DE60130801T2 - In der mundhöhle schnell zerfallende orale arzneizubereitung enthaltend einen cyclooxygenase-2 hemmer - Google Patents

In der mundhöhle schnell zerfallende orale arzneizubereitung enthaltend einen cyclooxygenase-2 hemmer Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft oral abgebbare pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend einen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff, Verfahren zur Herstellung derartiger Zusammensetzungen und die Verwendung derartiger Zusammensetzungen bei der Herstellung von Medikamenten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Es wurde über zahlreiche Verbindungen berichtet, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch zweckmäßige selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkung haben, und es wurde offenbart, dass sie einen Nutzen bei der Behandlung oder Prävention von speziellen Cyclooxygenase-2-vermittelten Störungen oder von derartigen Störungen im Allgemeinen haben. Unter derartigen Verbindungen gibt es eine große Zahl substituierter Pyrazolylbenzolsulfonamide, wie im US-Patent Nr. 5 760 068 , Talley et al., berichtet, einschließlich z. B. der Verbindung 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, hierin auch als Celecoxib (I) bezeichnet, und der Verbindung 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid, hierin auch als Deracoxib (II) bezeichnet.
    Figure 00010001
  • Andere Verbindungen, über die berichtet wurde, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch zweckmäßige selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkung haben, sind substituierte Isoxazolylbenzolsulfonamide, wie in dem US-Patent mit der Nr. 5 633 272 , Talley et al., angegeben, einschließlich z. B. der Verbindung 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid, hierin auch als Valdecoxib (III) bezeichnet.
    Figure 00020001
  • Noch andere Verbindungen, über die berichtet wurde, dass sie eine therapeutisch und/oder prophylaktisch zweckmäßige selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkung haben, sind substituierte (Methylsulfonyl)phenylfuranone, wie in dem US-Patent mit der Nr. 5 474 995 , Ducharme et al., angegeben, einschließlich z. B. der Verbindung 3-Phenyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on, hierin auch als Rofecoxib (IV) bezeichnet.
    Figure 00020002
  • Das US-Patent mit der Nr. 5 981 576 , Belley et al., offenbart weiterhin eine Reihe von (Methylsulfonyl)phenylfuranonen, bei denen angegeben wird, dass sie als selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoffe zweckmäßig sind, einschließlich 3-(1-Cyclopropylmethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on und 3-(1-Cyclopropylethoxy)-5,5-dimethyl-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5H-furan-2-on.
  • Das US-Patent mit der Nr. 5 861 419 , Dube et al., offenbart substituierte Pyridine, bei denen angegeben wird, dass sie als selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoffe zweckmäßig sind, einschließlich z. B. der Verbindung 5-Chlor-3-(4-methylsulfonyl)phenyl-2-(2-methyl-5-pyridinyl)pyridin, hierin auch als Etoricoxib (V) bezeichnet.
    Figure 00030001
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 863 134 offenbart die Verbindung 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, bei der angegeben wird, dass sie als ein selektiver Cyclooxygenase-2-inhibierender Wirkstoff zweckmäßig ist.
  • Das US-Patent mit der Nr. 6 034 256 , Carter et al., offenbart eine Reihe von Benzopyranen, bei denen angegeben wird, dass sie als selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoffe zweckmäßig sind, einschließlich der Verbindung (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (VI).
    Figure 00030002
  • Die internationale Patentveröffentlichung mit der Nr. WO 00/24719 offenbart substituierte Pyridazinone, bei denen angegeben wird, dass sie als selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoffe zweckmäßig sind, einschließlich der Verbindung 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon.
  • Ein Bedarf für formulierte Zusammensetzungen von selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffen, insbesondere Zusammensetzungen, die leicht zu schlucken sind, besteht. Wirkstoffabgabesysteme, die leicht zu schlucken sind, können viele Vorteilte gegenüber konventionellen Dosierungsformen bereitstellen, insbesondere bei Bevölkerungsgruppen, wie den Älteren, jungen Kindern und anderen Patientengruppen, die Schwierigkeiten beim Schlucken konventioneller oraler Zubereitungen haben.
  • Gewöhnliche orale Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen oder Kapseln, müssen allgemein mit Wasser geschluckt werden. Viele pädiatrische und ältere Patienten mit geringer Schluckfähigkeit sind nicht willens oder in der Lage, derartige Dosierungsformen zu schlucken.
  • Pulver und Granulate sind zusätzliche gewöhnlich verwendete orale Dosierungsformen. Jedoch kann es schwierig sein, diese Formulierungen aufgrund ihrer Tendenz zum Verbleiben in der Mundhöhle vollständig zu schlucken. In einigen Fällen werden sich Patienten, die gepulverte Dosierungsformen einnehmen, durch das Pulver erstickt fühlen oder sie empfinden Schmerz oder eine Unannehmlichkeit aufgrund von Körnchen bzw. Granulaten, die unter dem Gebiss hängen bleiben. Zusätzlich können Pulver und Granulate typischerweise nur nach dem Aufreißen oder Aufbrechen einer Verpackung verwendet werden, Aufgaben, die ältere Patienten häufig schwierig durchzuführen finden.
  • Weiterhin sind Pulver- und Granulatdosierungsformen unbequem einzunehmen, da sie typischerweise mit einer geeigneten Wassermenge oder einem anderen flüssigen Träger vor der Aufnahme verdünnt werden müssen. Dies ist insbesondere problematisch, wenn die Medikation benötigt wird, um eine schnelle Schmerzlinderung bereitzustellen, da Wasser nicht über den ganzen Tag hinweg immer leicht erhältlich ist. Darüber hinaus können Pulver oder Granulate, die nach Auflösung oder Suspendieren in einer Flüssigkeit eingenommen werden, für ältere Patienten, die an Inkontinenz leiden, ebenfalls schwierigkeitsbehaftet sein, da solche Patienten nachts Miktionsprobleme erfahren können, wenn relativ große Volumina von Flüssigkeits-basierten Medikationen vor der Zubettgehzeit eingenommen werden.
  • Sirupe und Elixiere sind zusätzliche gewöhnlich verwendete orale Dosierungsformen. Jedoch ist es bei älteren Patienten und anderen, die Schwierigkeiten beim Abmessen genauer Volumina haben, unwahrscheinlich, dass sie in der Lage sind, sich selbst eine angemessene Dosis zu verabreichen, und sie benötigen daher bei jeder Verabreichung Unterstützung.
  • Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 00/32189 offenbart verschiedene orale Zubereitungen von Celecoxib. Jedoch wurden keine festen Zubereitungen, die leicht zu schlucken sind, von Zusammensetzungen, die selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoffe enthalten, offenbart.
  • Im Hinblick auf die expandierende ältere Bevölkerung wird es von entscheidender Bedeutung sein, sichere, wirksame, pharmazeutische Zubereitungen, die leicht zu schlucken sind, zu entwickeln, um Indikationen mit Altersbezug zu behandeln, wobei derartige Zubereitungen für ältere Patienten bequem selbst zu verabreichen und einzunehmen sind.
  • Das US-Patent mit der Nr. 5 576 014 offenbart ein sich intrabukkal auflösendes, verpresstes Formteil ("molding"), das durch gemeinsames Granulieren eines Saccharids mit geringer Formbarkeit mit einem Saccharid mit hoher Formbarkeit und Verpressen des Granulats zu einem Formteil hergestellt wurde. Das resultierende Formteil kann einen Wirkstoff beinhalten, und es soll einen raschen Zerfall bzw. eine rasche Desintegration und Auflösung in der Mundhöhle bzw. Buccalhöhle bzw. Wangenhöhle ("buccal cavity") zeigen, aber eine ausreichende Härte bzw. Festigkeit beibehalten, so dass es während der Herstellung und der Verteilung bzw. dem Vertrieb nicht zerbricht. Das verpresste Formteil aus dem US-Patent mit der Nr. 5 576 014 ist ein Typ von Dosierungsform, der als "schnell schmelzende bzw. schnell zergehende Tablette" ("fast-melt tablet") bekannt ist, die einen raschen Zerfall, gewöhnlich assoziiert mit den Trägermaterialien, typischerweise Zuckern, und eine damit einhergehende rasche Auflösung oder Dis persion des Wirkstoffs im Mund, gewöhnlich ohne Bedarf an Wasser, außer demjenigen, das im Speichel enthalten ist, aufweist. Ein Wirkstoff, der in einer derartigen Tablette formuliert ist, wird leicht bzw. bereitwillig geschluckt.
  • Die internationale Patentveröffentlichung Nr. WO 99/47126 beschreibt rasch zerfallende Tabletten, umfassend Ibuprofen (20 Gew.-%), Mannit (85 Gew.-%), Maltose (5 Gew.-%) und Polyvinylpyrrolidon (0,5 Gew.-%), die mittels Feuchtgranulierung hergestellt wurden.
  • Jedoch präsentieren selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoffe bestimmte Herausforderungen für eine Formulierung als schnell zergehende Tabletten. Z. B. weisen viele selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Verbindungen, einschließlich Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, Eteroicoxib und Rofecoxib, eine sehr geringe Löslichkeit in wässrigen Medien auf. Zusätzlich haben einige, z. B. Celecoxib, relativ hohe Dosisanforderungen. Celecoxib präsentiert auch Schwierigkeiten als ein Ergebnis der einzigartigen physikalischen und chemischen Charakteristika, wie elektrostatische und kohäsive Eigenschaften, geringe Schüttdichte, geringe Verpressbarkeit und schlechte Fließeigenschaften.
  • Zumindest teilweise aufgrund dieser Eigenschaften neigen Celecoxib-Kristalle zum Ausscheiden und zum Agglomerieren miteinander während des Mischens, was in einer nicht gleichförmig gemischten Zusammensetzung resultiert, die große, unlösliche Celecoxib-Aggregate enthält, die nicht wünschenswert sind. Es ist daher schwierig, eine schnell zergehende Celecoxib-enthaltende Zusammensetzung herzustellen, die die gewünschte Mischungseinheitlichkeit für einen raschen und vollständigen Zerfall im Mund aufweist.
  • Der Begriff "schnell zergehend", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Zusammensetzung, wie eine Tablette, in der ein aktives Agens bzw. Mittel oder ein Wirkstoff in einer Matrix verteilt oder dispergiert ist, die durch einen Träger gebildet wird, der bei oraler Verabreichung an ein Subjekt in der Mundhöhle zerfällt, wodurch der Wirkstoff, typischerweise in partikulärer Form, für einen Eintritt in den Gastrointestinaltrakt durch Schlucken und nachfolgende Absorption freigesetzt wird. Der Begriff "Mundhöhle" schließt das gesamte Innere des Mundes ein, einschließlich nicht nur der Wangenhöhle (der Teil der Mundhöhle vor den Zähnen und dem Zahnfleisch) sondern auch der sublingualen und supralingualen Räume.
  • Hinsichtlich der Wirkstoffe, die eine hohe Dosis für therapeutische Wirksamkeit benötigen, kann die große Größe einer schnell zergehenden Tablette, die erforderlich ist, um eine therapeutische Dosis bereitzustellen, ein limitierender Faktor sein. Um die Tablettengröße zu verringern, kann die Wirkstoffbeladung in einer gegebenen Formulierung erhöht werden. Jedoch beginnen typische schnell zergehende Tablettenformulierungen ihre Charakteristika bezüglich eines raschen Zerfalls zu verlieren, während die relative Menge des aktiven Mittels in der Tablette zunimmt, und zwar zumindest teilweise aufgrund der zugehörigen Verringerung der Menge an leicht löslichem und/oder zerfallendem ("disintegratable") Träger. Alternativ müssen mehrere Tabletten mit einer geringen Wirkstoffbeladung eingenommen werden, was zu einer Unbequemlichkeit für den Patienten und verringerter Compliance führen kann.
  • Die oben beschriebenen physikalischen und chemischen Charakteristika von Celecoxib präsentieren auch Herausforderungen während der Granulierung. Damit sie zu Tabletten verpresst werden können, müssen Wirkstoffe mit schlechten Fließ- und/oder Verpressbarkeitscharakteristika, wie Celecoxib, normalerweise mittels eines Feuchtgranulierungsverfahrens vor dem Tablettieren, z. B. mittels Granulierung mit hoher Scherkraft ("high-shear granulation") oder mittels Wirbelschichtgranulierung, granuliert werden.
  • Der Begriff "Granulierungsflüssigkeit", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jedes beliebige flüssige Material, das zu einem Pulverbett, z. B. durch Sprühen, während der Wirbelschichtgranulierung oder anderer Feuchtgranulierungsverfahren zugegeben wird. Die Granulierungsflüssigkeit kann, wobei dies aber nicht notwendig ist, ein Bindemittel und/oder andere Exzipientien, entweder in Lösung oder in Suspension, enthalten. Der Begriff "Pulverbett", wie hierin verwendet, bezieht sich auf alle Materialien, einschließlich fester Partikel und Granulierungsflüssigkeit, die dazu zugegeben wird, die in einem Granulierungsbecken ("granulation bowl") an einem beliebigen Punkt während der Feuchtgranulierung vorhanden sind.
