KR20030045035A - 시클로옥시게나제-2 억제제의 경구 고속-용해 제제 - Google Patents

시클로옥시게나제-2 억제제의 경구 고속-용해 제제 Download PDF

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레트랑티.
카랄리튜그럴티.
콘트니마크제이.
사스트리스리콘다브이.
니샤드햄자나키알.
쥬니어. 파그리에로아서제이.
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파마시아 코포레이션
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Abstract

(a) 높은 성형성을 가지는 당류를 포함하는 액체 결합제와 함께 약물을 습윤 과립화하는 단계, 및 (b) 낮은 성형성을 가지는 당류를 약물과 혼합시키는 단계를 포함하며, 상기 단계 (a) 및 (b)는 어떤 순서로 또는 동시에 발생하여 과립의 형성을 초래하는 것을 특징으로 하는, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 경구 고속-용해 조성물의 제조 방법이 제공된다. 이 방법은 선택적으로 예를 들어, 습윤제의 첨가와 같은 약물의 응집을 억제하는 수단을 포함한다. 선택적으로 이 방법은 정제 혼합물을 형성하기 위하여 과립을 적어도 하나의 윤활제, 감미제 및 향미제와 혼합시키는 단계, 및 (d) 경구 고속-용해 정제를 형성하기 위하여 정제 혼합물을 압축하는 단계를 더 포함한다. 또한 이러한 방법에 의해서 제조된 조성물이 제공된다.

Description

시클로옥시게나제-2 억제제의 경구 고속-용해 제제{ORAL FAST-MELT FORMULATION OF A CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR}
치료적으로 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 COX-2 억제 효과를 가지고, 특이적 COX-2 매개 장애 또는 그러한 장애 일반의 치료 또는 예방에 유용성을 가지는 수많은 화합물이 보고되었다. 그러한 화합물 중에는 Talley 등의 미국 특허 번호 5,760,068에 보고된 바와 같은 다수의 치환 피라졸릴 벤젠술폰아미드가 있으며, 예를 들어 본원에서 셀레콕시브(I)로 언급되는 화합물 4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드, 및 본원에서 데라콕시브(II)로 언급되는 화합물 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-디플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드가 있다.
치료적으로 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 COX-2 억제 효과를 가진다고 보고된 다른 화합물은 Talley 등의 미국 특허 번호 5,633,272에 보고된 치환 이소옥사졸릴 벤젠술폰아미드이며, 본원에서 발데콕시브(III)로 언급되는 화합물 4-[5-메틸-3-페닐이소옥사졸-4-일]벤젠술폰아미드를 포함한다.
치료적으로 및/또는 예방적으로 유용한 선택적 COX-2 억제 효과를 가진다고 보고된 또 다른 화합물은 Ducharme 등의 미국 특허 번호 5,474,995에 보고된 치환 (메틸술포닐)페닐 푸라논이며, 본원에서 로페콕시브(IV)로 언급되는 화합물 3-페닐 -4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 포함한다.
미국 특허 제5,981,576호(Belley 등)는 3-(1-시클로프로필메톡시)-5,5-디메틸-4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온 및 3-(1-시클로프로필에톡시)-5,5-디메틸 -4-[4-(메틸술포닐)페닐]-5H-푸란-2-온을 포함하여, 선택적 COX-2 억제성 약물로서 유용한 것으로 알려진 추가의 (메틸술포닐)페닐 푸라논 계열을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,861,419호(Dube 등)는, 예컨대 화합물 5-클로로-3-(4-메틸술포닐)페닐-2-(2-메틸-5-피리디닐)피리딘(V)을 포함하여 선택적 COX-2 억제성 약물로서 유용한 것으로 알려진 치환된 피리딘을 개시하고 있다.
유럽 특허 출원 제0 863 134호에는 선택적 COX-2 억제성 약물로서 유용한 것으로 알려진 화합물 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온이 개시되어 있다.
미국 특허 제6,034,256호는 화합물 (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산(VI)을 포함하여 선택적 COX-2 저해성 약물로서 유용한 것으로 알려진 벤조피란류를 개시하고 있다.
국제특허공보 번호 WO 00/24719 는 화합물 2-(3,4-디플루우로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논을 포함하여 선택적 시클로옥시게나제-2-억제성 약물로서 유용한 것으로 알려진 치환 피리다지논을 개시하고 있다.
선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 조제 조성물, 특히 삼키기 쉬운 조성물에 대한 요구가 존재한다. 삼키기 쉬운 약물 송달 시스템은 종래의 제형에 비하여, 중장년층, 어린 아이 및 종래의 경구 조제물을 삼키는 것에 어려움을 가지는 환자군과 같은 집단에 특히 많은 이점을 제공할 수 있다.
정제, 알약 또는 캡슐과 같은 일반적인 경구 제형은 일반적으로 물과 함께 삼켜야만한다. 약한 삼키기 능력을 가진 많은 소아 및 중장년층 환자는 이러한 제형을 삼키기를 꺼려하거나 할 수 없을 것이다.
분말 및 과립이 추가적으로 일반적으로 사용된 경구용 제형이다.
그러나, 이러한 제제는 구강에 남아있으려는 제제의 경향에 기인하여 완전히 삼키는 것이 어려울 수 있다. 어떤 경우에, 분말화된 제형을 섭취하는 환자는 분말로 인해 질식감을 느끼거나, 의치아래 남아있는 과립때문에 통증이나 불쾌함을 느낄것이다. 추가적으로, 분말 및 과립은 전형적으로 장년층 환자들이 종종 실행에 어려움을 느끼는 일인, 포장을 찢거나 파열시킨 후에만 사용될 수 있다.
더욱이, 분말 및 과립 제형은 그것이 전형적으로 섭취전에 물 또는 다른 액체 담체의 적합한 양으로 희석되어야만 하는 때에 섭취하는 것이 불편한다. 이것은 일상에서 물이 항상 용이하게 얻어질 수 있는 것이 아니기 때문에, 특히 의약이 통증의 빠른 경감을 제공하기 위해서 요구되는 때에 문제가 된다. 더욱이, 액체에서 용해 또는 현탁된 후에 섭취되는 분말 또는 과립은 상대적으로 다량의 액체-기제 의약이 취침전 섭취되는 때에 밤에 배뇨 문제를 경험하는 것과 같은 요실금을 앓는 장년층 환자에게 또한 문제될 수 있다.
시럽 및 엘리시르는 추가적으로 일반적으로 사용된 경구 제형이다. 그러나, 장년층 환자 및 정확한 양을 측정함에 어려움을 가지는 환자들은 적당한 투약량을 그들에게 투여하는 것이 어려울 것이므로 매 투약시 도움을 필요로 한다.
본원에 참고문헌으로 수록된 국제 특허공개번호 WO 00/32189 는 다양한 셀레콕시브의 경구 제제를 개시한다. 그러나, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 함유하는 조성물의 삼키기 쉬운 고체 제제는 기재되어 있지 않다.
확장되는 장년층 인구의 관점에서, 나이-관련 징후를 치료하기 위한 안전하고, 효과적이고, 삼키기 쉬운 약학적 제제, 장년층 환자가 자가 투여 및 섭취하는 것이 편리한 제제를 개발시키는 것이 매우 중요하게 되었다.
본원에 참고문헌으로 수록된 U.S. 특허번호 5,576,014 는 높은 성형성 당류와 함께 낮은 성형성 당류를 과립화하는 단계 및 과립을 몰딩으로 압축시키는 단계에 의해서 제조된 협내로 용해되는 압축된 몰딩을 개시한다. 결과의 몰딩은 약물을 포함할 수 있고, 협면와동에서의 빠른 붕해 및 용해를 나타내지만, 제조 및 분배동안 파괴되지 않을 만큼의 충분한 경도를 유지하는 것으로 알려진다. U.S.특허번호 5,576,014 의 압축된 몰딩은, 일반적으로 타액에 함유된 것 이외의 수분에 대한 요구 없이, 일반적으로 담체 물질, 전형적으로 설탕, 및 구강에서 동시적인 약물의 빠른 붕해 및 분산과 연관된, 빠른 붕해를 나타내는 "고속-용해 정제"로 알려진 제형의 유형이다. 이러한 정제로 조제된 약물은 쉽게 삼켜진다.
그러나, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 고속-용해 정제에 대한 어떤 도전을 제공한다. 예를 들어, 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸술포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온, 에톡리콕시브 및 로페콕시브를 포함하는 많은 선택적 시클로옥시게나제-2 억제 화합물은 수성 배지에서 매우 작은 용해성을 가진다. 게다가, 예를 들어 셀레콕시브와 같은 어떤 것은 상대적으로 높은 투여 요구량을 가진다. 셀레콕시브는 또한 정전기 및 점착 성질, 낮은 용적 밀도, 낮은 압축률 및 불충분한 유동성과 같은 독특한 물리적 및 화학적 성질의 결과로서 어려움을 제공한다.
적어도 부분적으로는 이러한 성질에 기인하여, 셀레콕시브 결정은 혼합하는 동안 함께 분리 및 응집하는 경향이 있어서, 바람직하지 않게 셀레콕시브의 거대하고, 수-불용성인 응집체를 함유하는 비균질로 혼합된 조성물을 초래한다. 그러므로, 입에서의 빠르고 완전한 붕해를 위한 바람직한 혼합 균질성을 가지는 셀레콕시브를 함유하는 고속-용해 조성물을 제조하는 것이 어렵다.
본원에 사용될 때, 용어 "고속-용해"는 활성제 또는 약물이 피험자에게 경구 투여하자 마자 구강내에서 붕해됨으로써 삼킴, 및 연속적인 흡수에 의한 위장관으로의 진입을 위하여 전형적으로 미립자 형태로 약물을 방출시키는 담체에 의해서 형성된 매트릭스내에 분포 또는 분산되는 정제와 같은 조성물을 말한다. 용어 "구강"은 협면와동(치아와 잇몸의 정면 구강 부분)뿐만 아니라 혀밑과 혀위의 공간을 포함하는 구강내의 전체 내부를 포함한다.
치료적 유효성을 위하여 많은 투약량을 요구하는 약물에 관하여, 치료적 투약량을 제공하기 위해서 요구되는 고속-용해 정제의 큰 크기가 제한 요인일 수 있다. 정제 크기를 감소시키기 위해서, 약물 부하가 허여된 제제에서 증가할 수 있다. 그러나, 전형적인 고속-용해 정제 제제는 정제에서 활성 약제의 상대량이 증가할 때 ,쉽게 용해 및/또는 붕해가능한 담체의 양에 해당하는 감소 때문에 적어도 부분적으로 그들의 빠른 붕해 특징을 상실하기 시작한다. 대안으로, 적은 약물 부하를 가지는 몇몇의 정제가 섭취되어야만 하고, 이것은 환자의 불편 및 감소된 복용률을 초래할 수 있다.
상기에 개시된 셀레콕시브의 물리적 및 화학적 특징은 또한 과립화 동안에 난제로 존재한다. 정제로서 압축되기 위해서, 셀레콕시브와 같은 불충분한 유동성 및/또는 압축률 성질을 가지는 약물은 일반적으로 정제화 전에 예를 들어, 고속-전단 과립화 또는 유동층 과립화와 같은 습윤 과립화 방법으로 과립화되어야만 한다.
