DE60207535T2 - Auflösbares pulver eines cox-2 inhibitors zur parenteralen anwendung - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft wasserlösliche selektive Cyclooxygenase-2-(COX-2)-inhibitorische Arzneimittel und Salze und Prodrugs bzw. Arzneimittelpräkursoren davon. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindung Parecoxib, beispielsweise in Form ihres Natriumsalzes (Parecoxib-Natrium). Das Parecoxib ist ein wasserlöslicher Arzneimittelpräkursor des selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimittels Valdecoxib. Insbesondere betrifft die Erfindung parenteral verabreichbare, z.B. injizierbare, Zubereitungen von wasserlöslichen selektiven COX-2-inhibitorischen-Arzneimitteln und Salzen und Prodrugs davon. Die Erfindung betrifft ganz besonders solche Zubereitungen, die als Pulver zur Rekonstitution in einem wässrigen Träger vor der parenteralen Verabreichung hergestellt werden. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung solcher rekonstituierbaren Zubereitungen, therapeutische Verfahren zur Verwendung von solchen Zubereitungen und die Verwendung von solchen Zubereitungen bei der Herstellung von Medikamenten.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Inhibition der Cyclooxygenase-(COX)-Enzyme erfolgt vermutlich durch einen primären Mechanismus, durch den nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs) ihre charakteristischen entzündungshemmenden antipyretischen und analgetischen Effekte durch Hemmung der Prostaglandinsynthese ausüben. Herkömmliche NSAIDs, wie Ketorolac, Diclofenac, Naproxen und Salze davon, hemmen sowohl die konstitutiv exprimierte COX-1 als auch die mit Entzündungen assoziierten oder induzierbaren COX-2-Isoformen der Cyclooxygenase in therapeutischen Dosen. Die Hemmung von COX-1, die Prostaglandine erzeugt, die für die normale Zellfunktion erforderlich sind, scheint für bestimmte Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von herkömlichen NSAIDs assoziiert sind, verantwortlich zu sein. Demgegenüber führt die selektive Hemmung von COX-2 ohne eine wesentliche Hemmung von COX-1 zu entzündungshemmenden antipyretischen, analgetischen und anderen verwendbaren therapeutischen Effekten, wobei derartige Nebenwirkungen minimiert oder eliminiert werden. Selektive COX-2-inhibitorische Arzneimittel, wie Celecoxib und Rofecoxib, die zuerst im Jahre 1999 im Handel erhältlich waren, haben daher einen erheblichen technischen Fortschritt repräsentiert. Diese Arzneimittel werden in einer Vielzahl von oral verabreichten Dosisformen formuliert.
  • Parenterale Verabreichungswege mit Einschluss einer subkutanen intramuskulären und intravenösen Injizierung bieten in besonderen Situationen für eine weite Vielzahl von Arzneimitteln zahlreiche Vorteile. So führt typischerweise die parenterale Verabreichung eines Arzneimittels zu der Erzielung einer therapeutisch wirksamen Blutserumkonzentration des Arzneimittels innerhalb eines kürzeren Zeitraums als durch orale Verabreichung erzielbar ist. Dies trifft insbesondere für die intravenöse Injizierung zu, bei der das Arzneimittel direkt in den Blutstrom eingebracht wird. Die parenterale Verabreichung führt auch zu besser vorhersagbaren Blutserumkon zentrationen des Arzneimittels, weil Verluste im Gastrointestinal-Trakt, die auf Stoffwechselvorgänge, eine Bindung an Nahrungsmittel und andere Gründe zurückzuführen sind, eliminiert werden. Aus den gleichen Gründen gestattet eine parenterale Verabreichung oftmals eine Verringerung der Dosis. Die parenterale Verabreichung ist allgemein das bevorzugte Verfahren der Arzneimittelverabreichung in Notsituationen und sie ist auch zur Behandlung von Personen geeignet, die nicht-kooperativ, bewusstlos oder auf sonstige Art und Weise nicht dazu imstande sind oder nicht willens sind, eine orale Medikation zu akzeptieren.
  • Relativ wenige NSAIDs sind in injizierbarer Form im Handel erhältlich. Nicht-selektive NSAIDs, wie das Ketorolactromethaminsalz, die für die parenterale Verabreichung verfügbar sind, sind wirksame Analgetika, die jedoch mit Nebenwirkungen behaftet sind, die für solche nicht-selektiven NSAIDs typisch sind. Diese Nebenwirkungen schließen Geschwürbildung im oberen Gastrointestinal-Trakt und Blutungen insbesondere bei älteren Personen; eine verringerte Nierenfunktion, die möglicherweise zu einer Flüssigkeitsretention führt, und eine Verstärkung von Blutdruck; sowie die Hemmung der Plättchenfunktion ein, was möglicherweise eine Prädisposition des Patienten gegenüber einer erhöhten Blutung, z.B. während Operationen, schafft. Solche Nebenwirkungen haben daher die Verwendung von parenteralen Zubereitungen von nichtselektiven NSAIDs stark eingeschränkt.
  • Es würde daher einen weiteren signifikanten technischen Fortschritt darstellen, wenn eine parenteral verabreichbare Zubereitung von selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimitteln zur Verfügung gestellt werden könnte.
  • Es ist bekannt, parenterale Zubereitungen durch einen Prozess einer Lyophilisierung (eines Gefriertrocknens) einer wässrigen Lösung des Wirkstoffs herzustellen. Vergleiche z.B. das Lehrbuch Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Auflage (1995), Mack Publishing, S. 1544–1546. Gemäß dem Lehrbuch von Remington werden oftmals Exzipientien zu dem Wirkstoff hinzugegeben, um die Feststoffmenge zu erhöhen, so dass das resultierende Pulver schneller sichtbar wird, wenn die Menge des Wirkstoffs sehr gering ist. „Some consider it ideal for the dried-product plug to occupy essentially the same volume as that of the original solution. To achieve this, the solids content of the original product must be between approximately 5 and 25%. Among the substances found most useful for this purpose, usually as a combination, are sodium or potassium phosphates, citric acid, tartaric acis, gelatin and carbohydrates such as dextrose, mannitol and dextran." Remington, loc. cit.
  • Die in der U.S. Patentschrift Nr. 5,932,598 von Talley et. al. offenbarte Verbindung Parecoxib ist eine Verbindung aus der Klasse von wasserlöslichen Prodrugs von selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimitteln. Das Parecoxib wandelt sich nach der Verabreichung an einen Patienten rasch in das im Wesentlichen wasserunlösliche selektive COX-2-inhibitorische Arzneimittel Valdecoxib um. Das Parecoxib wandelt sich auch nach dem Aussetzen an Wasser, z.B. nach Auflösung in Wasser, in das Valdecoxib um. Die hohe Wasserlöslichkeit des Parecoxibs, insbesondere der Salze des Parecoxibs, wie des Natriumsalzes, hat im Vergleich zu den am meisten selekti ven COX-2-inhibitorischen Arzneimitteln, wie Celecoxib und Valdecoxib, zu dem Interesse geführt, das Parecoxib für die parenterale Verwendung zu entwickeln. Das Parecoxib mit der unten angegebenen Strukturformel (I) als solches zeigt eine schwache inhibitorische Aktivität in vitro, sowohl gegen COX-1 als auch gegen COX-2, während das Valdecoxib (II) eine starke inhibitorische Aktivität gegenüber dem COX-2 hat, jedoch ein schwacher Inhibitor des COX-1 ist.
  • Figure 00030001
  • Weitere wasserlösliche selektive COX-2-inhibitorische Arzneimittel und Prodrugs sind bekannt. So beschreibt z.B. die U.S. Patentschrift Nr. 6,034,256 von Carter et al. eine Reihe von wasserlöslichen Benzopyranen, von denen es heißt, dass sie als selektive COX-2-inhibitorische Arzneimittel geeignet sind, mit Einschluss der Verbindung (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure (III) und der Salze davon.