  • Wirbelschichtgranulierung stellt mehrere Vorteile gegenüber traditioneller Feuchtgranulierung mit hoher Scherkraft bereit. Z. B. können die erforderliche Behandlung bzw. das erforderliche Handling und das Kontaminationspotential durch Staub verringert werden. Wirbelschichtgranulierung kann auch leichter automatisiert werden als Granulierung mit hoher Scherkraft, und sie bietet eine Ersparnis, sowohl bei der Bearbeitungszeit als auch an Platz. Jedoch können die oben genannten Herausforderungen, die durch Celecoxib und andere Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit in Wasser präsentiert werden, eine Wirbelschichtgranulierung schwierig machen, insbesondere bei zunehmender Wirkstoffbeladung. Z. B. weisen Celecoxib-Partikel eine inhärente elektrostatische, kohäsive Beschaffenheit auf, die die Agglomeration der Partikel fördert. Weiterhin inhibiert die hoch wasserunlösliche hydrophobe Beschaffenheit von Celecoxib die Benetzung dieser agglomerierten Wirkstoffpartikel durch die Granulierungsflüssigkeit während der Granulierung. Dieser Mangel an Benetzung inhibiert die Trennung der Wirkstoffagglomerate. Während des Verfahrens der Wirbelschichtgranulierung können eine derartige Agglomeration und eine schlechte Benetzung so wirken, dass eine vollständige Fluidisierung des Materials, das granuliert wird, verhindert wird, und sie können letztendlich zu einer ineffektiven Granulierung führen.
  • Eine ineffektive Granulierung kann, neben anderen Effekten, zur Formulierung von nicht-gleichförmigen Tabletten führen, welche eine geringe Druckfestigkeit und/oder erhöhte Zerfallszeit aufweisen, Charakteristika, welche für schnell zergehende Tabletten sehr unerwünscht sind. Tabletten mit geringer Druckfestigkeit neigen dazu, beim Entfernen aus Blisterverpackungen zu zerbrechen oder sie sind alternativ dazu zu weich, um ihre individuelle Integrität aufrecht zu erhalten, wenn sie in Flaschen abgefüllt sind.
  • Wenn einige der oben diskutierten Schwierigkeiten überwunden werden könnten, wäre es aus diesen und anderen Gründen daher ein sehr erwünschter Fortschritt im Stand der Technik, eine schnell zergehende Formulierung eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs mit geringer Löslichkeit, wie Celecoxib, bereitzustellen, die mittels eines konventionellen Feuchtgranulierungsverfahrens hergestellt werden kann.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird mm das Verfahren nach Anspruch 1 bereitgestellt.
  • Der Begriff "geringe Formbarkeit" ("low moldability") bezieht sich bei Anwendung auf ein Saccharid hierin in Übereinstimmung mit dem oben zitierten US-Patent Nr. 5 576 014 auf ein Saccharid, das allgemein eine Härte von weniger als 19,6 N (2 kp) zeigt, wenn 150 mg des Saccharids unter Verwendung eines Stempels von 8 mm im Durchmesser unter einem Druck von 10 bis 50 kg/cm2 zu einer Tablette geformt werden.
  • Somit kann ein Saccharid mit geringer Formbarkeit, wie hierin erforderlich, z. B. ein "nicht direkt verpressbarer Zucker" ("non direct compression sugar"), wie in dem US-Patent Nr. 6 024 981 , Khankari et al., definiert, sein. Insbesondere hat ein Saccharid mit geringer Formbarkeit typischerweise eine feine Partikelgröße, z. B. eine durchschnittliche Partikelgröße von 10 μm bis 80 μm, und es ist nicht vorgranuliert. Das oben zitierte US-Patent Nr. 6 024 981 offenbart, dass es in der pharmazeutischen Industrie gut bekannt ist, dass das Verringern der Partikelgröße eines Zuckers seine Verpressbarkeit und Fluidität bzw. sein Fließvermögen verringert. Nicht alle Saccharide, nicht einmal bei feiner Partikelgröße, sind "nicht direkt verpressbare Zucker" oder Saccharide mit geringer Formbarkeit, wie hierin erforderlich. Beispiele für Saccharide mit geringer Formbarkeit, zumindest wenn sie in fein partikulierter Form ohne Vorgranulierung vorliegen, schließen Lactose, Mannit, Glucose, Saccharose, Xylit etc. ein.
  • Der Begriff "hohe Formbarkeit" ("high moldability") bezieht sich bei Anwendung auf ein Saccharid hierin in Übereinstimmung mit dem oben zitierten US-Patent Nr. 5 576 014 auf ein Saccharid, das allgemein eine Härte von 19,6 N (2 kp) oder mehr zeigt, wenn 150 mg des Saccharids unter Verwendung eines Stempels von 8 mm im Durchmesser unter einem Druck von 10 bis 50 kg/cm2 zu einer Tablette geformt werden. Somit kann ein Saccharid hoher Formbarkeit, wie hierin erforderlich, z. B. ein "direkt verpressbarer Zucker" ("direct compression sugar"), wie in dem oben zitierten US-Patent Nr. 6 024 981 definiert, sein. Beispiele für Saccharide mit hoher Formbarkeit schließen Maltose, Maltit, Sorbit etc. ein.
  • Die Mittel zum Inhibieren der Agglomeration, die in einem erfindungsgemäßen Verfahren enthalten sind, sind jede beliebige Maßnahme, die während der Herstellung der schnell zergehenden Zusammensetzung ergriffen wird, um die Wirkstoffagglomeration zu verhindern oder zu verringern oder um die Trennung bestehender Wirkstoffagglomerate zu erleichtern bzw. zu ermöglichen. Z. B. können bei der Wirbelschichtgranulierung Mittel zum Inhibieren der Agglomeration die Zugabe eines Benetzungsmittels einschließen, was die Wirkung des Bereitstellens einer verbesserten Benetzung des Pulvermaterials, das granuliert werden soll, durch die Granulierungsflüssigkeit hat. Alternativ oder zusätzlich können Mittel zum Inhibieren der Agglomeration während der Granulierung z. B. das Vorbenetzen des Pulvermaterials, das granuliert werden soll, z. B. durch Einsetzen einer zusätzlichen, externen Verarbeitungsvorrichtung mit Sprühfunktion ("spraying capacity") und/oder das Verwenden einer Luftverteilungsplatte, die angepasst ist, um den Luftfluss entlang des Umfangs bzw. der Peripherie des Granulierungsbeckens zu erhöhen, einschließen.
  • Die Inhibierung der Agglomeration kann mittels verschiedener Mechanismen erreicht werden. Der spezielle Mechanismus ist nicht entscheidend, solange das Endresultat der verringerten Agglomeration und/oder Trennung von Agglomeraten erreicht wird.
  • In einem erfindungsgemäßen Verfahren können der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff, das Saccharid mit geringer Formbarkeit und gegebenenfalls andere Exzipientien, falls gewünscht, getrennt feucht granuliert werden. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren jedoch die Feuchtgranulierung eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs zusammen mit einem Saccharid mit geringer Formbarkeit und einem Saccharid mit hoher Formbarkeit, stärker bevorzugt auch zusammen mit einem Benetzungsmittel.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren eine Stufe des Mischens eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs mit einem Saccharid mit geringer Formbarkeit, gefolgt von einer Stufe des Feuchtgranulierens des resultierenden Gemischs mit einem Saccharid mit hoher Formbarkeit und einem Benetzungsmittel.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst ein erfindungsgemäßes Verfahren die Feuchtgranulierung eines Saccharids mit geringer Formbarkeit mit einem Saccharid mit hoher Formbarkeit, um Körnchen bzw. Granulate einer ersten Art zu erhalten, die Feuchtgranulierung eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs zusammen mit einem Saccharid mit hoher Formbarkeit und einem Benetzungsmittel, um Körnchen bzw. Granulate einer zweiten Art zu erhalten, und das Mischen der Körnchen bzw. Granulate der ersten und der zweiten Art.
  • Ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren umfasst weiterhin eine Stufe des Verpressens der feucht granulierten, z. B. Wirbelschicht-granulierten, Zusammensetzung, die durch ein beliebiges der oben zusammengefassten Verfahren hergestellt wurde, um eine feste Dosierungsform, z. B. eine orale schnell zergehende Tablette, herzustellen.
  • Eine orale schnell zergehende Zusammensetzung, wie in Anspruch 23 definiert, die einen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff dispergiert in einer Matrix, die ein Saccharid mit geringer Formbarkeit und ein Saccharid mit hoher Formbarkeit umfasst, aufweist, ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Eine bevorzugte Zusammensetzung dieser Ausführungsform ist eine orale schnell zergehende Tablette. Noch eine weitere Ausfüh rungsform ist eine orale schnell zergehende Zusammensetzung, z. B. eine orale schnell zergehende Tablette, hergestellt durch ein Verfahren, wie es hierin beschrieben ist.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten zerfallen innerhalb von 30 bis 150 Sekunden nach der Platzierung in einer Standardzerfallsprüfung in vitro ("standard in vitro disintegration assay") (durchgeführt gemäß der US-Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701). Vorzugsweise zerfallen sie innerhalb von 5 bis 60 Sekunden nach der Platzierung in der Mundhöhle eines Subjekts. Vorzugsweise haben derartige Tabletten eine Härte von 9,8 N bis 98 N (1 kp bis 10 kp).
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine orale schnell zergehende pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die einen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit, dispergiert in einer Matrix, die ein Saccharid mit geringer Formbarkeit, ein Saccharid mit hoher Formbarkeit und ein Benetzungsmittel umfasst, umfasst. Eine derartige Zusammensetzung kann durch ein hierin beschriebenes Verfahren oder durch ein beliebiges bekanntes Verfahren hergestellt werden. Der Begriff "dispergiert" bedeutet im vorliegenden Kontext, dass der Wirkstoff im Wesentlichen nicht-agglomeriert ist. Das Benetzungsmittel ist in einer Menge vorhanden, die ausreichend ist, um die Agglomeration des Wirkstoffs während der Herstellung der Zusammensetzung zu inhibieren. Die Zusammensetzungen dieser Ausführungsform sind vorzugsweise Tabletten mit den oben definierten Zerfalls- und Härteeigenschaften.
  • Es wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verfahren zumindest einige der Schwierigkeiten, auf die oben hingewiesen wurde, in einer überraschend wirksamen Weise lösen. Somit wird bei einem signifikanten Fortschritt im Stand der Technik nun ein selektiver Cyclooxygenase-2-inhibierender Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit in einer neuen, leicht zu schluckenden, schnell zergehenden Formulierung präsentiert. Ein besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahren ist, dass orale schnell zergehende Tabletten, die einen Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit, sogar einen Wirkstoff mit einer relativ hohen Dosisanforderung, z. B. Celecoxib, enthalten, mittels Wirbelschichtgranulierung und Verpressen hergestellt werden können. Diese oralen schnell zergehenden Tabletten stellen eine vordem nicht bestehende Dosierungsform eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs bereit, die effizient bei der Herstellung, bequem bzw. zweckmäßig und leicht zu schlucken ist.
  • Ebenfalls bereitgestellt durch die vorliegende Erfindung wird ein Verfahren zur Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zum Herstellen eines Medikaments. Andere Merkmale dieser Erfindung werden hierin nachstehend teilweise offensichtlich werden und teilweise herausgestellt werden.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zum Herstellen einer intraoral zerfallenden pharmazeutischen Zusammensetzung, d. h. einer oralen schnell zergehenden Zusammensetzung, eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs bereit. Das Verfahren umfasst eine Stufe des Feuchtgranulierens des Wirkstoffs zusammen mit einem Bindemittel, umfassend ein Saccharid mit hoher Formbarkeit, und eine Stufe des Mischens eines Saccharids mit geringer Formbarkeit mit dem Wirkstoff. Die Feuchtgranulierungsstufe und die Mischstufe können in einer beliebigen Reihenfolge oder simultan stattfinden, um Körnchen bzw. Granulate zu bilden. Das Verfahren schließt Mittel zum Inhibieren der Agglomeration des Wirkstoffs ein. Die durch ein derartiges Verfahren hergestellten Zusammensetzungen stellen eine Ausführung der vorliegenden Erfindung dar.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine intraoral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 23 definiert, die einen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit, dispergiert in einer Matrix, die ein Saccharid mit geringer Formbarkeit, ein Saccharid mit hoher Formbarkeit und vorzugsweise ein Benetzungsmittel umfasst, wobei das Benetzungsmittel in einer Menge vorhanden ist, die ausreichend ist, um die Agglomeration des Wirkstoffs während der Herstellung der Zusammensetzung zu inhibieren, umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine intraoral zerfallende pharmazeutische Zusammensetzung, wie in Anspruch 23 definiert, die einen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff mit geringer Wasserlöslichkeit, dispergiert in einer Matrix, die ein Saccharid mit geringer Formbarkeit, ein Saccharid mit hoher Formbarkeit und ein Gleitmittel, vorzugsweise Siliziumdioxid, umfasst, umfasst. Eine derartige Zusammensetzung kann weiterhin ein Benetzungsmittel umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen sind insbesondere zweckmäßig für selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Verbindungen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Löslichkeit in Wasser, die geringer als etwa 1 mg/ml ist. Insbesondere werden die erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen für Verbindungen mit der Formel (VII):
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    verwendet, worin R3 eine Methyl- oder Aminogruppe ist, R4 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkyl- oder Alkoxygruppe ist, X N oder CR5 ist, wobei R5 Wasserstoff oder Halogen ist, und Y und Z unabhängig Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes definieren, der an einer oder mehreren Stellen unsubstituiert oder substituiert ist mit Oxo-, Halogen-, Methyl- oder Halogenmethylgruppen. Bevorzugte derartige fünf- bis sechsgliedrige Ringe sind Cyclopentenon-, Furanon-, Methylpyrazol-, Isoxazol- und Pyridinringe, die an nicht mehr als einer Position substituiert sind.