본원에 사용될 때, 용어 "과립화 유체"는 유동층 과립화 또는 다른 습윤 과립화 공정동안에 예를 들어, 분무에 의해서 분말층에 첨가되는 어떤 유체 물질을 말한다. 과립화 유체는, 필요한 것은 아니지만, 용액 또는 현탁액에 결합제 및/또는 다른 부형제를 함유할 수 있다. 본원에 사용될 때, 용어 "분말층"은 습윤 과립화동안 어떤 시점에서 과립화 용기에 존재하는 고체 입자 및 거기에 첨가된 고체 과립화 유체를 포함하는 모든 물질을 말한다.
유동층 과립화는 전통적인 고속-전단 습윤 과립화에 비하여 몇가지 이점을 제공한다. 예를 들어, 먼지에 의한 오염에 대하여 요구되는 핸들링 및 그에 대한 가능성이 감소된다. 유동층 과립화는 또한 고속-전단 과립화보다 더욱 쉽게 자동화될 수 있어서 핸들링 시간 및 공간 모두의 절감을 제공한다. 그러나, 낮은 수용성의 셀레콕시브 및 다른 시클로옥시게나제-2 억제성 약물에 의해 제공되는 상기 언급된 도전은 특히 약물 부하가 증가할 때, 유동층 과립화를 어렵게 만들수 있다. 예를 들어, 셀레콕시브 입자는 입자의 응집을 촉진하는 내재적인 정전기, 점착 성질을 가진다. 더욱이, 셀레콕시브의 높은 수-불용성, 소수성 성질은 과립화 동안에 과립화 유체에 의하여 이러한 응집된 약물 입자의 습윤화를 억제한다. 습윤성의 부족은 약물 응집체의 분리를 억제한다. 유동층 과립화 공정동안에, 이러한 응집 및 불충분한 습윤은 과립화될 물질의 완전한 유체화를 방지하도록 작용할 수 있고, 결과적으로 비효과적인 과립을 초래한다.
다른 효과중에서, 비효율적인 과립화는 고속-용해 정제에 매우 불리한 특성인, 저분쇄 강도 및/또는 증가된 붕해 시간을 가지는 비균질 정제의 조제를 유도할 수 있다. 저분쇄 강도를 가지는 정제는 브리스터 포장으로부터 제거되자 마자 파손되는 경향이 있거나, 택일적으로, 너무 연하여 병에 담을때 그들의 완전성을 유지하기에 어렵다.
따라서, 이런 저러한 이유로, 상기 논의된 어떤 어려움이 해결된다면, 종래의 습윤 과립화 방법으로 제조될 수 있는 셀레콕시브와 같은 낮은 용해성의 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 고속-용해 제제를 제공하는 것이 당업계에 훨씬 바람직한 진보일 것이다.
발명의 개요
본 발명에 따라서, (a) 높은 성형성의 당류를 포함하는 결합제와 함께 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 습윤 과립화하는 단계, 및 (b) 낮은 성형성의 당류를 약물과 함께 혼합시키는 단계를 포함하는 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 경구 고속 용해 조성물의 제조 방법으로서, 상기 단계 (a) 및 (b) 는 어떤 순서로 또는 동시에 발생하여 과립의 형성을 초래하는 것을 특징으로 하는 제조 방법이 제공된다. 바람직한 구체예에서, 방법은 약물의 응집을 억제하는 수단을 포함한다.
본원의 당류에 적용될 때, 용어 "낮은 성형성"은 상기 언급된 U.S. 특허번호 5,576,014 에 따라서, 150mg 의 당류가 10 내지 50 kg/cm2의 압력하에서 직경 8mm 의 펀치를 사용하여 정제로 제조될 때, 일반적으로 2kp 이하의 경도를 나타내는 당류를 말한다. 따라서, 본원에서 요구되는 낮은 성형성의 당류는 Khankari 등의 U.S. 특허번호 6,024,981(이것의 개시는 본원에 참고문헌으로 수록된다)에 정의될 때 "간접적 압축 설탕"일 수 있다. 특히, 낮은 성형성의 당류는 예를 들어 약 10㎛ 내지 약 80㎛의 평균 입자 크기와 같은 전형적으로 미세한 입자 크기를 가지고, 예비 과립화되지 않는다. 상기에 언급된 U.S.특허번호 6,024,981 은 그것의 압축률 및 유동성을 감소시키는 설탕의 입자 크기를 감소시키는 것이 제약학 산업에서 이미 잘 알려져있다는 것을 개시한다. 미세한 입자 크기에서조차도, 모든 당류가 본원에 요구되는 대로 "간접적 압축 설탕" 또는 낮은 성형성의 당류인 것은 아니다. 낮은 성형성의 당류의 예는 적어도 예비-과립화없는 미세한 미립자 형태일 때, 락토스, 만니톨, 글루코스, 수크로스, 크실톨등을 포함한다.
본원의 당류에 적용될 때, 용어 "높은 성형성"은 상기 언급된 U.S. 특허번호 5,576,014 에 따라서, 150mg 의 당류가 10 내지 50 kg/cm2의 압력하에서 직경 8mm의 펀치를 사용하여 정제로 제조될 때, 일반적으로 2kp 또는 그 이상의 경도를 나타내는 당류를 말한다. 따라서, 본원에서 요구되는 당류는 상기 언급된 U.S.특허번호 6,024,981 에 정의될 때, "직접적인 압축 설탕"일 수 있다. 높은 성형성의 당류의 예는 말토스, 말티톨, 솔비톨 등을 포함한다.
본 발명의 방법에 포함된 응집을 억제하는 수단은 약물 응집을 예방 또는 감소시키거나, 현존하는 약물 응집체의 분리를 촉진하기 위하여 고속-용해 조성물의 제조동안에 취하여진 어떤 방법이다. 예를 들어, 유동층 과립화에서, 응집을 억제하는 수단은 과립화되는 분말 물질의 과립화 유체에 의해서 개선된 습윤성을 제공하는 효과를 가지는 습윤제의 첨가를 포함할 수 있다. 대안으로 또는 추가적으로, 과립화동안에 응집을 억제하는 수단은 분무능을 가지는 추가의 외부 처리장치를 채용하는 것, 및/또는 과립화 용기의 외면을 따라서 대기 유동을 증가시키도록 적합화된 대기 분배기 플레이트를 사용하는 것과 같은 과립화되는 분말 물질을 예비-습윤시키는 것을 포함할 수 있다. 응집을 억제하는 다른 수단은 당업자에게 잘 알려질 것이고 본원에 포함된다.
응집의 억제는 다양한 메카니즘으로 이루어질 수 있다. 특정 메카니즘은 감소된 응집의 결과 및/또는 응집체의 분리가 이루어지는 한 중요하지 않다.
본 발명의 방법에서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물, 낮은 성형성의 당류 및, 선택적으로, 다른 부형제는, 필요하다면, 별개로 습윤 과립화될 수 있다. 그러나, 현재의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 낮은 성형성의 당류 및 높은 성형성의 당류와 함께, 더욱 바람직하게는 습윤제와 함께, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 습윤 과립화를 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 낮은 성형성의 당류와 함께 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 혼합화 하는 단계에 이어서, 높은 성형성을 가지는 당류 및 습윤제와 결과의 혼합물을 습윤 과립화하는 단계를 포함한다.
더욱 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 방법은 제1의 유형의 과립을 얻기 위해서 높은 성형성을 가지는 당류와 함께 낮은 성형성을 가지는 당류의 습윤 과립화하는 단계, 제2의 유형의 과립을 얻기위해서 높은 성형성을 가지는 당류 및 습윤제와 함께 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 습윤 과립화 단계, 및 상기 제1의 유형 및 제2의 유형의 과립을 혼합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 방법은 예를 들어, 경구 고속-용해 정제와 같은 고체 제형을 제조하기 위하여 상기에 요약된 어떤 방법에 의해서 제조된, 예를 들어 유동층 과립화된 조성물과 같은, 습윤 과립화된 조성물을 압축하는 단계를 더 포함한다.
낮은 성형성의 당류 및 높은 성형성의 당류를 포함하는 매트릭스내에 분산된 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 가지는 경구 고속-용해 조성물이 본 발명의 더이상의 구체예이다. 이 구체예의 바람직한 조성물은 경구 고속-용해 정제이다. 더이상의 구체예는 본원에 개시된 방법에 의해서 제조된, 예를 들어, 경구 고속-용해 정제와 같은 경구 고속-용해 조성물이다.
본 발명의 바람직한 정제는 표준 체외 붕해 분석법(예를 들어, U.S. Pharmacopeia 24(2000), 시험번호 701)에 배치된 후에 약 30 내지 약 150 초내에붕해되고 및/또는 피험자의 구강내에 배치된 후에 약 5 내지 약 60 초내에 붕해된다. 바람직하게는, 이러한 정제는 약 1kp 내지 약 10kp 의 경도를 가진다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 낮은 성형성의 당류, 높은 성형성의 당류 및 습윤제를 포함하는 매트릭스내에 분산된 낮은 수용성의 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 포함하는 경구 고속-용해 약학적 조성물이 제공된다. 이러한 조성물은 본원에 기재되거나 어떤 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본원에서 용어 "분산된"은 약물이 실질적으로 비응집된 것을 의미한다. 습윤제는 조성물의 제조동안에 약물의 응집을 억제하기에 충분한 양으로 존재한다. 구체예의 조성물은 바람직하게는 상기에 정의된 대로의 붕해 및 경도 성질을 가지는 정제이다.
본 발명의 방법은 놀랍게도 효과적인 방식으로 상기에 언급된 적어도 어떤 난제에 대한 해결책을 발견하였다. 그러므로, 당업계에 유의한 진보로서, 현재 낮은 수용성의 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물이 신규하고, 삼키기 용이한, 고속-용해 제제로 제공된다. 본 발명의 특정 이점은 낮은 수용성의 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 함유하는 경구 고속-용해 정제이고, 예를 들어, 셀레콕시브와 같은 상대적으로 높은 투약 요구량을 가지는 이러한 이러한 약물조차도 유동층 과립화 및 압축에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 경구 고속-용해 정제는 제조에 효과적이고, 편리하고 삼키기 쉬운 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 현재까지 현존하지 않는 제형을 제공한다.
또한, 본 발명의 조성물의 치료적 방법 및/또는 예방적 사용, 및 의약의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 사용 방법이 본 발명에 의해서 제공된다. 본 발명의다른 특징은 이하에서 일부분 자명하게 그리고 일부분 강조될 것이다.
본 발명은 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 함유하는 경구 송달가능한 제약학적 조성물, 그러한 조성물의 제조 방법, 그러한 조성물을 이것을 필요로 하는 피험자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 치료 방법, 및 의약의 제조에서 그러한 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 경구내 붕해 제약학적 조성물, 즉, 경구 고속-용해 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은 고속 성형성의 당류를 포함하는 결합제와 함께 약물을 습윤 과립화하는 단계, 및 낮은 성형성의 당류를 약물과 함께 혼합화하는 단계를 포함한다. 습윤 과립화 단계 및 혼합 단계는 어떤 순서로 또는 동시에 발생하여 과립을 형성할 수 있다. 이 방법은 약물의 응집을 억제하는 수단을 포함한다. 이러한 방법에 의해서 제조된 조성물은 본 발명의 구체예를 제공한다.