  • Figure 00030002
  • Die U.S. 5,756,546 beschreibt eine injizierbare Lösung, umfassend Nimesulid in Form eines wasserlöslichen L-Lysin-γ-cyclodextrin-Komplexes. Natriumchlorid ist das einzige hierzu zugesetzte Exzipiens.
  • Während diese und andere selektive COX-2-inhibitorische Arzneimittel und Prodrugs in allgemeinen Begriffen für die parenterale Verabreichung vorgeschlagen wurden, wurde bis jetzt keine pharmazeutisch annehmbare injizierbare Zubereitung solcher Arzneimittel oder Prodrugs beschrieben. Wie aus der folgenden Offenbarung hervorgehen wird, haben zahlreiche Probleme den mit der Zubereitung Befassten bei dem Versuch, eine solche Zubereitung, beispielhaft für Parecoxib, herzustellen, bedrängt. Die vorliegende Erfindung stellt eine Lösung für diese Probleme zur Verfügung.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wird nun gemäß einer Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammensetzung in Pulverform zur Verfügung gestellt, die (a) mindestens ein wasserlösliches therapeutisches Mittel, ausgewählt aus selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimitteln und Prodrugs und Salzen davon, in einer therapeutisch wirksamen Menge, die etwa 30% bis etwa 90 Gew.-% beträgt, (b) ein parenteral wirksames Puffermittel in einer Menge von etwa 5% bis etwa 60 Gew.-%, und gegebenenfalls (c) weitere parenteral annehmbare Exzipiens-Bestandteile in einer Gesamtmenge von nicht größer als etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzung umfasst. Die Zusammensetzung ist in einem parenteral annehmbaren flüssigen Lösungsmittel, vorzugsweise einer wässrigen Flüssigkeit, zur Bildung einer injizierbaren Lösung rekonstituierbar.
  • Die oben beschriebene Zusammensetzung kann mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das die Stufe der Lyophilisierung einer wässrigen Lösung, umfassend das therapeutische Mittel, das Puffermittel und gegebenenfalls andere Exzipiens-Bestandteil zur Bildung eines leicht rekonstituierbaren Pulvers, umfasst; ein solches Verfahren stellt eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine injizierbare Lösung, hergestellt durch Rekonstitution der Zusammensetzung.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Herstellungsgegenstand, umfassend ein verschlossenes Fläschchen, das eine Einheitsdosismenge der Zusammensetzung unter sterilen Bedingungen enthält.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren zur Behandlung oder zur Prophylaxe von durch COX-2-vermittelten Erkrankungen oder Störungen bei einem Patienten, wobei das Verfahren Folgendes umfasst: (a) die Rekonstitution einer Einheitsdosismenge der Zusammensetzung in einem physiologisch annehmbaren Volumen eines parenteral annehmbaren flüssigen Lösungsmittels, um eine injizierbare Lösung zu bilden, und (b) die parenteral erfolgende Injektion der Lösung in einen Patienten. Bei allen obigen Ausführungsformen ist ein besonders bevorzugtes therapeutisches Mittel das wasserlösliche Salz des Parecoxibs. Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass das Parecoxib nach der parenteralen Verabreichung durch Umwandlung in das Valdecoxib einen im Wesentlichen gleichen entzündungshemmenden und analgetischen Effekt bei einer gleichen Dosis des Valdecoxibs selbst zeigt. Daher wird gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe von durch COX-2-vermittelten Erkrankungen oder Störungen in einem Patienten zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren die parenterale Verabreichung von Parecoxib oder eines Salzes davon an einen Patienten mit einer Parecoxib-Dosis, die einer gleichen molaren Menge einer therapeutisch wirksamen Dosis von Valdecoxib entspricht, umfasst.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Erzeugnis bzw. ein Herstellungsgegenstand, umfassend ein verschlossenes Fläschchen, das eine sterile, parenterale verabreichbare Zusammensetzung enthält, die Parecoxib oder ein Salz davon in einer Parecoxib-Dosismenge umfasst, die einer therapeutisch wirksamen Dosis des Valdecoxibs gleich ist.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Die 1 präsentiert Werte einer am Menschen durchgeführten pharmakokinetischen Untersuchung gemäß Beispiel 3. Sie zeigt die mittleren Blutplasmakonzentrationen des Valdecoxibs von 0 bis 72 Stunden nach (a) der intravenösen (IV)-Injektion von 20 mg Parecoxib in einem 1 ml-Bolus; und (b) der oralen Verabreichung von 20 mg Valdecoxib, formuliert als Tablette mit sofortiger Freisetzung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst als das therapeutische Mittel:
    • (a) ein wasserlösliches selektives COX-2-inhibitorisches Arzneimittel;
    • (b) ein wasserlösliches Salz eines selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimittels, ungeachtet ob das genannte Arzneimittel selbst wasserlöslich ist oder nicht;
    • (c) einen wasserlöslichen Arzneimittelpräkursor bzw. ein Prodrug eines selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimittels, ungeachtet ob das genannte Arzneimittel selbst wasserlöslich ist oder nicht; oder
    • (d) ein wasserlösliches Salz eines Prodrugs bzw. Arzneimittelpräkursors eines selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimittels, ungeachtet, ob das genannte Prodrug selbst wasserlöslich ist oder nicht.
  • Mehr als ein solches therapeutisches Mittel kann vorhanden sein, doch ist es im Allgemeinen zweckmäßig, nur ein derartiges selektives COX-2-inhibitorisches Arzneimittel oder ein Prodrug oder ein Salz davon in die Zusammensetzung einzuschließen. Eine Zusammensetzung, umfassend ein Prodrug eines selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimittels oder ein Salz eines solchen Arzneimittels oder eines solchen Prodrugs kann eine kleine Menge des Arzneimittels selbst enthalten, z.B. dann, wenn das Prodrug oder das Salz sich leicht in das Arzneimittel während der Herstellung, der Lagerung, der Handhabung oder der Verwendung umwandelt.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung „wasserlöslich", wie im Zusammenhang mit einem therapeutischen Mittel verwendet, bedeutet, dass das Mittel in einer Menge, die in einem Patienten therapeutisch wirksam ist, in Wasser von 20–25°C und mit einem parenteral annehmbaren pH-Wert löslich ist, wobei das Volumen des Wassers kleiner ist als das maximale Volumen, das für die parenterale Verabreichung einer einzelnen Dosis an den Patienten annehmbar ist. Bevorzugte therapeutische Mittel haben eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C und einen pH-Wert von 7,4 von mehr als etwa 0,1 mg/ml. Mehr bevorzugt haben therapeutische Mittel eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C und einem pH-Wert von 7,4 von mehr als etwa 0,5 mg/ml.
