (v.g., Schleuniger). Preferiblemente, las composiciones de la invención tienen una dureza de aproximadamente 9,8 N a aproximadamente 98 N (aproximadamente 1 a aproximadamente 10 kp), y de modo más preferible desde aproximadamente 9,8 N a aproximadamente 49 N (aproximadamente 1 a aproximadamente 5 kp).

En una realización actualmente preferida, las formas de dosificación sólidas de la invención tienen dureza suficiente para su manipulación y, por consiguiente, pueden aplicarse en la práctica del mismo modo que en el caso de las tabletas que pueden tragarse. La expresión "dureza suficiente para manipulación", tal como se utiliza en esta memoria, significa una dureza que puede resistir la retirada de al menos un tipo estándar de envase burbuja, o una dureza tal que resista otra manipulación tal como envasado, suministro, transporte y análogos.

Las tabletas de la invención tienen preferiblemente una dureza mínima para resistir la rotura de la tableta durante la retirada del envase burbuja estándar por empuje de la tableta a través de una lámina de cubierta. Una dureza adecuada es aproximadamente 9,8 N (1 kp) o más para una tableta que tenga un diámetro de aproximadamente 8 mm, aproximadamente 14,7 N (1,5 kp) o más para una tableta que tenga un diámetro de aproximadamente 10 mm, y aproximadamente 19,6 N (2 kp) o más cuando la tableta tiene un diámetro de aproximadamente 12 mm.

En otra realización actualmente preferida, las tabletas de la invención tienen dureza suficiente de modo que una pluralidad de dichas tabletas puedan envasarse juntas, por ejemplo en un frasco de vidrio o plástico, sin envase individual, pero no exhiban rotura o pegado sustanciales y/o fusión unas con otras durante el transporte y la manipulación normales. Las tabletas destinadas a un envasado de este tipo tienen con preferencia una dureza de aproximadamente 3 kp o más.

Las tabletas de la invención pueden envasarse de cualquier manera adecuada conocida en la técnica. Una multiplicidad de tabletas de fusión rápida pueden envasarse juntas, por ejemplo en un frasco o envase de vidrio o plástico. Alternativamente, las tabletas de fusión rápida de la invención pueden envolverse individualmente, por ejemplo en plástico o lámina metálica delgada, o envasarse en formas de envase burbuja conocidas. El envase burbuja con propiedades mejoradas de distribución de fuerzas tal como se describe en la Patente U.S. No. 5.954.204 otorgada a Grabowski puede ser especialmente útiles para envasar tabletas de fusión rápida de la invención.

Las tabletas de la invención pueden ser ingeridas por un individuo por cualquier medio de administración oral de acuerdo con la elección o las condiciones del individuo. Por ejemplo, las tabletas de fusión rápida pueden tomarse sin agua. Una vez introducida en la cavidad oral y especialmente contra la mejilla o encima de la lengua, una tableta de este tipo se expone a la saliva y se desintegra rápidamente en ella. La velocidad de desintegración aumenta adicionalmente cuando se aplica a la tableta una presión intraoral, por ejemplo una presión entre el paladar y la lengua o una presión de lamedura o chupado.

Alternativamente, una tableta de la invención puede ser ingerida con ayuda de agua en una cantidad suficiente para mojar la cavidad oral y favorecer la desintegración de la tableta. Asimismo, una tableta puede tragarse junto con una pequeña cantidad de agua después de la desintegración completa o parcial en la cavidad oral. Las tabletas de la invención pueden tragarse también directamente con agua.

Están disponibles numerosos procesos que no implican granulación húmeda pero son adecuados para preparar un artículo moldeado de la invención. En una realización, el artículo moldeado se prepara por un proceso que comprende un paso de compresión directa. En otra realización, el proceso comprende un paso que sigue al paso de conformación en el cual un disolvente, preferiblemente un disolvente acuoso, se retira del artículo moldeado por secado por congelación, secado a vacío o liofilización. En otra realización, el artículo moldeado se prepara por un proceso en el cual el sistema excipiente-vehículo se prepara como una matriz de forma cizallada (es decir, una masa fibrosa similar al algodón de azúcar) a la cual se añade el fármaco, y el paso de conformación comprende compresión de la matriz de forma cizallada para formar el artículo moldeado. Como una parte de cualquier proceso contemplado en esta memoria, el fármaco puede recubrirse en caso deseado con una composición enmascaradora del sabor.

