PT1355631E - Formulação oral de desintegração rápida de um inibidor da ciclooxigenase-2 - Google Patents

Formulação oral de desintegração rápida de um inibidor da ciclooxigenase-2 Download PDF

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PT1355631E
PT1355631E PT01965984T PT01965984T PT1355631E PT 1355631 E PT1355631 E PT 1355631E PT 01965984 T PT01965984 T PT 01965984T PT 01965984 T PT01965984 T PT 01965984T PT 1355631 E PT1355631 E PT 1355631E
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drug
moldability
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PT01965984T
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Mark J Kontny
Trang T Le
Tugrul T Kararli
Srikonda V Sastry
Janaki R Nyshadham
Arthur J Pagliero Jr
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Pharmacia Corp
Astellas Pharma Technologies I
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Description

-1-
DESCRIÇÂO
"FORMULAÇÃO ORAL DE DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA DE UM INIBIDOR DA CICLOOXIGENASE-2"
ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com composições farmacêuticas para administração oral contendo um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2, com processos para a preparação dessas composições e com a utilização dessas composições no fabrico de medicamentos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Foram descritos numerosos compostos que têm efeito inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 com utilidade terapêutica e/ou profilática, descritos como tendo utilidade no tratamento ou prevenção de doenças especificas mediadas pela ciclooxigenase-2 ou dessas doenças em geral. Entre esses compostos está um grande número de pirazolil benzenossulfonamidas substituídas como descrito na patente U.S. N° 5 760 068 de Talley et al., incluindo por exemplo o composto 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-il]benzenossulfonamida, aqui também referido como celecoxib (I) e o composto 4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-difluorometil)-lH-pirazol-l-il]-benzenossulfonamida, aqui também referido como deracoxib (II). -2-
H,C (1) F (Π)
Outros compostos descritos como tendo efeito inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 útil terapeuticamente e/ou profilacticamente são isoxazolil benzenossulfonamidas substituídas como descrito na patente U.S. N° 5 633 272 de Talley et al., incluindo por exemplo o composto 4-[5-metil-3-fenilisoxazol-4-il]benzenossulfonamida, aqui também referido como valdecoxib (III) .
Ainda outros compostos descritos como tendo efeito inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 terapeuticamente e/ou profilacticamente útil são (metilsulfonil)fenil furanonas substituídas como descrito na patente U.S. N° 5 474 995 de Ducharme et al., incluindo por exemplo o composto 3-fenil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona, aqui também referido como rofecoxib (IV). -3-
A patente U.S. N° 5 981 576 de Belley et al. descreve outra série de (metilsulfonil)fenil furanonas que se afirma serem úteis como fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, incluindo 3-(l-ciclopropilmetoxi)-5,5- dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona e 3—(1— ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-5H-furan-2-ona. A patente U.S. N° 5 861 419 de Dube et al. descreve piridinas substituídas que se afirma serem úteis como fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, incluindo por exemplo o composto 5-cloro-3-(4- metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina, aqui também referido como etoricoxib (V). .0
-4- 0 pedido de patente europeia N° 0 863 134 descreve o composto 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-l-ona que se afirma ser útil como um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2. A patente U.S. N° 6 034 256 de Cárter et al. descreve uma série de benzopiranos que se afirma serem úteis como fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, incluindo o composto ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopirano-3-carboxílico (VI).
O
A publicação da patente internacional N° WO 00/24719 descreve piridazinonas substituídas que se afirma serem úteis como fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, incluindo o composto 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-l-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona. Há necessidade de composições formuladas de fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, em particular de composições fáceis de engolir. Os sistemas de administração de fármacos fáceis de engolir podem proporcionar muitas vantagens em relação a formas de dosagem convencionais, particularmente para populações tais como os idosos, as crianças pequenas e outros grupos de doentes que têm dificuldade em engolir preparações orais convencionais. -5-
As formas de dosagem orais comuns tais como comprimidos, pílulas ou cápsulas geralmente têm de ser engolidas com água. Muitos doentes pediátricos e idosos com fraca capacidade de engolir não desejam ou não são capazes de engolir essas formas de dosagem.
Os pós e os grânulos são formas de dosagem oral adicionais vulgarmente utilizadas. Contudo, estas formulações podem ser difíceis de engolir completamente devido à sua tendência para permanecer na cavidade oral. Em alguns casos, os doentes que estão a tomar formas de dosagem em pó vão sentir-se sufocados com o pó ou sentir dor ou uma sensação desagradável devido aos grânulos que se alojam sob as dentaduras. Adicionalmente, os pós e os grânulos tipicamente só podem ser utilizados depois de se rasgar ou partir uma embalagem, tarefas que os doentes idosos frequentemente acham difícil de realizar.
Além disso, as formas de dosagem em pó e em grânulos são inconvenientes para tomar uma vez que tipicamente têm de ser diluídas numa quantidade adequada de água ou de outro veículo líquido antes da ingestão. Isto é particularmente problemático quando o medicamento é necessário para proporcionar alívio rápido da dor, uma vez que a água não é sempre fácil de obter ao longo do dia. Além disso, os pós ou os grânulos tomados após dissolução ou suspensão num líquido também podem ser difíceis para doentes idosos que sofrem de incontinência uma vez que esses doentes podem ter problemas de micção nocturna quando são tomados volumes relativamente grandes de medicamentos à base de líquidos antes de irem para a cama.
Os xaropes e elixires são formas de dosagem orais adicionais vulgarmente utilizadas. Contudo, é improvável que os doentes idosos e outros que têm dificuldade em medir volumes exactos sejam capazes de administrar a si próprios -6- uma dose adequada e, portanto, precisam de ajuda em cada administração. 0 pedido de patente internacional N° WO 00/32189 descreve várias preparações orais de celecoxib. Contudo, não estão descritas preparações fáceis de engolir de composições contendo fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2.
Devido à expansão da população de idosos, está-se a tornar importante de forma critica o desenvolvimento de preparações farmacêuticas seguras, eficazes e fáceis de engolir para tratar indicações relacionadas com a idade, em que essas preparações são convenientes para doentes idosos auto-administrarem e ingerirem. A patente U.S. N° 5 576 014 descreve uma forma moldada comprimida, que se dissolve no interior da cavidade bucal, preparada por um processo de granulação por via húmida em que um sacárido de baixa moldabilidade é granulado com um sacárido com alta moldabilidade para formar um granulado, que é então comprimido numa forma moldada. A forma moldada resultante pode incorporar um fármaco e afirma-se que apresenta desintegração e dissolução rápidas na cavidade bucal mas que mantém dureza suficiente de modo a não se partir durante a produção e distribuição. A forma moldada comprimida da patente U.S. N° 5 576 014 é um tipo de forma de dosagem conhecida como "comprimido de desintegração rápida", que apresenta desintegração rápida, habitualmente associada aos materiais de veiculo, tipicamente açúcares, e dissolução ou dispersão rápida concomitante do fármaco na boca, normalmente sem necessidade de água a não ser a contida na saliva. Um fármaco formulado num desses comprimidos é prontamente engolido. -Ι Ο pedido de patente internacional N° WO 99/47126 descreve comprimidos de desintegração rápida compreendendo ibuprofeno (20% em peso), manitol (85% em peso), maltose (5% em peso) e polivinilpirrolidona (0,5% em peso), preparados por granulação por via húmida.
Contudo, os fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2 apresentam certos desafios para formulação como comprimidos de desintegração rápida. Por exemplo, muitos compostos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2, incluindo celecoxib, deracoxib, valdecoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-l-ona, etoricoxib e rofecoxib, têm muito baixa solubilidade em meios aquosos. Além disso, alguns, por exemplo celecoxib, têm requisitos de dosagem relativamente elevados. O celecoxib também apresenta dificuldades como resultado de caracteristicas físicas e químicas únicas tais como propriedades electrostáticas e coesivas, baixa densidade aparente, baixa compressibilidade e fracas propriedades de fluidez.
Devido pelo menos em parte a estas propriedades, os cristais de celecoxib tendem a segregar-se e a aglomerar-se entre si durante a mistura, resultando numa composição não uniformemente misturada contendo agregados indesejavelmente grandes e insolúveis de celecoxib. É portanto difícil de preparar uma composição de desintegração rápida contendo celecoxib que tenha a desejada uniformidade da mistura para desintegração rápida e completa na boca. O termo "dissolução rápida" tal como aqui utilizado refere-se a uma composição tal como um comprimido em que a substância activa ou fármaco está distribuída ou dispersada numa matriz formadas por um veículo que, por administração oral a um indivíduo, se desintegra na cavidade oral, libertando assim o fármaco, tipicamente na forma de partículas, para entrada no tracto gastrointestinal por ingestão, e absorção subsequente. 0 termo "cavidade oral" inclui o interior da boca, incluindo não só a cavidade bucal (a parte da cavidade oral que fica atrás dos dentes e das gengivas) mas também os espaços sublingual e supralingual.
Em relação a fármacos que requerem uma dose elevada para eficácia terapêutica, o tamanho grande de um comprimido de desintegração rápida necessário para proporcionar uma dose terapêutica pode ser um factor limitativo. Para reduzir o tamanho do comprimido, pode ser aumentada a carga de fármaco numa dada formulação. Contudo, as formulações típicas de comprimidos de desintegração rápida começam a perder as suas características de desintegração rápida à medida que aumenta a quantidade relativa de agente activo no comprimido, pelo menos em parte devido à correspondente redução da quantidade de veículo prontamente solúvel e/ou desintegrável. Alternativamente, teriam de ser ingeridos vários comprimidos com uma carga de fármaco baixa, o que pode resultar em inconvenientes para o doente e cumprimento diminuído.