본 발명의 더이상의 구체예는 낮은 성형성을 가지는 당류, 높은 성형성을 가지는 당류, 바람직하게는 조성물의 조제 동안에 약물의 응집을 억제하기에 충분한 양으로 존재하는 습윤제를 포함하는 매트릭스에 분산된 낮은 수용성의 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 포함하는 구강내 붕해성 제약학적 조성물이다.
본 발명의 더이상의 구체예는 낮은 성형성의 당류, 높은 성형성의 당류, 및 활택제, 바람직하게는 이산화 규소를 포함하는 매트릭스에 분산된 낮은 수용성의 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 포함하는 구강내 붕해성 제약학적 조성물이다. 이러한 조성물은 습윤제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 약 1mg/ml 이하의 수중 용해성을 가지는 선택적 시클로옥시게나제-2 억제 화합물에 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 방법 및 조성물은 다음 화학식(VII)을 가지는 화합물에 적합하다.
상기 식에서, R3는 메틸 또는 아미노기이고, R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이며, X는 N 또는 CR5[이 때, R5은 수소 또는 할로겐임]이고, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소 원자이다. 바람직한 이러한 5원 내지 6원 고리로는 1 이하의 위치에서 치환된 시클로펜테논, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리이다.
예로서, 본 발명의 조성물은 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸 설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산, 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논, 더욱 바람직하게는 셀레콕시브 및 발데콕시브, 로페콕시브, 및 가장 바람직하게는 셀레콕시브 및 발데콕시브에 적절하다.
본 발명은 특히 셀레콕시브를 참조하여 본 명세서에서 예시하고 있으며, 수중 용해성이 낮은 임의의 기타 선택적 COX-2 저해성 화합물은, 필요에 따라 본 명세서에 개시된 방법 조성물 중 셀레콕시브 대신에 전체적으로 또는 부분적으로 치환될 수 있음을 알 것이다.
선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 제조
본 발명의 방법 및 조성물에 사용된 셀레콕시브는 예를 들어, Talley 등의 U.S. 특허번호 5,466,823 또는 Zhi & Newaz 의 U.S. 특허번호 5,892,053 에 보고된 방법에 의해서 그 자체로 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 다른 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 예를 들어, 상기-언급된 U.S.특허번호 5,633,272 의 발데콕시브의 경우 및 상기 언급된 U.S.특허번호 5,474,995 의 로페콕시브의 경우와 같은 이러한 약물을 기재하는 특허문헌에 보고된 방법을 포함하여; 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해서 제조된 투약량
본 발명의 셀레콕시브 조성물은 바람직하게는 약 10mg 내지 약 1000mg, 더욱 바람직하게는 약 25mg 내지 약 400 mg, 및 가장 바람직하게는 약 50 mg 내지 약 200 mg 의 1일 투약량으로 셀레콕시브를 포함한다.
다른 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물의 경우에, 1일 투약량은 이러한 약물의 치료적 유효량으로 알려진 범위내일 수 있다. 바람직하게는, 1일 투약량은 상기에 직접 표시된 1일 투약량 범위내의 셀레콕시브에 치료적 동량을 제공하는 범위내이다.
본 발명의 셀레콕시브 조성물의 투약량 단위는 전형적으로 약 10 mg 내지 약 400 mg 의 셀레콕시브, 예를 들어, 10, 20, 37.5, 50, 75, 100, 125, 150, 175,200, 250, 300, 350 또는 400 mg 의 셀레콕시브 투약량을 함유한다. 바람직한 투약단위는 약 25mg 내지 약 400 mg 의 셀레콕시브를 함유한다. 더욱 바람직한 투약 단위 형태는 약 50 mg 내지 약 200 mg 의 셀레콕시브를 함유한다. 특정 투약 단위는 특정된 1일 투약량을 얻기위해 사용된 바람직한 투여 빈도에 적합화되도록 선택될 수 있다. 투여되는 조성물의 단위 제형의 양 및 상태 및 장애를 치료하기 위한 투약 섭생은 나이, 체중, 성 및 피험자의 건강 상태, 상태 또는 장애의 심각성, 투여 경로 및 빈도, 및 선택된 구체적인 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이므로, 광범위하게 다양할 것이다. 그러나, 대부분의 목적의 경우에, 1일 1회 또는 1일 2회 투여 섭생법이 원하는 치료 효험을 제공한다는 것이 기대된다.
셀레콕시브 조성물에서, 셀레콕시브는 약 1중량%, 바람직하게는 약 4중량%, 더욱 바람직하게는 약 10중량%, 및 더 더욱 바람직하게는 약 20중량%의 최소 농도로 조성물에 존재할 수 있다. 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물이 셀레콕시브보다 더욱 낮은 투약량에서 치료적으로 효과적인 경우에, 최소 농도는 셀레콕시브의 경우에 바로 위에 지적된 것보다 더욱 낮을 수 있다; 예를 들어, 발데콕시브의 경우에 약물은 약 0.1중량%의 최소 농도로 존재할 수 있다. 셀레콕시브는 약 60중량%, 더욱 전형적으로는 약 50중량%의 최대 농도로 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물의 유용성
본 발명의 조성물은, 제한은 없지만 염증, 통증 및/또는 발열을 특징으로 하는 장애들을 포함하여, 시클로옥시게나제-2(COX-2)에 의해 매개된 광범위한 범위의장애의 치료 및 예방에 유용하다. 그러한 조성물은 예컨대 관절염의 치료에서 항-염증제로서 특히 유용하며, COX-1에 비하여 COX-2에 대한 선택성이 결여된 종래의 비스테로이드성 항-염증성 약물(NSAID)의 조성물보다 현저히 덜 해로운 부작용을 가진다는 추가의 이점을 가진다. 특히, 본 발명의 조성물은 종래의 NSAID의 조성물과 비교하여, 상부 위장 궤양 및 출혈을 포함하는 위장 독성 및 위장 자극의 가능성을 감소시키고, 유체 체류 및 고혈압의 악화를 가져오는 신장 기능의 감소와 같은 신장 부작용의 가능성을 감소시키고, 혈소판 기능의 억제를 포함하는 출혈 시간에 대한 효과를 감소시키고, 어쩌면 아스피린-민감성 천식 환자에서 천식 발작을 유도하는 능력을 줄인다. 따라서, 본 발명의 조성물은, 그러한 NSAID가 예를 들어 소화성 궤양, 위염, 국한성 장염, 궤양성 대장염, 게실염을 가지거나 또는 장 병소의 재발 병력을 가지는 환자; 위장 출혈, 저프로트롬빈혈증과 같은 빈혈을 포함하는 응고 장애, 혈우병 또는 다른 출혈 문제; 신질환; 또는 수술전의 환자 또는 항응고제를 복용중인 환자에서 금기시되는 경우, 종래의 NSAID에 대한 대안으로서 특히 유용하다
이러한 조성물은 제한은 없지만 류마티스성 관절염, 척추관절병증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반성 루프스 및 연소성 관절염을 포함하여, 여러 가지 관절염성 장애를 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 천식, 기관지염, 생리통, 출산예정일전 진통, 건염, 점액낭염, 알레르기성 신경염, 시토메갈로스바이러스 감염성, HIV-유도 세포자살을 포함하는 세포자살, 요통, 간염을 포함하는 간질환, 건선, 습진, 여드름, 화상, 피부염및 햇볕에 탄 것을 포함하는 자외선 손상과 같은 피부-관련 상태, 및 백내장 수술 또는 굴절 수술과 같은 안과 수술 후를 포함하는 수술 후 염증의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 염증성 장질환, 크론병, 위염, 과민성 장증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장 상태를 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량성 빈혈, 호즈킨병, 피부경화증, 류마티스열, I형 당뇨병, 중증 근무력증을 포함하는 신경부 접합부 질환, 다발성 경화증을 포함하는 백질 질환, 사르코이드증, 신증후군, 베체트 증후군, 다발성 근염, 치은염, 신장염, 과민증, 뇌부종을 포함하는 부상후 발생하는 팽화, 심근허혈 등과 같은 질환에서 염증을 치료하는데 유용하다.
이러한 조성물은 안질환, 예컨대 망막염, 결막염, 망막병증, 포도막염, 안구 광선공포증 및 눈조직의 예리한 부상의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 폐의 염증, 예컨대 바이러스 감염 및 낭성섬유증에 관련된 폐의 염증의 치료, 및 골용식, 예컨대 골다공증에 관련된 골용식에 유용하다.
이러한 조성물은 어떤 중추신경계 장애, 예컨대 알쯔하이머병을 포함하는 피질 치매, 신경변성, 및 뇌졸중, 허혈 및 외상에 기인하는 중추신경계 손상의 치료에 유용하다. 본 문맥에서 용어 '치료'는 알쯔하이머병, 혈관 치매, 다발성-경식 치매, 전노년기 치매, 알콜성 치매 및 노년기 치매를 포함하는 치매의 부분적 또는 전체적 억제를 포함한다.
이러한 조성물은 알레르기성 비염, 호흡곤란 증후군, 내독소 쇼크 증후군 및 간질환의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 제한은 없지만 수술후 통증, 치과 통증, 근육통, 및 암에 기인하는 통증을 포함하는 통증의 치료에 유용하다. 예를 들어, 이러한 조성물은 류마티스열, 인플루엔자 및 감기를 포함하는 다른 바이러스 감염, 요통 및 경부통, 월경곤란증, 두통, 치통, 염좌 및 근염좌, 근염, 신경통, 활막염, 류마티스성 관절염을 포함하는 관절염, 퇴행성 관절 질환(골관절염), 통풍 및 강직성 척추염, 점액낭염, 화상, 및 외과적 및 치과적 과정 후의 외상을 포함하는 여러 가지 상태에서의 통증, 발열 및 염증의 완화에 유용하다.
이러한 조성물은 혈관 질환, 관상동맥 질환, 동맥류, 혈관 거부, 동맥경화증, 심장 이식조직 죽상경화증을 포함하는 죽상경화증, 심근경색증, 색전증, 뇌졸중, 정맥 혈전증을 포함하는 혈전증, 불안정형 협심증을 포함하는 협심증, 관상 플라크 염증, 클라미디아-유도 염증을 포함하는 박테리아-유도 염증, 바이러스-유도 염증, 및 관상동맥 우회술을 포함하는 혈관 이식, 혈관확장술을 포함하는 재혈관화 과정, 스텐트 배치, 동맥내막 절제술, 또는 동맥, 정맥 및 모세관을 수반하는 다른 관혈적 과정과 같은 외과적 과정에 관련된 염증을 포함하여, 염증-관련 심혈관 장애의 치료 및 예방에 유용하다.
이러한 조성물은 예를 들어 종양 맥관형성을 억제하기 위해서 피험자에서 맥관형성-관련 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 조성물은 전이를 포함하는 신생물; 각막 이식 거부, 안구 신혈관화, 부상 또는 감염 후 신혈관화를 포함하는 망막 신혈관화, 당뇨병 망막병증, 반점상 변성, 수정체후부 섬유증식증 및 신혈관 녹내장과 같은 눈의 상태; 위궤양과 같은 궤양성 질환; 영아 혈관종을 포함하는 혈관종, 비인강의 맥관섬유종 및 뼈의 허혈 괴사와 같은 악성은 아닌 병리적 상태; 및 자궁내막증과 같은 여성 생식기계통의 장애의 치료에 유용하다.