Ejemplos ilustrativos de estos y otros procesos para preparación de un artículo moldeado de la invención se presentan con mayor particularidad a continuación.

En una realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta porosa preparada por provisión de una mezcla que comprende un adyuvante sólido inerte fácilmente volatilizable, por ejemplo uretano, urea, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, hexametilenotetramina, ácido benzoico, anhídrido ftálico, naftaleno, o alcanfor; compresión de la mezcla para formar una tableta; y volatilización subsiguiente del adyuvante para formar una tableta porosa sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 3.885.026 citada anteriormente. El fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y otros excipientes deseados están presentes en la mezcla.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta porosa preparada por formación de una mezcla de los componentes de tableta con un disolvente, por ejemplo agua, o ciclohexano, que es inerte frente a los componentes de la tableta y que tiene un punto de congelación de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 25ºC, estando constituido aproximadamente el disolvente por aproximadamente 5% a aproximadamente 80% en peso de la mezcla; solidificación de la mezcla por introducción en un medio de refrigeración inerte; compresión de la mezcla a una temperatura inferior al punto de congelación del disolvente para formar una tableta; y evaporación subsiguiente del disolvente para formar una tableta porosa sustancialmente como se describe en la Patente U.S. No. 4.134.943 arriba citada. Un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 y otros excipientes deseados están presentes en la mezcla.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta formada por introducción en un molde de una composición que comprende o está constituida esencialmente por el fármaco y una solución de un material vehículo soluble en agua o dispersable en agua, por ejemplo un polipéptido tal como gelatina parcialmente hidrolizada o un polisacárido tal como dextrano hidrolizado, dextrina, o alginato de sodio, solos o en mezcla con otros materiales vehículo tales como poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, o acacia, en un disolvente, preferiblemente agua; y sublimación, por ejemplo por liofilización, del disolvente para formar una tableta dentro del molde sustancialmente como se describe en la Patente U.S. No. 4.371.516 arriba citada. El molde puede ser una depresión en un material pelicular adecuado como material de envasado para la tableta, y posteriormente puede adherirse una hoja de cubierta separable al material pelicular, cubriendo de este modo la tableta, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 4.305.502 arriba citada.

En una realización afín, el proceso comprende suspender el fármaco en un vehículo de triglicérido fundido; congelar por pulverización la suspensión resultante para formar partículas sólidas discretas que tienen el fármaco encapsulado de ellas; mezclar las partículas que contienen el fármaco con un carbohidrato soluble en agua pero insoluble en etanol, por ejemplo fructosa, dextrosa, lactosa, o sacarosa, y un disolvente, por ejemplo una mezcla agua-etanol, para formar una masa húmeda; comprimir la masa húmeda en un molde para formar una tableta; y eliminar el disolvente por secado, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.082.667 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta que se desintegra rápidamente en agua, que comprende el fármaco, y que tiene distribuida en ella una cantidad pequeña pero eficaz de un sistema de desintegración de tabletas que comprende una mezcla íntima sin reaccionar de ácido algínico y un carbonato metálico soluble en agua en proporciones reactivas para formar sal de ácido algínico y ácido carbónico cuando la tableta se pone en agua, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 4.414.198 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado comprende una masa de fibras hiladas de un material fácilmente soluble en agua, por ejemplo un azúcar tal como sacarosa, fructosa, dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, o maltosa, o un material celulósico tal como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o sales de metal alcalino de carboximetilcelulosa, que tienen el fármaco distribuido sobre o incorporado en la masa de las fibras hiladas, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 4.855.326 arriba citada. La masa de fibras hiladas puede formarse por ejemplo del mismo modo que en un proceso para producción de algodón de azúcar. Éste es un proceso de extrusión-fusión en el cual un material de stock que comprende el material soluble en agua, que tiene el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 dispersado en él, se funde y se fuerza a través de hileras. El material resultante semejante a algodón de azúcar puede compactarse ligeramente para formar el artículo moldeado de la invención.