As características físicas e químicas do celecoxib descritas acima também apresentam desafios durante a granulação. Para serem submetidos a compressão como comprimidos, os fármacos com fracas características de fluidez e/ou compressibilidade tais como celecoxib têm normalmente de ser granulados por um método de granulação por via húmida antes da formação dos comprimidos, por exemplo por granulação com alto cisalhamento ou por granulação em leito fluidizado. 0 termo "fluido de granulação" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer material líquido que é -9- adicionado a um leito de pó, por exemplo por pulverização, durante a granulação em leito fluidizado ou outros processos de granulação por via húmida. 0 fluido de granulação pode, mas não é necessário que contenha, um aglutinante e/ou outros excipientes quer em solução quer em suspensão. 0 termo "leito de pó" tal como aqui utilizado refere-se a todo o material incluindo partículas sólidas e fluido de granulação a elas adicionado que está presente numa bacia de granulação em qualquer altura durante a granulação por via húmida. A granulação em leito fluidizado proporciona várias vantagens em relação à granulação por via húmida com alto cisalhamento tradicional. Por exemplo, são reduzidos o manuseamento necessário e o potencial de contaminação por poeira. A granulação em leito fluidizado também pode ser mais prontamente automatizada do que a granulação com alto cisalhamento e oferece economias tanto de tempo de manuseamento como de espaço. Contudo, os desafios acima referidos apresentados pelo celecoxib e outros fármacos inibidores da ciclooxigenase-2 com baixa solubilidade em água podem tornar difícil a granulação em leito fluidizado, particularmente à medida que aumenta a carga de fármaco. Por exemplo, as partículas de celecoxib têm uma natureza inerentemente electrostática, coesiva, que promove a aglomeração das partículas. Além disso, a natureza altamente insolúvel em água, hidrófoba, do celecoxib, inibe a molhagem destas partículas de fármaco aglomeradas pelo fluido de granulação durante a granulação. Esta falta de molhagem inibe a separação dos aglomerados do fármaco. Durante o processo de granulação em leito fluidizado, essa aglomeração e a fraca molhagem podem actuar de forma a impedir a fluidização completa do material a ser granulado e em última análise conduz a uma granulação ineficaz. A granulação ineficaz pode, entre outros efeitos, -10- conduzir à formulação de comprimidos não uniformes que têm baixa resistência ao esmagamento e/ou apresentam tempo de desintegração aumentado, caracteristicas que são altamente indesejáveis para comprimidos de desintegração rápida. Os comprimidos com baixa resistência ao esmagamento tendem a partir-se ao serem retirados das embalagens blister ou, alternativamente, são excessivamente macios para manter a sua integridade individual quando embalados em frascos.
Portanto, por estas e outras razões, se algumas das dificuldades discutidas acima pudessem ser ultrapassadas, constituiria um desenvolvimento muito desejado proporcionar uma formulação de desintegração rápida de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 de baixa solubilidade, tal como o celecoxib, que pudesse ser produzido por um processo de granulação por via húmida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção, é proporcionado o processo de acordo com a reivindicação 1. O termo "baixa moldabilidade" aplicado a um sacárido refere-se aqui, de acordo com a patente U.S. N° 5 576 014 acima referida, a um sacárido que apresenta genericamente uma dureza inferior a 19,6 N (2 kp) quando se utiliza 150 mg do sacárido para produzir um comprimido utilizando um punção de 8 mm de diâmetro a uma pressão de 10 a 50 kg/cm^. Assim um sacárido de baixa moldabilidade como aqui requerido pode ser, por exemplo, um "açúcar de compressão não directa" como definido na patente U.S. N° 6 024 981 de Khankari et al.
Em particular, um sacárido de baixa moldabilidade tipicamente tem um tamanho de partículas fino, por exemplo -11- um tamanho médio de partículas de cerca de 10 pm a cerca de 80 pm, e não é pré-granulado. A patente U.S. N° 6 024 981 acima referida descreve que é bem conhecido na indústria farmacêutica que a diminuição do tamanho das partículas de um açúcar diminui a sua compressibilidade e fluidez. Nem todos os sacáridos, mesmo com tamanho de partículas fino, são "açúcares de compressão não directa" ou sacáridos de baixa moldabilidade como aqui requerido. Exemplos de sacáridos de baixa moldabilidade, pelo menos quando na forma de partículas finas sem pré-granulação, incluem lactose, manitol, glucose, sacarose, xilitol, etc. 0 termo "alta moldabilidade" aqui aplicado a um sacárido refere-se, de acordo com a patente U.S. N° 5 576 014 acima referida, a um sacárido que apresenta genericamente uma dureza de 19,6 N (2 kp) ou mais quando se utiliza 150 mg do sacárido para produzir um comprimido utilizando um punção de 8 mm de diâmetro a uma pressão de 10 a 50 kg/cm^. Assim um sacárido de alta moldabilidade como aqui requerido pode ser, por exemplo, um "açúcar de compressão directa" como definido na patente U.S. N° 6 024 981 acima referida. Exemplos de sacáridos de alta moldabilidade incluem maltose, maltitol, sorbitol, etc. A forma de inibir a aglomeração incorporada num processo da invenção é qualquer medida tomada durante a produção da composição de desintegração rápida para impedir ou reduzir a aglomeração do fármaco ou para facilitar a separação de aglomerados de fármaco existentes. Por exemplo, na granulação em leito fluidizado, formas de inibir a aglomeração podem incluir a adição de um agente molhante, que tem o efeito de proporcionar molhagem melhorada pelo fluido de granulação do material em pó a ser granulado. Alternativamente ou adicionalmente, formas de inibir a aglomeração durante a granulação podem incluir, por exemplo, pré-molhagem do material em pó a ser -12- granulado, como por utilização de um processador adicional externo com capacidade de pulverização; e/ou a utilização de uma placa distribuidora de ar adaptada para aumentar o fluxo de ar ao longo da periferia da bacia de granulação. A inibição da aglomeração pode ser realizada por vários mecanismos. 0 mecanismo particular não é critico desde que seja atingido o resultado final de aglomeração reduzida e/ou separação de aglomerados.
Num processo da invenção, o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2, o sacárido de baixa moldabilidade e, opcionalmente, outros excipientes podem, se desejado, ser granulados por via húmida separadamente. Contudo, numa forma de realização presentemente preferida, um processo da invenção compreende a granulação por via húmida de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 conjuntamente com um sacárido de baixa moldabilidade e um sacárido de alta moldabilidade, mais preferencialmente também conjuntamente com um agente molhante.
Noutra forma de realização preferida, um processo da invenção compreende um passo de mistura de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 com um sacárido de baixa moldabilidade, seguido por um passo de granulação por via húmida da mistura resultante com um sacárido com alta moldabilidade e um agente molhante.
Ainda noutra forma de realização preferida, um processo da invenção compreende a granulação por via húmida de um sacárido com baixa moldabilidade com um sacárido com alta moldabilidade para obter grânulos de um primeiro tipo, granulação por via húmida de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 conjuntamente com um sacárido com alta moldabilidade e um agente molhante para obter grânulos de um segundo tipo, e mistura intima dos grânulos dos -13- referidos primeiro e segundo tipos.
Um processo especialmente preferido da invenção compreende ainda um passo de compressão da composição de granulado húmido, por exemplo obtido por granulação em leito fluidizado, preparada por qualquer dos processos resumidos acima para produzir uma forma de dosagem sólida, por exemplo, um comprimido de desintegração rápida oral.
Uma composição de desintegração rápida oral definida de acordo com a reivindicação 23, com um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 dispersado numa matriz compreendendo um sacárido de baixa moldabilidade e um sacárido de alta moldabilidade, é uma forma de realização adicional da presente invenção. Uma composição preferida desta forma de realização é um comprimido de desintegração rápida oral. Ainda outra forma de realização é uma composição de desintegração rápida oral, por exemplo, um comprimido de desintegração rápida oral, preparado por um processo como aqui descrito.
Os comprimidos da invenção desintegram-se dentro de 30 a 150 segundos depois de submetidos a um ensaio de desintegração in vitro corrente (e.g., realizado de acordo com a U.S. Pharmacopeia 24 (2000), Teste No. 701). Preferencialmente, desintegram-se dentro de 5 a 60 segundos após colocação na cavidade oral de um indivíduo. Preferencialmente, esses comprimidos têm uma dureza de 9,8 N a 98 N (lkpalOkp).
Numa forma de realização particularmente preferida da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica de desintegração rápida oral, compreendendo um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 de baixa solubilidade em água dispersado numa matriz compreendendo um sacárido de baixa moldabilidade, um sacárido de alta -14- moldabilidade e um agente molhante. Essa composição pode ser preparada por um processo aqui descrito ou por qualquer processo conhecido. 0 termo "dispersado" no presente contexto significa que o fármaco está substancialmente não aglomerado. 0 agente molhante está presente numa quantidade suficiente para inibir a aglomeração do fármaco durante a preparação da composição. As composições desta forma de realização são preferencialmente comprimidos com propriedades de desintegração e dureza como definidas acima.
Verificou-se que os processos da presente invenção resolvem pelo menos algumas das dificuldades a que se aludiu acima de forma surpreendentemente eficaz. Assim, num avanço significativo na arte, um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 com baixa solubilidade em água é agora apresentado numa nova formulação fácil de engolir, de desintegração rápida. Uma vantagem particular dos processos da invenção é que comprimidos de desintegração rápida oral contendo um fármaco inibidor da ciclooxigenase-2 com baixa solubilidade em água, mesmo que esse fármaco tenha um requisito de dosagem relativamente elevada, por exemplo celecoxib, podem ser preparados por granulação em leito fluidizado e compressão. Estes comprimidos de desintegração rápida oral proporcionam uma forma de dosagem até agora inexistente de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 que é eficaz de produzir e conveniente e fácil de engolir.
Também é proporcionado pela presente invenção um método de utilização de uma composição da invenção para a preparação de um medicamento. Outras caracteristicas desta invenção serão em parte evidentes e em parte aqui assinaladas adiante. -15-
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de desintegração intra-oral, i.e., uma composição de desintegração rápida oral, de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2. 0 processo compreende um passo de granulação por via húmida do fármaco conjuntamente com um sacárido de baixa moldabilidade. 0 passo de granulação por via húmida e o passo de mistura podem ter lugar por qualquer ordem ou simultaneamente para formar grânulos. 0 processo incorpora formas para inibir a aglomeração do fármaco. As composições preparadas por esse processo representam uma forma de realização da presente invenção.
Mais uma forma de realização da invenção é uma composição farmacêutica de desintegração intra-oral compreendendo um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 com baixa solubilidade em água dispersado numa matriz compreendendo um sacárido com baixa moldabilidade, um sacárido com alta moldabilidade e, preferencialmente, um agente molhante, estando o agente molhante presente numa quantidade suficiente para inibir a aglomeração do fármaco durante a preparação da composição.
Mais uma forma de realização da invenção é uma composição farmacêutica de desintegração intra-oral como definida na reivindicação 23, compreendendo um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 de baixa solubilidade em água dispersada numa matriz compreendendo um sacárido com baixa moldabilidade, um sacárido com alta moldabilidade, e um deslizante, preferencialmente dióxido de silício. Essa composição pode ainda compreender um agente molhante.
Os processos e composições da invenção são -16- especialmente úteis para compostos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2 como definidos na reivindicação 1, tendo solubilidade em água inferior a cerca de 1 mg/mL. Em particular, os processos e composições da invenção são utilizados para compostos de fórmula (VII):
em que R3 é um grupo metilo ou amino, é hidrogénio ou um grupo C]_-4 alquilo ou alcoxi, X é N ou CR3 em que R3 é hidrogénio ou halogéneo, e Y e Z são independentemente átomos de carbono ou azoto que definem átomos adjacentes de um anel com cinco a seis membros que está não substituído ou substituído numa ou mais posições com grupos oxo, halogéneo, metilo ou halogenometilo. Desses anéis com cinco a seis membros são preferidos os anéis de ciclopentenona, furanona, metilpirazole, isoxazole e piridina substituídos em não mais do que uma posição. A título ilustrativo, os processos e composição da invenção são adequados para celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-l-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopirano-3-carboxílico e 2-(3, 4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-1-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona, mais particularmente celecoxib, valdecoxib, rofecoxib e etoricoxib, e ainda mais particularmente celecoxib e valdecoxib. -17- A invenção é aqui ilustrada com referência particular ao celecoxib, e entender-se-á que qualquer outro composto inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 de baixa solubilidade em água pode, se desejado, substituir no todo ou em parte o celecoxib nos processos e composições aqui descritos.