  • Veranschaulichend sind die erfindungsgemäßen Verfahren und Zusammensetzungen zweckmäßig für Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure und 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon, spezieller für Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib und Etoricoxib, und noch spezieller für Celecoxib und Valdecoxib.
  • Die Erfindung wird hierin unter spezieller Bezugnahme auf Celecoxib veranschaulicht, und es wird verstanden werden, dass jegliche andere selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Verbindung mit geringer Löslichkeit in Wasser Celecoxib in den hierin beschriebenen Verfahren und Zusammensetzungen zur Gänze oder teilweise ersetzen kann, falls dies gewünscht wird.
  • Herstellung eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs
  • Celecoxib, das in den Verfahren und den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das per se bekannt ist, z. B. durch Verfahren, die in dem US-Patent Nr. 5 466 823 , Talley et al., oder in dem US-Patent Nr. 5 892 053 , Zhi & Newaz, dargelegt sind. Andere selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoffe können durch Verfahren hergestellt werden, die per se bekannt sind, einschließlich der Verfahren, die in den Patentveröffentlichungen, die derartige Wirkstoffe offenbaren, dargelegt sind; z. B. im Fall von Valdecoxib in dem oben zitierten US-Patent Nr. 5 633 272 , und in dem Fall von Rofecoxib in dem oben zitierten US-Patent Nr. 5 474 995 .
  • Dosierung, die durch die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bereitgestellt wird
  • Celecoxib-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen vorzugsweise Celecoxib in einer täglichen Dosierungsmenge von 10 mg bis 1000 mg, stärker bevorzugt 25 mg bis 400 mg, und am stärksten bevorzugt 50 mg bis 200 mg.
  • Bei anderen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffen kann eine tägliche Dosierungsmenge in einem Bereich liegen, von dem bekannt ist, dass er bei derartigen Wirkstoffen therapeutisch wirksam ist. Vorzugsweise liegt die tägliche Dosierungsmenge in einem Bereich, der eine therapeutische Äquivalenz zu Celecoxib in den unmittelbar darüber angegebenen täglichen Dosierungsbereichen bereitstellt.
  • Dosierungseinheiten der erfindungsgemäßen Celecoxib-Zusammensetzungen enthalten typischerweise 10 mg bis 400 mg Celecoxib, z. B. eine 10, 20, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 oder 400 mg-Dosis von Celecoxib. Bevorzugte Dosierungseinheiten enthalten 25 mg bis 400 mg Celecoxib. Stärker bevorzugte Dosierungseinheitsformen enthalten 50 mg bis 200 mg Celecoxib. Eine spezielle Dosierungseinheit kann ausgewählt werden, um die gewünschte Häufigkeit der Verabreichung, die verwendet wird um eine spezifizierte tägliche Dosierung zu erreichen, anzupassen. Die Menge der Einheitsdosierungsform ("unit dosage form") der Zusammensetzung, die verabreicht wird, und das Dosierungsregime zum Behandeln des Zustands oder der Störung wird von einer Vielfalt von Faktoren, einschließlich des Alters, Gewichts, Geschlechts und des medizinischen Zustands des Subjekts, der Schwere des Zustands oder der Störung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und dem speziellen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff, der ausgewählt wurde, abhängen, und sie kann daher breit variieren. Es ist jedoch angedacht, dass für die meisten Zwecke ein Regime mit einer einmaligen oder zweimaligen Verabreichung pro Tag die gewünschte therapeutische Wirksamkeit bereitstellt.
  • In einer Celecoxib-Zusammensetzung kann Celecoxib in der Zusammensetzung in einer minimalen Konzentration von etwa 1 Gew.-%, vorzugsweise etwa 4 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 10 Gew.-%, und noch stärker bevorzugt etwa 20 Gew.-%, vorhanden sein. In dem Fall, dass der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff bei geringeren Dosierungen als Celecoxib therapeutisch wirksam ist, kann die minimale Konzentration geringer sein als diejenige, die unmittelbar hierüber für Celecoxib angegeben wurde; z. B. kann im Fall von Valdecoxib der Wirkstoff in einer minimalen Konzentration von etwa 0,1 Gew.-% vorhanden sein. Celecoxib kann in der Zusammensetzung in einer maximalen Konzentration von etwa 60 Gew.-%, typischer etwa 50 Gew.-%, vorhanden sein.
  • Nutzen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zweckmäßig bei der Behandlung und Prävention eines sehr weiten Bereichs von Störungen, die durch Cyclooxygenase-2 (COX-2) vermittelt sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Störungen, die durch Entzündung, Schmerz und/oder Fieber charakterisiert sind. Derartige Zusammensetzungen sind insbesondere zweckmäßig als antiinflammatorische bzw. entzündungshemmende Mittel, wie z. B. bei der Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Nutzen, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen aufweisen als Zusammensetzungen konventioneller nicht-steroidaler Antirheumatika (NSARs), denen die Selektivität für COX-2 gegenüber COX-1 fehlt. Insbesondere haben derartige Zusammensetzungen ein verringertes Potential für gastrointestinale Toxizität und gastrointestinale Reizung, einschließlich Ulzeration des oberen Gastrointestinaltrakts und Bluten, ein verringertes Potential für Nebenwirkungen auf die Nieren, wie Verringerung der Nierenfunktion, die zu einer Flüssigkeitsretention und Exazerbation von Hypertonie führt, eine verringerte Wirkung auf Blutungszeiten, einschließlich Inhibierung der Thrombozytenfunktion, und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei Aspirin-sensitiven asthmatischen Subjekten zu induzieren, im Vergleich mit Zusammensetzungen konventioneller NSARs. Somit sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, umfassend einen selektiven COX-2-inhibierenden Wirkstoff, besonders zweckmäßig als Alternative zu konventionellen NSARs, und zwar in dem Fall, dass derartige NSARs kontraindiziert sind, z. B. bei Patienten mit peptischen Ulzera, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder mit einer rezidivierenden Geschichte gastrointestinaler Läsionen, gastrointestinaler Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen, Nierenerkrankung, oder bei Patienten vor einem chirurgischen Eingriff oder bei Patienten, die Antikoagulationsmittel nehmen.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig, um arthritische Störungen, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, rheumatoider Arthritis, Spondyloarthropathien, Gichtarthritis, Osteoarthritis, systemischer Lupus erythematodes und juveniler Arthritis, zu behandeln.
  • Derartige Zusammensetzungen sind auch zweckmäßig bei der Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis, allergischer Neuritis, Cytomegalovirus-Infektiosität, Apoptose, einschließlich HIV-induzierter Apoptose, Lumbago, Lebererkrankung, einschließlich Hepatitis, Zuständen mit Bezug zur Haut, wie Psoriasis, Ekzem, Akne, Verbrennungen, Dermatitis und Schädigung durch ultraviolette Strahlung, einschließlich Sonnenbrand, und postoperativer Entzündung, einschließlich derjenigen, die auf ophthalmische Chirurgie, wie Kataraktchirurgie oder Refraktionschirurgie, folgt.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig, um gastrointestinale Zustände, wie entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Colitis ulcerosa, zu behandeln.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig beim Behandeln von Entzündung bei solchen Erkrankungen, wie Migränekopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Thyreoiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin'scher Krankheit, Skleroderma ("sclerodoma"), rheumatischem Fieber, Diabetes Typ I, Erkrankung der motorischen Endplatte, einschließlich Myasthenia gravis, Erkrankung der Substantia alba, einschließlich Multipler Sklerose, Sarkoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nepritis, Hypersensibilität, Schwellung nach Verletzung, einschließlich Hirnödem, Myokardischämie und dergleichen.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von ophthalmischen Erkrankungen, wie Retinitis, Skleritis, Episkleritis, Konjunktivitis, Retinopathien, Uveitis, Lichtüberempfindlichkeit der Augen und akuter Verletzung des Augengewebes.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von Lungenentzündung, wie derjenigen, die mit Virusinfektionen und cystischer Fibrose assoziiert ist, und bei Knochenresorption, wie derjenigen, die mit Osteoporose assoziiert ist.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig zur Behandlung bestimmter Störungen des zentralen Nervensystems, wie korticale Demenzen, einschließlich Alzheimer'scher Krankheit, Neurodegeneration und Schädigung des Zentralnervensystems, resultierend aus Schlaganfall, Ischämie und Trauma. Der Begriff "Behandlung" schließt im vorliegenden Kontext teilweise oder vollständige Inhibierung von Demenzen, einschließlich Alzheimer'scher Krankheit, vaskulärer Demenz, Multi-Infarkt-Demenz, präseniler Demenz, alkoholbedingter Demenz und seniler Demenz, ein.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom und Lebererkrankung.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig bei der Behandlung von Schmerz, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, postoperativem Schmerz, Zahnschmerz, Muskelschmerz und Schmerz, der aus Krebs resultiert. Z. B. sind derartige Zusammensetzungen zweckmäßig zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielfalt von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Grippe bzw. Influenza und anderen Virusinfektionen, einschließlich Erkältung, Kreuz- bzw. Lenden- und Nackenschmerz, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen bzw. Distorsionen und Überlastungen bzw. Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylarthritis, Bursitis, Verbrennungen und Trauma nach chirurgischen und zahnärztlichen Eingriffen.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig zum, jedoch ohne Einschränkung darauf, Behandeln und Verhindern von kardiovaskulären Störungen mit Entzündungsbezug bei einem Subjekt. Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig zur Behandlung und Prävention von vaskulären Erkrankungen bzw. Gefäßerkrankungen, Koronararterienerkrankung, Aneurysma, Gefäßabstoßung, Arteriosklerose, Atherosklerose, einschließlich Herztransplantat-Atherosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Schlaganfall, Thrombose, einschließlich Venenthrombose, Angina, einschließlich instabiler Angina, Koronar(arterien)-Plaque-Entzündung ("coronary plaque inflammation"), Bakterien-induzierter Entzündung, einschließlich Chlamydia-induzierter Entzündung, Virus-induzierter Entzündung und Entzündung, die mit chirurgischen Eingriffen, wie Gefäßtransplantation, einschließlich Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Revaskularisierungsverfahren, einschließlich Angioplastie, Stent-Platzierung, Endarterektomie oder anderen invasiven Verfahren, die Arterien, Venen und Kapillaren einbeziehen, assoziiert ist.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig zur, jedoch beschränkt auf die, Behandlung von Störungen mit Angiogenese-Bezug bei einem Subjekt, z. B. um Tumor-Angiogenese zu inhibieren. Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig zur Behandlung von Neoplasie, einschließlich Metastase, ophthalmologischen Zuständen, wie Hornhauttransplantatabstoßung, Augenneovaskularisierung ("ocular neovascularization"), Netzhautneovaskularisierung ("retinal neovascularisation"), einschließlich Neovaskularisierung nach Verletzung oder Infektion, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, retrolentaler Fibroplasie und Glaukom, einschließlich neovaskulärem Glaukom, ulzerativen Erkrankungen, wie Magengeschwür, pathologischen, aber nicht malignen Zuständen, wie Hämangiomen, einschließlich infantilen Hämangiomen, Angiofibromen des Nasopharynx und avaskulärer Nekrose des Knochens, und Störungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Endometriose.