En una realización afín, el artículo moldeado se prepara por un proceso que comprende preparar una matriz de forma cizallada, por ejemplo por un proceso de evaporación súbita-flujo, a partir de un material de alimentación que comprende un componente sacárido, por ejemplo sacarosa mezclada opcionalmente con otros sacáridos tales como dextrosa, sorbitol o manitol, opcionalmente con un mejorador de la cristalización tal como un agente tensioactivo; adición de un promotor de cristalización/fijación tal como un alcohol, v.g., etanol, polivinilpirrolidona o una mezcla de los mismos, y el fármaco a la matriz de forma cizallada para cristalizar al menos parcialmente la matriz de forma cizallada; y compactación posterior de la matriz de forma cizallada para formar un artículo moldeado sustancialmente como se expone en las Patentes U.S. No. 5.587.172 y No. 5.869.098 citadas anteriormente.

En una realización afín adicional, el artículo moldeado se prepara por un proceso que comprende mezclar el fármaco con una matriz de forma cizallada, compactar la mezcla resultante en un molde, y curar la mezcla compactada sometiéndola a condiciones ambientales de calor, humedad y presión que inducen cristalización para formar un artículo moldeado sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.622.719 citada anteriormente.

En cualquier realización de la invención que tenga una matriz de forma cizallada o matriz de fibras hiladas, el fármaco puede formularse opcionalmente utilizando sistemas de suministro de liberación controlada, liberación retardada o liberación sostenida conocidos, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.733.577 arriba citada.