Preparação de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 0 celecoxib utilizado no processo e composições da presente invenção pode ser preparado por um processo conhecido per se, por exemplo por processos descritos na patente U.S. N° 5 466 823 de Talley et al. ou na patente U.S. N° 5 892 053 de Zhi & Newaz.
Outros fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2 podem ser preparados por processos conhecidos per se, incluindo processos descritos em publicações de patentes que descrevem esses fármacos; por exemplo no caso do valdecoxib na patente U.S. N° 5 633 272 acima referida, e no caso do rofecoxib na patente U.S. N° 5 474 995 acima referida.
Dosagem proporcionada por composições da invenção
As composições de celecoxib da presente invenção preferencialmente compreendem celecoxib numa quantidade de dosagem diária de 10 mg a 1000 mg, mais preferencialmente 25 mg a 400 mg, e mais preferencialmente ainda 50 mg a 200 mg.
Para outros fármacos inibidores selectivos da -18- ciclooxigenase-2, uma quantidade de dosagem diária pode estar numa gama que se sabe ser terapeuticamente eficaz para esses fármacos. Preferencialmente, a quantidade de dosagem diária está numa gama que proporciona equivalência terapêutica ao celecoxib nas gamas de dosagem diárias indicadas imediatamente acima.
As unidades de dosagem de composições de celecoxib da invenção tipicamente contêm 10 mg a 400 mg de celecoxib, por exemplo, uma dose de 10, 20, 37, 5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 ou 400 mg de celecoxib. As unidades de dosagem preferidas contêm 25 mg a 400 mg de celecoxib. As formas de dosagem unitária mais preferidas contêm 50 mg a 200 mg de celecoxib. Pode ser seleccionada uma unidade de dosagem particular para acomodar a frequência de administração desejada utilizada para obter uma dosagem diária especifica. A quantidade da forma de dosagem unitária da composição que é administrada e o regime de dosagem para tratamento da doença ou patologia vai depender de uma variedade de factores, incluindo a idade, peso, sexo e situação médica do indivíduo, a gravidade da doença ou patologia, a via e frequência de administração, e o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 específico seleccionado, e por isso pode variar muito. Está contemplado, contudo, que para a maior parte das finalidades, um regime de administração de uma vez por dia ou duas vezes por dia proporciona a eficácia terapêutica desejada.
Numa composição de celecoxib, o celecoxib pode estar presente na composição numa concentração mínima de cerca de 1%, preferencialmente cerca de 4%, mais preferencialmente cerca de 10%, e ainda mais preferencialmente cerca de 20%, em peso. Quando o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 é terapeuticamente eficaz a dosagens mais baixas do que o celecoxib, a concentração mínima pode ser -19- inferior à indicada imediatamente acima para o celecoxib; por exemplo no caso do valdecoxib o fármaco pode estar presente numa concentração mínima de cerca de 0,1% em peso. O celecoxib pode estar presente na composição numa concentração máxima de cerca de 60%, mais tipicamente cerca de 50% em peso.
Utilidade das composições da invenção
As composições da presente invenção são úteis no tratamento e prevenção de uma gama muito ampla de doenças mediadas pela ciclooxigenase-2 (COX-2), incluindo mas não limitadas a doenças caracterizadas por inflamação, dor e/ou febre. Essas composições são especialmente úteis como agentes anti-inflamatórios, tal como no tratamento de artrite, com a vantagem adicional de terem efeitos secundários significativamente menos nocivos do que composições de fármacos anti-inflamatórios não esteróides (NSAID) convencionais que não têm selectividade para a COX-2 em relação à COX-1, Em particular, essas composições têm potencial reduzido de toxicidade gastrointestinal e irritação gastrointestinal incluindo ulceração e hemorragia gastrointestinal superior, potencial reduzido de efeitos secundários renais tais como redução da função renal conduzindo a retenção de fluidos e exacerbação da hipertensão, efeito reduzido sobre tempos de hemorragia incluindo inibição da função plaquetária, e eventualmente uma capacidade diminuída para induzir ataques de asma em indivíduos asmáticos sensíveis à aspirina, em comparação com composições com NSAID convencionais. Assim as composições da invenção compreendendo um fármaco inibidor selectivo da COX-2 são particularmente úteis como alternativa a NSAID convencionais, em casos em que esses NSAID estão contra-indicados, por exemplo em doentes com úlceras pépticas, gastrite, enterite regional, colite -20- ulcerosa, diverticulite ou com uma história recorrente de lesões gastrointestinais; hemorragia gastrointestinal, doenças da coagulação incluindo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia ou outros problemas hemorrágicos; doença renal; ou em doentes antes da cirurgia ou doentes que tomam anticoagulantes.
Essas composições são úteis para tratar doenças artríticas, incluindo mas não limitadas a artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lupus eritematoso sistémico e artrite j uvenil.
Essas composições também são úteis no tratamento de asma, bronquite, dores menstruais^ trabalho de parto prematuro, tendinite, bursite, neurite alérgica, infecção por citomegalovirus, apoptose incluindo apoptose induzida por VIH, lumbago, doença hepática incluindo hepatite, patologias relacionadas com a pele tais como psoríase, eczema, acne, queimaduras, dermatite e lesão por radiação ultravioleta incluindo queimadura solar, e inflamação pós-operatória incluindo a que se segue a cirurgia oftálmica como cirurgia a cataratas ou cirurgia refractiva.
Essas composições são úteis para tratar patologias gastrointestinais como doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, gastrite, sindrome do intestino irritável e colite ulcerosa.
Essas composições são úteis no tratamento de inflamação em doenças como cefaleias de enxaqueca, periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodomia, febre reumática, diabetes de tipo I, doença das junções neuromusculares incluindo miastenia grave, doença da matéria branca incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, sindrome nefrótica, sindrome de -21-
Behcet, polimiosite, gengivite, nefrite, hipersensibilidade, inchaço que ocorre após lesão incluindo edema cerebral, isquemia do miocárdio e outras semelhantes.
Essas composições são úteis no tratamento de doenças oftálmicas, como retinite, esclerite, episclerite, conjuntivite, retinopatias, uveite, fotofobia ocular, e de lesão aguda do tecido ocular.
Essas composições são úteis no tratamento de inflamação pulmonar, como a associada a infecções virais e fibrose quistica, e na reabsorção óssea como a associada a osteoporose.
Essas composições são úteis para tratamento de certas doenças do sistema nervoso central, como demências corticais incluindo doença de Alzheimer, neurodegeneração, e lesão do sistema nervoso central resultante de acidente vascular, isquemia e trauma. 0 termo ""tratamento" no presente contexto inclui a inibição parcial ou total de demências, incluindo doença de Alzheimer, demência vascular, demência multi-enfarte, demência pré-senil, demência alcoólica e demência senil.
Essas composições são úteis no tratamento de rinite alérgica, sindrome de insuficiência respiratória, sindrome do choque endotóxico e doença hepática.
Essas composições são úteis no tratamento da dor, incluindo mas não limitada a dor pós-operatória, dor dental, dor muscular e dor resultante de cancro. Por exemplo, essas composições são úteis para alivio da dor, febre e inflamação numa variedade de patologias incluindo febre reumática, gripe e outras infecções virais incluindo o resfriado comum, dor lombar e dor no pescoço, dismenorreia, cefaleia, dor de dentes, entorses e -22- distensões, miosite, neuralgia, sinovite, artrite, incluindo artrite reumatóide, doenças d3egenerativas das articulações (osteoartrite) , gota e espondilite anquilosante, bursite, queimaduras e trauma após procedimentos cirúrgicos e dentários.
Essas composições são úteis, mas não limitadas ao tratamento e prevenção de doenças cardiovasculares relacionadas com inflamação num indivíduo. Essas composições são úteis para tratamento e prevenção de doenças vasculares, doença das artérias coronárias, aneurisma, rejeição vascular, arteriosclerose, aterosclerose incluindo aterosclerose do transplante cardiaco, enfarte do miocárdio, embolia, acidente vascular, trombose incluindo trombose venosa, angina incluindo angina instável, inflamação da placa coronária, inflamação induzida por bactérias incluindo inflamação induzida por Chlamydiã, inflamação induzida por virus e inflamação associada a procedimentos cirúrgicos como enxerto vascular incluindo cirurgia de derivação da artéria coronária, procedimentos de revascularização incluindo angioplastia, colocação de stents, endarterectomia ou outros procedimentos invasivos envolvendo artérias, veias e capilares.
Essas composições são úteis, mas não limitadas ao tratamento de doenças relacionadas com angiogénese num indivíduo, por exemplo para inibir a angiogénese tumoral. Essas composições são úteis para tratamento de neoplasias, incluindo metástases; patologias oftalmológicas como rejeição de enxerto corneano, neovascularização ocular, neovascularização retiniana incluindo neovascularização após lesão ou infecção, retinopatia diabética, degeneração macular, fibroplasia retrolental e glaucoma, incluindo glaucoma neovascular; doenças ulcerosas como úlcera gástrica; estados patológicos, mas não malignos como -23- hemangiomas, incluindo hemangiomas infantis, angiofibroma da nasofaringe e necrose avascular do osso; e doenças do sistema reprodutor feminino como endometriose.
Essas composições são úteis para prevenção ou tratamento de tumores benignos e malignos/neoplasias incluindo cancros, por exemplo cancro colorrectal, cancro do cérebro, cancro do osso, neoplasia derivada de células epiteliais (carcinoma epitelial) como carcinoma de células basais, adenocarcinoma, cancro gastrointestinal como cancro do lábio, cancro da boca, cancro do esófago, cancro do intestino delgado, cancro do estômago, cancro do cólon, cancro do figado, cancro da bexiga, cancro do pâncreas, cancro do ovário, cancro do colo do útero, cancro do pulmão, cancro da mama e cancro da pele, como cancros de células escamosas e de células basais, cancro da próstata, carcinoma das células renais e outros cancros conhecidos que afectam células epiteliais ao longo do corpo. As neoplasias para as quais está contemplado o tratamento com composições da invenção como sendo particularmente útil são cancro gastrointestinal, esófago de Barrett, cancro do figado, cancro da bexiga, cancro do pâncreas, cancro do ovário, cancro da próstata, cancro do colo do útero, cancro do pulmão, cancro da mama e cancro da pele, como cancros de células escamosas e de células basais. As composições da invenção também podem ser utilizadas para tratar fibrose relacionada com radioterapia. Essas composições podem ser utilizadas para tratar indivíduos com polipos adenomatosos, incluindo os com polipose adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, essas composições podem ser utilizadas para impedir polipos de se formarem em doentes em risco de FAP.