이러한 조성물은 양성 및 악성 종양 및 암을 포함하는 신생물, 예컨대 결직장암, 뇌암, 골암, 기저 세포 암종과 같은 상피세포-유래 신생물(상피 암종), 선암종, 구순암과 같은 위장암, 구암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 경부암, 폐암, 유방암, 편평세포암 및 기저세포암과 같은 피부암, 전립선암, 신세포 암종, 및 신체 전체의 상피 세포에 변화를 가져오는 다른 공지된 암의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물이 특히 유용하다고 고찰되는 신생물은 위장암, Barrett's 식도, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 전립선암, 경부암, 폐암, 유방암 및 피부암이다. 또한, 이러한 조성물은 방사선요법으로 인해 발생하는 섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 조성물을 가족 선종성 폴립증(FAP)를 가지는 환자들을 포함하여, 선종성 폴립을 가지는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 게다가, 이러한 조성물은 FAP의 위험이 있는 환자에서 폴립이 형성되는 것을 예방하는데 사용될 수 있다.
이러한 조성물은 수축성 프로스타노이드의 합성을 억제함에 의해 프로스타노이드-유도 평활근 수축을 억제하며, 그러므로 월경곤란증, 조기진통, 천식 및 호산구-관련 장애의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 조성물은 특히 폐경후 여성의 골손실을 줄이는데(즉, 골다공증의 치료), 그리고 녹내장의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 바람직한 사용은 류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료, 일반적인 통증 관리(특히, 구강외과술후 통증, 일반외과술후 통증, 정형외과술후 통증, 및 골관절염의 급성 확대), 알쯔하이머병의 치료, 및 결장암의 화학적 예방에 대해서이다.
류마티스성 관절염 및 골관절염의 치료를 위해, 본 발명의 조성물은 약 50mg 내지 약 1000mg, 바람직하게 약 100mg 내지 약 600mg, 더 바람직하게 약 150mg 내지 약 500mg, 더더욱 바람직하게 약 175mg 내지 약 400mg, 예를 들어 약 200mg의 셀렉콕시브의 매일 투약을 제공하도록 사용될 수 있다. 약 0.7 내지 약 13mg/kg체중, 바람직하게 약 1.3 내지 약 8mg/kg체중, 더 바람직하게 약 2 내지 약 6.7mg/kg체중, 더더욱 바람직하게 약 2.3 내지 약 5.3mg/kg체중, 예를 들어 약 2.7mg/kg 체중의 셀레콕시브의 일일 용량이 본 발명의 조성물로 투여될 때 일반적으로 적합하다. 일일 용량은 하루 당 1 내지 약 4 용량, 바람직하게 하루 당 1 또는 2 용량으로 투여될 수 있다.
알츠하이머병 또는 암을 치료하기 위해서, 본 발명의 조성물은 셀레콕시브 약 50∼약 1000 ㎎, 바람직하게는 약 100∼약 800 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 150∼약 600 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 175∼약 400 ㎎, 예컨대 약 400 ㎎의 일일 용량을 제공하도록 사용할 수 있다. 셀레콕시브를 본 발명의 조성물 형태로 투여하는 경우, 체중 1 kg을 기준으로 약 0.7∼13 ㎎, 바람직하게는 약 1.3∼10.7 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 2∼약 8 ㎎, 더욱 더 바람직하게는 약 2.3∼약 5.3 ㎎, 예컨대 약 5.3 ㎎의 일일 용량이 일반적으로 적절하다. 일일 용량은 1일 1∼약 4회, 바림직하게는 1일 1∼2회 용량으로 투여할 수 있다.
통증 관리를 위해, 본 발명의 조성물은 약 50mg 내지 약 1000mg, 바람직하게약 100mg 내지 약 600mg, 더 바람직하게 약 150mg 내지 약 500mg, 더더욱 바람직하게 약 175mg 내지 약 400mg, 예를 들어 약 200mg의 셀렉콕시브의 일일 투약을 제공하도록 사용될 수 있다. 약 0.7 내지 약 13mg/kg체중, 바람직하게 약 1.3 내지 약 8mg/kg체중, 더 바람직하게 약 2 내지 약 6.7mg/kg체중, 더더욱 바람직하게 약 2.3 내지 약 5.3mg/kg체중, 예를 들어 약 2.7mg/kg 체중의 셀레콕시브의 일일 용량이 본 발명의 조성물로 투여될 때 일반적으로 적합하다. 일일 용량은 하루 당 1 내지 약 4 용량으로 투여될 수 있다. 1개의 50mg 용량 단위를 1일 4회, 1개의 100mg 용량 단위 또는 2개의 50mg 용량 단위를 1일 2회, 또는 1개의 200mg 용량 단위, 2개의 100mg 용량 단위 또는 4개의 50mg 용량 단위를 1일 1회의 비율로 투여하는 것이 바람직하다.
셀레콕시브 이외의 다른 선택적 COX-2 억제성 약물에 대해서, 적합한 용량은 상기 본원에 인용된 특허 문헌을 참고하여 선택될 수 있다.
사람의 치료에 유용하다는 것 외에도, 본 발명의 조성물은 애완 동물, 외래종의 동물, 사육 동물 등의, 특히 포유류의 수의학적 치료에 유용하다. 더 특별하게, 본 발명의 조성물은 말, 개 및 고양이의 COX-2 매개 장애의 치료에 유용하다.
치료 방법
본 발명은 COX-2 억제성 약물을 사용한 치료가 지시된 상태 또는 장애를 치료하는 치료 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료가 필요한 피험자에게 본 발명의 조성물을 경구 투여하는 것을 포함한다. 상태 또는 장애의 예방, 완화 또는 개선을 위한 투약 섭생은 바람직하게 1일 1회 또는 1일 2회 치료에 상응하지만, 여러가지 요인에 따라 변형될 수 있다. 이들 요인은 피험자의 종류, 나이, 체중, 성별, 식이요법 및 건강 상태, 및 장애의 성질 및 심각성을 포함한다. 따라서, 실지로 사용되는 투약 섭생은 광범위하게 변할 수 있으며, 따라서 상기 설명된 바람직한 투약 섭생으로부터 벗어날 수 있다.
초기 치료는 상기 지시된 바와 같은 용량 섭생으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 상태 또는 장애가 제어 또는 제거될때까지 필요에 따라 수주 내지 수개월 또는 수년의 기간에 걸쳐서 계속된다. 본 발명의 조성물을 사용하여 치료중인 피험자는 치료법의 유효성을 측정하기 위해 본 분야에 잘 공지된 방법 중 어느 것에 의하여 정기적으로 모니터될 수 있다. 이러한 모니터링 데이타의 연속적 분석은 치료법 동안 치료 섭생의 변형을 허가하며, 이로써 최적의 효과적인 용량이 늦지 않게 어떤 시점에서 투여되고, 치료의 지속기간이 측정될 수 있다. 이 방식에서 치료 섭생 및 복용 스케쥴은 치료법의 진행과정에 걸쳐서 합리적으로 변형될 수 있으며, 이로써 만족스러운 유효성을 나타내는 조성물의 최저량이 투여되고, 상태 또는 장애를 성공적으로 치료하는 것이 필요한 동안에만 투여가 계속된다.
본 조성물은 오피오이드 및 다른 진통제와의 조합 치료법에 사용될 수 있으며, 그 중에서도 특히 마약성 진통제, Mu 수용체 길항제, Kappa 수용체 길항제, 비-마약성(즉, 비-중독성) 진통제, 모노아민 흡수 억제제, 아데노신 조절제, 카나비노이드 유도체, 섭스턴스 P 길항제, 뉴로키닌-1 수용체 길항제 및 나트륨 통로 차단제를 포함한다. 바람직한 조합 치료법은 본 발명의 조성물과 함께 아세클로페낙, 아세메타신,e-아세트아미도카프로산, 아세트아미노펜, 아세트아미노사롤, 아세트아닐리드, 아세틸살리실산(아스피린),S-아데노실메티오닌, 알코페낙, 알펜타닐, 아릴프로딘, 알미노프로펜, 알록시프린, 알파프로딘, 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 암페낙, 아미노클로르테녹사진, 3-아미노-4-히드록시부티르산, 2-아미노-4-피콜린, 아미노프로필론, 아미노피린, 아믹세트린, 암모늄 살리실레이트, 암피록시캄, 암톨메틴 구아실, 아닐레리딘, 안티피린, 안티피린 살리실레이트, 안트라페닌, 아파존, 벤다작, 베노릴레이트, 베녹사프로펜, 벤즈피페릴론, 벤지다민, 벤질모르핀, 베프모프로펜, 벤지트라미드, α-비사보롤, 브롬페낙,p-브로모아세트아닐리드, 5-브로모살리실산 아세테이트, 브로모살리게닌, 부세틴, 부클록스산, 부콜롬, 부펙사막, 부마디존, 부프레노르핀, 부타세틴, 부티부펜, 부토파놀, 칼슘 아세틸살리실레이트, 카르바마제핀, 카르비펜, 카르프로펜, 카르살람, 클로로부탄올, 클로르테녹사진, 클로린 살리실레이트, 신코펜, 신메타신, 시라마돌, 클리다낙, 클로메타신, 클로니타젠, 클로닉신, 클로피락, 클로브, 코데인, 코데인 메틸 브로마이드, 코데인 포스페이트, 코데인 술페이트, 크로프로파미드, 크로테타미드, 데소모르핀, 덱속사드롤, 덱스트로모르아미드, 데조신, 디암프로미드, 디클로페낙 나트륨, 디펜아미졸, 디펜피라미드, 디플루니살, 디히드로코데인, 디히드로코데인온 엔올 아세테이트, 디히드로모르핀, 디히드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메녹사돌, 디메펩탄올, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 디프로세틸, 디피론, 디타졸, 드록시캄, 에모르파존, 엔페남산, 에피리졸, 엡타조신, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에토헵타진, 에톡사젠, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토돌락, 에토페나메이트, 에토니타젠, 에우게놀, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산,펜도살, 페노프로펜, 펜타닐, 펜티아작, 페프라디놀, 페프라존, 플록타페닌, 플루페남산, 플루녹사프로펜, 플루오레손, 플루피르틴, 플루프로퀴아존, 플루르비프로펜, 포스포살, 젠티스산, 글라페닌, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 구아이아줄렌, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프록삼, 이미다졸 살리실레이트, 인도메타신, 인도프로펜, 이소페졸락, 이솔라돌, 이소메타돈, 이소닉신, 이속세팍, 이속시캄, 케토베미돈, 케토프로펜, 케토롤락,p-락토페네티드, 레페타민, 레보르파놀, 로펜타닐, 로나졸락, 로르녹시캄, 록소프로펜, 리신 아세틸살리실레이트, 마그네슘 아세틸살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메페리딘, 멥타지놀, 메살아민, 메타조신, 메타돈 히드로클로라이드, 메토트리메프라진, 메티아진산, 메토폴린, 메토폰, 모페부타존, 모페졸락, 모라존, 모르핀, 모르핀, 모르핀 히드로클로라이드, 모르핀 술페이트, 모르폴린 살리실레이트, 미로핀, 나부메톤, 날부핀, 1-나프틸 살리실레이트, 나프록센, 나르세인, 네포팜, 니코모르핀, 니페나존, 니플룸산, 니메술리드, 5'-니트로-2'-프로폭시아세트아닐리드, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 올살라진, 오피움, 옥사세프롤, 옥사메타신, 옥사프로진, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시펜부타존, 파파베레툼, 파라닐린, 파르살미드, 펜타조신, 페리속살, 페나세틴, 페나독손, 페나조신, 페나조피리딘 히드로클로라이드, 페노콜, 페노페리딘, 페노피라존, 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐부타존, 페닐 살리실레이트, 페니라미돌, 피케토프로펜, 피미노딘, 피페부존, 피페릴론, 피프로펜, 피라졸락, 피리트라미드, 피록사캄, 피라노프로펜, 프로글루메타신, 프로헵타진, 프로메톨, 프로파세타몰, 프로피람, 프로폭시펜, 프로피페나존, 프로퀴아존, 프로티진산, 라미페나존, 레미펜타닐, 리마졸륨, 메틸술페이트, 살라세타미드, 살리신, 살리실아미드, 살리실아미드o-아세트산, 살리실술푸르산, 살살트, 살베린, 시메트리드, 나트륨 살리실레이트, 수펜타닐, 술파살라진, 술린닥, 수퍼옥시드 디스뮤타제, 수프로펜, 숙시부존, 탈니플루메이트, 테니답, 테녹시캄, 테로페나메이트, 테트란드린, 티아졸리노부타존, 티아프로펜산, 티아라미드, 틸리딘, 티노리딘, 톨페남산, 톨메틴, 트라마돌, 트로페신, 비미놀, 크센부신, 크시모프로펜, 잘토프로펜 및 조메피락으로부터 선택된 1개 이상의 화합물의 사용을 포함한다(머크 인덱스, 12판 (1996), 치료적 카테고리 및 생물학적 활성 인덱스, 제목 '진통성', '항-염증성' 및 '해열성' 참조).