Aparatos adecuados para preparar artículos moldeados a partir de una matriz de forma cizallada se han descrito por ejemplo en las Patentes U.S. No. 5.653.926 y No. 5.662.849, citadas anteriormente.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado comprende un retículo de matriz abierta que tiene el fármaco distribuido en él, formándose el retículo de matriz abierta a partir de manitol en mezcla con una goma, por ejemplo, acacia, goma guar, goma de xantano, goma tragacanto, goma de algarrobilla, pectina, algina, agar, carragenano o goma arábiga, sustancialmente como se describe en la Patente U.S. No. 4.946.684 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta que comprende un excipiente sólido directamente compresible, típicamente un azúcar, por ejemplo sacarosa, lactosa o sorbitol; un lubricante, preferiblemente un lubricante soluble en agua tal como dodecil-sulfato de sodio; y el fármaco; y se prepara por mezcla de los ingredientes para formar una mixtura y compresión directa de la mixtura para formar una tableta sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.073.374 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta que comprende un agente de desintegración efervescente activado por el agua o la saliva y micropartículas que contienen el fármaco. El sabor del fármaco puede enmascararse opcionalmente recubriendo el mismo sustancialmente con un material protector en las micropartículas, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.178.878 arriba citada. En una realización afín, un par efervescente particulado se mezcla íntimamente con el fármaco, comprendiendo cada partícula del par efervescente un núcleo sólido de un ácido comestible y un recubrimiento de una base comestible en cantidades tales que después de la reacción del ácido y la base queda una porción de ácido libre sin reaccionar, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.503.846 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta formada por preparación de una mixtura que comprende el fármaco y una matriz que comprende una goma, por ejemplo acacia, goma guar, goma de xantano, o goma tragacanto, una base de carbohidrato, por ejemplo manitol, dextrosa, sacarosa, lactosa, maltosa, maltodextrina, o sólidos de jarabe de maíz, y un disolvente; conformación de la mezcla para formar una tableta; congelación de la mezcla, y secado a vacío de la mezcla congelada por encima de la temperatura de colapso de la mixtura para formar un retículo de matriz parcialmente colapsada, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.298.261 arriba citada. La "temperatura de colapso" es el punto de fusión inicial o la temperatura eutéctica de la matriz.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta compacta, de la cual al menos 50% en peso es el fármaco, y que tiene como ingredientes inactivos al menos una celulosa y/o derivado de celulosa, al menos un alcohol-azúcar soluble, al menos un edulcorante y al menos un agente saborizante, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.401.514 arriba citada, pero con reemplazamiento del expectorante soluble en agua expuesto en dicho lugar por un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2, preferiblemente uno de baja solubilidad en agua.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta que comprende el fármaco en una forma de microcristales o microgránulos recubiertos o no recubiertos, y una mezcla de excipientes que comprende un agente desintegrador, preferiblemente una carboximetilcelulosa o una polivinilpirrolidona reticulada insoluble, un agente de hinchamiento, preferiblemente un almidón, un almidón modificado tal como un almidón carboximetilado o una celulosa microcristalina, y opcionalmente un azúcar de compresión directa tal como dextrosa, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.464.632 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado se prepara por un proceso que comprende suspender el fármaco y un azúcar que comprende lactosa y/o manitol en una solución acuosa al 0,3% hasta 2% en peso de agar utilizada en una cantidad de 40% a 60% en peso basada en los componentes sólidos para formar una suspensión; llenado de la suspensión en un molde y permisión de endurecimiento de aquélla en éste para formar una jalea; y después de ello, secado de la jalea para formar el artículo moldeado, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.466.464 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta preparada por un proceso que comprende mezclar el fármaco, un carbohidrato, por ejemplo sacarosa, azúcares de almidón, alcoholes-azúcar, o tetrosas, y una cantidad de agua apenas suficiente para mojar la superficie de las partículas del carbohidrato, a fin de formar una composición compresible, y moldear por compresión la composición para formar una tableta sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.501.861 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta preparada por un proceso que comprende proporcionar una composición acuosa que comprende (a) un medio acuoso, (b) un agente de soporte que comprende un componente polímero, por ejemplo una gelatina no hidrolizada, capaz de mantener una carga neta, un componente solubilizador, por ejemplo una gelatina hidrolizada, más soluble en agua que el componente polímero y capaz de mantener una carga neta del mismo signo que el componente polímero, y un agente de aumento de volumen, (c) un agente de volatilización, por ejemplo un alcohol, y (d) un agente tampón; secar la composición acuosa, por ejemplo mediante secado por pulverización, para formar una matriz de soporte particulada; añadir el fármaco a la matriz de soporte particulada; y compactar la mezcla resultante para formar una tableta sustancialmente como se expone en las Patentes U.S. No. 5.587.180 y No. 5.807.576 arriba citadas.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado comprende un sistema de suministro de desintegración oral, por ejemplo un sistema de suministro efervescente, que tiene incorporadas en el micropartículas cada una de las cuales tiene un núcleo que comprende el fármaco y un compuesto que tiene sabor dulce y tiene un calor de disolución negativo, por ejemplo manitol, y un recubrimiento que comprende un polímero formador de película tal como etilcelulosa, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.607.697 arriba citada. Esta realización es especialmente útil cuando se desea un enmascaramiento mejorado del sabor.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta preparada por un proceso que comprende añadir una sal volátil al fármaco, un aglutinante tal como trehalosa, particularmente trehalosa anhidra, un aglutinante adicional, y otros excipientes opcionales con mezcladura para formar una mixtura sustancialmente homogénea; y comprimir la mezcla para formar una tableta sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.762.961 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta preparada por amasado de una mezcla del fármaco y un sólido cristalino o pulverulento fácilmente soluble en agua, preferiblemente uno que tiene un sabor dulce tal como sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, xilitol, sorbitol, o manitol, con una cantidad adecuada de agua, por lo general aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de los componentes de la tableta; conformar por compresión la mixtura húmeda amasada resultante para formar una tableta; y secar después de ello la tableta sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.837.285 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta o pastilla preparada por un proceso que comprende recubrir partículas del fármaco con una composición enmascaradora del sabor, preferiblemente una que comprende un primer polímero seleccionado de acetato de celulosa y acetato-butirato de celulosa y un segundo polímero seleccionado de polivinilpirrolidona e hidroxipropil-celulosa en una relación en peso de primer polímero a segundo polímero de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 50:50; mezclar en seco las partículas de fármaco recubiertas con un carbohidrato compresible, por ejemplo manitol, sorbitol, dextrosa, sacarosa, xilitol, o lactosa, y un aglutinante, por ejemplo celulosa (en particular celulosa microcristalina), derivados celulósicos, polivinilpirrolidona, almidón, o almidón modificado; y comprimir la mezcla seca resultante para formar una tableta o pastilla sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.876.759 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta preparada por un proceso que comprende un paso de preparación de gránulos compactos por precompactación por medios mecánicos, por ejemplo laminación con rodillos, o por secado-pulverización de un material de alimentación que comprende un carbohidrato, por ejemplo un sacárido de moldeabilidad baja o alta tal como maltosa, maltitol, sorbitol, manitol, glucosa, sacarosa, o xilitol, y opcionalmente una sal de metal alcalinotérreo de baja densidad; y un paso de compresión de los gránulos compactos, opcionalmente con otros ingredientes, para preparar la tableta sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.939.091 arriba citada. Puede añadirse un fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 en cualquier momento del proceso para dar como resultado un artículo moldeado de la presente invención.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta preparada por un proceso que comprende mezclar el fármaco y un vehículo que comprende uno o más carbohidratos y un aglutinante para formar una mezcla; amasar la mezcla con aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de agua; secar la mezcla amasada y molerla para formar un polvo compresible; y comprimir el polvo para formar una tableta. Los carbohidratos pueden incluir sacáridos y almidones, por ejemplo eritritol y celulosa microcristalina sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 5.958.453 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta preparada por liofilización y compresión del fármaco, un agente formador de matriz tal como una maltodextrina que tiene un valor equivalente de dextrosa de aproximadamente 12 a aproximadamente 40 o isomalta, y un agente aglutinante, sustancialmente como se describe en la Patente U.S. No. 6.010.719 arriba citada.