Essas composições inibem a contracção do músculo liso induzida por prostanóides por impedimento da síntese de prostanóides contrácteis e assim podem ser de utilidade no tratamento da dismenorreia, trabalho de parto prematuro, -24- asma e doenças relacionadas com eosinófilos. Também podem ser de utilizada para reduzir a perda óssea particularmente em mulheres pós-menopáusicas (i.e., tratamento da osteoporose), e para tratamento de glaucoma.
As utilizações preferidas de composições da presente invenção são para tratamento de artrite reumatóide e osteoartrite, para gestão da dor em geral (particularmente dor pós-cirúrgica oral, dor pós-cirúrgica geral, dor pós-cirúrgica ortopédica, e ataques agudos de osteoartrite), para tratamento de doença de Alzheimer e para quimioprevenção do cancro do cólon.
Para tratamento da artrite reumatóide ou da osteoartrite, as composições da invenção podem ser utilizadas para proporcionar uma dosagem diária de celecoxib de 50 mg a 1000 mg, preferencialmente 100 mg a 600 mg, mais preferencialmente 150 mg a 500 mg, ainda mais preferencialmente 175 mg a 400 mg, por exemplo cerca de 200 mg. Uma dose diária de celecoxib de 0,7 a 13 mg/kg de peso corporal, preferencialmente 1,3 a 8 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente 2 a 6,7 mg/kg de peso corporal, e ainda mais preferencialmente 2,3 a 5,3 mg/kg de peso corporal, por exemplo cerca de 2,7 mg/kg de peso corporal, é geralmente apropriada quando administrada numa composição da invenção. A dose diária pode ser administrada em uma a cerca de quatro doses por dia, preferencialmente uma ou duas doses por dia.
Para o tratamento de doença de Alzheimer ou cancro, essas composições da invenção podem ser utilizadas para proporcionar uma dosagem diária de celecoxib de 50 mg a 1000 mg, preferencialmente 100 mg a 800 mg, mais preferencialmente 150 mg a 600 mg, e ainda mais preferencialmente 175 mg a 400 mg, por exemplo cerca de 400 mg. Uma dose diária de 0,7 a 13 mg/kg de peso corporal, -25- preferencialmente 1,3 a 10,7 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente 2 a 8 mg/kg de peso corporal, e ainda mais preferencialmente 2,3 a 5,3 mg/kg de peso corporal, por exemplo cerca de 5,3 mg/kg de peso corporal, é geralmente apropriada quando administrada numa composição da invenção. A dose diária pode ser administrada em uma a cerca de quatro doses por dia, preferencialmente uma ou duas doses por dia.
Para a gestão da dor genericamente e especificamente para tratamento e prevenção de cefaleia de enxaqueca, essas composições da invenção podem ser utilizadas para proporcionar uma dosagem diária de celecoxib de 50 mg a 1000 mg, preferencialmente 100 mg a 600 mg, mais preferencialmente 150 mg a 500 mg, e ainda mais preferencialmente 175 mg a 400 mg, por exemplo cerca de 200 mg. Uma dose diária de celecoxib de 0,7 a 13 mg/kg de peso corporal, preferencialmente 1,3 a 8 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente 2 a 6,7 mg/kg de peso corporal, e ainda mais preferencialmente 2,3 a 5,3 mg/kg de peso corporal, por exemplo cerca de 2,7 mg/kg de peso corporal, é geralmente apropriada quando administrada numa composição da invenção. A dose diária pode ser administrada em uma a cerca de quatro doses por dia. É preferida a administração a uma taxa de uma dose unitária de 50 mg quatro vezes por dia, uma dose unitária de 100 mg ou duas doses unitárias de 50 mg duas vezes por dia ou uma dose unitária de 200 mg, duas doses unitárias de 100 mg ou quatro doses unitárias de 50 mg uma vez por dia.
Para fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2 diferentes de celecoxib, as doses apropriadas podem ser seleccionadas por referência à literatura de patentes aqui citada acima.
Para além de serem úteis para tratamento humano, as -26- composições da invenção também são úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos, animais de exploração e outros semelhantes, particularmente mamíferos, incluindo roedores. Mais particularmente, as composições da invenção são úteis para tratamento veterinário de doenças mediadas por ciclooxigenase-2 em cavalos, cães e gatos. Método de tratamento A presente invenção também se relaciona com um método terapêutico (não reivindicado como tal) de tratamento de uma patologia ou doença em que está indicado o tratamento com um fármaco inibidor da ciclooxigenase-2, compreendendo o método a administração oral de uma ou mais composições farmacêuticas da presente invenção a um doente dela necessitado. 0 regime de dosagem para impedir, conferir alivio ou melhorar a doença ou patologia, corresponde preferencialmente a um tratamento uma vez por dia ou duas vezes por dia, mas pode ser modificado de acordo com uma variedade de factores. Estes incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e estado médico do doente e a natureza e gravidade da doença. Assim, o regime de dosagem de facto utilizado pode variar muito e pode por isso desviar-se dos regimes de dosagem preferidos indicados acima. 0 tratamento inicial de um doente que sofre de uma doença ou patologia em que está indicado o tratamento com um fármaco inibidor da ciclooxigenase-2 pode começar com um regime de dosagem como indicado acima. 0 tratamento é geralmente continuado, consoante necessário, ao longo de um periodo de várias semanas a vários meses ou anos até a doença ou patologia ter sido controlada ou eliminada. Os doentes sujeitos a tratamento com uma composição da invenção podem ser monitorizados em rotina por qualquer dos -27- métodos bem conhecidos na arte para determinar a eficácia da terapêutica. A análise continua dos dados dessa monitorização permite a modificação do regime de tratamento durante a terapêutica de modo a serem administrados quantidades eficazes optimizadas do fármaco em qualquer momento no tempo, e de tal modo que pode ser determinada a duração do tratamento. Desta forma, o regime de tratamento e o esquema de dosagem podem ser modificados racionalmente no decurso da terapêutica, de modo que é administrada a menor quantidade de fármaco que apresenta eficácia satisfatória, e de tal modo que essa administração só é continuada durante tanto tempo quanto o necessário para tratar com êxito a doença ou patologia.
As presentes composições podem ser utilizadas em terapêuticas de associação com opiáceos e outros analgésicos, incluindo analgésicos narcóticos, antagonistas de receptores Mu, antagonistas de receptores Kappa, analgésicos não narcóticos (i.e. que não criam dependência), inibidores da absorção de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de canabinóides, antagonistas da Substância P, antagonistas dos receptores de neuroquinina-1 e bloqueadores dos canais de sódio, entre outros. As terapêuticas de associação preferidas compreendem a utilização de uma composição da invenção com um ou mais compostos seleccionados de aceclofenac, acemetacina, ácido ε-acetamidocapróico, acetaminofeno, acetaminossalol, acetanilida, ácido acetilsalicilico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanil, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de alumínio, amfenac, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amónio, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, -28- antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato do ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucolome, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato de cálcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cinchofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cravinho, codeina, metil brometo de codeina, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac de sódio, difenamizole, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enol acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialumínio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, diprocetil, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenâmico, epirizole, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanil, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenâmico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfonea, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazole, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepac, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetide, lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnésio, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, cloridrato de metadona, -29- metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazone, mofezolac, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceina, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, ópio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, cloridrato de fenazopiridina, fenocoll, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizinico, ramifenazona, remifentanil, metilsulfato de rimazólio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamido-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalte, salverina, simetrida, salicilato de sódio, sufentanil, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutase, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenâmico, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno e zomepirac (ver The Merck Index, 12th Edition (1996), índice de Categorias Terapêuticas e Actividade Biológica, listas ai incluídas com as epígrafes "Analgésicos", "Anti-inflamatórios" e "Antipiréticos").
As terapêuticas de associação particularmente preferidas compreendem a utilização de uma composição da invenção, por exemplo uma composição da invenção de celecoxib ou valdecoxib, com um composto opiáceo, mais -30- particularmente em que o composto opiáceo é codeína, meperidina, morfina ou um seu derivado. O composto a ser administrado em associação com celecoxib pode ser formulado separadamente do celecoxib ou co-formulado com o celecoxib numa composição da invenção. Quando o celecoxib é co-formulado com um segundo fármaco, por exemplo, um fármaco opiáceo, o segundo fármaco pode ser formulado em forma de libertação imediata, de acção rápida, de libertação prolongada ou em forma de libertação dupla.
Numa forma de realização da invenção, particularmente quando a patologia mediada por ciclooxigenase-2 é cefaleia ou enxaqueca, a presente composição de fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 é administrada em terapêutica de associação com um vasomodulador, preferencialmente um derivado de xantina com efeito vasomodulador, mais preferencialmente um composto alquilxantina.
As terapêuticas de associação em que é co-administrado um composto alquilxantina com uma composição de fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 tal como aqui proporcionada estão abrangidas pela presente forma de realização da invenção quer a alquilxantina seja ou não um vasomodulador e quer a eficácia terapêutica seja ou não atribuível em qualquer grau a um efeito vasomodulador. O termo "alquilxantina" aqui abrange derivados de xantina com um ou mais substituintes C1-4 alquilo, preferencialmente metilo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses derivados de xantina. As dimetilxantinas e trimetilxantinas, incluindo cafeína, teobromina e teofilina, são especialmente preferidas. Mais preferencialmente ainda, o composto alquilxantina é cafeína.
As quantidades de dosagem totais e relativas do -31- fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 e do vasomodulador ou alquilxantina são seleccionadas para serem terapeuticamente e/ou profilacticamente eficazes para alívio da dor associada a cefaleia e enxaqueca. As quantidades de dosagem adequadas vão depender do fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 específico e do vasomodulador ou alquilxantina específica seleccionado. Por exemplo, numa associação terapêutica com celecoxib e cafeína, tipicamente o celecoxib será administrado numa quantidade de dosagem diária de 50 mg a 1000 mg, preferencialmente 100 mg a 600 mg, e a cafeína numa dosagem diária de 1 mg a 500 mg, preferencialmente 10 mg a 400 mg, mais preferencialmente 20 mg a 300 mg. O vasomodulador ou alquilxantina componente da terapêutica de associação pode ser administrado em qualquer forma de dosagem adequada por qualquer via adequada, preferencialmente por via orla. O vasomodulador ou alquilxantina pode opcionalmente ser co-formulado com o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 na composição da invenção. Assim uma composição de desintegração rápida oral da invenção opcionalmente compreende um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 compreendendo aminossulfonilo e um vasomodulador ou alquilxantina tal como cafeína, em quantidades totais e relativas consistentes com as quantidades de dosagem aqui indicadas acima. A frase "em quantidades totais e relativas eficazes para alívio da dor", em relação às quantidades de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 e de um vasomodulador ou alquilxantina numa composição da presente forma de realização, significa que estas quantidades são tais que (a) conjuntamente estes componentes são eficazes para alívio da dor, e (b) cada componente é ou seria capaz -32- de contribuir para um efeito de alivio da dor se o outro composto não estiver ou estivesse presente numa quantidade tão grande que obviasse essa contribuição.