  • Derartige Zusammensetzungen sind zweckmäßig zur Prävention oder Behandlung von benignen und malignen Tumoren/Neoplasien, einschließlich Karzinomen, z. B. colorektales Karzinom, Hirnkarzinom, Knochenkrebs, von Epithelzellen abgeleitete Neoplasie (Epithelkarzinom), wie Basaliom, Adenokarzinom, gastrointestinales Karzinom, wie Lippenkarzinom, Mundkarzinom, Ösophaguskarzinom, Dünndarmkarzinom, Magenkarzinom, Colonkarzinom, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkrebs und Hautkrebs, wie Plattenepithelkarzinom und Basaliom, Prostatakrebs, Nierenzellkarzinom und andere bekannte Karzinome, die Epithelzellen im ganzen Körper betreffen. Neoplasien, für deren Behandlung die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als besonders zweckmäßig erachtet werden, sind gastrointestinales Karzinom, Barett-Ösophagus, Leberkarzinom, Blasenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakrebs, Zervixkarzinom, Lungenkarzinom, Brustkrebs und Hautkrebs, wie Plattenepithelkarzinom und Basaliom. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch verwendet werden, um Fibrose zu behandeln, die bei Strahlentherapie auftritt. Derartige Zusammensetzungen können verwendet werden, um Subjekte zu behandeln, die adenomatöse Polypen haben, einschließlich jener mit adenomatöser Polyposis coli ("familial adenomatous polyposis") (FAP). Zusätzlich können derartige Zusammensetzungen verwendet werden, um Polypen daran zu hindern, sich bei Patienten mit Risiko für FAP zu bilden.
  • Derartige Zusammensetzungen inhibieren Prostanoid-induzierte Kontraktion der glatten Muskeln durch Verhindern der Synthese von kontraktilen Prostanoiden ("contractile prostanoids"), und sie können daher bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, Frühgeburt, Asthma und Störungen mit Eosinophilen-Bezug verwendet werden. Sie können auch beim Verringern des Knochenverlustes, insbesondere bei postmenopausalen Frauen (d. h. Behandlung von Osteoporose) und zur Behandlung von Glaukom von Nutzen sein.
  • Bevorzugte Verwendungen für Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, zum Schmerzmanagement allgemein (insbesondere Schmerz nach einem oralen chirurgischen Eingriff, Schmerz nach einem allgemeinen chirurgischen Eingriff, Schmerz nach einem orthopädischen chirurgischen Eingriff und akutes Aufflackern von Osteorarthritis), zur Beispiel von Alzheimer'scher Krankheit und zur Chemoprävention von Colonkarzinom.
  • Zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder Osteoarthritis können derartige erfindungsgemäße Zusammensetzungen dazu verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von 50 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 100 mg bis 600 mg, stärker bevorzugt 150 mg bis 500 mg, noch stärker bevorzugt 175 mg bis 400 mg, z. B. etwa 200 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis von Celecoxib von 0,7 bis 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1,3 bis 8 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt 2 bis 6,7 mg/kg Körpergewicht und noch stärker bevorzugt 2,3 bis 5,3 mg/kg Körpergewicht, z. B. etwa 2,7 mg/kg Körpergewicht, ist allgemein angemessen, wenn sie in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht wird. Die täg liche Dosis kann in einer Dosis pro Tag bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise in einer Dosis pro Tag oder zwei Dosen pro Tag, verabreicht werden.
  • Zur Behandlung von Alzheimer'scher Krankheit oder Krebs können derartige erfindungsgemäße Zusammensetzungen dazu verwendet werden, eine tägliche Dosierung von Celecoxib von 50 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 100 mg bis 800 mg, stärker bevorzugt 150 mg bis 600 mg und noch stärker bevorzugt 175 mg bis 400 mg, z. B. etwa 400 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis von 0,7 bis 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1,3 bis 10,7 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt 2 bis 8 mg/kg Körpergewicht und noch starker bevorzugt 2,3 bis 5,3 mg/kg Körpergewicht, z. B. etwa 5,3 mg/kg Körpergewicht, ist allgemein angemessen, wenn sie in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer Dosis pro Tag bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise in einer Dosis pro Tag oder zwei Dosen pro Tag, verabreicht werden.
  • Für das Schmerzmanagement allgemein und speziell für die Behandlung und Prävention von Kopfschmerzen und Migräne können derartige erfindungsgemäße Zusammensetzungen dazu verwendet werden, um eine tägliche Dosierung von Celecoxib von 50 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 100 mg bis 600 mg, stärker bevorzugt 150 mg bis 500 mg, noch stärker bevorzugt 175 mg bis 400 mg, z. B. etwa 200 mg, bereitzustellen. Eine tägliche Dosis von Celecoxib von 0,7 bis 13 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1,3 bis 8 mg/kg Körpergewicht, stärker bevorzugt 2 bis 6,7 mg/kg Körpergewicht und noch stärker bevorzugt 2,3 bis 5,3 mg/kg Körpergewicht, z. B. etwa 2,7 mg/kg Körpergewicht, ist allgemein angemessen, wenn sie in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht wird. Die tägliche Dosis kann in einer Dosis pro Tag bis etwa vier Dosen pro Tag, vorzugsweise in einer Dosis pro Tag oder zwei Dosen pro Tag, verabreicht werden. Die Verabreichung mit einer Rate von einer 50 mg-Dosiseinheit viermal am Tag, einer 100 mg-Dosiseinheit oder zwei 50 mg-Dosiseinheiten zweimal am Tag oder einer 200 mg-Dosiseinheit, zwei 100 mg-Dosiseinheiten oder vier 50 mg-Dosiseinheiten einmal am Tag ist bevorzugt.
  • Bei anderen selektiven Cyclooxygenase 2-inhibierenden Wirkstoffen als Celecoxib können geeignete Dosen unter Bezugnahme auf die hierin obenstehend zitierte Patentliteratur ausgewählt werden. Neben dem Nutzen für die Humanbehandlung sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch zweckmäßig zur veterinärmedizinischen Behandlung von Haustieren, exotischen Tieren, Nutztieren und dergleichen, insbesondere von Säugern, einschließlich Nagern. Spezieller sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zweckmäßig zur veterinärmedizinischen Behandlung von Cyclooxygenase 2-vermittelten Störungen bei Pferden, Hunden und Katzen.
  • Behandlungsverfahren
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein therapeutisches Verfahren (nicht als solches beansprucht) des Behandelns eines Zustands oder einer Störung, bei dem/der eine Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff indiziert ist, wobei das Verfahren die ora le Verabreichung einer oder mehrerer pharmazeutischen/r Zusammensetzungen der vorlegenden Erfindung an einen Patienten, der dessen bedarf, umfasst. Das Dosierungsregime zur Verhinderung des Zustands oder der Störung, zur Erleichterung oder Verbesserung davon entspricht vorzugsweise einer Behandlung einmal am Tag oder zweimal am Tag, aber es kann in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren modifiziert werden. Diese schließen den Typ, das Alter, Gewicht, Geschlecht, die Diät bzw. die Ernährung und den medizinischen Zustand des Patienten und die Beschaffenheit und Schwere der Störung ein. Somit kann das tatsächlich eingesetzte Dosierungsregime breit variieren und es kann daher von den oben dargelegten bevorzugten Dosierungsregimen abweichen.
  • Die anfängliche Behandlung eines Patienten, der an einem Zustand oder einer Störung leidet, bei dem/der eine Behandlung mit einem Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff indiziert ist, kann mit einem wie oben angegebenen Dosierungsregime beginnen. Die Behandlung wird allgemein über eine Dauer von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt, wie erforderlich, bis der Zustand oder die Störung kontrolliert oder eliminiert wurde. Patienten, die eine Behandlung mit einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung durchlaufen, können routinemäßig mittels anderer Verfahren, die im Fachgebiet gut bekannt sind, überwacht werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu bestimmen. Eine kontinuierliche Analyse der Daten aus einer solchen Überwachung erlaubt die Modifizierung des Behandlungsregimes während der Therapie, so dass zu jedem beliebigen Zeitpunkt optimal wirksame Mengen des Wirkstoffs verabreicht werden und so, dass die Dauer der Behandlung bestimmt werden kann. Auf diese Weise können das Behandlungsregime und der Dosierzeitplan rationell bzw. vernünftig während des Verlaufs der Therapie modifiziert werden, so dass die geringste Menge des Wirkstoffs, die ausreichende Wirksamkeit aufweist, verabreicht wird, so dass die Verabreichung nur solange fortgesetzt wird, wie es erforderlich ist, um den Zustand oder die Störung erfolgreich zu behandeln.
  • Die vorliegenden Zusammensetzungen können in Kombinationstherapien unter anderem mit Opioiden und anderen Analgetika, einschließlich narkotischen Analgetika bzw. Narkoanalgetika, Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotischen (d. h. nicht-suchterzeugenden) Analgetika, Monoamin-Aufnahme-Inhibitoren („monoamine uptake inhibitors"), Adenosin-Regulierungsmitteln, Cannabinoidderivaten, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern verwendet werden. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer oder mehreren Verbindung/en, ausgewählt aus Aceclofenac, Acemetacin, ε-Acetamidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure (Aspirin), S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alfentanil, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxiprin, Alphaprodin, Aluminumbis(acetylsalicylat), Amfenac, "Aminochlorthenoxazin", 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antipyrinesalicylat, Antrafe nin, „Apazone", Bendazac, Benorylat, Benoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Bermoprofen, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bromsaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, „Butacetin", Butibufen, Butorphanol („butophanol"), Calciumacetylsalicylat, Carbamazepin, „Carbiphene", Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorthenoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Nelke, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cropropamid, Crotethamid, Desomorphin, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diclofenac-Natrium, „Difenamizole", Difenpiramid, Diflunisal, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, „Diprocetyl", Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Ethoxazen, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Fluoreson, Flupirtin, Fluproquazon, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glycolsalicylat, Guaiazulen, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, „p-Lactophenetide", Lefetamin, Levorphanol, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Magnesiumacetylsalicylat, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meperidin, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadon-Hydrochlorid, Methotrimeprazin, Metiazinsäure, Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolac, Morazon, Morphin, Morphin-Hydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nicomorphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, „Paranyline", Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridin-Hydrochlorid, Phenocoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazon, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Pirprofen („piprofen"), Pirazolac, Piritramid, Piroxicam, Pranoprofen, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizininsäure, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, „Salsalte", Salverin, Simetrid, Natriumsalicylat, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon, Tiaprofeninsäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tolfenaminsäure, Tolmetin, Tramadol, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen und Zomepirac (siehe The Merck Index, 12. Auflage (1996), Therapeutic Category and Biological Activity Index, darin die Listen mit den Überschriften „Analgesic", „Anti-inflammatory" und „Antipyretic").
  • Besonders bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, z. B. einer Celecoxib- oder Valdecoxib-Zusammensetzung der Erfindung, mit einer Opioidverbindung, spezieller eine, in der die Opioidverbindung Codein, Meperidin, Morphin oder ein Derivat davon ist.
  • Die in Kombination mit Celecoxib zu verabreichende Verbindung kann getrennt von Celecoxib formuliert sein oder mit Celecoxib in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung co-formuliert sein. Wenn Celecoxib mit einem zweiten Wirkstoff, z. B. einem Opioidwirkstoff, co-formuliert ist, kann der zweite Wirkstoff in einer Form mit sofortiger Freisetzung, raschem Eintritt, anhaltender bzw. verzögerter Freisetzung oder in Dual-Release-Form formuliert sein.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung, insbesondere in einer, in welcher der Cyclooxygenase-2-vermittelte Zustand Kopfschmerzen oder Migräne ist, wird die vorliegende selektiver Cyclooxygenase-2-inhibierender Wirkstoff-Zusammensetzung in Kombinationstherapie mit einem Vasomodulator, vorzugsweise einem Xanthinderivat mit vasomodulatorischer Wirkung, stärker bevorzugt einer Alkylxanthin-Verbindung, verabreicht.
  • Kombinationstherapien, in denen eine Alkylxanthin-Verbindung mit einer selektiver Cyclooxygenase-2-inhibierender Wirkstoff-Zusammensetzung, wie hierin bereitgestellt, co-verabreicht wird, werden durch die vorliegende Ausführungsform der Erfindung umfasst, ob das Alkylxanthin nun ein Vasomodulator ist oder nicht und ob die therapeutische Wirksamkeit der Kombination nun in irgendeinem Maße einer vasomodulatorischen Wirkung zugeschrieben werden kann oder nicht. Der Begriff „Alkylxanthin" umfasst hierin Xanthinderivate mit einem oder mehreren C1-4-Alkyl-, vorzugsweise Methyl-, Substituenten und pharmazeutisch annehmbare Salze derartiger Xanthinderivate. Dimethylxanthine und Trimethylxanthine, einschließlich Coffein, Theobromin und Theophyllin, sind besonders bevorzugt. Am stärksten bevorzugt ist die Alkylxanthinverbindung Coffein.
  • Die gesamten und relativen Dosierungsmengen des selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs und des Vasomodulators oder Alkylxanthins werden so ausgewählt, dass sie therapeutisch und/oder prophylaktisch zur Linderung des Schmerzes, der mit dem Kopfschmerz oder der Migräne assoziiert ist, wirksam sind. Geeignete Dosierungsmengen werden von dem speziellen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff und dem speziellen Vasomodulator oder Alkylxanthin, die gewählt wurden, abhängen. Z. B. wird Celecoxib in einer Kombinationstherapie mit Celecoxib und Coffein typischerweise in einer täglichen Dosierungsmenge von 50 mg bis 1000 mg, vorzugsweise 100 mg bis 600 mg, verabreicht und das Coffein in einer täglichen Dosierungsmenge von 1 mg bis 500 mg, vorzugsweise 10 mg bis 400 mg, stärker bevorzugt 20 mg bis 300 mg.