En otra realización particular de la invención, el artículo moldeado es una tableta preparada por compresión directa y que comprende el fármaco, una carga que no es de compresión directa, preferiblemente un azúcar o alcohol-azúcar que no es de compresión directa tal como dextrosa, manitol, sorbitol, lactosa, o sacarosa, y un lubricante, sustancialmente como se expone en la Patente U.S. No. 6.024.981 arriba citada.

Claims

1. Un artículo moldeado para administración a la cavidad oral de un individuo a fin de tratar o prevenir una afección, trastorno o enfermedad mediada por la ciclooxigenasa-2, comprendiendo el artículo moldeado una mezcla moldeable de una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 valdecoxib con un sistema vehículo-excipiente farmacéuticamente aceptable que comprende uno o más carbohidratos, en el cual dichos carbohidratos constituyen más de 50% en peso de todos los excipientes en la mezcla moldeable, en donde los ingredientes y LAS cantidades de los mismos en el artículo moldeado y un proceso para preparar el artículo moldeado se seleccionan de tal modo que el artículo moldeado exhibe desintegración rápida en la cavidad oral, y en donde la mezcla moldeable se prepara por un paso de proceso que no requiere granulación húmeda, en donde dicho artículo se desintegra dentro de 30 a 300 segundos después de su introducción en un ensayo estándar de desintegración in vitro, conducido de acuerdo con la Farmacopea U.S. 24 (2000), Ensayo No. 701, y en donde el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 está presente en una cantidad total de 20% a 60% en peso del artículo moldeado.

2. El artículo moldeado de la reivindicación 1, en el cual el o los carbohidratos presentes en el sistema excipiente-vehículo se seleccionan de celulosas naturales y modificadas, almidones naturales y modificados, azúcares mono-, di- y oligosacáridos, y alcoholes-azúcar.