Componentes da composição da invenção
Uma composição da invenção compreende como substância activa um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 tal como aqui descrito acima, e vários excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os excipientes que têm de estar presentes são um sacárido com baixa moldabilidade tal como aqui definido, um sacárido com alta moldabilidade tal como aqui definido, e, numa forma de realização presentemente preferida, um agente molhante. Opcionalmente, uma composição da invenção pode conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluindo, mas não limitados a lubrificantes solúveis em água, lubrificantes insolúveis em água, desintegrantes, deslizantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes, etc. Esses componentes adicionais opcionais devem ser fisicamente e quimicamente compatíveis com os outros componentes da composição e não podem ser nocivos para quem os toma.
Substância activa 0 fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 está presente numa quantidade de 15% a 75%, preferencialmente 15% a 60%, por exemplo cerca de 50%, em peso da composição.
Particularmente, quando o fármaco é um que tem um requisito de dosagem relativamente elevado, tal como o celecoxib, uma composição preferida compreende o fármaco numa quantidade de 15% a 75%, preferencialmente 30% a 75%, -33- e mais preferencialmente 45% a 75%, por exemplo cerca de 60%, em peso da composição. É surpreendente que ao longo do processo da presente invenção tenha sido possível formular um fármaco extremamente hidrófobo como o celecoxib em tão alta concentração num comprimido de desintegração rápida oral.
Sacárido de baixa moldabilidade
Os sacáridos de baixa moldabilidade presentemente preferidos incluem lactose e manitol, particularmente manitol na sua forma de não compressão directa ou de pó como descrito em Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Ed. (2000), Pharmaceutical Press, pp. 324-328. Um ou mais sacáridos de baixa moldabilidade estão presentes em composições da invenção numa quantidade total de 10% a 90%, preferencialmente 15% a 60%, e mais preferencialmente 25% a 50%, por exemplo cerca de 40%, em peso da composição.
Sacárido de alta moldabilidade
Os sacáridos de alta moldabilidade presente preferidos incluem maltose, maltitol e sorbitol.
Alternativamente, podem ser úteis certos oligossacáridos. O oligossacárido utilizado não está particularmente limitado desde que apresente dissolução rápida na cavidade oral e consista em dois ou mais resíduos de monossacáridos. Quando se utiliza um oligossacárido, é preferido um que consiste em 2 a 6 resíduos de monossacáridos, e o tipo e combinação de resíduos de monossacáridos constituintes do oligossacáridos não estão limitados. Os sacáridos de alta moldabilidade particularmente preferidos são maltose e maltitol, mais particularmente maltose. -34-
Um ou mais sacáridos de alta moldabilidade estão presentes numa quantidade total de 1% a 10%, preferencialmente 1% a 7,5%, e mais preferencialmente 1% a 5%, em peso da composição. A proporção em peso de sacáridos de alta moldabilidade para sacárido de baixa moldabilidade num comprimido de desintegração rápida da invenção é importante para manter uma associação de dureza aceitável do comprimido e desintegração intra-oral rápida. Uma proporção adequada é 2 para 20 partes em peso, preferencialmente 5 a 10 partes em peso, e mais preferencialmente 5 a 7 partes em peso, do sacárido de alta moldabilidade por 100 partes em peso do sacárido de baixa moldabilidade.
Se a proporção de sacárido de alta moldabilidade for inferior a cerca de 2:100 em peso, os comprimidos tipicamente não atingem a sua dureza desejada, resultando em fracturas aumentadas durante a armazenagem, transporte ou manuseamento. Alternativamente, se a proporção de sacárido de baixa moldabilidade exceder cerca de 20:100 em peso, os comprimidos tornam-se excessivamente duros e não é conseguida a desintegração rápida desejada na cavidade oral.
Agentes molhantes
Numa forma de realização preferida, as composições da presente invenção compreendem um ou mais agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis. Os tensioactivos, polímeros hidrófilos e certas argilas podem ser úteis como agentes molhantes para auxiliar na molhagem de um fármaco hidrófobo, como o celecoxib, pelo fluido de granulação durante a granulação por via húmida. Quando as composições da presente invenção são produzidas pelo processo de -35- granulação em leito fluidizado, é particularmente vantajoso que a composição contenha um agente molhante. Contudo, o que é importante, quando uma dose relativamente baixa de fármaco inibidor da ciclooxigenase-2 tal como valdecoxib é utilizada e a concentração do fármaco na composição é por isso relativamente baixa, pode não ser necessário um agente molhante, particularmente se se utilizar um deslizante, por exemplo dióxido de silicio.
Exemplos de tensioactivos que podem ser utilizados como agentes molhantes nas composições da presente invenção incluem compostos de amónio quaternário, por exemplo cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio e cloreto de cetilpiridínio, dioctil sulfossuccinato de sódio, éteres polioxietileno alquil fenilicos, por exemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 e octoxinol 9, poloxâmeros (copolimeros de blocos de polioxietileno e polioxipropileno), glicéridos de ácidos gordos e óleos e polioxietileno, por exemplo mono- e diglicéridos de polioxietileno (8) caprílico/cáprico (e.g., Labrasol™ de Gattefossé), polioxietileno (35) óleo de rícino e polioxietileno (40) óleo de rícino hidrogenado; polioxietileno éteres alquílicos, por exemplo éter polioxietileno (20) cetoestearílico, ésteres de polioxietileno ácidos gordos, por exemplo polioxietileno (40) estearato, ésteres de polioxietileno sorbitano, por exemplo polissorbato 20 e polissorbato 80 (e.g., Tween™ 80 da ICI), ésteres de propileno glicol e ácidos gordos, por exemplo laurato de propileno glicol (e.g., Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato de sódio, ácidos gordos e os seus sais, por exemplo ácido oleico, oleato de sódio e oleato de trietanolamina, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, por exemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitano, por exemplo monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e monoestearato de sorbitano, tiloxapol, e as suas misturas. O lauril sulfato de sódio é um agente molhante preferido em composições da -36- presente invenção.
Um ou mais agentes molhantes, se desejado, estão presentes em composições da presente invenção numa quantidade total de 0,05% a 5%, preferencialmente 0,075% a 2,5%, e mais preferencialmente 0,25% a 1%, por exemplo cerca de 0,5%, em peso da composição.
Lubrificantes insolúveis em água
As composições da presente invenção opcionalmente compreendem um ou mais lubrificantes insolúveis em água farmaceuticamente aceitáveis como material transportador. Os lubrificantes insolúveis em água adequados incluem, quer individualmente quer em combinação, beapato de glicerilo (e.g. Compritol™ 888), estearatos (magnésio, cálcio e sódio), ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados (e.g., Sterotex™), sílica coloidal, talco, ceras e as suas misturas. Opcionalmente pode utilizar-se um lubrificante insolúvel em água em mistura com um agente molhante, como por exemplo nas misturas de estearato de cálcio/lauril sulfato de sódio (e.g., Sterowet™). O estearato de magnésio, o ácido esteárico e as suas misturas são lubrificantes insolúveis em água preferidos.
Um ou mais lubrificantes insolúveis em água estão presentes em composições da presente invenção numa quantidade total de 0,05% a 5%, preferencialmente 0,75% a 2,5%, e mais preferencialmente 1% a 2%, por exemplo cerca de 1,5%, em peso da composição.
Lubrificantes solúveis em água -37-
As composições da presente invenção opcionalmente compreendem um ou mais lubrificantes solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis. Os lubrificantes solúveis em água podem ajudar a melhorar as caracteristicas de dissolução dos comprimidos. Os lubrificantes solúveis em água que podem ser utilizados nas composições da presente invenção quer individualmente quer em combinação incluem, por exemplo, ácido bórico, benzoato de sódio, acetato de sódio, fumarato de sódio, cloreto de sódio, DL-leucina, polietileno glicóis (e.g., Carbowax™ 4000 e Carbowax™ 6000), e oleato de sódio.
Desintegrantes
As composições da presente invenção opcionalmente compreendem um ou mais desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis, particularmente para formulações de comprimidos. Contudo, os comprimidos de desintegração rápida oral aqui proporcionados tipicamente desintegram-se rapidamente na cavidade oral e não têm necessidade de desintegrante adicional. Os desintegrantes adequados, se desejado, incluem, quer individualmente quer em combinação, amidos, amido glicolato de sódio, argilas (como Veegum™ HV) , celuloses (como celulose purificada, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e carboximetilcelulose), croscarmelose de sódio, alginatos, amidos de milho pregelatinizados (como National™ 1551 e National™ 1550), crospovidona e gomas (como gomas de agar, guar, alfarroba, karaya, pectina e tragacanta). Os desintegrantes podem ser adicionados em qualquer passo adequado durante a preparação da composição, particularmente antes da granulação ou durante um passo de mistura antes da compressão para formar comprimidos. A croscarmelose de sódio e o amido glicolato de sódio são desintegrantes preferidos. -38-
Um ou mais desintegrantes estão opcionalmente presentes numa quantidade total de 0,5% a 7,5%, preferencialmente 1% a 5%, e mais preferencialmente 1% a 3,5%, em peso da composição.
Opcionalmente, pode utilizar-se um sal efervescente como um desintegrante e para realçar as propriedades organolépticas de um comprimido de desintegração rápida da invenção.
Deslizantes
As composições da presente invenção opcionalmente compreendem um ou mais deslizantes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo talco ou dióxido de silício, para melhorar o fluxo do material para produção de comprimidos nas matrizes dos comprimidos, para impedir a aderência do material para comprimidos aos punções e matrizes, ou para produzir comprimidos com lustro. Os deslizantes podem ser adicionados em qualquer passo adequado durante a preparação da composição, particularmente antes da granulação ou durante um passo de mistura antes da compressão para produzir comprimidos.
Sem pretender ficar limitados pela teoria, crê-se que, em algumas situações, os deslizantes, por exemplo talco ou dióxido de silício, actuam para reduzir a tensão interfacial entre partículas de fármacos, tendo o efeito de inibir e/ou reduzir a aglomeração do fármaco, actuam para diminuir as cargas electrostáticas à superfície dos pós de fármaco, e actuam para reduzir a fricção interpartículas e rugosidade da superfície de partículas de fármaco. Ver, por exemplo, York (1975) J. Pharm. Sei., 64(7), 1216-1221. A utilização de um deslizante tal como dióxido de silício, portanto, pode eliminar ou reduzir a necessidade de um -39- agente molhante em certos casos, por exemplo, quando se formula fármacos inibidores selectivos da ciclooxigenase-2 de dose baixa tais como o valdecoxib. 0 dióxido de silício é um deslizante preferido. Os produtos de dióxido de silício adequados para utilização na preparação de composições da invenção incluem sílica pirogenada ou sílica coloidal (e.g., Cab-O-Sil™ da Cabot Corp. e Aerosil™ da Degussa) . 0 dióxido de silício, quando presente em composições da invenção, está presente numa quantidade total de 0,05% a 5%, preferencialmente 0,1% a 2%, e mais preferencialmente 0,25% a 1%, por exemplo, cerca de 0,5% em peso da composição.