  • Die Vasomodulator- oder Alkylxanthin-Komponente der Kombinationstherapie kann in jeglicher geeigneten Dosierungsform auf jeglichem geeigneten Weg, vorzugsweise oral, verab reicht werden. Der Vasomodulator oder das Alkylxanthin kann gegebenenfalls mit dem selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff in einer einzigen oralen Dosierungsform co-formuliert sein. Somit umfasst eine orale schnell-zergehende erfindungsgemäße Zusammensetzung gegebenenfalls sowohl einen Aminosulfonyl-umfassenden selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff als auch einen Vasomodulator oder ein Alkylxanthin, wie Coffein, in Gesamtmengen und relativen Mengen, die mit den hierin obenstehend dargelegten Dosierungsmengen vereinbar sind.
  • Die Phrase „in Gesamtmengen und relativen Mengen, die bei der Schmerzlinderung wirksam sind" bedeutet hinsichtlich der Mengen eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs und eines Vasomodulators oder Alkylxanthins in einer Zusammensetzung der vorliegenden Ausführungsform, dass diese Mengen dergestalt sind, dass (a) diese Komponenten zusammen bei der Schmerzlinderung wirksam sind und (b) jede Komponente zu einem Beitrag zu der schmerzlindernden Wirkung befähigt ist oder sein würde, wenn die andere Komponente nicht in einer so großen Menge vorhanden ist oder wäre, dass sie einen derartigen Beitrag verhindert.
  • Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
  • Eine erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst als aktiven Inhaltsstoff einen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff, wie hierin obenstehend beschrieben, und verschiedene pharmazeutisch annehmbare Exzipientien. Exzipientien, die vorhanden sein müssen, sind ein Saccharid mit geringer Formbarkeit, wie hierin definiert, ein Saccharid mit hoher Formbarkeit, wie hierin definiert, und in einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform ein Benetzungsmittel. Gegebenenfalls kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung ein oder mehrere zusätzliche/s pharmazeutisch annehmbare/s Exzipiens/Exzipientien enthalten, einschließlich, aber ohne Einschränkung darauf, wasserlöslicher Schmier- bzw. Gleitmittel, in Wasser unlöslicher Schmier- bzw. Gleitmittel, Zerfallsförderungsmittel, Gleitmittel, Süßungsmittel, aromagebender Mittel, Färbemittel etc. Derartige optionale zusätzliche Komponenten sollten physikalisch und chemisch mit den anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung kompatibel sein und sie dürfen nicht schädlich für den Empfänger sein.
  • Aktiver Inhaltsstoff
  • Der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff ist in einer Menge von 15% bis 75%, vorzugsweise 15% bis 60%, z. B. etwa 50%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Insbesondere in dem Fall, dass der Wirkstoff einer mit einer relativ hohen Dosierungsanforderung, wie Celecoxib, ist, umfasst eine bevorzugte Zusammensetzung den Wirkstoff in einer Menge von 15% bis 75%, vorzugsweise 30% bis 75% und stärker bevorzugt 45% bis 75%, z. B. etwa 60%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung. Wir waren überrascht, dass wir durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung in der Lage waren, einen so extrem hydropho ben Wirkstoff wie Celecoxib in einer solch hohen Konzentration in einer oralen schnell-zergehenden Tablette zu formulieren.
  • Saccharid mit geringer Formbarkeit
  • Gegenwärtig bevorzugte Saccharide mit geringer Formbarkeit schließen Lactose und Mannit, insbesondere Mannit, in seiner nicht-direkt verpressbaren („non-direct compression") oder Pulverform, wie im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage (2000), Pharmaceutical Press, S. 324-328, beschrieben, ein. Ein oder mehrere Saccharid/e mit geringer Formbarkeit ist/sind in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einer Gesamtmenge von 10% bis 90%, vorzugsweise 15% bis 60% und stärker bevorzugt 25% bis 50%, z. B. etwa 40%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Saccharid mit hoher Formbarkeit
  • Gegenwärtig bevorzugte Saccharide mit hoher Formbarkeit schließen Maltose, Maltit und Sorbit ein. Alternativ können bestimmte Oligosaccharide zweckmäßig sein. Das verwendete Oligosaccharid unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, solange es eine rasche Auflösung in der Mundhöhle zeigt und aus zwei oder mehr Monosaccharidresten besteht. In dem Fall, dass ein Oligosaccharid verwendet wird, wird eines, das aus 2 bis 6 Monosaccharidresten besteht, bevorzugt, und der Typ und die Kombination der Monosaccharidreste, aus denen das Oligosaccharid aufgebaut ist, sind nicht beschränkt. Besonders bevorzugte Saccharide mit hoher Formbarkeit sind Maltose und Maltit, spezieller Maltose.
  • Ein oder mehrere Saccharid/e mit hoher Formbarkeit ist/sind in einer Gesamtmenge von 1% bis 10%, vorzugsweise 1% bis 7,5% und stärker bevorzugt 1% bis 5%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Das Gewichtsverhältnis von Saccharid mit hoher Formbarkeit zu Saccharid mit geringer Formbarkeit in einer erfindungsgemäßen schnell-zergehenden Tablette ist wichtig beim Aufrechterhalten einer Kombination mit annehmbarer Tablettenhärte bzw. -festigkeit und eines raschen intraoralen Zerfalls. Ein geeignetes Verhältnis ist 2 bis 20 Gew.-Teile, vorzugsweise 5 bis 10 Gew.-Teile und stärker bevorzugt 5 bis 7,5 Gew.-Teile, des Saccharids mit hoher Formbarkeit pro 100 Gew.-Teile des Saccharids mit geringer Formbarkeit.
  • Wenn das Verhältnis von Saccharid mit hoher Formbarkeit zu jenem mit geringer Formbarkeit kleiner ist als etwa 2:100, bezogen auf das Gewicht, erreichen die Tabletten typischerweise nicht ihre gewünschte Härte bzw. Festigkeit, was in erhöhtem Bruch während Lagerung, Transport oder Handhabung resultiert. Wenn das Verhältnis von Saccharid mit hoher Formbarkeit zu jenem mit geringer Formbarkeit alternativ etwa 20:100, bezogen auf das Gewicht, überschreitet, werden die Tabletten zu hart und der gewünschte rasche Zerfall in der Mundhöhle wird nicht erreicht.
  • Benetzungsmittel
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Benetzungsmittel. Oberflächen aktive Mittel, hydrophile Polymere und bestimmte Tone können als Benetzungsmittel zweckmäßig sein, um die Benetzung eines hydrophoben Wirkstoffs, wie Celecoxib, durch die Granulierungsflüssigkeit während der Feuchtgranulierung zu unterstützen. In dem Fall, dass Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mittels des Wirbelschichtgranulierungsverfahrens hergestellt werden, ist es besonders vorteilhaft, dass die Zusammensetzung ein Benetzungsmittel enthält. Wichtig ist jedoch, dass in dem Fall, dass ein gering dosierter („low dose") Cyclooxygenase-2-inhibierender Wirkstoff, wie Valdecoxib, verwendet wird und die Konzentration des Wirkstoffs in der Zusammensetzung daher relativ gering ist, ein Benetzungsmittel möglicherweise nicht erforderlich ist, insbesondere, wenn ein Gleitmittel, z. B. Siliziumdioxid, verwendet wird.
  • Beispiele für oberflächenaktive Mittel, die als Benetzungsmittel in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen quaternäre Ammoniumverbindungen, z. B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylether, z. B. Nonoxynol 9, Nonoxynol 10 und Octoxynol 9, Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Blockcopolymere), Polyoxyethylenfettsäureglyceride und Öle, z. B. Polyoxyethylen (8)-capryl/caprinsäuremono- und -diglyceride (z. B. LabrasolTM von Gattefossé), Polyoxyethylen (35)-rizinusöl und Polyoxyethylen (40)-hydriertes Rizinusöl, Polyoxyethylenalkylether, z. B. Polyoxyethylen (20)-cetostearylether, Polyoxyethylenfettsäureester, z. B. Polyoxyethylen (40)-stearat, Polyoxyethylensorbitanester, z. B. Polysorbat 20 und Polysorbat 80 (z. B. TweenTM 80 von ICI), Propylenglykolfettsäureester, z. B. Propylenglykollaurat (z. B. LauroglycolTM von Gattefossé), Natriumlaurylsulfat, Fettsäure und Salze davon, z. B. Ölsäure, Natriumoleat und Triethanolaminoleat, Glycerinfettsäureester, z. B. Glycerylmonostearat, Sorbitanester, z. B. Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat, Tyloxapol und Gemische davon ein. Natriumlaurylsulfat ist ein bevorzugtes Benetzungsmittel in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Ein oder mehrere Benetzungsmittel, falls gewünscht, ist/sind in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Gesamtmenge von 0,05% bis 5%, vorzugsweise 0,075% bis 2,5% und stärker bevorzugt 0,25% bis 1%, z. B. etwa 0,5%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • In Wasser unlösliche Schmier- bzw. Gleitmittel
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen optional ein oder mehr pharmazeutisch annehmbare/s in Wasser unlösliche/s Schmier- bzw. Gleitmittel als ein Trägermaterial. Geeignete in Wasser unlösliche Schmier- bzw. Gleitmittel schließen, entweder einzeln oder in Kombination, Glycerylbehaptat („glyceryl behapate") (z. B. CompritolTM 888), Stearate (Magnesium, Calcium und Natrium), Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle (z. B. SterotexTM), kolloidales Siliziumdioxid, Talkum, Wachse und Gemische davon ein. Gegebenenfalls kann ein in Was ser unlösliches Schmier- bzw. Gleitmittel im Gemisch mit einem Benetzungsmittel, wie z. B. in Calciumstearat/Natriumlaurylsulfat-Gemischen (z. B. SterowetTM), verwendet werden.
  • Magnesiumstearat, Stearinsäure und Gemische davon sind bevorzugte in Wasser unlösliche Schmier- bzw. Gleitmittel.
  • Ein oder mehrere in Wasser unlösliche/s Schmier- bzw. Gleitmittel ist/sind gegebenenfalls in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Gesamtmenge von 0,05% bis 5%, vorzugsweise 0,75% bis 2,5%, und starker bevorzugt 1% bis 3%, z. B. etwa 1,5%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Wasserlösliche Schmier- bzw. Gleitmittel
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s wasserlösliche/s Schmier- bzw. Gleitmittel. Wasserlösliche Schmier- bzw. Gleitmittel können dabei behilflich sein, die Charakteristika der Tablettenauflösung zu verbessern. Wasserlösliche Schmier- bzw. Gleitmittel, die in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, entweder einzeln oder in Kombination, verwendet werden können, schließen z. B. Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumfumarat, Natriumchlorid, DL-Leucin, Polyethylenglykole (z. B. CarbowaxTM 4000 und CarbowaxTM 6000) und Natriumoleat ein.
  • Zerfallsförderungsmittel
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Zerfallsförderungsmittel, insbesondere für Tablettenformulierungen. Jedoch zerfallen die oralen schnell-zergehenden Tabletten, die hierin bereitgestellt werden, typischerweise rasch in der Mundhöhle und weisen somit keinen Bedarf für ein zugegebenes Zerfallsförderungsmittel auf. Geeignete Zerfallsförderungsmittel, falls gewünscht, schließen, entweder einzeln oder in Kombination, Stärken, Natriumstärkeglycolat, Tone (wie VeegumTM HV), Cellulosen (wie gereinigte Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Carboxymethylcellulose), Croscarmellose-Natrium, Alginate, vorgelierte Getreide- bzw. Maisstärken bzw. Getreide- bzw. Maisquellstärken (wie NationalTM 1551 und NationalTM 1550), Crospovidon und Gummen (wie Agar, Guar-, Johannisbrotkern-, Karayagummi, Pectin und Traganthgummi) ein. Zerfallsförderungsmittel können in jeder geeigneten Stufe während der Herstellung der Zusammensetzung, insbesondere vor der Granulierung oder während eines Mischschritts vor der Tablettenverpressung, zugegeben werden. Croscarmellose-Natrium und Natriumstärkeglycolat sind bevorzugte Zerfallsförderungsmittel.
  • Ein oder mehrere Zerfallsförderungsmittel sind gegebenenfalls in einer Gesamtmenge von 0,5% bis 7,5%, vorzugsweise 1% bis 5%, und stärker bevorzugt 1% bis 3,5%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Gegebenenfalls kann ein schaumbildendes bzw. sprudelndes Salz als Zerfallsförderungsmittel und um die organoleptischen Eigenschaften einer erfindungsgemäßen schnell-zergehenden Tablette zu verbessern, verwendet werden.