특히 바람직한 조합 치료법은 본 발명의 셀레콕시브 또는 발데콕시브 조성물과 같은 본 발명의 조성물과 함께 오피오이드 화합물의 사용을 포함하며, 더 특별하게 오피오이드 화합물은 코데인, 메페리딘, 모르핀 또는 그것들의 유도체이다.
셀레콕시브와 조합하여 투여되는 화합물은 셀레콕시브와 별개로 조제되거나 본 발명의 조성물내의 셀레콕시브와 공동-조제될 수 있다. 셀레콕시브가 제2의 약물, 예를 들어, 오피오이드 약물과 공동-조제되는 경우에, 제2의 약물은 즉시 방출, 빠른 개시, 지속 방출 또는 이중 방출 형태로 조제될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 특히 시클로옥시게나제-2 매개 상태가 투통 또는 편두통인 경우에, 본원의 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물 조성물은 혈관조절제, 바람직하게는 혈관조절 효과를 가지는 크산틴 유도체, 더욱 바람직하게는 알킬크산틴 화합물과 함께 조합 요법으로 투여된다.
본원에 제공될 때 알킬크산틴 화합물이 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물 조성물과 공동-투여되는 조합 요법은 알킬크산틴이 혈관조절제이거나 아니거나 그리고 조합의 치료적 효험성이 어느 정도로 혈관조절 효과에 기인하거나 아니거나 본 발명에 의해서 구체예로 포함된다. 본언의 용어 "알킬크산틴"은 하나 이상의 C1-4알킬, 바람직하게는 메틸, 치환기, 및 이러한 크산틴 유도체의 제약학적으로 허용가능한 염을 가지는 크산틴 유도체를 포함한다. 카페인, 테오브로민 및 테오필린을 포함하는 디메틸크산틴 및 트리메틸크산틴이 특히 바람직하다. 가장 바람직하게는, 알킬크산틴 화합물은 카페인이다.
선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물 및 혈관조절제 또는 알킬크산틴의 총투약량 및 상대적인 투약량은 투통 또는 편투통과 관련된 통증의 경감을 위한 치료적 및/또는 예방에 효과적으로 선택된다. 적합한 투약량은 선택된 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물 및 특정 혈관조절제 또는 알킬크산틴에 의존할 것이다. 예를 들어, 셀레콕시브 및 카페인과의 조합 요법에서, 전형적으로 셀레콕시브는 약 50mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 100mg 내지 약 600 mg의 1일 투약량으로 투여될 것이고, 카페인은 약 1mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 10mg 내지 약 400mg, 더욱 바람직하게는 약 20mg 내지 약 300mg 의 1일 투약량으로 투여될 것이다.
조합 요법의 혈관조절제 또는 알킬크산틴 성분은 어떤 적합한 경로, 바람직하게는 경구로 어떤 적합한 투약량으로 투여될 것이다. 혈관조절제 또는 알킬크산틴은 선택적으로 1회 경구 제형으로 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물과 함께 선택적으로 공동 조제될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 경구 고속-용해 조성물은 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 포함하는 아미노술포닐 및 혈관조절제 또는 카페인과 같은 알킬크산틴 모두를 상기에 제시된 투약량과 양립할 수 있는 총량 및 상대량으로 선택적으로 포함한다.
본 발명의 구체예의 조성물에서 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물 및 혈관조절제 또는 알킬크산틴의 양에 관하여 어구 "통증을 경감하기에 유효한 총량 및 상대량"은 이러한 (a) 통증을 경감하기에 유효한 이러한 성분과 함께, (b) 각 성분이, 다른 성분이 이러한 기여를 피하기 위하여 많은 양으로 존재하거나 존재하지 않았다면, 통증-경감 효과에 기여하거나 할 수 있을 것인 양이다.
본 발명의 조성물의 성분
본 발명의 조성물은 상기본원에 개시된 대로, 활성 성분으로서 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물, 및 다양한 치료적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 존재하여야만 하는 부형제는 본원에 정의된 대로 낮은 성형성을 가지는 당류, 본원에 정의된 대로 높은 성형성을 가지는 당류, 및 본원의 바람직한 구체예에서의 습윤제이다. 선택적으로, 본 발명의 조성물은 수용성 윤활제, 수-불용성 윤활제, 붕해제, 활택제, 감미제, 향미제, 착색제등을 제한없이 포함하는 하나 이상의 첨가적인 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 선택적인 첨가 조성물은 조성물의 다른 성분과 물리적으로 및 화학적으로 양립가능하여야만 하고, 수용자에게 해가 되지 않아야만 한다.
활성 성분
한 구체예에서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 조성물의 약 1중량% 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 5중량% 내지 약60중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 60중량%, 예를 들어, 약 50중량%의 양으로 존재한다.
특히 약물이 셀레콕시브와 같은 상대적으로 높은 투약 요구량을 가지는 것인 경우에, 바람직한 조성물은 조성물의 약 15중량% 내지 약75중량%, 바람직하게는 약30중량% 내지 약75중량%, 및 더욱 바람직하게는 약45중량% 내지 약75중량%, 예를 들어, 약 60중량%의 양으로 약물을 포함한다. 본 발명의 방법을 통해서 경구 고속-용해 정제로 이러한 높은 농도에서 셀레콕시브와 같은 극소수성인 약물을 조제할 수 있었다는 것에 본 발명자들은 놀랐다.
낮은 성형성 당류
현재 바람직한 낮은 성형성 당류는 락토스 및 만티톨, 특히제약학적 부형제의 논문, 3rd Ed. (2000), Pharmaceutical Press, pp. 324-328 에 개시된 간접적 압축 또는 분말 형태로서의 만니톨을 포함한다. 하나 이상의 낮은 성형성 당류는 본 발명의 조성물에서 조성물의 약 10중량% 내지 약 90중량%, 바람직하게는 약 15중량% 내지 약 60중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 25중량% 내지 약 50중량%, 예를 들어 약 40중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
높은 성형성 당류
본원에서 바람직한 성형성 당류는 말토스, 말리톨 및 솔비톨을 포함한다. 대안으로, 어떤 올리고당이 유용할 수 있다. 사용된 올리고당은 구강에서 빠른 붕해를 보이는 한 특히 제한되지 않고, 2 또는 그 이상의 단당류 잔기로 이루어진다. 올리고당이 사용된 경우에, 2 내지 6 개의 단당류 잔기로 이루어지는 것이 바람직하고, 올리고당을 구성하는 단당류 잔기의 형태 및 조합은 제한되지 않는다. 특히 바람직한 높은 성형성 당류는 말토스 및 말리톨, 더욱 바람직하게는 말토스이다.
하나 이상의 높은 성형성 당류는 조성물의 약 1중량% 내지 약10중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약7.5중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 1중량% 내지 약5중량%의 총량으로 존재한다.
본 발명의 고속-용해 정제에서 높은 성형성 당류 대 낮은 성형성 당류의 중량비는 허용가능한 정제 경도 및 빠른 경구내 붕해의 조합을 유지하는데 중요하다. 적합한 비율은 낮은 성형성 당류의 100 중량부당 약 2중량부 내지 약 20중량부, 바람직하게는 약 5중량부 내지 약 10중량부, 및 더욱 바람직하게는 약 5중량부 내지 약 7.5중량부의 높은 성형성 당류이다.
높은 성형성 당류 대 낮은 성형성 당류의 비율이 약 2:100 중량 이하라면, 정제는 전형적으로 그들의 바람직한 경도를 획득할 수 없고, 저장, 이송 또는 핸들링동안에 증가된 파괴를 초래한다. 대안으로, 높은 성형성 당류 대 낮은 성형성 당류의 비율이 약 20:100 중량을 초가한다면, 정제는 너무 단단하여 구강에서 바람직한 빠른 붕해가 이루어지지 않는다.
습윤제
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 습윤제를 포함한다. 계면활성제, 친수성 폴리머 및 어떤 클레이는 습윤 과립화동안 과립화 유동에 의해서 셀레콕시브와 같은 소수성 약물의 습윤을 촉진하도록 습윤제로서 유용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 유동층 과립화 방법으로 제조되는 경우에, 조성물은 습윤제를 포함하는 것이 특히 유용하다. 그러나, 중요하게는, 발데콕시브와 같은 상대적으로 낮은 투약 시클로옥시게나제-2 억제성 약물이 사용되고, 따라서 조성물에서 약물의 농도가 상대적으로 낮은 경우에, 특히 활택제, 예를 들어 이산화 규소가 사용된다면 습윤제는 요구되지 않을 것이다.
본 발명의 조성물에 습윤제로서 사용될 수 있는 계면활성제의 비제한적인 예는 4차 암모늄 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 및 세틸피리디늄 클로라이드, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 예를 들어 논옥시놀 9, 논옥시놀 10 및 옥톡시놀 9, 폴록사머(폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체), 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(8) 카프릴/카프르 모노- 및 디글리세리드(예를 들어, Gattefosse의 LabrasolTM), 폴리옥시에티렌(35) 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화 피마자유; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌(40) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80(예를 들어, ICI의 TweenTM80), 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어 프로필렌 글리콜 라우레이트(예를 들어, Gattefosse의 LauroglycolTM), 나트륨 라우릴 술페이트, 지방산 및 그것의 염, 예를 들어 올레산,나트륨 올레에이트 및 트리에탄올아민 올레이트, 글리세릴 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트 및 소르비탄 모노스테아레이트, 틸옥사폴, 및 그것들의 혼합물을 포함한다. 나트륨 라우릴 술페이트가 본 발명의 조성물에서 바람직한 습윤제이다.