  • Ein selektives COX-2-inhibitorisches Arzneimittel, das für die Zwecke der Erfindung geeignet ist, oder in das sich ein Prodrug oder ein Salz davon in vivo umwandelt, zeigt eine selektive Hemmung von COX-2 gegenüber COX-1 mit einem Selektivitätsfaktor von mindestens 50, vorzugsweise mindestens 100. Solche Arzneimittel schließen, ohne Beschränkung darauf, Verbindungen ein, die in den untenstehenden Patentschriften und Publikationen beschrieben werden. Auf alle wird hierin ausdrücklich Bezug genommen.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,344,991 von Reitz & Li.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,380,738 von Norman et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,393,790 von Reitz et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,401,765 von Lee.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,418,254 von Huang & Reitz.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,420,343 von Koszyk & Weier.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,434,178 von Talley & Rogier.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,436,265 von Black et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,466,823 von Talley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,474,995 von Ducharme et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,475,018 von Lee & Bertenshaw.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,486,534 von Lee et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,510,368 von Lau et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,521,213 von Prasit et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,536,752 von Ducharme et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,543,297 von Cromlish et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,547,975 von Talley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,550,142 von Ducharme et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,552,422 von Gauthier et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,585,504 von Desmond et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,593,992 von Adams et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,596,008 von Lee.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,604,253 von Lau et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,604,260 von Guay & Li.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,616,458 von Lipsky et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,616,601 von Khanna et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,620,999 von Weier et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,633,272 von Talley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,639,780 von Lau et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,643,933 von Talley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,658,903 von Adams et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,668,161 von Talley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,670,510 von Huang & Reitz.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,677,318 von Lau.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,681,842 von Dellaria & Gane.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,686,460 von Nicolaï et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,686,470 von Weier et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,696,143 von Talley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,710,140 von Ducharme et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,716,955 von Adams et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,723,485 von Güngör & Teulon.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,739,166 von Reitz et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,741,798 von Lazer et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,756,499 von Adams et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,756,529 von Isakson & Talley.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,776,967 von Kreft et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,783,597 von Beers & Wachter.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,789,413 von Black et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,807,873 von Nicolaï & Teulon.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,817,700 von Dube et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,830,911 von Failli et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,849,943 von Atkinson & Wang.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,859,036 von Sartori et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,861,419 von Dube et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,866,596 von Sartori & Teulon.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,869,524 von Failli.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,869,660 von Adams et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,883,267 von Rossen et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,892,053 von Zhi et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,922,742 von Black et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,929,076 von Adams & Garigipati.
    • Die oben zitierte U.S. Patentschrift Nr. 5,932,598.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,935,990 von Khanna et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,945,539 von Haruta et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,958,978 von Yamazaki et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,968,958 von Guay et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,972,950 von Nicolaï & Teulon.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,973,191 von Marnett & Kalgutkar.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,981,576 von Belley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 5,994,381 von Haruta et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,002,014 von Haruta et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,004,960 von Li et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,005,000 von Hopper et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,020,343 von Belley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,020,347 von DeLaszlo & Hagmann.
    • Die oben zitierte U.S. Patentschrift Nr. 6,034,256.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,040,319 von Corley et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,040,450 von Davies et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,046,208 von Adams et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,046,217 von Friesen et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,057,319 von Black et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,063,804 von De Nanteuil et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,063,807 von Chabrier de Lassauniere & Broquet.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,071,954 von LeBlanc et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,077,868 von Cook et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,077,869 von Sui & Wachter.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,083,969 von Ferro et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,096,753 von Spohr et al.
    • U.S. Patentschrift Nr. 6,133,292 von Wang et al.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 94/15932.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 96/19469.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 96/26921.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 96/31509.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 96/36623.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 96/38418.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 97/03953.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 97/10840.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 97/13755.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 97/13767.
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    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 97/30030.
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    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 97/46524.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/04527.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/06708.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/07425.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/17292.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/21195.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/22457.
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    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/41516.
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    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/45294.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 98/47871.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/01130.
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    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/01452.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/01455.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/10331.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/10332.
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    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/12930.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/14195.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/14205.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/15505.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/23087.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/24404.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/25695.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/35130.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/61016.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/61436.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/62884.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 99/64415.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/01380.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/08024.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/10993.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/13684.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/18741.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/18753.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/23426.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/24719.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/26216.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/31072.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/40087.
    • Internationale Patentpublikation Nr. WO 00/56348.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 799 823.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 846 689.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 863 134.
    • Europäische Patentanmeldung Nr. 0 985 666.
  • Ein bevorzugtes selektives COX-2-inhibitorisches Arzneimittel, das erfindungsgemäß verwendbar ist, oder in das ein Prodrug oder ein Salz, das für die Zwecke der Erfindung geeignet ist, in vivo umgewandelt wird, ist eine Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00100001
    worin:
    A ein Substituent, ausgewählt aus teilweise ungesättigtem oder ungesättigtem Heterocyclyl und teilweise ungesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringen, vorzugsweise eine Heterocyclylgruppe, ausgewählt aus Pyrazol-, Furanonyl-, Isoxazolyl-, Pyridinyl-, Cyclopentenonyl- und Pyridazononylgruppen, ist.
    X für O, S oder CH2 steht;
    n den Wert 0 oder 1 hat;
    R1 mindestens ein Substituent, ausgewählt aus Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, ist, der gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitrol, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio, substituiert ist;
    R2 für Methyl, Amino oder Aminocarbonylalkyl steht;
    R3 für einen oder mehrere Reste, ausgewählt aus Hydrido, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthiol, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl und N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl, steht, wobei R3 gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio, substituiert ist; und
    R4 aus Hydrido und Halogen ausgewählt ist.
  • Erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind besonders gut für wasserlösliche Salze, Prodrugs und Salze von Prodrugs von selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimitteln mit der Formel (V) geeignet:
    Figure 00110001
    worin R5 für eine Methyl- oder Aminogruppe steht, R6 für Wasserstoff oder eine C1-4-Alkyl- oder -Alkoxygruppe steht, X' für N oder CR7 steht, wobei R7 für Wasserstoff oder Halogen steht, und wobei Y und Z unabhängig voneinander Kohlenstoff oder Stickstoffatome sind, die angrenzende Atome eines fünf- bis sechsgliedrigen Rings definieren, der gegebenenfalls an einer oder mehreren Positionen mit Oxo-, Halogen-, Methyl- oder Halogenmethylgruppen substituiert ist, oder ein Isomer oder Tautomer davon. Vorzugsweise sind solche fünf- bis sechsgliedrige Ringe Cyclopentenon-, Furanon-, Methylpyrazol-, Isoxazol- und Pyridinringe, die an nicht mehr als einer Position substituiert sind.
  • Illustrativ sind erfindungsgemäße Zusammensetzungen für wasserlösliche Salze, Prodrugs und Salze der Prodrugs von Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-on und 2-(3,4-Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon, am meisten bevorzugt Valdecoxib, geeignet. Ein besonders gut geeignetes Prodrug von Valdecoxib zur Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung ist Parecoxib und ganz besonders ein wasserlösliches Salz davon, z.B. Parecoxib-Natrium.
  • Das in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und bei den Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Parecoxib kann beispielsweise nach dem Verfahren hergestellt werden, das in der oben zitierten U.S. Patentschrift Nr. 5,932,598 beschrieben wird.
  • Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind auch für Verbindungen mit der Formel (VI) geeignet:
    Figure 00110002
    worin X'' für O, S oder N-Niedrigalkyl steht; R8 für Niedrighalogenalkyl steht; R9 für Wasserstoff oder Halogen steht; R10 für Wasserstoff Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Halogenalk oxy, Niedrigaralkylcarbonyl, Niedrigdialkylaminosulfonyl, Niedrigalkylaminosulfonyl, Niedrigaralkylaminosulfonyl, Niedrigheteroaralkylaminosulfonyl oder 5- oder 6-gliedriges Stickstoff enthaltendes Heterocyclosulfonyl steht; und R11 und R12 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Aryl steht; und für die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
  • Eine besonders gut geeignete Verbindung der Formel (VI) ist die (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure, und insbesondere in der Form eines wasserlöslichen Salzes davon, z.B. des Natriumsalzes. Diese Verbindung kann beispielsweise nach Art der in der oben zitierten U.S. Patentschrift Nr. 6,034,256 hergestellt werden.
  • Ein oder mehrere therapeutische Mittel, ausgewählt aus den oben offenbarten Substanzen, sind in der erfindungsgemäßen rekonstituierbaren Pulverzusammensetzung in einer gesamten Menge von etwa 30% bis etwa 90%, vorzugsweise etwa 40% bis etwa 85% und mehr bevorzugt etwa 50% bis etwa 80%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, vorhanden.