  • Gleitmittel
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Gleitmittel, z. B. um das Fließen des Tablettiermaterials in die Tablettenpressform bzw. -stanzen zu verbessern, um das Anhaften bzw. Kleben des Tablettiermaterials an Stempel und Pressformen zu verhindern oder um Tabletten mit Glanz zu erzeugen. Gleitmittel können in jeder geeigneten Stufe während der Herstellung der Zusammensetzung, insbesondere vor der Granulierung oder während eines Mischschritts vor der Tablettenverpressung, zugegeben werden.
  • Ohne durch eine Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass in einigen Situationen Gleitmittel, z. B. Talkum oder Siliziumdioxid, so wirken, dass die Grenzflächenspannung zwischen Wirkstoffpartikeln verringert wird, was die Wirkung des Verhinderns und/oder Verminderns der Wirkstoffagglomeration hat, dass sie so wirken, dass die elektrostatischen Ladungen auf der Oberfläche der Wirkstoffpulver verringert werden, und dass sie so wirken, dass die interpartikuläre Reibung und die Oberflächenrauigkeit der Wirkstoffpartikel verringert werden. Siehe z. B. York (1975), J. Pharm. Sci., 64(7), 1216-1221. Die Verwendung eines Gleitmittels, wie Siliziumdioxid, kann daher den Bedarf für ein Benetzungsmittel in einigen Fällen eliminieren oder verringern, z. B. bei der Formulierung gering dosierter selektiver Cyclooxygenase-2-inhibierender Wirkstoffe, wie Valdecoxib.
  • Siliziumdioxid ist ein bevorzugtes Gleitmittel. Geeignete Siliziumdioxidprodukte zur Verwendung beim Herstellen der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen Quarzstaub bzw. pyrogene Kieselsäure oder kolloidales Siliziumdioxid (z. B. Cap-O-SilTM von Cabot Corp. und AerosilTM von Degussa) ein. Siliziumdioxid ist, wenn es in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen vorhanden ist, in einer Gesamtmenge von 0,05% bis 5%, vorzugsweise 0,1% bis 2% und stärker bevorzugt 0,25% bis 1%, z. B. etwa 0,5%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Süßungsmittel
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s Süßungsmittel. Nicht-einschränkende Beispiele für Süßungsmittel, die in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Mannit, Propylenglykol, Natriumsaccharin, Acesulfam K, Neotam, Aspartam etc. ein.
  • Aromagebende Mittel
  • Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen gegebenenfalls ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare/s aromagebende/s Mittel. Nicht-einschränkende Beispiele für aromagebende Mittel, die in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen Pfefferminz, Krause-Minze bzw. Spearmint, Traube, Kirsche, Erdbeere, Zitrone etc. ein.
  • Tablettencharakteristika
  • Größe und Form
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form getrennter fester Dosierungseinheiten, am stärksten bevorzugt als Tabletten, vor. Die erfindungsgemäßen Tabletten können in jeder gewünschten Größe, z. B. 8 mm, 10 mm, 12 mm etc., Form, z. B. rund, oval, länglich bzw. rechteckig etc., mit jedem beliebigen Gewicht und jeder beliebigen Dicke hergestellt werden. Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen festen Dosierungseinheiten Ätzungen („etchings") oder Monogramme auf einer oder beiden Seiten aufweisen.
  • Zerfall
  • Erfindungsgemäße Tablettenzusammensetzungen zerfallen innerhalb von 30 bis 200 Sekunden und stärker bevorzugt innerhalb von 30 bis 150 Sekunden in einer Standardzerfallsprüfung in vitro (durchgeführt gemäß der U.S. Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701).
  • Zusätzlich zerfallen bevorzugte erfindungsgemäßen Tablettenzusammensetzungen innerhalb von 5 bis 60 Sekunden, stärker bevorzugt innerhalb von 5 bis 40 Sekunden und noch stärker bevorzugt innerhalb von 5 bis 30 Sekunden, z. B. in etwa 25 Sekunden, nach Platzierung in der Mundhöhle eines Subjekts.
  • Härte bzw. Festigkeit
  • Erfindungsgemäße feste Dosierungsformen haben eine Härte bzw. Festigkeit, die neben anderen Charakteristika von Größe und Form sowie von der Zusammensetzung abhängen kann. Die Tablettenfestigkeit kann durch jedes im Fachgebiet bekannte Verfahren gemessen werden, z. B. einer Tablettenfestigkeitsmessvorrichtung („tablet hardness meter") (z. B. Schleuniger). Vorzugsweise haben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eine Festigkeit bzw. Härte von 9,8 bis 98 N (1 bis 10 kp) und stärker bevorzugt von 9,8 bis 59 N (1 bis 6 kp).
  • In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen festen Dosierungsformen eine ausreichende Härte zur Handhabung und sie können daher in der gleichen Weise, wie dies bei gewöhnlichen Tabletten der Fall ist, zur praktischen Anwendung gebracht werden. Der Begriff „ausreichende Härte zur Handhabung", wie hierin verwendet, bedeutet eine Härte bzw. Festigkeit, welche der Entfernung aus zumindest einem Standardtyp von Blisterpackung standhalten kann, oder eine derartige Härte bzw. Festigkeit, die einer anderen Handhabung, wie Verpacken, Lieferung, Beförderung und dergleichen, standhalten wird.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen eine minimale Härte auf, so dass sie dem Bruch der Tablette während der Entnahme bzw. Entfernung aus einer Standard-Blisterverpackung durch Drücken der Tablette durch eine Abdeckfolie widerstehen. Eine geeignete Härte ist 9,8 N (1,8 kp) oder mehr für eine Tablette mit einem Durchmesser von etwa 8 mm, 14,7 N (1,5 kp) oder mehr für eine Tablette mit einem Durchmesser von etwa 10 mm und 19,6 N (2 kp) oder mehr, wenn die Tablette einen Durchmesser von etwa 12 mm hat.
  • In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform haben die erfindungsgemäßen Tabletten eine ausreichende Härte, so dass eine Vielzahl derartiger Tabletten ohne individuelle Verpackung zusammen verpackt werden kann, z. B. in einer Glas- oder Kunststoffflasche, wobei sie jedoch weder wesentlichen Bruch noch Verkleben und/oder Zusammenschmelzen während des normalen Transports und der normalen Handhabung aufweisen. Tabletten, die für eine derartige Verpackung vorgesehen sind, haben vorzugsweise eine Härte von 29,4 N (3 kp) oder mehr.
  • Verpackung
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in jeder beliebigen geeigneten Weise, die im Fachgebiet bekannt ist, verpackt werden. Z. B. kann eine Mehrzahl schnell-zergehender Tabletten zusammen, z. B. in einer Glas- oder Kunststoffflasche oder einem entsprechenden Behälter, verpackt werden. Alternativ können die erfindungsgemäßen schnell-zergehenden Tabletten einzeln umhüllt sein, z. B. in Kunststoff oder Folie, oder sie können in den bekannten Formen der Blisterpackung verpackt sein. Blisterpackungen mit verbesserten Kraftverteilungseigenschaften, wie sie in U.S. Patent Nr. 5,954,204 , Grabowski, offenbart sind, können insbesondere zweckmäßig sein, um die erfindungsgemäßen schnell-zergehenden Tabletten zu verpacken.
  • Verabreichung der schnell-zergehenden Tabletten
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch ein Subjekt mittels jeglicher oraler Verabreichungsmittel gemäß der Wahl oder dem Zustand des Subjekts eingenommen werden. Z. B. können die erfindungsgemäßen schnell-zergehenden Tabletten ohne Wasser eingenommen werden. Bei Platzierung in der Mundhöhle und insbesondere in der Wange oder über der Zunge wird eine derartige Tablette dem Speichel ausgesetzt und zerfällt rasch und löst sich darin. Die Rate bzw. Geschwindigkeit des Zerfalls und/oder der Auflösung erhöht sich weiter, wenn ein intraoraler Druck, z. B. ein Druck zwischen Gaumen und Zunge oder Leck- oder Saugdruck, auf die Tablette angewendet wird.
  • Alternativ kann eine Tablette der vorliegenden Erfindung mit Hilfe von Wasser in einer Menge, die ausreichend ist, um die Mundhöhle zu befeuchten und den Zerfall der Tablette zu unterstützen, eingenommen werden. Eine erfindungsgemäße Tablette kann auch zusammen mit einer kleinen Menge Wasser nach vollständigem oder teilweisem Zerfall in der Mundhöhle geschluckt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch direkt mit Wasser geschluckt werden.
  • Verfahren zur Herstellung schnell-zergehender Tabletten
  • Das unten beschriebene Verfahren ist ein nicht-einschränkendes, veranschaulichendes Verfahren zur Herstellung von schnell-zergehenden Celecoxib-Tabletten. Es ist wichtig, dass die spezifischen Einstellungen und Parameter des Produktionsverfahrens leicht durch einen Fachmann auf dem Gebiet optimiert werden können, um Tabletten mit den speziell gewünschten Charakteristika zu erzeugen.
  • In diesem veranschaulichenden Verfahren werden Celecoxib und Mannit mit geringer Formbarkeit in einer Mühle oder Schleifvorrichtung („grinder") von Klumpen befreit („delumped") und unter Bildung eines Wirkstoffpulvergemisches vermischt. Als Nächstes wird dieses Wirkstoffpulvergemisch feucht granuliert, vorzugsweise mittels Wirbelschichtgranulierung, mit Natriumlaurylsulfat- und Maltoselösungen, um Granulate bzw. Körnchen zu bilden. Wenn die Granulate nicht während der Granulierung getrocknet werden, wie es z. B. bei der Wirbelschichtgranulierung der Fall ist, werden sie nach der Granulierung, z. B. in einem Ofen, getrocknet. Die resultierenden getrockneten Granulate werden dann unter Bildung eines gemahlenen Granulats vermahlen. Das gemahlene Granulat wird dann gegebenenfalls mit Aroma, Süßungsmittel und Schmier- bzw. Gleitmittel in einem Trommelmischer unter Bildung einer Tablettiermischung gemischt. Die resultierende Tablettiermischung wird dann auf einer Rotationstablettenpresse bzw. Rundlauftablettenpresse („rotary tablet press") verpresst, um ein Tablettengewicht und eine Tablettenhärte vorherzubestimmen („target"). Die resultierenden Tabletten werden dann einer Behandlung, z. B. einer Luftstrombehandlung, in einer Kammer mit kontrollierter Feuchtigkeit mit der Wirkung unterzogen, dass die Tablettenhärte bzw. -festigkeit erhöht wird.
  • Feuchtgranulierung
  • Wirbelschichtgranulierung ist das bevorzugte Verfahren der Feuchtgranulierung in den erfindungsgemäßen Verfahren, obwohl jedes beliebige bekannte Feuchtgranulierungsverfahren, z. B. Granulierung mit hoher Scherkraft oder Granulierung mittels Dragiertrommel („pan granulation") verwendet werden kann.
  • Veranschaulichend gesagt, werden bei der Wirbelschichtgranulierung Celecoxib, Mannit mit geringer Formbarkeit und jegliche anderen gewünschten Exzipientien miteinander gemischt und in einer Mühle oder Schleifvorrichtung wird ihre Größe festgelegt. Als Nächstes wird das resultierende Wirkstoffpulvergemisch in einer Wirbelschicht durch Aufsprühen einer flüssigen Lösung eines Saccharids mit hoher Formbarkeit und eines Benetzungsmittels auf das Gemisch granuliert. Die feuchten Körnchen bzw. Granulate werden anschließend Wirbelschicht-getrocknet.
  • Nachdem die Wirbelschichtgranulierung vollständig ist, werden die resultierenden getrockneten Granulate dann mit jeglichen weiteren gewünschten Exzipientien vermischt und zu Tabletten verpresst.
  • Alternativ werden bei Feuchtgranulierung mit hoher Scherkraft Celecoxib, Mannit und jegliche anderen gewünschten Exzipientien bei hoher Scherkraft in einer Granuliereinrichtung gemischt. Als Nächstes werden eine flüssige Lösung des Saccharids mit hoher Formbarkeit und des Benetzungsmittels zu dem resultierenden Wirkstoffpulvergemisch unter Fortsetzung der hohen Scherkraft zugegeben, wodurch sich Feuchtgranulate bzw. feuchte Körnchen bilden.
  • Nachdem die Granulierung mit hoher Scherkraft vollständig ist, werden die resultierenden Granulate dann getrocknet, z. B. in einem Ofen, einer Mikrowelle oder einer Wirbelschicht. Die getrockneten Granulate werden kann in einen Mischer für die Zugabe jeglicher anderen ge wünschten Exzipientien überführt, um eine Tablettiermischung zu bilden, welche anschließend verpresst wird.
  • Unabhängig davon, ob Wirbelschichtgranulierung oder Granulierung mit hoher Scherkraft verwendet wird, können Celecoxib, Mannit mit geringer Formbarkeit und die anderen Exzipientien in einem alternativen Verfahren getrennt granuliert werden und die resultierenden Granulate können vor dem Verpressen miteinander vermischt werden.