필요하다면, 1개 이상의 습윤제가 조성물의 약 0.05중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.075중량% 내지 약 2.5중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.25중량% 내지 약 1중량%, 예를 들어 약 0.5중량%의 총량으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
수불용성 윤활제
본 발명의 조성물은 담체 물질로서 1개 이상의 제약학적으로 허용되는 수불용성 윤활제를 포함한다. 적합한 수불용성 윤활제는 각각 또는 조합하여, 글리세릴 베하페이트(CompritolTM), 스테아레이트(마그네슘, 칼슘, 및 나트륨), 스테아르산, 수소화 식물성 기름(SterotexTM), 콜로이드성 실리카, 활석, 왁스 및 그것의 혼합물을 포함한다. 선택적으로 불용성 윤활제는 예를 들어, 칼슘 스테아레이트/나트륨 라우릴 술페이트 혼합물과 같이(SterowetTM)습윤제와 혼합하여 사용될 수 있다.
마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 그것의 혼합물이 바람직한 불용성 윤활제이다.
1 개 이상의 불용성 윤활제가 선택적으로 조성물의 약 0.05중량% 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.75중량% 내지 약 2.5중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 2중량%, 예를 들어 약 1.5중량%의 총량으로 본 발명의 조성물에 존재한다.
수용성 윤활제
본 발명의 조성물은 선택적으로 1개 이상의 제약학적으로 허용되는 수용성 윤활제를 포함한다. 수용성 윤활제는 정제 붕해 특징을 개선시키는 것을 도울 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 수용성 윤활제는 각각 또는 조합하여 예를 들어, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 푸마레이트, 염화나트륨; DL-로이신; 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, CarbowaxTM4000 및 CarbowaxTM6000); 나트륨 올레에이트를 포함한다.
붕해제
본 발명의 조성물은 특히 정제 제제에 대해 선택적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 붕해제를 포함한다. 그러나, 본원에 제공된 경구 고속-용해 정제는 전형적으로 구강에서 빠르게 붕해되고 첨가되는 붕해제에 대한 요구가 없다. 만약 필요하다면, 적합한 붕해제는 각각 또는 조합하여, 전분, 나트륨 전분 글리코레이트, 크레이(VeegumTMHV), (정제된 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스와 같은) 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 알기네이트, 예비젤라틴화 옥수수 전분(NationalTM1551 및 NationalTM1550), 크로스포비돈, 및 검(아가, 구어, 로커스트 콩, 카라야, 펙틴 및 트라가캔스 검)을 포함한다. 붕해제는 조성물의 제조동안 적합한 단계에서, 특히 과립화 전이나 또는 정제 압축전의 혼합 단계 동안에 첨가될 수 있다. 크로스카멜로스 나트륨 및 나트륨 전분 글리코레이트는 바람직한 붕해제이다.
하나 이상의 붕해제는 선택적으로 조성물의 총 중량의 약 0.5중량% 내지 약 7.5중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 5중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 3.5중량%의 양으로 존재한다.
선택적으로, 비등성염이 붕해제로서 사용될 수 있고, 본 발명의 고속 용해 정제의 감각 수용성 성질을 개선시키기 위해 사용될 수 있다.
활택제
본 발명의 조성물은 예를 들어, 정제 다이스틀로의 정제 물질의 유동성을 개선시키거나, 펀치 및 다이스에 정제 물질의 점착을 방지하기 위해서 또는 광택을 가지는 정제를 제조하기 위해서 선택적으로 1개 이상의 제약학적으로 허용가능한 활택제를 포함한다. 활택제는 조성물의 조제동안 어떤 적합한 단계에서, 특히 과립화전 또는 정제 압축전의 혼합 단계동안에 첨가될 수 있다.
이론에 의해서 제한되지 않고, 어떤 경우에, 예를 들어, 활석 또는 이산화 규소와 같은, 약물 응집의 억제 및/또는 감소의 효과를 가지는 활택제는 약물 입자간의 계면 장력을 감소시키고, 약물 분말의 표면에서 정전기 전하를 감소시키고, 약물 입자간 마찰을 감소시키고 약물 입자 표면의 주름을 감소시키는 작용을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, York(1975)J. Pharm. Sci., 64(7), 1216-1221 참조. 그러므로, 이산화규소와 같은 활택제의 사용은 예를 들어, 발데콕시브와 같은 낮은투약량의 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 조제할 때 어떤 예에서 습윤제에 대한 요구를 제거 또는 감소시킬 수 있다.
이산화 규소는 바람직한 활택제이다. 본 발명의 조성물의 제조에 사용하기 위한 적합한 이산화규소 생성물은 가스화된 실리카 또는 콜로이드성 실리카(예를 들어, Cabot Corp 의 Cab-O-SilTM및 Degussa 의 AerosilTM)를 포함한다. 본 발명의 조성물에서 제공될 때, 이산화규소는 조성물의 총중량의 약0.05중량% 내지 약5중량%, 바람직하게는 약 0.1중량% 내지 약2중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.25중량% 내지 약 1중량%, 예를 들어, 약 0.5중량%의 양으로 존재한다.
감미제
본 발명의 조성물은 선택적으로 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 감미제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 감미제의 비제한적인 예는 만니톨, 프로필렌 글리콜, 나트륨 사카린, 아세술팜 K, 네오탐, 아스파르탐 등을 포함한다.
향미제
본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 향미제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 향미제의 비제한적인 예는 페파민트, 스페아민트, 포도, 체리, 스트로베리 등을 포함한다.
정제 특징
크기 및 형태
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 별개의 고형 투약 단위의 형태이고, 가장 바람직하게는 정제이다. 본 발명의 정제는 예를 들어, 8mm, 10mm, 12mm 등의 어떤 바람직한 크기; 예를 들어, 원형, 타원형, 직사각형등의 형태; 중량; 및 농후성으로 만들어질 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 고체 투약 단위는 한면 또는 양면상에 에칭 또는 모노그램을 가질 수 있다.
붕해
본 발명의 바람직한 정제 조성물은 표준 체외 붕해 분석법에서 약 30 내지 약 300초, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약200초, 및 더욱 더 바람직하게는 30 내지 약 150초내에, 및 더욱 더 바람직하게는 약 30 내지 약 150초내에 붕해된다(예를 들어, U.S. Pharmacopeia 24(2000), Test No. 701 에 따라 수행됨).
대안으로 또는 추가적으로, 본 발명의 바람직한 정제 조성물은 피험자의 구강내에 놓인 다음, 약 5 내지 약 60 초, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 40 초, 및 더욱 더 바람직하게는 약 5 내지 약 30초내에, 예를 들어 약 25초에 붕해된다.
경도
본 발명의 고체 제형은 다른 특징중에서 크기 및 형태뿐만 아니라 조성물에 의존할 수 있다. 정제 경도는 예를 들어, 정제 경도계(예를 들어, Schleuniger)에 의해서 당업계에 알려진 어떤 방법에 의해서 측정될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 약 1 내지 약 10kp, 및 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 6kp 의 경도를 가진다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 고체 제형은 핸들링을 위한 충분한 경도를가지므로 통상의 정제의 경우와 같은 방식으로 실제 사용에 놓일 수 있다. 본원에 사용될 때, 용어 "핸들링을 위한 충분한 경도"는 적어도 표준 형태의 브리스터 포장으로부터의 제거를 견딜 수 있는 경도를 의미하거나, 포장, 송달, 운반 등과 같은 다른 핸들링을 견딜 수 있을 정도의 경도일 것이다.
본 발명의 정제는 바람직하게는 포장 시트를 통하여 정제를 푸쉬함에 의한 표준 브리스터 포장에서의 제거동안 정제의 파괴를 막기 위하여 최소 경도를 가진다. 적합한 경도는 약 8 mm의 직경을 가지는 정제의 경우에 약 1kp 또는 그 이상, 약 10mm 이 직경을 가지는 정제의 경우에 약 1.5kp 또는 그 이상이고, 정제가 약 12mm 의 직경을 가지는 때에, 약 2kp 또는 그 이상이다.
본원의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 정제는 충분한 경도를 가져서 다수의 이러한 정제는 각각의 포장없이, 예를 들어 유리 또는 플라스틱병에 함께 패키징될 수 있고, 더욱이 통상의 운송 및 핸들링동안 실질적인 파괴 또는 함께 점착 및/또는 혼합을 나타내지 않는다. 이러한 포장으로 의도되는 정제는 바람직하게는 약 3kp 또는 그 이상의 경도를 가진다.
포장
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 적합한 방법으로 포장될 수 있다. 예를 들어, 다양한 고속-용해 정제는 예를 들어 유리 또는 플라스틱 병 또는 용기에서 함께 포장될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 고속-용해 정제는 예를 들어, 플라스틱 또는 호일로 각각 랩핑되고, 또는 공지된 형태의 브리스터 포장으로 포장될 수 있다. 본원에 참고문헌으로 수록된 Grabowski 의 U.S. 특허번호 5,954,204 에 기재된개선된 힘 분배 성질을 가진 브리스터 포장은 본 발명의 고속-용해 정제를 포장하는데 특히 유용하다.
고속-용해 정제의 투여
본 발명의 조성물은 피험자의 선택 또는 상태에 따라서 어떤 경구 투여 수단에 의해서 피험자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 고속-용해 정제는 물없이 섭취될 수 있다. 구강 및 특히 볼 또는 혀 위에 놓이자마자, 이러한 정제는 타액에 노출되고 빠르게 붕해되어서 그 안에서 용해된다. 붕해 및/또는 용해의 속도는 예를 들어, 구개 및 혀간의 압력 또는 핥기 또는 빨아드리는 압력과 같은 경구내 압력이 정제에 적용될 때 더욱 증가한다.
대안으로, 본 발명의 정제는 구강을 적시고 정제의 붕해를 돕기에 충분한 양의 물의 도움으로 섭취될 수 있다. 또한, 본 발명의 정제는 구강에서의 완전하거나 또는 부분적인 붕해후에 소량의 물과 함께 삼켜질 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 물과 함께 직접 삼켜질 수 있다.
고속 용해 정제를 제조하는 방법
하기에 기재된 방법은 셀레콕시브 고속-용해 정제를 제조하는 비제한적인, 예시적 방법이다. 중요하게도, 제조 방법의 구체적인 셋팅 및 매개변수는 특히 원하는 성질을 가지는 정제를 제조하기 위해서 당업자에 의해서 용이하게 최적화될 수 있다.
예시적인 방법에서, 셀레콕시브 및 낮은 성형성 만니톨은 분쇄기 또는 제분기에서 탈괴상되어 약물 분말 혼합물을 형성하도록 혼합된다. 그 다음, 이 약물 분말 혼합물은 나트륨 라우릴 술페이트 및 말토스 용액과 습윤 과립화, 바람직하게는 유동층 과립화에 의해서 습윤 과립화되어서 과립을 형성한다. 예를 들어, 유동층 과립화의 경우와 같은, 과립화동안에 과립이 건조되지 않는다면, 이들은 과립화 후에 오븐에서 건조된다. 그 다음, 결과의 건조된 과립은 분쇄되어 분쇄된 과립을 형성한다. 그 다음, 분쇄된 과립은 회전식 혼합기에서 선택적으로 향료, 감미제 및 윤활제와 혼합되어서 정체 혼합물을 형성한다. 그 다음, 결과의 정체 혼합물을 표적 정제 중량 및 경도까지 회전식 정제 프레스에서 압축시킨다. 그 다음, 결과의 정제를 정제 경도를 증가시키는데 효과적인 습도-제어 챔버에서의 처리 예를 들어, 대기 유동 처리에 놓는다.