  • Das Puffermittel, welches in einer Menge von etwa 5% bis etwa 60% vorhanden ist, vorzugsweise von etwa 10% bis etwa 60% und mehr bevorzugt von etwa 20% bis etwa 50%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, ist typischerweise der prädominante Exzipiensbestandteil. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform besteht die rekonstituierbare Pulverzusammensetzung im Wesentlichen aus dem therapeutischen Mittel und dem Puffermittel.
  • Das Puffermittel wird so ausgewählt, dass nach der Rekonstitution in einem physiologisch annehmbaren Volumen einer parenteral annehmbaren Lösungsmittelflüssigkeit ein pH-Wert der Zusammensetzung erhalten wird, der (a) parenteral annehmbar ist, der (b) mit dem therapeutischen Mittel, das sich in der Lösungsmittelflüssigkeit vollständig in Lösung befindet, im Einklang steht, und der (c) ein Mittel ergibt, worin das therapeutische Mittel eine annehmbare chemische Stabilität über einen Zeitraum von mindestens etwa einer Stunde nach der Rekonstitution zeigt. Geeignete Puffermittel können beispielsweise aus Natrium- und Kaliumphosphaten, Natrium- und Kaliumcitraten, Mono-, Di- und Triethanolaminen, 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol-(tromethamin), etc. und Gemischen davon ausgewählt werden. Bevorzugte Puffermittel sind dibasische Natrium- und Kaliumphosphate und Tromethamin. Ein besonders bevorzugtes Puffermittel ist dibasisches Natriumphosphat, z.B. wasserfreies dibasisches Natriumphosphat, das Heptahydrat davon, das Dodecahydrat davon, etc.
  • Gemäß einer Ausführungsform beträgt der pH-Wert der Zusammensetzung nach der Rekonstitution etwa 7 bis etwa 9, vorzugsweise etwa 7,5 bis etwa 8,5, z.B. etwa 8. Wenn es gewünscht wird, dann kann der pH-Wert dadurch eingestellt werden, dass der Zusammensetzung zusätzlich zu dem Puffermittel eine kleine Menge einer Säure, z.B. von Phosphorsäure, und/oder einer Base, z.B. von Natriumhydroxid, zugesetzt wird.
  • Andere Exzipientien als das Puffermittel, wenn vorhanden, machen nicht mehr als etwa 10%, vorzugsweise nicht mehr als etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzung vor der Rekonstitution aus. Die hierin verwendete Bezeichnung „Exzipiens" umfasst alle nicht-therapeutisch aktiven Komponenten der Zusammensetzung, ausgenommen Wasser. Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung sind im Wesentlichen keine anderen Exzipientien als das Puffermittel vorhanden.
  • Überraschenderweise ist gefunden worden, dass es von Wichtigkeit ist, der Zusammensetzung nicht mehr als etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt überhaupt keine Menge von anderen Bestandteilen als den Puffermitteln zuzusetzen, die üblicherweise in rekonstituierbaren parenteralen Zubereitungen als Füllmittel verwendet werden. Insbesondere ist das weit verwendete Füllmittel Mannit vorzugsweise aus der Zusammensetzung ausgeschlossen oder es ist, wenn es darin enthalten ist, in einer Menge von nicht mehr als etwa 10%, vorzugsweise nicht mehr als etwa 5%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, enthalten. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird angenommen, dass durch Minimierung der Menge von derartigen Füllmitteln oder durch gesamten Ausschluss davon und insbesondere von Mannit als Komponenten der Zusammensetzung eine annehmbare chemische Stabilität des therapeutischen Mittels gewährleistet werden kann.
  • Gegebenenfalls können ein oder mehrere Konservierungsmittel in die Zusammensetzung in einer Menge von bis zu etwa 0,5 Gew.-% eingearbeitet werden. Geeignete beispielhafte Konservierungsmittel schließen Methylparaben, Propylparaben, Phenol und Benzylalkohol ein.
  • Eine erfindungsgemäße rekonstituierbare Pulverzusammensetzung enthält vorzugsweise weniger als etwa 5%, mehr bevorzugt weniger als etwa 2% und am meisten bevorzugt weniger als etwa 1% Wasser, bezogen aufs Gewicht. Typischerweise beträgt der Wassergehalt etwa 0,5% bis etwa 1%, bezogen aufs Gewicht. Es ist von besonderer Wichtigkeit, die Menge des Wassers bei einem derart niedrigen Wert zu halten, bei dem das therapeutische Mittel die Tendenz hat, sich zu zersetzen oder in eine weniger lösliche Form in Gegenwart von Wasser umzuwandeln. Pulverförmige Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zeigen eine annehmbare chemische Stabilität des therapeutischen Mittels über einen Zeitraum von mindestens etwa 30 Tagen, vorzugsweise von mindestens etwa 6 Monaten und am meisten bevorzugt von mindestens etwa 2 Jahren bei Lagerung bei Raumtemperatur (etwa 20–25°C) in einem verschlossenen Fläschchen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung „annehmbare chemische Stabilität" bedeutet, dass die Zusammensetzung nach einer definierten Zeitspanne (z.B. von etwa 30 Tagen, etwa 6 Monaten oder etwa 2 Jahren) einen Standardtest auf die chemische Reinheit des therapeutischen Mittels besteht, wie er beispielsweise für die Zulassung der Regulierungsbehörde erforderlich ist. Ein Beispiel für einen derartigen Test ist die „5%-Gesamt-, 1%-Einzel-Verunreinigungsregel", wobei eine Zubereitung des getesteten Arzneimittels nicht mehr als 5% Gesamt-Verunreinigungen enthalten darf und nicht mehr als 1% irgendeiner einzelnen Verunreinigung enthalten darf Wenn das therapeutische Mittel Parecoxib, z.B. in Form von Parecoxib-Natrium ist, dann kann eine teilweise Umwandlung in das Valdecoxib in der Zusammensetzung über einen Zeitraum erfolgen. Da das Valdecoxib selbst ein therapeutisch aktives Mittel als ein selektives COX-2-inhibitorisches Arzneimittel ist (tatsächlich hängt die therapeutische Wirksamkeit von Parecoxib von der Umwandlung im Körper in das Valdecoxib ab), führt eine derartige Umwandlung nicht zu einem Verlust des therapeutischen Effekts. Jedoch ist es, weil das Valdecoxib eine extrem niedrige Löslichkeit in Wasser hat, wünschenswert, eine derartige Umwandlung vor der Rekonstitution zu minimieren, so dass eine vollständige Auflösung des therapeutischen Mittels gewährleistet wird. Die Anwesenheit von teilchenförmigen Stoffen, wie sie von der Anwesenheit von signifikanten Mengen von Valdecoxib herrühren könnte, ist im Allgemeinen in einer Lösung, die für die parenterale Verabreichung vorgesehen ist, unerwünscht.
  • Es ist überraschenderweise gefunden worden, dass die Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib in einer rekonstituierbaren Pulverzusammensetzung dadurch stark verringert werden kann, dass in der Zusammensetzung die Menge von Füllmitteln, wie Mannit, verringert oder vorzugsweise eliminiert wird. Dies wird in den untenstehend angegebenen Beispielen 1 und 2 gezeigt. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen mit nicht mehr als 10 Gew.-% anderer Exzipientien als den Puffermitteln zeigen einen sehr hohen Grad der chemischen Stabilität von Parecoxib, wie in Beispiel 1 gezeigt wird, doch zeigen Zusammensetzungen mit höheren Gehalten von anderen Exzipientien als den Puffermitteln einen größeren Grad der Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib, wie in Beispiel 2 gezeigt wird.