  • Tablettenpressung
  • Das Verpressen ist das Verfahren, durch welches ein geeignetes Volumen einer Tablettiermischung aus Körnchen bzw. Granulaten, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, zwischen einer oberen und einer unteren Stanze komprimiert bzw. verpresst wird, um das Material zu einer einzelnen festen Dosierungsform, wie einer Tablette, zu verdichten. In den Herstellungsverfahren der schnell-zergehenden Tabletten der vorliegenden Erfindung kann jedes geeignete Mittel zur Kompression verwendet werden, einschließlich z. B. einer Einzelstanzentablettiermaschine („single punch tablet machine") oder einer Hochgeschwindigkeitsrundlauftablettenpresse. Der Tablettierungsdruck unterliegt keiner Beschränkung und ein geeigneter Druck kann in Abhängigkeit von der gewünschten Härte und den gewünschten Auflösungseigenschaften der resultierenden Tabletten gewählt werden. In dem Fall, dass die Tabletten eine Temperatur- und Feuchtigkeitsbehandlung, wie unmittelbar untenstehend beschrieben, durchlaufen sollen, werden die Tabletten vorzugsweise bis zu einer anfänglichen Härte (vor der Temperatur- und Feuchtigkeitsbehandlung) von 7,3-1,4 N (0,75-1,5 kp) verpresst.
  • Temperatur- und Feuchtigkeitsbehandlung
  • Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Tabletten eine Hitze- und Feuchtigkeitsbehandlung nach der Stufe der Tablettenpressung durchlaufen. Eine derartige Behandlung kann in einer Feuchtigkeitskammer durchgeführt werden, z. B. um die Härte der Tabletten zu erhöhen. Veranschaulichend gesagt, werden die Tabletten während dieser Behandlung zuerst einer geringen Temperatur, Luftstrombedingungen mit hoher Feuchtigkeit, z. B. 25°C bis 32°C und etwa 80% relative Feuchtigkeit, für eine Dauer von 45 bis 120 Minuten unterworfen. Die Tabletten werden anschließend einer hohen Temperatur, Bedingungen mit geringer Feuchtigkeit, z. B. 35°C bis 50°C und 30% relative Feuchtigkeit, für eine Dauer von 45 bis 120 Minuten unterworfen. Ohne durch eine Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, dass die Behandlung schnell-zergehender Tabletten in einer Kammer mit geringer Temperatur/hoher Feuchtigkeit, gefolgt von Behandlung in einer Kammer mit hoher Temperatur/geringer Feuchtigkeit, die Tablettenhärte erhöht und die Tablettenbröckeligkeit verringert, ohne die gewünschten Charakteristika des Schnellzergehens, wie rascher Zerfall und rasche Auflösung, dafür zu opfern.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 1
  • Die schnell-zergehenden Celecoxib-Tablettenformulierungen F1 bis F7 wurden mit den in Tabelle 1 unten gezeigten Komponenten hergestellt. Die Formulierungen wurden gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt.
    • 1. Celecoxib und Mannit mit geringer Formbarkeit wurden in einer Co-mil(-Mühle) ("Co-mil") von Klumpen befreit, wodurch ein Wirkstoffpulvergemisch erzeugt wurde.
    • 2. Das Wirkstoffpulvergemisch wurde in eine Glatt-Wirbelschichtanlage eingegeben und vorerhitzt. Die Einlassluft wurde verwendet, um die Fluidisierung des Pulvergemisches bereitzustellen. Eine wässrigre Natriumlaurylsulfat (1 Gew.-%)-Lösung und eine wässrige Maltoselösung (5 Gew.-% bis 6,5 Gew.-%) wurden auf die Pulverwirbelschicht gesprüht, was in feuchten Körnchen bzw. Granulaten resultierte. Die feuchten Körnchen bzw. Granulate wurden dann Wirbelschicht-getrocknet.
    • 3. Die resultierenden getrockneten Körnchen bzw. Granulate wurden dann einem Vermahlungsschritt durch eine Co-mil(-Mühle) unter Bildung eines gemahlenen Granulats unterzogen.
    • 4. Das gemahlene Granulat wurde mit einem aromagebenden Mittel (Spearmint-Aroma), Süßungsmittel (Acesulfam K) und Schmier- bzw. Gleitmitteln (Magnesiumstearat und Stearinsäure) in einem Trommelmischer für etwa 5 bis 10 Minuten unter Bildung eines Gemisches vermischt.
    • 5. Das Gemisch wurde dann auf einer Rundlauftablettenpresse unter Verwendung einer Fertigungsmittelgröße von 11,1 oder 12,7 mm unter Bildung von Tabletten mit einer anfänglichen Härte von 4,9 bis 14,7 N (0,5 bis 1,5 kp) und einem Zielgewicht, entsprechend einer 200 mg-Dosis Celecoxib, verpresst.
    • 6. Die Tabletten wurden einer Behandlung in einer Kammer unterworfen, durch welche Luft bei zwei spezifizierten Gruppen von Temperaturen und Bedingungen relativer Feuchtigkeit zirkulieren gelassen wurde. Zuerst wurde die Luft bei einer Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit von 80°C für etwa 45 Minuten durch die Kammer zirkulieren gelassen. Als Zweites wurde die Luft bei einer Temperatur von 50°C und einer relativen Feuchtigkeit von 30% für etwa 45 Minuten durch die Kammer zirkulieren gelassen. Die Ziel-Endhärte war 29 bis 39 N (3 bis 4 kp).
    Tabelle 1. Zusammensetzung (%) der schnell-zergehenden Tabletten F1 bis F7
    Formulierung Nr. F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7
    Fertigungsmittel (mm) 11,1 11,1 12,7 12,7 11,1 11,1 11,1
    Celecoxib 25,0 33,0 50,0 50,0 60,0 50,0 50,0
    Mannit1 66,75 58,75 40,25 41,75 31,75 41,75 39,25
    Maltose 5,0 5,0 6,5 5,0 5,0 5,0 7,5
    Magnesiumstearat 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 1,00
    Stearinsäure 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 1,00
    Natriumlaurylsulfat 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,0 1,0
    Acesulfam K 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 4,0 0,5
    Spearmint-Aroma 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
    Gesamt (%) 100 100 100 100 100 100 100
    Endgewicht (mg) 400 400 400 400 400 400 400
    • 1Mannit mit geringer Formbarkeit
  • Die Tablettenhärte bzw. -festigkeit wurde bestimmt, indem das Maß der Kraft, die erforderlich war, um die Tabletten zu zerbrechen, gemessen wurde. Die Daten der Tablettenhärte für die Formulierungen F1 bis F7 werden untenstehend in Tabelle 2 bereitgestellt.
  • Die Zerfallsprofile der Tabletten wurden in einer Standardzerfallsprüfung in vitro (U.S. Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701) unter den folgenden Bedingungen beurteilt. Die Tabletten wurden in einer Körbchen-Gestell-Anordnung platziert, die 6 offenendige Glasröhrchen enthielt, welche auf einem 10-mesh-Edelstahldrahtsieb („screen") vertikal gehalten wurden. Die Körbchen wurden dann in einer Tauchflüssigkeit, bestehend aus Wasser bei 37°C, mit einer Frequenz von 29 bis 32 Zyklen pro Minute angehoben und gesenkt. Ein vollständiger Zerfall der Tabletten wurde verzeichnet, wenn kein Rückstand der Tablette auf dem Sieb der Testvorrichtung zurückblieb, mit Ausnahme derjenigen, die aus einer weichen Masse bestanden, welche keinen offensichtlich festen Kern aufwies. Die Daten des Tablettenzerfalls in vitro für die Formulierungen F1 bis F5 werden untenstehend in Tabelle 2 unten bereitgestellt.
  • Die in vivo-Auflösungsprofile der Tabletten wurden bei menschlichen Subjekten gemäß der folgenden Vorgehensweise beurteilt. Ein Subjekt platzierte eine schnell-zergehende Tablette auf seiner Zunge und startete unmittelbar darauf einen Zeitmesser. Das Subjekt bewegte die Tablette mit der Zunge schonend gegen den oberen Teil des Mundes, wobei eine schonende Hin- und Her-Bewegung an der Tablette erzeugt wurde, ohne darauf zu beißen. Das Subjekt stoppte anschließend den Zeitmesser, unmittelbar nachdem das letzte merkbare Körnchen zerfallen war. Die Zeit bis zum Zerfall wurde dann aufgezeichnet.
  • Die in vivo-Zerfallsdaten für die Formulierungen F1 bis F7 werden untenstehend in Tabelle 2 unten bereitgestellt. Tabelle 2. Eigenschaften der schnell-zergehenden Celecoxib-Tablettenformulierungen F1 bis F7
    Formulierung Nr. F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7
    Mittlere Zerfallszeit (sec) 46 99,5 99,3 97,4 63,0 - -
    Mittlere Zerfallszeit in vivo (sec) 24,0 27,5 32,0 31,0 30,0 30,8 30,7
    Mittlere Härte (kp)* 3,6 3,6 2,4 4,0 2,7 3,5 3,2
    • *Zur Umwandlung von N mit 9,8067 multiplizieren.
  • Beispiel 2
  • Die schnell-zergehenden Celecoxib-Tablettenformulierungen F8 und F9 wurden mit den in Tabelle 3 unten gezeigten Komponenten hergestellt. Die Formulierungen wurden gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt.
    • 1. Celecoxib, Siliziumdioxid und Mannit mit geringer Formbarkeit wurden in einer Co-mil(-Mühle) von Klumpen befreit, wodurch ein Wirkstoffpulvergemisch erzeugt wurde.
    • 2. Das Wirkstoffpulvergemisch wurde in eine Glatt-Wirbelschichtanlage eingegeben und vorerhitzt. Die Einlassluft wurde verwendet, um die Fluidisierung des Pulverbetts bereitzustellen, und eine wässrigre Natriumlaurylsulfat (2,5 Gew.-%)-Lösung und eine wässrige Maltoselösung (15 Gew.-%) wurden auf die Pulverwirbelschicht gesprüht, was in feuchten Körnchen bzw. Granulaten resultierte. Es ist wichtig, dass kein Material an den Wänden der Verarbeitungsvorrichtung ("processor") haftete. Die feuchten Körnchen bzw. Granulate wurden dann Wirbel schickt-getrocknet.
    • 3. Die resultierenden getrockneten Körnchen bzw. Granulate wurden dann einem Vermahlungsschritt durch eine Co-mil(-Mühle) unter Bildung eines gemahlenen Granulats unterzogen.
    • 4. Das gemahlene Granulat wurde mit einem aromagebenden Mittel (Acesulfam K und Pefferminz-Aroma) und Schmier- bzw. Gleitmitteln (Magnesiumstearat und Stearinsäure) in einem Trommelmischer für etwa 5 Minuten unter Bildung eines Gemisches vermischt.
    • 5. Das Gemisch wurde dann in einer Korsch-Presse unter Verwendung eines Fertigungsmittels mit 11,9 mm zur Bildung von Tabletten mit einer anfänglichen Härte von etwa 9,81 N (1,0 kp) und einem endgültigen Tablettenzielgewicht von 400 mg verpresst.
    • 6. Die Tabletten wurden einer Behandlung in einer Kammer unterworfen, durch welche Luft bei zwei spezifizierten Gruppen von Temperaturen und Bedingungen relativer Feuchtigkeit zirkulieren gelassen wurde. Zuerst wurde die Luft bei einer Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit von 80% für etwa 40 Minuten durch die Kammer zirkulieren gelassen. Als Zweites wurde die Luft bei einer Temperatur von 50°C und einer relativen Feuchtigkeit von 30% für etwa 60 Minuten durch die Kammer zirkulieren gelassen.
    Tabelle 3. Zusammensetzungen (mg) der schnell-zergehenden Celecoxib-Tablettenformulierungen F8 und F9
    Formulierung Nr. F8 F9
    Fertigungsmittel (mm) 11,9 12
    Celecoxib 200 200
    Mannit1 165 167
    Maltose 20,0 20,0
    Magnesiumstearat 3,0 3,0
    Siliziumdioxid 2,0 2,0
    Stearinsäure 3,0 3,0
    Natriumlaurylsulfat 4,0 2,0
    Acesulfam K 2,0 2,0
    Spearmint-Aroma 1,0 1,0
    Gesamt 400 400
    • 1Mannit mit geringer Formbarkeit
    Tabelle 4. Eigenschaften der schnell-zergehenden Celecoxib-Tablettenformulierungen F8 und F9
    Formulierung Nr. F8 F9
    Mittlere Zerfallszeit in vitro (min) 1,01 2,13
    Mittlere Zerfallszeit in vivo (sec) 23 -
    Endgültige Härte (kp)* 3,2-4,0 4,6-5,4
    • *Zur Umwandlung von N mit 9,8067 multiplizieren.
  • Beispiel 3
  • Die schnell-zergehenden Valdecoxib-Tablettenformulierungen F10 und F11 wurden mit den in Tabelle 4 unten gezeigten Komponenten hergestellt. Die Formulierungen wurden gemäß dem folgenden Verfahren hergestellt.