Agentes edulcorantes
As composições da presente invenção opcionalmente compreendem um ou mais edulcorantes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitativos de edulcorantes que podem ser utilizados em composições da presente invenção incluem manitol, propileno glicol, sacarina de sódio, acessulfame K, neotamo, aspartame, etc.
Agentes aromatizantes
As composições da presente invenção opcionalmente compreendem um ou mais agentes aromatizantes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitativos de agentes aromatizantes que podem ser utilizados em composições da presente invenção incluem hortelã-pimenta, menta, uva, cereja, morango, limão, etc.
Caracteristicas dos comprimidos -40-
Forma e tamanho
Numa forma de realização preferida, as composições da invenção estão na forma de unidades de dosagem sólidas discretas, mais preferencialmente comprimidos. Os comprimidos da invenção podem ser produzidos com qualquer tamanho, por exemplo 8 mm, 10 mm, 12 mm, etc., forma, por exemplo redondos, ovais, oblongos, etc., peso e espessura desejados. Opcionalmente, as unidades de dosagem sólidas da invenção podem ter gravações ou monogramas num ou em ambos os lados.
Desintegração
As composições em comprimidos da invenção desintegram-se dentro de 30 a 200 segundos, e ainda mais preferencialmente dentro de 30 a 150 segundos, num ensaio de desintegração in vitro corrente (realizado de acordo com U.S. Pharmacopeia 24 (2000), Teste No. 701).
Adicionalmente, as composições em comprimidos preferidas da invenção desintegram-se dentro de 5 a 60 segundos, mais preferencialmente dentro de 5 a 40 segundos, e ainda mais preferencialmente dentro de 5 a 30 segundos, por exemplo cerca de 25 segundos, após colocação na cavidade oral de um indivíduo.
Dureza
As formas de dosagem sólidas da invenção têm uma dureza que pode depender do tamanho e da forma bem como da composição, entre outras características. A dureza dos -41- comprimidos pode ser medida por qualquer método conhecido na arte, por exemplo por uma máquina para medir a dureza de comprimidos (e.g., Schleuniger) . Preferencialmente, as composições da invenção têm uma dureza de 9,8 a 98 N (la 10 kp), e mais preferencialmente de 9,8 a 59 N (1 a 6 kp).
Numa forma de realização presentemente preferida, as formas de dosagem sólidas da invenção têm dureza suficiente para manuseamento e, portanto, podem ser utilizadas do mesmo modo que no caso de comprimidos vulgares. O termo "dureza suficiente para manuseamento" tal como aqui utilizado significa uma dureza que pode suportar a remoção de pelo menos um tipo corrente de embalagem blister, ou uma dureza tal que vai suportar outro manuseamento tal como embalagem, distribuição, transporte e outros semelhantes.
Os comprimidos da invenção preferencialmente têm uma dureza minima de forma a resistir à fractura do comprimido durante a remoção de uma embalagem blister corrente empurrando o comprimido através de uma folha de cobertura. Uma dureza adequada é 9,8 N (1 kp) ou mais para um comprimido com um diâmetro de cerca de 8 mm, 14,7 N (1,5 kp) ou mais para um comprimido com um diâmetro de cerca de 10 mm, e 19,6 N (2 kp) ou mais quando o comprimido tem um diâmetro de cerca de 12 mm.
Noutra forma de realização presentemente preferida, os comprimidos da invenção têm dureza suficiente tal que uma pluralidade desses comprimidos pode ser embalada conjuntamente, por exemplo num frasco de vidro ou de plástico, sem embalagem individual, contudo não apresentam quebra substancial ou aderência e/ou combinação uns com os outros durante a expedição e manuseamento normais. Os comprimidos destinados a esse tipo de embalagem preferencialmente têm uma dureza de 29,4 N (3 kp) ou mais. -42-
Embalagem
As composições da invenção podem ser embaladas de qualquer forma adequada conhecida na arte. Por exemplo, uma multiplicidade de comprimidos de desintegração rápida pode ser embalada conjuntamente, por exemplo num frasco ou recipiente de vidro ou de plástico. Alternativamente, os comprimidos de desintegração rápida da invenção podem ser embrulhados individualmente, por exemplo em plástico ou em folha de alumínio, ou embalados em formas conhecidas de embalagens blister. As embalagens blister com propriedades de distribuição de força melhoradas como está descrito na patente U.S. 5 954 204 de Grabowski podem ser especialmente úteis para embalar os comprimidos de desintegração rápida da invenção.
Administração dos comprimidos de desintegração rápida
As composições da presente invenção podem ser tomadas por um indivíduo por quaisquer meios de administração oral de acordo com a escolha ou estado do indivíduo. Por exemplo, os comprimidos de desintegração rápida da invenção podem ser tomados sem água. Por colocação na cavidade oral e especialmente na bochecha ou acima da língua, esse comprimido fica exposto a saliva e rapidamente se desintegra e aí se dissolve. A velocidade de desintegração e/ou dissolução aumenta mais quando é aplicada no comprimido uma pressão intra-oral, por exemplo uma pressão entre o palato e a língua ou uma pressão por lamber ou chupar.
Alternativamente, um comprimido da presente invenção pode ser tomado com a ajuda de água numa quantidade suficiente para molhar a cavidade oral e ajudar na -43- desintegração do comprimido. Além disso, um comprimido da invenção pode ser engolido juntamente com uma pequena quantidade de água após desintegração completa ou parcial na cavidade oral. As composições da invenção também podem ser engolidas directamente com água. Método para a produção de comprimidos de desintegração rápida 0 processo descrito adiante é um método ilustrativo, não limitativo, para produzir comprimidos de desintegração rápida de celecoxib. 0 que é importante, os cenários e parâmetros específicos do processo de produção podem ser prontamente optimizados por um especialista na matéria de forma a produzir comprimidos com características particularmente desejadas.
Neste processo ilustrativo, celecoxib e manitol de baixa moldabilidade são desagregados num moinho ou triturados e misturados para formar uma mistura de pós do fármaco. Em seguida, esta mistura de pós do fármaco é granulada por via húmida, preferencialmente por granulação em leito fluidizado, com soluções de lauril sulfato de sódio e maltose, para formar grânulos. Se os grânulos não são secos durante a granulação, por exemplo como no caso da granulação em leito fluidizado, são secos depois da granulação, por exemplo numa estufa. Os grânulos secos resultantes são então triturados para formar um granulado triturado. 0 granulado triturado é então opcionalmente misturado com aroma, edulcorante e lubrificantes num misturador basculante para formar uma mistura para comprimidos. A mistura para comprimidos resultante é então comprimida numa prensa de comprimidos rotativa até um peso e dureza de comprimidos pretendidos. Os comprimidos -44- resultantes são então submetidos a tratamento, por exemplo tratamento com caudal de ar, numa câmara de humidade controlada com o efeito de aumentar a dureza dos comprimidos.
Granulação por via húmida A granulação em leito fluidizado é o método preferido de granulação por via húmida nos processos da invenção, embora possa ser utilizado qualquer método de granulação por via húmida, por exemplo granulação com alto cisalhamento ou granulação em tambor. A titulo ilustrativo, na granulação em leito fluidizado, celecoxib, manitol de baixa moldabilidade, e quaisquer outros excipientes desejados são misturados e calibrados num moinho ou triturados. Em seguida, a mistura de pós do fármaco resultante é granulada num leito fluidizado por pulverização de uma solução liquida de um sacárido de baixa moldabilidade e um agente molhante sobre a mistura. Os grânulos húmidos são então secos em leito fluidizado.
Depois de completada a granulação em leito fluidizado, os grânulos secos resultantes são então misturados com quaisquer excipientes adicionais desejados e depois são submetidos a compressão para formar comprimidos.
Alternativamente, na granulação por via húmida com alto cisalhamento, celecoxib, manitol e quaisquer outros excipientes desejados são misturados num granulador com alto cisalhamento. Em seguida, uma solução liquida de um sacárido de alta moldabilidade e um agente molhante são adicionados à mistura de pós do fármaco com alto cisalhamento continuado, formando assim grânulos húmidos. -45-
Depois de completada a granulação com alto cisalhamento, os grânulos resultantes são então secos, por exemplo, numa estuda, microondas ou leito fluidizado. Os grânulos secos são então transferidos para um misturador para adição de quaisquer outros excipientes desejados para formar uma mistura para comprimidos, que é então comprimida.
Quer se utiliza granulação em leito fluidizado ou com alto cisalhamento, o celecoxib, manitol de baixa moldabilidade e outros excipientes podem, num processo alternativo, ser granulados separadamente e os grânulos resultantes misturados uns com os outros antes da compressão.
Compressão para formar comprimidos A compressão é o processo pelo qual um volume apropriado de uma mistura de grânulos para comprimidos produzida como descrito acima é comprimida entre um punção superior e inferior para consolidar o material numa forma de dosagem sólida individual tal como um comprimido. Em processos para o fabrico de comprimidos de desintegração rápida da presente invenção, pode utilizar-se quaisquer meios adequados para compressão incluindo, por exemplo, uma máquina para comprimidos de punção individual ou prensa rotativa de alta velocidade para comprimidos. A pressão para formação de comprimidos não está limitada, e pode ser seleccionada uma pressão apropriada dependendo da dureza e propriedades de dissolução desejadas dos comprimidos resultantes. Quando os comprimidos se destinam a sofrer tratamento com temperatura e humidade como descrito imediatamente adiante, os comprimidos são preferencialmente comprimidos a uma dureza inicial (antes do tratamento com -4 6- temperatura e humidade) de 7,3 a 14,7 N (0,75 a 1,5 kp).
Tratamento com temperatura e humidade
Opcionalmente, os comprimidos da invenção podem sofrer tratamento com calor e humidade depois do passo de compressão dos comprimidos. Esse tratamento pode ser realizado numa câmara de humidade, por exemplo, para aumentar a dureza dos comprimidos. A titulo ilustrativo, durante este tratamento, os comprimidos são primeiramente submetidos a condições de fluxo de ar de baixa temperatura e humidade elevada, por exemplo 25°C a 32°C e cerca de 80% de humidade relativa, durante um periodo de 45 a 120 minutos. Os comprimidos são então submetidos a condições de temperatura alta e baixa humidade, por exemplo 35°C a 50°C e 30% de humidade relativa durante um período de 45 a 120 minutos. Sem ficar limitados à teoria, crê-se que o tratamento de comprimidos de desintegração rápida numa câmara de baixa temperatura/humidade elevada seguido por tratamento numa câmara de temperatura alta/baixa humidade aumenta a dureza dos comprimidos e reduz a friabilidade dos comprimidos sem sacrificar as características de desintegração rápida desejadas tais como desintegração rápida e dissolução rápida.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram aspectos da presente invenção.