  • Eine Zusammensetzung aus einer injizierbaren Lösung, hergestellt durch Rekonstituierung einer Pulverzusammensetzung, wie erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt, in einem parenteral annehmbaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem wässrigen Lösungsmittel, ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. In einer derartigen Lösungszusammensetzung kann das therapeutische Mittel eine begrenzte chemische Stabilität haben, in welchem Falle es bevorzugt wird, die Zusammensetzung innerhalb einer kurzen Zeitspanne, z.B. innerhalb von etwa einer Stunde, vor der Verabreichung zu rekonstituieren. In anderen Fällen kann das therapeutische Mittel in Lösung einen relativ hohen Grad der chemischen Stabilität zeigen, und in solchen Fällen ist es nicht kritisch, innerhalb einer kurzen Zeitspanne nach der Rekonstitution die Verabreichung durchzuführen.
  • Wenn das therapeutische Mittel Parecoxib ist, z.B. in der Form von Parecoxib-Natrium, kann eine teilweise Umwandlung in das hoch unlösliche Valdecoxib in einer wässrigen Lösung im Verlauf der Zeit erfolgen, was zu der Bildung von festen teilchenförmigen Stoffen führt. Wie oben bereits zum Ausdruck gebracht wurde, ist das Vorhandensein von festen teilchenförmigen Stoffen in injizierbaren Zubereitungen im Allgemeinen unerwünscht, so dass in dem besonderen Fall von Parecoxib-Zusammensetzungen gemäß der Erfindung die injizierbaren Lösungen vorzugsweise innerhalb einer kurzen Zeitspanne, z.B. von etwa einer Stunde nach Rekonstitution, verabreicht werden.
  • Die Geschwindigkeit der Umwandlung von Parecoxib in Valdecoxib in einem wässrigen Medium kann dadurch stark verringert werden, dass das Medium bei einem pH-Wert von etwa 7 oder höher gehalten wird.
  • Weiterhin wird die Löslichkeit von Parecoxib-Natrium selbst in Wasser stark von dem pH-Wert beeinflusst. So steigt z.B. die Gleichgewichts-Löslichkeit bei 20°C von 1,0 mg/ml bei einem pH-Wert von 7,3 auf 18 mg/ml, bei einem pH-Wert von 7,8 und auf 220 mg/ml bei einem pH-Wert von 8,2. Es können auch übersättigte Lösungen von Parecoxib-Natrium mit erheblich höheren Konzentrationen hergestellt werden. Ein bevorzugter pH-Wert, der eine physiologische Annehmbarkeit, eine gute chemische Kurzzeitstabilität und eine gute Löslichkeit von Parecoxib-Natrium ergibt, ist etwa 7,5 bis etwa 8,5, mehr bevorzugt von etwa 7,8 bis etwa 8,2, z.B. etwa 8,0.
  • Alle beliebigen parenteral annehmbaren flüssigen Lösungsmittel können dazu eingesetzt werden, um die erfindungsgemäße Pulverzusammensetzung zu rekonstituieren. Wasser zur Injektion kann zwar geeignet sein, ergibt jedoch im Allgemeinen eine hypotonische Lösung. Demgemäß wird es allgemein bevorzugt, eine wässrige Flüssigkeit zu verwenden, die einen gelösten Stoff wie Dextrose oder Natriumchlorid, enthält. Beispielsweise sind eine 0,9%ige Natriumchloridlösung zur Injektion USP, eine bakteriostatische 0,9%ige Natriumchloridlösung zur Injektion USP, eine 5%ige Dextroselösung zur Injektion USP, sowie eine 5%ige Dextrose- und eine 0,45%ige Natriumchloridlösung zur Injektion USP geeignet. Eine Lactat-Ringer-Lösung zur Injektion USP ist weniger gut geeignet, und zumindest dann, wenn das therapeutische Mittel Parecoxib-Natrium ist, wegen der Tendenz, Kristalle zu bilden.
  • Ein geeignetes Volumen des flüssigen Lösungsmittels zur Rekonstitution hängt vom Alter und vom Körpergewicht des Patienten, der Löslichkeit und der Dosismenge des therapeutischen Mittels und von anderen Faktoren ab, beträgt aber im Allgemeinen etwa 0,25 ml bis etwa 5 ml, vorzugsweise etwa 0,5 ml bis etwa 2 ml. Beispielsweise kann im Falle von Parecoxib-Natrium eine 20 mg-Dosis geeigneterweise in etwa 1 ml eines beliebigen der oben genannten flüssigen Lösungsmittel rekonstituiert werden, während für eine Dosis von 40 mg ein Volumen von 2 ml des flüssigen Lösungsmittels im Allgemeinen geeignet ist.
  • Eine erfindungsgemäße Pulverzusammensetzung hat vorzugsweise eine genügende Porosität, um eine rasche Auflösung des therapeutischen Mittels bei der Rekonstitution in dem flüssigen Lösungsmittel zu gestatten. Ein hoher Grad der Porosität ist dadurch erhältlich, dass ein Verfahren zur Herstellung des Pulvers angewendet wird, wie es untenstehend beschrieben werden wird. Ein derartiges Verfahren ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und es wird hierin unter besonderer Bezugnahme auf Parecoxib-Natrium und dibasisches Natriumphosphatheptahydrat beschrieben; es sollte jedoch beachtet werden, dass dieses Verfahren ohne weiteres an andere therapeutische Mittel und/oder Puffermittel erfindungsgemäß angepasst werden kann.
  • Bei diesem Verfahren werden Parecoxib-Natrium und dibasisches Natriumphosphatheptahydrat als Puffermittel in Wasser aufgelöst, um eine wässrige Lösung zu bilden. Vorzugsweise wird Wasser zur Injektion als Lösungsmittel verwendet. Parecoxib-Natrium und das Puffermittel sind in der Lösung in Konzentrationen relativ zueinander vorhanden, die mit den gewünschten relativen Konzentrationen dieser Bestandteile in der endgültigen Zusammensetzung im Einklang stehen. Absolute Konzentrationen dieser Bestandteile sind nicht kritisch, doch wird es im Allge meinen im Interesse der Prozesswirksamkeit bevorzugt, dass die Konzentration von Parecoxib-Natrium so hoch ist, dass sie ohne weiteres hergestellt werden kann, ohne dass das Risiko des Überschreitens der Löslichkeitsgrenze besteht. Andere Formulierungsbestandteile können in dieser Stufe zugesetzt werden, wenn es gewünscht wird. Die Reihenfolge der Zugabe ist nicht kritisch, doch wird es stark bevorzugt, das Parecoxib-Natrium als Letztes zuzusetzen, um eine rasche und vollständige Auflösung zu gewährleisten.
  • Die Lösung wird gegebenenfalls jedoch vorzugsweise sterilisiert, und beispielsweise dadurch, dass sie durch ein oder mehrere Sterilisationsfilter geleitet wird und dann in ein oder mehrere Fläschchen bzw. Gläschen eindosiert wird. Jedes Fläschchen nimmt ein gemessenes Volumen der Lösung auf, das eine gewünschte Einheitsdosismenge von Parecoxib-Natrium hat. Lyophilisierungsstöpsel mit einer Öffnung, damit eine Sublimation ablaufen kann, werden auf die Fläschchen aufgebracht. Vorzugsweise sind die Fläschchen und Stöpsel steril und das Abfüllen wird unter aseptischen Bedingungen durchgeführt.
  • Die zugestöpselten Fläschchen werden dann in eine Lyophilisationskammer eingegeben und der Inhalt der Fläschchen wird lyophilisiert, vorzugsweise in einem Zyklus mit drei Phasen.