    • 1. Valdecoxib, Siliziumdioxid und Mannit mit geringer Formbarkeit wurden in einer Co-mil(-Mühle) von Klumpen befreit, wodurch ein Wirkstoffpulvergemisch erzeugt wurde.
    • 2. Das Wirkstoffpulvergemisch wurde in eine Glatt-Wirbelschichtanlage eingegeben und vorerhitzt. Die Einlassluft wurde verwendet, um die Fluidisierung des Pulverbetts bereitzustellen, und eine wässrigre Maltoselösung (15 Gew.-%) wurde auf die Pulverwirbelschicht gesprüht, was in feuchten Körnchen bzw. Granulaten resultierte. Es ist wichtig, dass kein Material an den Wänden der Verarbeitungsvorrichtung haftete. Die feuchten Körnchen bzw. Granulate wurden dann Wirbelschicht-getrocknet.
    • 3. Die resultierenden getrockneten Körnchen bzw. Granulate wurden dann einem Vermahlungsschritt durch eine Co-mil(-Mühle) unter Bildung eines gemahlenen Granulats unterzogen.
    • 4. Das gemahlene Granulat wurde mit einem aromagebenden Mittel (Acesulfam K und Pefferminz- oder Spearmint-Aroma) und Schmier- bzw. Gleitmitteln (Magnesiumstearat und Stearinsäure) in einem Trommelmischer für etwa 5 Minuten unter Bildung eines Gemisches vermischt.
    • 5. Das Gemisch wurde dann in einer Korsch-Presse unter Verwendung eines Fertigungsmittels mit 11,9 mm zur Bildung von Tabletten mit einer anfänglichen Härte von 9,81 N (1,0 kp) und einem endgültigen Tablettenzielgewicht vom 400 mg verpresst.
    • 6. Die Tabletten wurden einer Behandlung in einer Kammer unterworfen, durch welche Luft bei zwei spezifizierten Gruppen von Temperaturen und Bedingungen relativer Feuchtigkeit zirkulieren gelassen wurde. Zuerst wurde die Luft bei einer Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit von 80% für etwa 40 Minuten durch die Kammer zirkulieren gelassen. Als Zweites wurde die Luft bei einer Temperatur von 50°C und einer relativen Feuchtigkeit von 30% für etwa 60 Minuten durch die Kammer zirkulieren gelassen.
    Tabelle 4. Zusammensetzungen (mg) der schnell-zergehenden Valdecoxib-Tablettenformulierungen F10 und F11
    Formulierung Nr. F10 F11
    Fertigungsmittel (mm) 11,9 11,9
    Valdecoxib 40 40
    Mannit1 326 326
    Maltose 20,0 20,0
    Magnesiumstearat 2,0 2,0
    Siliziumdioxid 2,0 2,0
    Stearinsäure 6,0 6,0
    Acesulfam K 2,0 2,0
    Spearmint-Aroma 2,0 -
    Pfefferminz-Arima - 2,0
    Gesamt 400 400
    • 1Mannit mit geringer Formbarkeit

Claims (42)

  1. Verfahren zum Herstellen einer oralen schnell zergehenden pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren umfasst: (a) eine Stufe des Feuchtgranulierens eines selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoffs, zusammen mit einem Flüssigkeits-bindenden Mittel, umfassend ein Saccharid mit hoher Formbarkeit, und (b) eine Stufe des Mischens eines Saccharids mit hoher Formbarkeit mit dem Wirkstoff, wobei die Stufen (a) und (b) in einer beliebigen Reihenfolge oder simultan erfolgen, um in der Bildung von Granulaten zu resultieren; wobei das Verfahren Mittel einschließt, um die Agglomeration des Wirkstoffs zu inhibieren, wobei die Mittel ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Zugabe eines Benetzungsmittels, Mitteln zum Vorbenetzen des Materials, das granuliert werden soll, und Mitteln zum Erhöhen des Luftflusses entlang des Umfangs des Granulierungsbeckens; wobei das Benetzungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus oberflächenaktiven Mitteln, hydrophilen Polymeren und Tonen; wobei das oberflächenaktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus quaternären Ammoniumverbindungen, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylethern, Polyoxyethylen-Block-Copolymeren, Polyoxypropylen-Block-Copolymeren, Polyoxyethylenfettsäureglyceriden, Polyoxyethylenfettsäureölen, Polyoxyethylenalkylethern, Polyoxyethylenfettsäureestern, Polyoxyethylensorbitanestern, Propylenglycolfettsäureestern, Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren, Salzen von Fettsäuren, Glycerylfettsäureestern, Sorbitanestern, Tyloxapol und Gemischen davon; wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff eine Verbindung mit der Formel
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    ist, worin R3 eine Methyl- oder Aminogruppe ist, R4 Wasserstoff oder eine C1-4-Alkylgruppe oder Alkoxygruppe ist, X N oder CR5 ist, wobei R5 Wasserstoff oder Halogen ist und Y und Z unabhängig Kohlenstoff- oder Stickstoffatome sind, die benachbarte Atome eines fünf- oder sechsgliedrigen Ringes definieren, der an einer oder mehreren Stellen unsubstituiert oder substituiert ist mit Oxo-, Halogen-, Methyl- oder Halogenmethylgruppen; wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff in einer Menge von 15 Gew.-% bis 75 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist; wobei das Saccharid mit hoher Formbarkeit eine Härte von 19,6 N (2 kp) oder mehr zeigt, wenn 150 mg des Saccharids unter Verwendung eines Stempels von 8 mm im Durchmesser unter einem Druck von 10 bis 50 kg/cm2 zu einer Tablette geformt werden; wobei das Saccharid mit geringer Formbarkeit eine Härte von weniger als 19,6 N (2 kp) zeigt, wenn 150 mg des Saccharids unter Verwendung eines Stempels von 8 mm im Durchmesser unter einem Druck von 10 bis 50 kg/cm2 zu einer Tablette geformt werden; wobei die schnell zergehende pharmazeutische Zusammensetzung innerhalb von 30 bis 200 Sekunden in einer Standardzerfallsprüfung in vitro, durchgeführt gemäß der US Pharmakopöe 24 (2000), Test Nr. 701, zerfällt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Stufe (b) vor oder simultan mit der Stufe (a) erfolgt.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Feuchtgranulierungsstufe Wirbelschichtgranulierung umfasst.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der fünf- bis sechsgliedrige Ring ausgewählt ist aus Cyclopentenon-, Furanon-, Methylpyrazol-, Isoxazol- und Pyridinringen, substituiert an nicht mehr als einer Position.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff ausgewählt ist aus Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on, (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure und 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff Celecoxib ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff Valdecoxib ist.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Saccharid mit geringer Formbarkeit ausgewählt ist aus Lactose, Mannit, Glucose, Saccharose und Xylit.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Saccharid mit geringer Formbarkeit Mannit in Pulverqualität ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Saccharid mit hoher Formbarkeit ausgewählt ist aus Maltose, Maltit, Sorbit und Oligosacchariden mit 2 bis 6 Monosaccharidresten.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Saccharid mit hoher Formbarkeit Maltose ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Benetzungsmittel in einer Gesamtmenge von 0,05 Gew.-% bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung zugegeben wird.
  13. Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend die Zugabe eines Gleitmittels.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Gleitmittel Siliziumdioxid ist.
  15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Gleitmittel in einer Gesamtmenge von 0,05 Gew.-% bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung zugegeben wird.
  16. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff in einer Gesamtmenge von 45 Gew.-% bis 75 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Saccharid mit hoher Formbarkeit in einer Gesamtmenge von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  18. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Saccharid mit geringer Formbarkeit in einer Gesamtmenge von 10 Gew.-% bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  19. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis des Saccharids mit hoher Formbarkeit zu dem Saccharid mit geringer Formbarkeit 2:100 bis 20:100 beträgt.
  20. Verfahren nach Anspruch 1, weiterhin umfassend (c) eine Stufe des Mischens der Granulate mit mindestens einem Schmiermittel, einem Süßungsmittel und einem Aroma-gebenden Mittel, um eine Tablettiermischung zu bilden, und (d) eine Stufe des Verpressens der Tablettiermischung, um orale schnell zergehende Tabletten zu bilden.
  21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Parameter in der Stufe des Verpressens (d) so eingestellt sind, dass Tabletten mit einer Härte von 9,8 bis 98 N (1 bis 10 kp) bereitgestellt werden.
  22. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Stufe (b) eine Stufe des Mischens eines Saccharids mit geringer Formbarkeit und eines Gleitmittels mit dem Wirkstoff ist.
  23. Orale schnell zergehende pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 22.
  24. Orale schnell zergehende Zusammensetzung nach Anspruch 23, umfassend einen selektiven Cyclooxygenase-2-inhibierenden Wirkstoff, dispergiert in einer Matrix, umfassend ein Saccharid mit geringer Formbarkeit und ein Saccharid mit hoher Formbarkeit.
  25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, weiterhin umfassend ein Benetzungsmittel.
  26. Zusammensetzung nach Anspruch 25, wobei das Benetzungsmittel wie in Anspruch 1 definiert ist.
  27. Zusammensetzung nach Anspruch 24, weiterhin umfassend ein Gleitmittel.
  28. Zusammensetzung nach Anspruch 27, wobei das Gleitmittel wie in Anspruch 14 oder 15 definiert ist.
  29. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff in einer Menge von 1 Gew.-% bis 75 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  30. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei der selektive Cyclooxygenase-2-inhibierende Wirkstoff in einer Menge von 45 Gew.-% bis 75 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  31. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Saccharid mit geringer Formbarkeit wie in den Ansprüchen 8 und 9 definiert ist.
  32. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Saccharid mit geringer Formbarkeit in einer Menge von 10 Gew.-% bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  33. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Saccharid mit hoher Formbarkeit wie in den Ansprüchen 10 und 11 definiert ist.
  34. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Saccharid mit hoher Formbarkeit in einer Menge von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden ist.
  35. Zusammensetzung nach Anspruch 24, wobei das Gewichtsverhältnis des Saccharids mit hoher Formbarkeit zu dem Saccharid mit geringer Formbarkeit 2:100 bis 20:100 beträgt.
  36. Zusammensetzung nach Anspruch 24, die eine Tablette ist.
  37. Tablette nach Anspruch 36, die innerhalb von 30 bis 300 Sekunden in einer Standardzerfallsprüfung in vitro zerfällt.
  38. Zusammensetzung nach Anspruch 36, die innerhalb von 5 bis 60 Sekunden nach dem Platzieren in der Mundhöhle eines Subjektes zerfällt.
  39. Verwendung einer Zusammensetzung nach den Ansprüchen 24 bis 38 zur Herstellung eines Medikaments zur oralen Behandlung eines medizinischen Zustands oder einer medizinischen Störung bei einem Sängersubjekt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Entzündung, Schmerz, Fieber, Arthritis, arthritischen Störungen, Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Frühgeburt, Tendinitis, Bursitis, allergischer Neuritis, Cytomegalovirus-Infektiosität, Apoptose, einschließlich HIV-induzierter Apoptose, Lumbago, Lebererkrankung, Psoriasis, Ekzem, Akne, Verbrennungen, Dermatitis und Schädigung durch ultraviolette Strahlung, postoperativer Entzündung, gastrointestinaler Zustände, Migränekopfschmerzen, Periarteriitis nodosa, Thyreoiditis, aplastischer Anämie, Hodgkinscher Krankheit, Skleroderma, rheumatischem Fieber, Diabetes Typ I, Erkrankung der motorischen Endplatte, Erkrankung der Substantia alba, Sarkoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensibilität, Schwellung nach Verletzung, Myokardischämie, ophthalmischen Erkrankungen, akuter Verletzung des Augengewebes, Lungenentzündung, Osteoporose, Störungen des zentralen Nervensystems, allergischer Rhinitis, Atemnotsyndrom, Endotoxinschocksyndrom, kardiovaskulären Störungen mit Entzündungsbezug, vaskulären Erkrankungen, Koronararterienerkrankung, Aneurisma, vaskulärer Abstoßung, Arteriosklerose, Myokardinfarkt, Embolie, Schlaganfall, Thrombose, Angina, Koronarplaque-Entzündung, Störungen mit Angiogenesebezug, Neoplasie, Hornhauttransplantatabstoßung, Augenneovaskularisierung, Netzhautneovaskularisierung, Makuladegeneration, retrolentaler Fibroplasie, Glaukom, Magengeschwür, Hämangiomen, Störungen des weiblichen Reproduktionssystems, Fibrose, die bei Strahlentherapie auftritt und adenomatösen Polypen.
  40. Verwendung nach Anspruch 39, wobei das Sängersubjekt ein menschliches Subjekt ist.
  41. Verwendung nach Anspruch 40, die weiterhin eine Kombinationstherapie mit einem oder mehreren Wirkstoffen umfasst, ausgewählt aus Opioiden und anderen Analgetika.
  42. Verwendung nach Anspruch 40, die weiterhin eine Kombinationstherapie mit einer Opioidverbindung umfasst, ausgewählt aus Codein, Meperidin und Morphin.
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