Exemplo 1
As formulações de comprimidos de desintegração rápida -47- de celecoxib F1 a F7 foram preparadas tendo os componentes ilustrados na Tabela 1, adiante. As formulações foram preparadas de acordo com o método seguinte. 1. Celecoxib e manitol de baixa moldabilidade foram desagregados num Co-mil produzindo uma mistura de pós farmacêutica. 2. A mistura de pós farmacêutica foi alimentada num processador de leito fluidizado Glatt e pré-aquecida. Utiliza-se ar de entrada para proporcionar fluidização da mistura de pós. Uma solução aquosa de lauril sulfato de sódio (1% em peso) e uma solução aquosa de maltose (5% a 6,5% em peso) foram pulverizadas no leito de pó fluidizado resultando em grânulos húmidos. Os grânulos húmidos foram então secos em leito fluidizado. 3. Os grânulos secos resultantes foram submetidos a um passo de moagem por meio de um Co-mil para formar um granulado moido. 4. 0 granulado moido foi misturado com agente aromatizante (aroma de menta), agente edulcorante (acessulfame K) e lubrificantes (estearato de magnésio e ácido esteárico) num misturador basculante durante aproximadamente 5 a 10 minutos para formar uma mistura. 5. A mistura foi então comprimida numa prensa rotativa para comprimidos utilizando um tamanho de instrumentação de 11,1 ou 12,7 mm para formar comprimidos com uma dureza inicial de 4,9 a 14,7 N (0,5 a 1,5 kp) , e um peso alvo correspondente uma dose de 200 mg dose de celecoxib. -48- 6. Os comprimidos foram submetidos a tratamento numa câmara através da qual foi circulado ar a dois conjuntos condições de temperatura e humidade relativa. Primeiro, ar a uma temperatura de 25°C e humidade relativa de 80% foi circulado através da câmara durante cerca de 45 minutos. Em segundo lugar, ar a uma temperatura de 50°C e uma humidade relativa de 30% foi circulado através da câmara durante cerca de 45 minutos. A dureza final alvo foi 29 a 39 N (3a 4 kp) .
Tabela 1. Composição (%) de comprimidos de desintegração rápida Fl a F7
Formulação N° Fl F2 F3 F4 F5 F6 F7 Instrumentação (mm) 11,1 11,1 12,7 12,7 11,1 11,1 11,1 Celecoxib 25,0 33,0 50,0 50,0 60,0 50,0 50,0 Manitol-*- 66,75 58,75 40,25 41,75 31,75 41,75 39,25 Maltose 5,0 5,0 6,5 5,0 5,0 5,0 7,5 Estearato de magnésio 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 1,0 Ácido esteárico 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 1,0 Lauril sulfato de sódio 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 3,0 1,0 Acessulfame K 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 4,0 0,5 Aroma de menta 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 Total (%) 100 100 100 100 100 100 100 Peso final (mg) 400 400 400 400 400 400 400 1 manitol de baixa moldabilidade A dureza dos comprimidos foi determinada por medição do grau de força necessária para quebrar os comprimidos. Os dados de dureza dos comprimidos para as formulações Fl a F7 estão apresentados adiante na Tabela 2. -49-
Os perfis de desintegração dos comprimidos foram avaliados num ensaio de desintegração in vitro corrente (U.S. Pharmacopeia 24 (2000), Teste No. 701) nas condições seguintes. Os comprimidos foram colocados num conjunto de cesto de suporte contendo 6 tubos de vidro com extremidades abertas mantidos verticalmente sobre um peneiro de rede de aço inoxidável de tamanho de malha 10. Os cestos foram então levantados e descidos num liquido de imersão consistindo em água a 37°C com uma frequência de 29 a 32 ciclos por minuto. A desintegração completa dos comprimidos foi registada quando não restava nenhum resíduo do comprimido no peneiro do aparelho de ensaio excepto o que consistia numa massa macia sem núcleo firme palpável. Os dados de desintegração in vitro dos comprimidos para as formulações F1 a F5 estão apresentados na Tabela 2 adiante.
Os perfis de desintegração in vivo dos comprimidos foram avaliados em indivíduos humanos de acordo com o seguinte procedimento. Um indivíduo colocou um comprimido de desintegração rápida na sua língua e ligou imediatamente um cronómetro. O indivíduo suavemente movimentou o comprimido contra a parte superior da boca com a língua, criando uma suave acção basculante no comprimido sem o morder. O indivíduo desligou então o cronómetro imediatamente após se ter sentido a desintegração do último grânulo. O tempo até à desintegração foi então registado.
Os dados da desintegração in vivo das formulações F1 a F7 estão apresentados adiante na Tabela 2.
Tabela 2. Propriedades de comprimidos de desintegração rápida das formulações F1 a F7
Formulação N° F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 Tempo médio de desintegração in vitro (s) 46 99,5 99,3 97,4 63,0 - - -50-
Tempo médio de desintegração in vivo (s) 24,0 27,5 32,0 31,0 30,0 30,8 30,7 Dureza média (kp)* 3,6 3,6 2,4 4,0 2,7 3,5 3,2 * Para conversão em N multiplicar por 9,8067.
Exemplo 2
Foram preparados comprimidos de desintegração rápida de celecoxib das formulações F8 e F9 com os componentes indicados na Tabela 3, adiante. As formulações foram preparadas de acordo com o método seguinte. 1. Celecoxib, dióxido de silício e manitol de baixa moldabilidade foram desagregados num Co-mil produzindo uma mistura de pós farmacêutica. 2. A mistura de pós farmacêutica foi alimentada num processador de leito fluidizado Glatt e pré-aquecida. Utilizou-se ar de entrada para proporcionar fluidização da mistura de pós e uma solução aquosa de lauril sulfato de sódio (2,5% em peso) e uma solução aquosa de maltose (15% em peso) foram pulverizadas no leito de pó fluidizado resultando em grânulos húmidos. O que é importante, o material não aderiu às paredes do processador. Os grânulos húmidos foram então secos em leito fluidizado. 3. Os grânulos secos resultantes foram submetidos a um passo de moagem através de um Co-mil para formar um granulado moído. 4. O granulado moído foi misturado com agente aromatizante (acessulfame K e aroma de menta) e lubrificantes (estearato de magnésio e ácido -51- esteárico) num misturador basculante durante cerca de 5 minutos para formar uma mistura. 5. A mistura foi então comprimida numa prensa Korsch com um tamanho de instrumentação de 11,9 mm, para formar comprimidos com uma dureza alvo inicial de cerca de 9,81 N (1,0 kp) e um peso alvo do comprimido final de 400 mg. 6. Os comprimidos foram submetidos a tratamento numa câmara através da qual foi circulado ar a dois conjuntos condições de temperatura e humidade relativa. Primeiro, ar a uma temperatura de 25°C e humidade relativa de 80% foi circulado através da câmara durante cerca de 40 minutos. Em segundo lugar, ar a uma temperatura de 50°C e uma humidade relativa de 30% foi circulado através da câmara durante cerca de 60 minutos.
Tabela 3. Composição (mg) das formulações de desintegração rápida de celecoxib F8 e F9
Formulação N° F8 F9 Instrumentos (mm) 11, 9 12 Celecoxib 200 200 Manitol-*- 165 167 Maltose 20,0 20,0 Estearato de magnésio 3,0 3,0 Dióxido de silicio 2,0 2,0 Ácido esteárico 3,0 3, 0 Lauril sulfato de sódio 4,0 2,0 Acessulfame K 2,0 2,0 Aroma de menta 1,0 1,0 Total 400 400 1 manitol de baixa moldabilidade -52-
Tabela 4. Propriedades de comprimidos de desintegração rápida das formulações F8 e F9
Formulação N° F8 F9 Tempo médio de desintegração ín vitro (s) 1,01 2,13 Tempo médio de desintegração in vivo (s) 23 - Dureza média (kp)* 3,2-4,0 4,6-5,4 * Para conversão em N multiplicar por 9,8067.
Exemplo 3
Foram preparados comprimidos de desintegração rápida de valdecoxib das formulações FIO e Fll com os componentes indicados na Tabela 4, adiante. As formulações foram preparadas de acordo com o método seguinte. 1. Valdecoxib, dióxido de silicio e manitol de baixa moldabilidade foram desagregados num Co-mil produzindo uma mistura de pós farmacêutica. 2. A mistura de pós farmacêutica foi alimentada num processador de leito fluidizado Glatt e pré-aquecida. Utilizou-se ar de entrada para proporcionar fluidização da mistura de pós e uma solução aquosa de maltose (15% em peso) foi pulverizada no leito de pó fluidizado resultando em grânulos húmidos. 0 que é importante, o material não aderiu às paredes do processador. Os grânulos húmidos foram então secos em leito fluidizado. 3. Os grânulos secos resultantes foram submetidos a um passo de moagem por meio de um Co-mil para formar um granulado moido. -53- 4. 0 granulado moído foi misturado com agente aromatizante (acessulfame K e aroma de hortelã-pimenta ou de menta) e lubrificantes (estearato de magnésio e ácido esteárico) num misturador basculante durante cerca de 5 minutos para formar uma mistura. 5. A mistura foi então comprimida numa prensa Korsch com um tamanho de instrumentação de 11,9 mm, para formar comprimidos com uma dureza alvo inicial de cerca de 9,81 N (1,0 kp) e um peso alvo do comprimido final de 400 mg. 6. Os comprimidos foram submetidos a tratamento numa câmara através da qual foi circulado ar a dois conjuntos condições de temperatura e humidade relativa. Primeiro, ar a uma temperatura de 25°C e humidade relativa de 80% foi circulado através da câmara durante cerca de 40 minutos. Em segundo lugar, ar a uma temperatura de 50°C e uma humidade relativa de 30% foi circulado através da câmara durante cerca de 60 minutos.
Tabela 4. Composição (mg) das formulações de desintegração rápida de valdecoxib F10 e Fll
Formulação N° FIO Fll Instrumentos (mm) 11, 9 11, 9 Valdecoxib 40 40 Manitoll 326 326 Maltose 20,0 20,0 Estearato de magnésio 2,0 2,0 Dióxido de silício 2,0 2,0 Ácido esteárico 6,0 6, 0 Acessulfame K 2,0 2,0 Aroma de menta 2,0 - -54-
Aroma de hortelã-pimenta - 2,0 Total 400 400 1 manitol de baixa moldabilidade -55-
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de referências citadas pelo requerente destina-se apenas à conveniência do leitor. Não constitui parte do documento de patente Europeia. Mesmo tendo tomado um enorme cuidado na compilação das referências, não podem ser excluídos erros ou omissões, pelo que o EPO renuncia a todas as responsabilidades que daí possam advir.