습윤 과립화
예를 들어, 고속-전단 과립화 또는 팬 과립화와 같은 어떤 공지된 습윤 과립화 방법이 사용될 수 있지만, 유도층 과립화가 본원의 방법에서 바람직한 습윤 과립화 방법이다.
예로서, 유동층 과립화에서, 셀레콕시브, 낮은 유동성 만니톨, 및 어떤 다른 바람직한 부형제는 함께 혼합되어서 제분기 또는 분쇄기로 크기에 따라 분류된다. 그 다음, 결과의 약물 분말 혼합물은 혼합물상에 높은 성형성 당류의 액체 용액 및 습윤제를분무함으로써 유동층에서 과립화된다. 그 다음, 습윤 과립은 유도층 건조된다.
유동층 과립화가 완성된 후에, 그 다음 결과의 건조된 과립은 어떤 다른 바람직한 부형제와 혼합되고 그 다음 정제로 압축된다.
대안으로, 고속-전단 습윤 과립화에서, 셀레콕시브, 만니톨 및 어떤 다른 바람직한 부형제는 과립화기에서 고속 전단으로 혼합된다. 그 다음, 고속 성형성 당류의 액체 용액 및 습윤제가 연속적인 고속 전단하에서 결과의 약물 분말 혼합물에 첨가됨에 의해서 습윤 과립을 형성한다.
고속-전단 과립화가 완결된 후에, 그 다음 결과의 과립은 예를 들어, 오븐, 마이크로파 또는 유동층에서 건조된다. 그 다음, 건조된 과립은 어떤 다른 바람직한 부형제의 첨가를 위한 혼합기에 옮겨져서 그 다음 압축될 정제 혼합물을 형성한다.
유동층 또는 고속-전단 과립화가 사용되는 아니든, 셀레콕시브, 낮은 성형성 만니톨 및 다른 부형제는 대안의 방법에서, 별개로 과립화되고 결과의 과립은 압축전에 함께 혼합된다.
정제 압축
압축은 상기에 기재된 대로 제조된 적당한 양의 정제 혼합물 과립이 펀치의 상부 및 하부사이에 압축되어서 정제와 같은 1회성 고체 제형으로 물질이 고정되도록 하는 방법이다. 본 발명의 고속-용해 정제의 제조 방법에서, 예를 들어, 1회성 펀치 정제 기계 또는 고속 회전식 정제 프레스와 같은 것을 포함하는 압축을 위한 적합한 수단이 사용될 수 있다. 정제 압력은 제한이 없으며, 적합한 압력은 바람직한 경도 및 결과의 정제의 용해 성질에 따라서 선택될 수 있다. 정제가 하기에 기재된 온도 및 습도 처리를 겪는 경우에, 정제는 바람직하게는 약 0.75 내지 약 1.5kp 의 초기 경도(온도 및 습도 처리전)까지 압축될 수 있다.
온도 및 습도 처리
선택적으로, 본 발명의 정제는 정제 압축 단계 후에 열 및 습도 처리를 겪을 수 있다. 이러한 처리는 예를 들어, 정제의 경도를 증가시키기 위해서 습윤 챔버내에서 수행될 수 있다. 예로서, 이러한 처리 동안에 정제는 우선 낮은 온도, 높은 습도 대기 유동 상태, 예를 들어, 약 45 내지 약 120 분의 기간동안 약 25℃ 내지 약 32℃ 및 약 80% 상대 습도에 놓일 수 있다. 그 다음 정제를 높은 온도, 낮은 습도 상태, 예를 들어 약 45 내지 약 120 분의 기간동안 약35℃ 내지 약 50℃ 및 30% 상대 습도에 놓는다. 이론에 국한되지 않고, 낮은 온도/높은 습도 챔버에 이어서 높은 온도/낮은 습윤 챔버에서의 고속-용해 정제의 처리는 빠른 붕해 및 빠른 용해와 같은 바람직한 고속-용해 특성을 훼손시키지 않고 정제 경도를 증가시키고 정제 파쇄성을 감소시킨다.
하기의 실시예는 제한으로서 해석되는 것이 아니라 본원발명의 양태를 예시한다.
(실시예 1)
하기의 표1에 도시된 성분을 가지는 셀레콕시브 고속-용해 정제 제제 F1 내지 F7 을 제조하였다. 제제는 다음의 방법에 따라서 제조하였다.
1. 셀레콕시브 및 낮은 성형성 만니톨을 약물 분말 혼합물을 제조하는 Co-mil 에서 탈괴상시켰다.
2. 약물 분말 혼합물을 Glatt 유동층 처리장치에 충전시키고 예비 가열하였다. 입구 대기를 분말 혼합물의 유동성을 제공하기 위하여 사용하였다. 습윤 과립을 초래하도록 수성 나트륨 라우릴 술페이트 용액(1중량%) 및 수성 말토스 용액(5 내지 6.5중량%)을 유동화된 분말층상에 분무하였다. 그 다음, 습윤 과립은 유동층 건조되었다.
3. 결과의 건조된 과립을 분쇄된 과립을 형성하도록 Co-mil 을 통하여 분쇄 단계에 놓았다.
4. 분쇄된 과립을 약 5분 내지 10분동안 회전식 혼합기에서 향미제(스페아민트 향), 감미제(아세술팜 K) 및 윤활제(마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산)과 혼합하여 혼합물을 형성하였다.
5. 그 다음, 혼합물을 11.1 또는 12.7 mm 의 공구세공 크기를 사용하여 회전식 정제 프레스에서 압축시켜서 약 0.5 내지 약 1.5kp 의 초기 표적 강도, 및 200 mg 용량의 셀레콕시브에 해당하는 정제 중량을 가지는 정제를 형성하였다.
6. 정제를 2개의 특정된 셋트의 온도 및 상대 습도 조건으로 대기가 순환되는 챔버에서의 처리에 놓았다. 첫번째로, 25℃의 온도 및 80%의 상대 습도의 대기가 약 45분동안 챔버를 통하여 순환된다. 두번째로, 50℃의 온도 및 30%의 상대 습도의 대기가 약 45분동안 순환된다. 표적 정제 경도는 약 3 내지 4 kp 였다.
고속 용해 정제 F1 내지 F7 의 조성(%)
제제 번호 F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7
공구 세공(mm) 11.1 11.1 12.7 12.7 11.1 11.1 11.1
셀레콕시브 25.0 33.0 50.0 50.0 60.0 50.0 50.0
만니톨1 66.75 58.75 40.25 41.75 31.75 41.75 39.25
말토스 5.0 5.0 6.5 5.0 5.0 5.0 7.5
마그네슘 스테아레이트 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 1.0
스테아르산 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 1.0
나트륨 라우릴 술페이트 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 3.0 1.0
아세술팜 K 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 4.0 0.5
스페아민트 향 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
총량(%) 100 100 100 100 100 100 100
최종 중량(mg) 400 400 400 400 400 400 400
1낮은 성형성 만니톨
정제 경도를 정제를 파괴하는데 요구되는 힘의 정도를 측정함에 의해서 결정한다. F1 내지 F7 조성물에 대한 정제 경도가 하기의 표2에서 제공된다.
정제의 붕해 프로파일을 다음 조건하에서 체외 붕해 분석법(U.S. Pharmacopeia 24(2000), 시험 번호 701)에서 평가하였다. 정제를 10-메쉬 스테인레스 철사 스크린상에 수직으로 고정된 6 개의 개방형 말단 유리 튜브를 함유하는 바스켓대 조립체에 놓았다. 그 다음, 바스켓을 분당 29 내지 32 회전의 빈도로 37℃의 물로 구성되는 침윤 용액에서 올리거나 담구었다. 손으로 만져지는 견고한 코아가 없는 부드러운 괴상체(mass)로 이루어지는 것을 제외하고 시험 장치의 스크린상에 정제의 어떤 잔류물도 남지 않았을때 정제의 완전한 붕해를 기록하였다. 제제 F1 내지 F5 에 대한 체외 붕해 데이타가 하기의 표 2에 제공된다.
정제의 체내 붕해 프로파일은 다음의 과정에 따라서 사람 피험자에서 평가되었다. 고속-용해 정제를 피험자인 그 또는 그녀의 혀에 놓았고 즉시 크로노미터를 작동시켰다. 피험자는 정제를 입에 물지 않고 정제에 부드러운 회전 작용을 일으키면서 혀로 구강의 윗 부분에 대고 정제를 부드럽게 이동시켰다. 그 다음 피험자는주목할만하게 최후의 과립이 붕해된 다음에 즉시 크로노미터를 중지시켰다. 그 다음, 붕해를 위한 시간을 기록하였다.
조성물 F1 내지 F7 에 대한 붕해 데이타가 하기의 표2에 제공된다.
셀레콕시브 고속-용해 제제 F1 내지 F7 의 성질
제제 번호 F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7
평균 체외 붕해 시간(초) 46 99.5 99.3 97.4 63.0 - -
평균 체내 붕해 시간(초) 24.0 27.5 32.0 31.0 30.0 30.8 30.7
평균 경도(kp) 3.6 3.6 2.4 4.0 2.7 3.5 3.2
(실시예 2)
하기의 표 3에 제시된 성분을 가지는 발데콕시브 고속-용해 정제 조성물 F8 및 F9 을 제조하였다. 조성물을 다음 방법에 따라서 제조하였다.
1. 셀레콕시브, 이산화규소 및 낮은 성형성 만니톨을 약물 분말 혼합물을 제조하는 Co-mil 에서 탈괴상시켰다.
2. 약물 분말 혼합물을 Glatt 유동층 처리장치에 충전시키고 예비 가열하였다. 입구 대기를 분말층의 유동화를 제공하기 위하여 사용하였고, 습윤 과립을 초래하도록 수성 나트륨 라우릴 술페이트 용액(2.5중량%) 및 수성 말토스 용액(15중량%)을 유동화된 분말층상에 분무하였다. 중요하게도, 처리장치의 벽에 어떤 물질도 부착하지 않는다. 그 다음, 습윤 과립은 유동층 건조되었다.
3. 결과의 건조된 과립을 분쇄된 과립을 형성하도록 Co-mil 을 통하여 분쇄 단계에 놓았다.
4. 분쇄된 과립을 약 5분 동안 회전식 혼합기에서 향미제(아세술팜 K 및 페퍼민트 향) 및 윤활제(마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산)과 혼합하여 혼합물을 형성하였다.
5. 그 다음, 혼합물을 11.9mm 의 공구세공을 사용하여 Korsch 프레스에서 압축시켜서 약 1.0kp 의 초기 표적 강도 및 400 mg 의 최종 정제 표적 중량을 가지는 정제를 형성하였다.