  • In der ersten Phase des Lyophilisierungszyklus wird die Lösung in jedem Fläschchen bei einer Temperatur unterhalb der Glasübergangstemperatur der Lösung eingefroren. Bei erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die Parecoxib-Natrium und dibasisches Natriumphosphat enthalten, ist die Glasübergangstemperatur etwa –20°C. Die Glasübergangstemperatur kann durch jede beliebige im Stand der Technik bekannte Technik gemessen werden, beispielsweise unter Verwendung eines Gefriertrocknungs-Mikroskops oder durch Messung des elektrischen Widerstands. Eine geeignete Temperatur für die Einfrierphase ist typischerweise etwa –30°C bis etwa –60°C, z.B. etwa –40°C bis etwa –50°C. Die Temperatur wird allmählich von Raumtemperatur zu der gewünschten Gefriertemperatur verringert, typischerweise über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 5 Stunden, mehr typisch von etwa 2 bis etwa 4 Stunden. Die Temperatur wird dann bei der Gefriertemperatur typischerweise über einen Zeitraum von etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden, mehr typisch etwa 0,075 bis etwa 3 Stunden, gehalten.
  • In der Gefrierphase des bevorzugten Lyophilisierungsverfahrens wird die Temperatur zuerst von Raumtemperatur auf etwa –20°C ziemlich rasch verringert, z.B. im Verlauf einer Zeitspanne von etwa 0,25 bis etwa 1 Stunde, mehr bevorzugt etwa 0,5 bis etwa 0,75 Stunden. Die Temperatur wird dann allmählicher auf etwa –20°C bis etwa –30°C, über einen Zeitraum von etwa l bis etwa 4 Stunden, mehr bevorzugt etwa 1,5 bis etwa 3 Stunden, erniedrigt. Ohne irgendeine Bindung an eine Theorie wird angenommen, dass diese allmähliche Verringerung der Temperatur gewährleistet, dass die Lösung vollständig einfriert. Die Temperatur wird dann ziemlich rasch von etwa –30°C auf die Endgefriertemperatur, vorzugsweise von etwa –40°C, über einen Zeitraum von etwa 0,1 bis etwa 1 Stunde, mehr bevorzugt etwa 0,25 bis etwa 0,5 Stunden, erniedrigt. Es ist gefunden worden, dass eine stufenweise durchgeführte Einfrierphase, wie oben be schrieben, dazu neigt, am Ende ein lyophilisiertes Produkt zu ergeben, das offenbar fest ohne Rissbildung ist.
  • In einer zweiten Phase des Lyophilisierungszyklus wird ein Gefriertrocknen dadurch bewirkt, dass ein Vakuum an die Lyophilisierungskammer angelegt wird. Diese Phase wird hierin als „primäre Trocknungs"-Phase bezeichnet. Ein Vakuum von etwa 25 bis etwa 500 μm Hg (etwa 25 bis etwa 500 Millitorr), vorzugsweise etwa 50 bis etwa 300 μm Hg, ist im Allgemeinen geeignet. Während der Phase der primären Trocknung wird die Temperatur allmählich erhöht, und zwar gegebenenfalls in Stufen, die voneinander durch Perioden getrennt sind, in denen die Temperatur konstant gehalten wird. Vorzugsweise wird das Vakuum mit einer Stickstoffspülung aufrechterhalten. Eis sublimiert von der gefrorenen Lösung während dieser Phase unter Bildung eines teilweise getrockneten kuchenartigen Produkts.
  • In der Phase der primären Trocknung eines bevorzugten Lyophilisierungsverfahrens wird die Temperatur zuerst von der Gefriertemperatur, z.B. etwa –40°C bis etwa 0°C, innerhalb eines Zeitraums von etwa 1 bis etwa 5 Stunden, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 4 Stunden, erhöht und dann über einen längeren Zeitraum, z.B. etwa 6 bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 8 bis etwa 10 Stunden, bei etwa 0°C gehalten. Vorzugsweise wird ein Vakuum von etwa 150 bis etwa 300 μm Hg während der Phase der primären Trocknung angewendet.
  • In einer dritten Phase des Lyophilisierungszyklus wird das Trocknen im Vakuum vervollständigt. Diese Phase wird hierin als „sekundäre Trocknungs"-Phase bezeichnet. Wiederum ist im Allgemeinen ein Vakuum von etwa 25 bis etwa 500 μm Hg, vorzugsweise etwa 50 bis etwa 300 μm Hg, geeignet und es wird vorzugsweise mit einer Stickstoffspülung aufrechterhalten. Die Temperatur wird während dieser Phase der sekundären Trocknung vorzugsweise auf einen Wert oberhalb von Raumtemperatur, z.B. etwa 40°C, erhöht, um restliche Feuchtigkeit zu entfernen und ein Pulver mit einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5%, vorzugsweise weniger als etwa 2%, mehr bevorzugt weniger als etwa 1%, bezogen auf das Gewicht, zu erhalten.
  • In der Phase der sekundären Trocknung eines bevorzugten Lyophilisierungsverfahrens wird die Temperatur zuerst von etwa 0°C bis etwa 40°C über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 4 Stunden, vorzugsweise etwa 1,5 bis etwa 3 Stunden, erhöht und dann bei etwa 40°C über einen Zeitraum von etwa 3 bis etwa 12 Stunden, vorzugsweise etwa 4 bis etwa 8 Stunden, gehalten. Vorzugsweise wird ein Vakuum von etwa 150 bis etwa 300 μm Hg während der Phase der sekundären Trocknung angewendet. Gegebenenfalls wird während des letzten Teils, während die Temperatur bei etwa 40°C gehalten wird, das Vakuum auf etwa 25 bis etwa 75 μm Hg verringert.
  • Die Gesamtzeit des Lyophilisierungszyklus ist typischerweise etwa 18 bis etwa 36 Stunden. Eine Ausdehnung der Zykluszeit ist im Allgemeinen zwar hinsichtlich der Qualität des fertig gestellten Produkts nicht schädlich, erhöht jedoch die Prozesskosten. Die beste Kombination von Produktqualität und Prozessökonomie kann durch Routinetests auf der Basis der hierin gefunden Information gefunden werden, und sie variiert in Abhängigkeit von mehreren Faktoren, mit Ein schluss der jeweils verwendeten Einrichtung für die Lyophilisierung, der präzisen Zusammensetzung und der Konzentration der Bestandteile in der zu lyophilisierenden Lösung des therapeutischen Mittels und des ausgewählten Puffermittels, etc. Im Allgemeinen hat sich eine Zykluszeit von etwa 18 bis etwa 24 Stunden als geeignet erwiesen. Im Falle von Parecoxib-Natrium-Zusammensetzungen mit dibasischem Natriumphosphat als Puffermittel ist gefunden worden, dass eine verkürzte Zykluszeit, die wesentlich unterhalb von etwa 18 Stunden liegt und z.B. etwa 16,5 Stunden beträgt, zu einem erhöhten Auftreten von Zusammenbrüchen des fertig gestellten Produkts führt, was wiederum für die gewünschte rasche Auflösung bei der Rekonstitution nicht zweckmäßig ist.
  • Nach Beendigung des Lyophilisierungszyklus wird das Vakuum weggenommen und die Temperatur wird auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen. Die Fläschchen werden dann zugestöpselt und versiegelt, um eine Reabsorption von Feuchtigkeit aus der Atmosphäre zu verhindern, und um die Sterilität aufrecht zu erhalten.