3. El artículo moldeado de la reivindicación 1, en el cual al menos un carbohidrato presente en el sistema excipiente-vehículo es un azúcar o un alcohol-azúcar.

4. El artículo moldeado de la reivindicación 3, en el cual el azúcar o alcohol-azúcar se selecciona de eritritol, glucosa, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa y xilitol.

5. El artículo moldeado de la reivindicación 3, en el cual el azúcar o alcohol-azúcar es uno que exhibe disolución rápida en la cavidad oral de un individuo y proporciona un sabor dulce.

6. El artículo moldeado de la reivindicación 1, en el cual están presentes uno o más carbohidratos en una cantidad total de 20% a 60% en peso del artículo moldeado.

7. El artículo moldeado de la reivindicación 1, que es una tableta oral de fusión rápida.

8. La tableta de la reivindicación 7 que se desintegra en 5 a 60 segundos después de su introducción en la cavidad oral de un individuo.

9. La tableta de la reivindicación 7 que tiene una dureza de 9,8 a 98 N (1 a 10 kp).

10. La tableta de la reivindicación 7, que tiene dureza suficiente para resistir la rotura de la tableta durante la retirada de un envase burbuja estándar por presión de la tableta a través de una lámina de cubierta, en la cual la dureza es 9,8 N (1 kp) o más para una tableta que tenga un diámetro de aproximadamente 8 mm, 14,7 N (1,5 (kp) o más para una tableta que tenga un diámetro de aproximadamente 10 mm, y 19,6 N (2 kp) o más cuando la tableta tiene un diámetro de aproximadamente 12 mm.

11. La tableta de la reivindicación 7 que tiene dureza suficiente para permitir que las tabletas se envasen juntas en un frasco de vidrio o plástico, sin envase individual, con lo cual las tabletas no exhiben una rotura o pegado y/o fusión unas con otras sustanciales durante el transporte y la manipulación normales, en la cual la dureza es 29,4 N (3 kp) o más.

12. Un proceso para preparar un artículo moldeado que es una forma de dosificación oral de fusión rápida del fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 valdecoxib, comprendiendo el proceso un paso de mezclar íntimamente valdecoxib en una cantidad terapéuticamente eficaz con un sistema excipiente-vehículo que comprende uno o más carbohidratos, para formar una mezcla, en el cual la formación de la mezcla no requiere granulación húmeda y en el cual dichos carbohidratos constituyen más de 50% en peso de dicha mezcla; y un paso de conformación de una cantidad de dosis unitaria de la mezcla en un molde para formar el artículo moldeado; en el cual dicho artículo se desintegra en el transcurso de 30 a 300 segundos después del sometimiento a un ensayo estándar de desintegración in vitro, conducido de acuerdo con U.S. Pharmacopeia 24 (2000), Ensayo No. 701, y en el cual el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 está presente en una cantidad total de 20% a 60% en peso del artículo moldeado.

13. El proceso de la reivindicación 12 en el cual el o los carbohidratos presentes en el sistema excipiente-vehículo se seleccionan de celulosas naturales y modificadas, almidones naturales y modificados, azúcares mono-, di- y oligosacáridos y alcoholes-azúcar.

14. El proceso de la reivindicación 12, en el cual al menos un carbohidrato presente en el sistema excipiente-vehículo es un azúcar o alcohol-azúcar.

15. El proceso de la reivindicación 14, en el cual el azúcar o alcohol-azúcar se selecciona de eritritol, glucosa, lactosa, maltitol, maltosa, manitol, sorbitol, sacarosa y xilitol.

16. El proceso de la reivindicación 14, en el cual el azúcar o alcohol-azúcar es uno que exhibe disolución rápida en la cavidad oral de un individuo y proporciona un sabor dulce.

17. El proceso de la reivindicación 12, en el cual están presentes uno o más carbohidratos en una cantidad total de 20% a 60% en peso del artículo moldeado.

18. El proceso de la reivindicación 12, en el cual el paso de conformación comprende compresión directa de la mezcla para formar una tableta.