Documentos de patente citados na descrição • US 5760068 A, Talley [0002] • US 5633272 A, Talley [0003] [0050] • US 5474995 A, Ducharme [0004] [0050] • US 5981576 A, Belley [0005] • US 5861419 A, Dube [0006] • EP 0863134 A [0007] • US 6034256 A, Cárter [0008] • WO 0024719 A [0009] • WO 0032189 A [0015] • US 5576014 A [0017] [0017] [0029] [0031] • WO 9947126 A [0018] • US 6024981 A, Khankari [0029] [0030] [0031] • US 242000 A [0039] [0111] [0134] • US 5466823 A, Talley [0049] • US 5892053 A, Zhi & Newaz [0049] • US 5954204 A, Grabowski [0118]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Therapeutic Category and Biological Activity Index. The Merck Index, capítulos ''Analgesic'', ''Anti-inflammatory'' and ''Antipyretic, 1996 [0078] -56- • Handbook of Pharmaceutical Excipients. Press, 2000, 324-328 [0089] • YORK. J. Pharm. Sei., 1975, vol. 64 (7
Lisboa
Pharmaceutical ), 1216-1221 [0106] 16/11/2007

Claims (42)

  1. -1- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de desintegração rápida oral, compreendendo o processo (a) um passo de granulação por via húmida de um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 conjuntamente com um agente aglutinante líquido compreendendo um sacárido de alta moldabilidade, e (b) um passo de mistura com o fármaco de um sacárido de baixa moldabilidade, em que os referidos passos (a) e (b) ocorrem por qualquer ordem ou simultaneamente para resultar na formação de grânulos; em que o processo incorpora meios para inibir a aglomeração do fármaco, sendo os referidos meios seleccionados do grupo que consiste na adição de um agente molhante, meios para pré-molhagem do material a ser granulado, e meios para aumentar o fluxo de ar ao longo da periferia da cuba de granulação; em que o referido agente molhante é seleccionado do grupo que consiste em tensioactivos, polímeros hidrófilos e argilas; em que o referido tensioactivo é seleccionado do grupo que consiste em compostos de amónio quaternário, dioctil sulfossuccinato de sódio, éteres alquilfenílicos de polioxietileno, copolímeros de blocos de polioxietileno, copolímeros de blocos de polioxipropileno, glicéridos de ácidos gordos e polioxietileno, óleos de ácidos gordos e polioxietileno, éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, ésteres -2- de polioxietileno sorbitano, ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol, lauril sulfato de sódio, ácidos gordos, sais de ácidos gordos, ésteres de glicerilo de ácidos gordos, ésteres de sorbitano, tiloxapol, e as suas misturas; em que o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 é um composto de fórmula:
    em que R3 é um grupo metilo ou amino, é hidrogénio ou um grupo C1-4 alquilo ou alcoxi, X é N ou CR3 em que R3 é hidrogénio ou halogéneo, e Y e Z são independentemente átomos de carbono ou azoto que definem átomos adjacentes de um anel com cinco a seis membros que está não substituído ou substituído numa ou mais posições com grupos oxo, halogéneo, metilo ou halogenometilo; em que o referido fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 está presente numa quantidade de 15% a 75% em peso da composição; em que o sacárido com alta moldabilidade apresenta uma dureza de 19,6 N (2 kp) ou mais quando 150 mg do sacárido são preparados num comprimido utilizando um punção de 8 mm de diâmetro a uma pressão de 10 a -3- 50 kg/cm^; em que o sacárido com baixa moldabilidade apresenta uma dureza inferior a 19,6 N (2 kp) quando 150 mg do sacárido são preparados num comprimido utilizando um punção de 8 mm de diâmetro a uma pressão de 10 a 50 kg/cm^; e em que a composição de desintegração rápida se desintegra dentro de 30 a 200 segundos num ensaio de desintegração in vitro corrente realizado de acordo com a U.S. Pharmacopeia 24 (2000), Teste N° 701.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido passo (b) ocorre antes ou simultaneamente com o referido passo (a) .
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido passo de granulação por via húmida compreende granulação em leito fluidizado.
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o anel com cinco a seis membros é seleccionado de anéis da ciclopentenona, furanona, metilpirazole, isoxazole e piridina substituídos em não mais do que uma posição.
  5. 5. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 é seleccionado de celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-l-ona, ácido (S)-6,8-dicloro-2- (trifluorometil)-2H-l-benzopiran-3-carboxílico e 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3-metil-l-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona. -4-
  6. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 é celecoxib.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 é valdecoxib.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido sacárido de baixa moldabilidade é seleccionado de lactose, manitol, glucose, sacarose e xilitol.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o sacárido de baixa moldabilidade é manitol em pó.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido sacárido de alta moldabilidade é seleccionado de maltose, maltitol, sorbitol e oligossacáridos com 2 a 6 resíduos de monossacáridos.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido sacárido que tem alta moldabilidade é maltose.
  12. 12. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o sacárido de baixa moldabilidade é manitol de qualidade em pó.
  13. 13. Processo de acordo com a reivindicação 1 compreendendo ainda a adição de um deslizante.
  14. 14. Processo de acordo com a reivindicação 13 em que o referido deslizante é dióxido de silício.
  15. 15. Processo de acordo com a reivindicação 13 em que o -5- referido deslizante é adicionado numa quantidade total de 0,05% a 5% em peso da composição.
  16. 16. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 está presente numa quantidade total de 45% a 75% em peso da composição.
  17. 17. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido sacárido que tem alta moldabilidade está presente numa quantidade total de 1% a 10% em peso da composição.
  18. 18. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o referido sacárido que tem baixa moldabilidade está presente numa quantidade total de 10% a 90% em peso da composição.
  19. 19. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que a proporção em peso do referido sacárido que tem alta moldabilidade para o referido sacárido que tem baixa moldabilidade é de 2:100 a 20:100.
  20. 20. Processo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo ainda (c) um passo de mistura dos referidos grânulos com pelo menos um de um lubrificante, um agente edulcorante e um agente aromatizante para formar uma mistura para comprimidos, e (d) um passo de compressão da mistura em comprimidos para formar comprimidos de desintegração rápida oral.
  21. 21. Processo de acordo com a reivindicação 20 em que os -6- parâmetros são regulados no referido passo de compressão (d) para produzir comprimidos com uma dureza de 9,8 a 98 N (la 10 kp).
  22. 22. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o passo (b) é um passo de mistura com o fármaco de um sacárido com baixa moldabilidade e um deslizante.
  23. 23. Composição farmacêutica de desintegração rápida oral preparada pelo processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 22.
  24. 24. Composição de desintegração rápida oral de acordo com a reivindicação 23 compreendendo um fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 dispersado numa matriz compreendendo um sacárido de baixa moldabilidade e um sacárido de alta moldabilidade.
  25. 25. Composição de acordo com a reivindicação 24 compreendendo ainda um agente molhante.
  26. 26. Composição de acordo com a reivindicação 25 em que o referido agente molhante é definido como na reivindicação 1.
  27. 27. Composição de acordo com a reivindicação 24 compreendendo ainda um deslizante.
  28. 28. Composição de acordo com a reivindicação 27 em que o referido deslizante é definido como na reivindicação 14 ou 15.
  29. 29. Composição de acordo com a reivindicação 24 em que o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 está presente numa quantidade de 1% a 75% em peso da composição. -7-
  30. 30. Composição de acordo com a reivindicação 24 em que o fármaco inibidor selectivo da ciclooxigenase-2 está presente numa quantidade de 45% a 75% em peso da composição.
  31. 31. Composição de acordo com a reivindicação 24 em que o referido sacárido que tem baixa moldabilidade é como definido nas reivindicações 8 e 9.
  32. 32. Composição de acordo com a reivindicação 24 em que o referido sacárido que tem baixa moldabilidade está presente numa quantidade de 10% a 90% em peso da composição.
  33. 33. Composição de acordo com a reivindicação 24 em que o referido sacárido que tem alta moldabilidade é como definido nas reivindicações 10 e 11.
  34. 34. Composição de acordo com a reivindicação 24 em que o referido sacárido que tem alta moldabilidade está presente numa quantidade de 1% a 10% em peso da composição.
  35. 35. Composição de acordo com a reivindicação 24 em que o a proporção em peso do referido sacárido que tem alta moldabilidade para o referido sacárido que tem baixa moldabilidade é 2:100 a 20:100.
  36. 36. Composição de acordo com a reivindicação 24 que é um comprimido.
  37. 37. Comprimido de acordo com a reivindicação 36 que se desintegra dentro de 30 a 300 segundos num ensaio de desintegração in vitro normalizado. -8-
  38. 38. Composição de acordo com a reivindicação 36 que se desintegra dentro de 5 a 60 segundos após a colocação na cavidade oral de um indivíduo.
  39. 39. Utilização de uma composição de acordo com as reivindicações 24 a 38 para a preparação de um medicamento para o tratamento oral de uma doença ou patologia médica num mamífero seleccionada do grupo que consiste em inflamação, dor, febre, artrite, doenças artríticas, asma, bronquite, dores menstruais, trabalho de parto prematuro, tendinite, bursite, neurite alérgica, infecção por citomegalovírus, apoptose incluindo apoptose induzida por VIH, lumbago, doença hepática, psoríase, eczema, acne, queimaduras, dermatite e lesão por radiação ultravioleta, inflamação pós-operatória, patologias gastrointestinais, cefaleias de enxaqueca, periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes de tipo I, doença das junções neuromusculares, doença da matéria branca, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, nefrite, hipersensibilidade, inchaço que ocorre após lesão, isquemia do miocárdio, doenças oftálmicas, lesão aguda do tecido ocular, inflamação pulmonar, osteoporose, doenças do sistema nervoso central, rinite alérgica, síndrome de insuficiência respiratória, síndrome do choque endotóxico, doenças cardiovasculares relacionadas com inflamação, doenças vasculares, doença das artérias coronárias, aneurisma, rejeição vascular, arteriosclerose, aterosclerose, enfarte do miocárdio, embolia, acidente vascular, trombose, angina, inflamação da placa coronária, doenças relacionadas com angiogénese, neoplasias, rejeição de enxerto córneo, neovascularização ocular, neovascularização -9- da retina, degeneração macular, fibroplasia retrolental, glaucoma, úlcera gástrica, hemangiomas, doenças do sistema reprodutor feminino, fibrose associada a radioterapia e pólipos adenomatosos.
  40. 40. Utilização de acordo com a reivindicação 39 em que o referido mamífero é um ser humano.
  41. 41. Utilização de acordo com a reivindicação 40 que compreende ainda a terapêutica de associação com um ou mais fármacos seleccionados de opiáceos e outros analgésicos.
  42. 42. Utilização de acordo com a reivindicação 40 que compreende ainda a terapêutica de associação com um composto opiáceo seleccionado de codeína, meperidina e morfina. Lisboa, 16/11/2007
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