6. 정제를 2개의 특정된 셋트의 온도 및 상대 습도 조건으로 대기가 순환되는 챔버에서의 처리에 놓았다. 첫번째로, 25℃의 온도 및 80%의 상대 습도의 대기가 약 45분동안 챔버를 통하여 순환된다. 두번째로, 50℃의 온도 및 30%의 상대 습도의 대기가 약 60분동안 순환된다.
셀레콕시브 고속-용해 제제의 F8 및 F9 의 조성물(mg)
제제 번호 F8 F9
공구세공(mm) 11.9 12
셀레콕시브 200 200
만니톨1 165 167
말토스 20.0 20.0
마그네슘 스테아레이트 3.0 3.0
이산화 규소 2.0 2.0
스테아르산 3.0 3.0
나트륨 라우릴 술페이트 4.0 2.0
아세술팜 K 2.0 2.0
스페아민트 향 1.0 1.0
총량 400 400
1낮은 성형성 만니톨
셀레콕시브 고속 용해 정제 제제 F8 및 F9 의 성질
제제 번호 F8 F9
평균 체외 붕해 시간(분) 1.01 2.13
평균 체내 붕해 시간(초) 23 -
최종 경도(kp) 3.2-4.0 4.6-5.4
(실시예 3)
하기의 표 4에 제시된 성분을 가지는 발데콕시브 고속-용해 정제 조성물 F10 및 F11 을 제조하였다. 제제를 다음 방법에 따라서 제조하였다.
1. 발데콕시브, 이산화규소 및 낮은 성형성 만니톨을 약물 분말 혼합물을 제조하는 Co-mil 에서 탈괴상시켰다.
2. 약물 분말 혼합물을 Glatt 유동층 처리장치에 충전시키고 예비 가열하였다. 입구 대기를 분말층의 유동화를 제공하기 위하여 사용하였고, 습윤 과립을 초래하도록 수성 말토스 용액(15중량%)을 유동화된 분말층상에 분무하였다. 중요하게도, 처리장치의 벽에 어떤 물질도 부착하지 않는다. 그 다음, 습윤 과립은 유동층 건조되었다.
3. 결과의 건조된 과립을 분쇄된 과립을 형성하도록 Co-mil 을 통하여 분쇄 단계에 놓았다.
4. 분쇄된 과립을 약 5분 동안 회전식 혼합기에서 향미제(아세술팜 K 및 페퍼민트 또는 스페아민트 향) 및 윤활제(마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산)과 혼합하여 혼합물을 형성하였다.
5. 그 다음, 혼합물을 11.9mm의 공구세공을 사용하여 Korsch 프레스에서 압축시켜서 약 1.0kp 의 초기 표적 강도 및 400 mg 의 최종 정제 표적 중량을 가지는 정제를 형성하였다.
6. 정제를 2개의 특정된 셋트의 온도 및 상대 습도 조건으로 대기가 순환되는 챔버에서의 처리에 놓았다. 첫번째로, 25℃의 온도 및 80%의 상대 습도의 대기가 약 45분동안 챔버를 통하여 순환된다. 두번째로, 50℃의 온도 및 30%의 상대 습도의 대기가 약 60분동안 순환된다.
발데콕시브 고속-용해 제제 F10 과 F11의 조성물(mg)
제제 번호 F10 F11
공구세공(mm) 11.9 11.9
발데콕시브 40 40
만니톨1 326 326
말토스 20.0 20.0
마그네슘 스테아레이트 2.0 2.0
이산화 규소 2.0 2.0
스테아르산 6.0 6.0
아세술팜 K 2.0 2.0
스페아민트 향 2.0 -
페파민트 향료 - 2.0
총량 400 400
1 낮은 성형성 만니톨

Claims (59)

  1. (a) 높은 성형성을 가지는 당류를 포함하는 액체 결합제와 함께 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 습윤 과립화하는 단계, 및
    (b) 낮은 성형성을 가지는 당류를 약물과 혼합시키는 단계를 포함하며, 상기 단계 (a) 및 (b)는 어떤 순서로 또는 동시에 발생하여 과립의 형성을 초래하고, 이 방법은 약물의 응집을 억제하는 수단을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 고속-용해 제약학적 조성물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 단계(a) 전에 또는 동시에 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 습윤 과립화 단계는 유동층 과립화를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 다음 화학식을가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
    상기 식에서, R3는 메틸 또는 아미노기이고, R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이며, X는 N 또는 CR5[이 때, R5은 수소 또는 할로겐임]이고, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소 원자이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 5원 내지 6원 고리로는 1 이하의 위치에서 치환된 시클로펜테논, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸 설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산, 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 셀레콕시브인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 발데콕시브인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 낮은 성형성을 가지는 상기 당류는 락토스, 만니톨, 글루코스, 수크로스 및 자일리톨에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 낮은 성형성을 가지는 상기 당류는 분말 단계의 만니톨인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 높은 성형성을 가지는 상기 당류는 2 내지 6 개의 단당류 잔기를 가지는 말토스, 말티톨, 솔비톨 및 올리고당에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 높은 성형성을 가지는 상기 당류는 말토스인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 응집을 억제하는 상기 수단은 상기 단계(a) 전에 예비-습윤 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 약물의 응집을 억제하는 상기 수단은 습윤제의 첨가를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 습윤제는 4차 암모늄 화합물, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 지방산 및 그것의 염, 글리세릴 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 틸옥사폴, 및 그것들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 습윤제는 나트륨 라우릴 술페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 습윤제는 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 5중량% 로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 1 항에 있어서, 활택제의 첨가를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 활택제는 이산화 규소인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 상기 활택제는 조성물의 약 0.05중량% 내지 약 5중량% 로 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 조성물의 총중량 중 총 약 1중량% 내지 약 75중량% 로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 조성물의 총중량 중 총 약 45중량% 내지 약 75중량% 로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1 항에 있어서, 높은 성형성을 가지는 상기 당류는 조성물의 총 중량 중 총 약 1중량% 내지 약10중량% 로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1 항에 있어서, 낮은 성형성을 가지는 상기 당류는 조성물의 총중량 중 총 약 10중량% 내지 약 90중량% 로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1 항에 있어서, 높은 성형성을 가지는 상기 당류 대 낮은 성형성을 가지는 상기 당류의 중량비는 약 2:100 내지 약 20:100 인것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1 항에 있어서,
    (c) 정제 혼합물을 형성하기 위하여 적어도 하나의 윤활제, 감미제 및 향미제를 상기 과립과 혼합시키는 단계, 및
    (d) 경구 고속-용해 정제를 형성하기 위하여 정제를 압축시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 매개변수는 약 1 내지 약 10 kp 의 경도를 가지는 정제를 제공하기 위하여 상기 압축 단계 (d)에 배치되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해서 제조되는 것을 특징으로 하는 경구 고속-용해 제약학적 조성물.
  29. 낮은 성형성의 당류 및 높은 성형성의 당류를 포함하는 매트릭스내에 분산된 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 -고속 용해 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 습윤제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 습윤제는 4차 암모늄 화합물, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 오일, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 술페이트, 지방산 및 그것의 염, 글리세릴 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르, 틸옥사폴, 및 그것들의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서, 습윤제는 나트륨 라우릴 술페이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 습윤제는 조성물의 약 0.05중량% 내지 약 5중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 제 29 항에 있어서, 활택제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 활택제는 이산화 규소인 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 34 항에 있어서, 상기 활택제는 조성물의 약 0.05중량% 내지 약 5중량% 로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 제 29 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 다음 화학식을 가지는 화합물; 또는 이러한 화합물의 프로드러그인 것을 특징으로 하는 조성물.
    상기 식에서, R3는 메틸 또는 아미노기이고, R4는 수소 또는 C1-4알킬 또는 알콕시기이며, X는 N 또는 CR5[이 때, R5은 수소 또는 할로겐임]이고, Y 및 Z는 독립적으로 하나 이상의 위치에서 옥소, 할로, 메틸 또는 할로메틸기로 치환 또는 비치환된 5원 내지 6원 고리의 인접 원자를 한정하는 탄소 또는 질소 원자이다.
  38. 제 37 항에 있어서, 5원 내지 6원 고리로는 1 이하의 위치에서 치환된 시클로펜테논, 푸라논, 메틸피라졸, 이속사졸 및 피리딘 고리로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 제 29 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 셀레콕시브, 데라콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[4-(메틸 설포닐)페닐]-2-시클로펜텐-1-온, (S)-6,8-디클로로-2-(트리플루오로메틸)-2H-1-벤조피란-3-카르복실산, 및 2-(3,4-디플루오로페닐)-4-(3-히드록시-3-메틸-1-부톡시)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-3-(2H)-피리다지논에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제 29 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 셀레콕시브인 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 29 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 발데콕시브인 것을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 29 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 조성물의 약 1중량% 내지 약 75중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 29 항에 있어서, 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물은 조성물의 약 45중량% 내지 약 75중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 29 항에 있어서, 상기 낮은 성형성을 가지는 상기 당류는 락토스, 만니톨, 글루코스, 수크로스 및 자일리톨에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 29 항에 있어서, 낮은 성형성을 가지는 상기 당류는 분말 단계의 만니톨인 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 29 항에 있어서, 낮은 성형성을 가지는 상기 당류는 조성물의 약 10중량% 내지 약 90중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제 29 항에 있어서, 높은 성형성을 가지는 상기 당류는 2 내지 6 개의 단당류 잔기를 가지는 말토스, 말티톨, 솔비톨 및 올리고당에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제 29 항에 있어서, 높은 성형성을 가지는 상기 당류는 말토스인 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제 29 항에 있어서, 높은 성형성을 가지는 상기 당류는 조성물의 약1중량% 내지 약10중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 제 29 항에 있어서, 높은 성형성을 가지는 상기 당류 대 낮은 성형성을 가지는 상기 당류의 중량비는 약 2:100 내지 약 20:100 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 제 29 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 제 51 항에 있어서, 정제는 표준 체외 붕해 분석법에서 약 30 내지 약 300 초 내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 제 51 항에 있어서, 피험자의 구강내에 배치된 후에 5 내지 60 초 내에 붕해되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. (a) 높은 성형성을 가지는 당류를 포함하는 액체 결합제와 함께 선택적 시클로옥시게나제-2 억제성 약물을 습윤 과립화하는 단계, 및
    (b) 낮은 성형성을 가지는 당류 및 습윤제를 약물과 혼합시키는 단계를 포함하며, 상기 단계 (a) 및 (b)는 어떤 순서로 또는 동시에 발생하여 과립의 형성을 초래하는 것을 특징으로 하는 경구 고속-용해 제약학적 조성물의 제조 방법.
  55. 제 54 항에 따른 방법에 의해서 제조된 경구 고속-용해 제약학적 조성물.
  56. 피험자에게 제 29 항의 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는, 시클로옥시게나제-2 억제제로의 치료가 지적된 포유동물 피험자에서의 건강 상태 또는 장애를 치료하기 위한 방법.
  57. 제 56 항에 있어서, 상기 포유동물 피험자는 사람 피험자인 것을 특징으로하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 오피오이드 및 다른 진통제에서 선택된 하나 이상의 약물과의 조합 요법을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 57 항에 있어서, 코데인, 메페리딘, 모르핀 및 그것의 유도체에서 선택된 오피오이드 화합물과의 조합 요법을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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