19. El proceso de la reivindicación 12 que comprende adicionalmente un paso de eliminación de un disolvente del artículo moldeado por secado por congelación, secado a vacío o liofilización.

20. El proceso de la reivindicación 12, en el cual el sistema excipiente-vehículo se prepara como una matriz de forma cizallada a la cual se añade el fármaco, y en el cual el paso de conformación comprende compresión de la matriz de forma cizallada.

21. Uso de un artículo moldeado de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una condición médica o trastorno en un individuo mamífero en el cual está indicado el tratamiento con un inhibidor de la ciclooxigenasa-2, en el cual el medicamento está adaptado para administración oral, y en el cual la condición médica se selecciona del grupo constituido por inflamación, dolor, fiebre, artritis, trastornos artríticos, artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, asma, bronquitis, retortijones menstruales, parto antes de término, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infectividad por citomegalovirus, apoptosis con inclusión de apoptosis inducida por HIV, lumbago, enfermedad hepática con inclusión de hepatitis, psoriasis, eczema, acné, quemaduras, dermatitis, deterioro por radiación ultravioleta con inclusión de quemaduras solares, inflamación post-operatoria con inclusión de la subsiguiente a cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractiva; afecciones gastrointestinales que incluyen enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de colon irritable, colitis ulcerosa; inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza de tipo migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, fiebre reumática, diabetes tipo I, enfermedad de las articulaciones neuromusculares con inclusión de miastenia gravis, enfermedad de la sustancia blanca con inclusión de esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento producido después de lesión con inclusión de edema cerebral, isquemia miocárdica; enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, escleritis, epiescleritis, conjuntivitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular, lesión aguda del tejido oftálmico; inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones víricas y fibrosis quística; trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales con inclusión de la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y deterioro del sistema nervioso central resultante de derrame cerebral, isquemia y traumatismo; demencias, con inclusión de demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia pre-senil, demencia alcohólica y demencia senil; rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria, síndrome de choque endotóxico; dolor, con inclusión de dolor post-operatorio, dolor de muelas, dolor muscular, y dolor resultante del cáncer; dolor, fiebre e inflamación en afecciones que incluyen fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas con inclusión de resfriado común, dolor de la parte inferior de la espalda y el cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, con inclusión de artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y traumatismos subsiguientes a procesos quirúrgicos y dentales; trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación; enfermedades vasculares, enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, ateroesclerosis con inclusión de ateroesclerosis por trasplante cardíaco, infarto de miocardio, embolia, derrame cerebral, trombosis, con inclusión de trombosis venosa, angina, con inclusión de angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias con inclusión de inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación asociada con procesos quirúrgicos tales como rechazo vascular que incluye cirugía de derivación de arterias coronarias, procesos de revascularización con inclusión de angioplastia, colocación de dilatadores (stents), endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que implican las arterias, venas y capilares; trastornos relacionados con la angiogénesis, tales como angiogénesis de tumores; neoplasia, con inclusión de metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injertos de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal con inclusión de neovascularización subsiguiente a lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma, con inclusión de glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; hemangiomas, con inclusión de hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de huesos; trastornos del sistema reproductor femenino tales como endometriosis; tumores/neoplasias benignos y malignos con inclusión de cánceres, tales como cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales tal como carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colón, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel, tal como los cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales de todo el cuerpo; fibrosis que ocurre con la terapia de radiación; pólipos adenomatosos, con inclusión de poliposis adenomatosa familiar; contracción de la musculatura lisa inducida por prostanoides, y trastornos relacionados con los eosinófilos; pérdida ósea, particularmente en las mujeres post-menopáusicas, y osteoporosis.

22. El uso de la reivindicación 21, en el cual dicho individuo mamífero es un individuo humano.

23. El uso de la reivindicación 22, en el cual el medicamento está adaptado para terapia de combinación con uno o más fármacos seleccionados de opioides y otros analgésicos.

24. El uso de la reivindicación 22, en el cual el medicamento está adaptado para terapia de combinación con un compuesto opioide seleccionado de codeína, meperidina y morfina.