  • Ein Erzeugnis, umfassend ein verschlossenes bzw. versiegeltes Fläschchen, vorzugsweise ein Glasfläschchen, mit einer darin enthaltenen, wie hierin zur Verfügung gestellten Pulverzusammensetzung mit einer Einheitsdosismenge und in einem sterilen Zustand, stellt eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung dar. Bei einer besonderen Ausführungsform wird ein derartiges Erzeugnis zur Verfügung gestellt, das durch ein Verfahren wie oben beschrieben hergestellt worden ist. Das Fläschchen hat vorzugsweise eine genügende Kapazität, um eine Rekonstitution der Zusammensetzung in situ zu ermöglichen. Im Allgemeinen hat sich eine Kapazität von etwa 1 ml bis etwas 10 ml, vorzugsweise etwa 2 ml bis etwa 5 ml, als zweckmäßig erwiesen.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung „Fläschchen" bzw. „Gläschen", soll jeden beliebigen kleinen Behälter bezeichnen, der eine Verschlusseinrichtung hat, und der dazu geeignet ist, eine Einheitsdosismenge des rekonstituierbaren Pulvers, vorzugsweise in sterilem Zustand, abzupacken. Es ist zu beachten, dass äquivalente Formen der Abpackung, z.B. in Ampullen, in Wegwerfspritzen und in Spritzenpatronen von dieser Ausführungsform der Erfindung umfasst werden.
  • Gegebenenfalls kann das Fläschchen bzw. Gläschen zwei Abteile umfassen, wobei eines das rekonstituierbare Pulver und eines ein flüssiges Lösungsmittel in einer genügenden Menge, um das Pulver aufzulösen, enthält. In einem solchen Fläschchen bzw. Gläschen sind die zwei Abteile durch eine Öffnung miteinander verbunden, wobei ein Stöpsel verwendet werden kann, um einen Kontakt des Pulvers und des flüssigen Lösungsmittels zu verhindern, bis das Fläschchen bzw. Gläschen zum Gebrauch bereit ist. Bei der Verwendung wird die Flüssigkeit durch Lösen oder Durchstechen des Stöpsels durch irgendwelche geeigneten Maßnahmen bzw. Einrichtungen in Kontakt gebracht, z.B. mittels einer Vorrichtung, wie einem Stempel, der Druck ausübt oder eine Nadel durch den Stöpsel hindurch treibt. Beispiele für derartige Fläschchen bzw. Gläschen mit mehreren Abteilen schließen eine Doppelkammerpatrone für eine Spritze und ein Doppel kammerfläschchen, wie es unter dem Warenzeichen Act-O-Vial® der Firma Pharmacia Corporation erhältlich ist, ein.
  • Eine Einheitsdosismenge der erfindungsgemäßen Pulverzusammensetzung, die für die Herstellung oder für das Einbringen in ein Gläschen geeignet ist, um ein erfindungsgemäßes Erzeugnis herzustellen, ist eine Menge, die genügend therapeutisches Mittel umfasst, um einen therapeutischen Vorteil bzw. Nutzen nach parenteraler Verabreichung an einen Patienten zu erzielen, der eine durch COX-2 vermittelte Störung oder einen entsprechenden Zustand hat. Beispielsweise im Falle einer erfindungsgemäßen Parecoxib-Natrium-Zusammensetzung ist eine geeignete Einheitsdosismenge im Allgemeinen eine solche, die etwa 1 mg bis etwa 200 mg, vorzugsweise etwa 5 mg bis etwa 120 mg, und mehr bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 100 mg, z.B. etwa 20 mg, etwa 40 mg oder etwa 80 mg Parecoxib enthält. Wenn das therapeutische Mittel ein anderes Mittel als das Parecoxib ist, dann ist eine geeignete Einheitsdosismenge eine solche, die dem Parecoxib bei den oben angebenen Dosisbereichen äquivalent ist.
  • Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind für die Behandlung und Prophylaxe eines sehr breiten Bereichs von durch COX-2 vermittelten Störungen verwendbar, mit Einschluss, jedoch ohne Einschränkung darauf, von Störungen, die durch Entzündungen, Schmerzen und/oder Fieber charakterisiert sind. Derartige Zusammensetzungen sind insbesondere als entzündungshemmende Mittel, z.B. bei der Behandlung von Arthritis, geeignet, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen haben als Zusammensetzungen von herkömmlichen NSAIDs, die keine Selektivität für COX-2 gegenüber COX-1 haben. Insbesondere haben die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ein verringertes Potential einer gastrointestinalen Toxizität und von gastrointestinalen Reizungen mit Einschluss von oberen gastrointestinalen Geschwüren und Blutungen im Vergleich zu Zusammensetzungen aus herkömmlichen NSAIDs. Somit sind Zusammensetzungen gemäß der Erfindung besonders gut als eine Alternative zu herkömmlichen NSAIDs geeignet, wo solche NSAIDs kontraindiziert sind, beispielsweise für Patienten mit Magengeschwüren, Gastritis, regionaler Enteritis, Colitis ulcerosa, Divertikulitis oder einer wiederkehrenden Historie von gastrointestinalen Läsionen; gastrointestinalen Blutungen, Koagulationsstörungen mit Einschluss von Anämien, wie Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen; Nierenerkrankungen, sowie für Patienten vor chirurgischen Eingriffen oder für Patienten, die Antikoagulantien einnehmen.
  • Die in Betracht gezogenen Zusammensetzungen sind dazu geeignet, eine Vielzahl von arthritischen Störungen zu behandeln, mit Einschluss, jedoch ohne Beschränkung darauf, von rheumatoider Arthritis, Spondyloarthropathien, Gicht-Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus und juveniler Arthritis.
  • Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, frühzeitigen Wehen, Tendinitis, Bursitis, allergischer Neuritis, Cytomegalovirus-Infektion, Apoptosis mit Einschluss von durch HIV-induzierter Adoptosis, Lumbago, Lebererkrankungen mit Einschluss von Hepatitis, Hauterkrankungen, wie Psoriasis, Ekzemen, Akne, Verbrennungen, Dermatitis und von durch Ultraviolettstrahlen hervorgerufenen Schäden mit Einschluss von Sonnenbrand, sowie für post-operative Entzündungen mit Einschluss der folgenden Erkrankungen, die bei der Augenchirurgie, für Kataraktchirurgie oder der refraktiven Chirurgie auftreten, geeignet.
  • Solche Zusammensetzungen sind dazu geeignet, um gastrointestinale Zustände, wie entzündliche Darmkrankheiten, Morbus Crohn, Gastritis, Reizdarmsyndrom und Colitis ulcerosa zu behandeln.
  • Solche Zusammensetzungen sind dazu geeignet, um Entzündungen bei solchen Erkrankungen, wie migräneartigen Kopfschmerzen, Periarteritis nodosa, Thyroidits, aplastischer Anämie, Hodgkinscher-Krankheit, Sklerodomie, rheumatischem Fieber, Diabetes Typ-I, neuromuskulären Verbindungserkrankungen mit Einschluss von Myasthenia gravis, Erkrankungen der Rückenmarksubstanz mit Einschluss von multipler Sklerose, Sarkoidosis, nephrotischem Syndrom, Behcetschem-Syndom, Polymyositis, Gingivitis, Nephritis, Hypersensitivität, Schwellungen, die nach Verletzungen auftreten, mit Einschluss von Gehirnödemen, myokardialer Ischämie und dergleichen, zu behandeln.
  • Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Augenerkrankungen mit Einschluss, jedoch ohne Beschränkung darauf, von entzündlichen Störungen, wie Endophthalmitis, Episkleritis, Retinitis, Iriditis, Cyclitis, Choroiditis, Keratitis, Konjunktivitis und Blepharitis, entzündlichen Störungen von mehr als einem Teil des Auges, z.B. Retinochoroiditis, Iridocyclitis, Iridocyclochoroiditis (auch als Uveitis bekannt), Keratokonjunktivitis, Blepharokonjunktivitis etc.; sowie von anderen durch COX-2 vermittelten Retinopathien mit Einschluss diabetischer Retinopathie; okulärer Photophobie; akutem Trauma von beliebigem Gewebe des Auges mit Einschluss von post-chirurgischem Trauma, z.B. nach chirurgischen Katarakt- oder Cornea-Transplantations-Eingriffen; postoperativer Augenentzündung; intraoperativer Miosis; Cornea-Transplantat-Abstossung; okuläre, z.B. retinale, Neovaskularisation mit Einschluss von solchen, die nach Verletzungen oder Infektion auftreten; makulärer Degeneration, cystoidem makulärem Ödem; retrolentaler Fibroplasie; neovaskulärem Glaukom; und Augenschmerzen geeignet.
  • Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von entzündlichen Lungenerkrankungen, wie solchen, die mit Vireninfektionen und cystischer Fibrose einhergehen, wie für die Knochenresorption, wie sie mit der Osteoporose assoziiert ist, geeignet.
  • Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von bestimmten Störungen des zentralen Nervensystems, wie kortikaler Demenz mit Einschluss der Alzheimer-Erkrankung, Neurodegenerationen und von Schlaganfällen, Ischämie und Traumata herrührenden Schäden des zentralen Nervensystems geeignet. Die Bezeichnung „Behandlung" im vorliegenden Kontext schließt eine teilweise oder totale Hemmung von Demenzerkrankungen mit Einschluss der Alzheimer-Erkrankung, von vaskulären Demenzerkrankungen, von Multinfarkt-Demenzerkrankungen, von prä-seniler Demenz, von alkoholischer Demenz und von seniler Demenz ein.
  • Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von allergischer Rhinitis, des Atemnotsyndroms, des Endotoxinschocksyndroms und von Lebererkrankungen geeignet.
  • Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Schmerzen geeignet, mit Einschluss, jedoch ohne Beschränkung darauf, postoperativen Schmerzen, Zahnschmerzen, Muskelschmerzen und von Krebserkrankungen herrührenden Schmerzen. Beispielsweise sind solche Zusammensetzungen dazu geeignet, Schmerzen, Fieber und Entzündungen bei einer Vielzahl von Zuständen zu mildern, mit Einschluss von rheumatischem Fieber, Grippe und anderen viralen Infektionen mit Einschluss von üblichen Erkältungskrankheiten, Schmerzen der Wirbelsäule und des Halses, Dysmenorrhöe, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Zerrungen und Verspannungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis mit Einschluss von rheumatoider Arthritis, degenerativen Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und ankyloser Spondylitis, Bursitis, Verbrennungen und Traumata nach chirurgischen und zahnärztlichen Eingriffen.
  • Solche Zusammensetzungen sind dazu geeignet, um mit Entzündungen in Verbindung stehende kardiovaskuläre Störungen zu behandeln und zu verhindern, mit Einschluss von Gefäßerkrankungen, Erkrankungen der Coronararterien, Aneurysmen, Gefäßabstoßungen, Arteriosklerose, Arteriosklerose mit Einschluss von kardialer Transplantations-Ateriosklerose, Herzinfarkt, Embolismus, Schlaganfall, Thrombose mit Einschluss von Venenthrombose, Angina mit Einschluss von instabiler Angina, Entzündungen der koronaren Plättchen, durch Bakterien induzierte Entzündungen mit Einschluss von durch Chlamydien induzierten Entzündungen, durch Viren induzieren Entzündungen und Entzündungen, die mit chirurgischen Eingriffen assoziiert sind, wie chirurgischen Gefäßtransplantationseingriffen, chirurgischen Beipass-Eingriffen von koronaren Arterien, Revaskularisationsprozeduren mit Einschluss von Angioplastie, Stent-Einsetzung, Endarterektomie oder anderen invasiven Prozeduren mit Einschluss von Arterien, Venen und Kapillaren.
  • Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von mit Angiogenesis in Verbindung stehenden Störungen bei Patienten geeignet und beispielsweise zur Hemmung einer Tumorangiogenese. Solche Zusammensetzungen sind für die Behandlung von Neoplasie mit Einschluss von Metastasis von ophthalmologischen Zuständen, z.B. einer Cornea-Transplantationsabstoßung, einer Okularen Neovaskularisation, einer retinalen Neovaskularisation mit Einschluss einer Neovaskularisation nach Verletzung oder Infektion, von diabetischer Retinopathie, makularer Degeneration, retrolentaler Fibroplasie und neovaskulärem Glaukom; von Geschwürerkrankungen, wie Magengeschwüren, von pathologischen, jedoch nicht bösartigen Zuständen, wie Hämangiomien, mit Einschluss von infantiler Hämangiomie, Angiofibromie des Nasopharynx und avaskulärer Nekrose des Knochens; sowie von Störungen des weiblichen Reproduktionssystems, wie Endometriose, geeignet.
  • Solche Zusammensetzungen sind für die Prophylaxe und Behandlung von gutartigen und bösartigen Tumoren und Neoplasien, mit Einschluss von Krebs, geeignet, wie Colorektalkrebs, Gehirnkrebs, Knochenkrebs, von Epithelialzellen hergeleitete Neoplasien (Epithelial-Karzinom), wie Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, gastrointestinalen Krebserkrankungen, wie Lippenkrebs, Mundkrebs, Ösophagus-Krebs, Dünndarmkrebs, Magenkrebs, Colonkrebs, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Ovarialkrebs, Zervikalkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs, Hautkrebs, wie squamöse Zell- und basale Zell-Krebserkrankungen, Prostatakrebs, Nierenzellenkarzinom, sowie für andere bekannte Krebarten geeignet, die epitheliale Zellen durch den Körper hindurch beeinflussen. Neoplasien, von denen angenommen wird, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet sind, sind gastrointestinale Krebserkrankungen, Barrett-Ösophagus-Krankheit, Leberkrebs, Blasenkrebs, Pankreaskrebs, Ovarialkrebs, Prostatakrebs, Zervikalkrebs, Lungenkrebs, Brustkrebs und Hautkrebs. Solche Zusammensetzungen können auch dazu eingesetzt werden, um Fibrosen zu behandeln, die bei einer Strahlungstherapie auftreten. Solche Zusammensetzungen können dazu verwendet werden, um Patienten zu behandeln, die adenomatöse Polypen haben, mit Einschluss von solchen mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP). Weiterhin können solche Zusammensetzungen auch dazu verwendet werden, um zu verhindern, dass sich bei Patienten mit einem Risiko von FAP Polypen bilden.
  • Solche Zusammensetzungen hemmen die Prostanoid-induzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Hemmung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden, und sie können daher für die Behandlung von Dysmenorrhöe, vorzeitigen Wehen, Asthma und mit Eosinophilie in Verbindung stehenden Störungen verwendet werden. Sie können auch dazu verwendet werden, Knochenverlust zu verringern, insbesondere bei Frauen nach der Menopause (d.h. zur Behandlung von Osteoporose), und zur Behandlung von Glaukom.
  • Bevorzugte Verwendungszwecke für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind die zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, für die allgemeine Bewältigung von Schmerzen (mit Einschluss von Schmerzen nach chirurgischen Eingriffen im Mundbereich, Schmerzen nach allgemeinen chirurgischen Eingriffen, Schmerzen nach orthopädischen Eingriffen und akutem Aufflackern von Osteoarthritis), zur Behandlung der Alzheimer-Erkrankung, und für die chemische Prophylaxe von Colonkrebs.
  • Neben ihrer Eignung für die Behandlung des Menschen sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch für die Veterinärmedizin von Haustieren, von exotischen Tieren, von Zuchttieren und dergleichen, insbesondere von Säugetieren, geeignet. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die Behandlung von durch COX-2 vermittelten Störungen bei Pferden, Hunden und Katzen geeignet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung eines Zustands oder einer Störung, bei dem bzw. der eine Behandlung mit einem COX-2-inhibitorischen Arzneimittel angezeigt ist, wobei dieses Verfahren die parenterale Verabreichung einer rekonstituierten Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, umfasst. Das Dosis-Verabreichungsschema zur Prophylaxe, zur Linderung oder zur Verbesserung des Zustands oder der Störung entspricht vorzugsweise einer einmal am Tag erfolgenden oder zweimal am Tag erfolgenden Behandlung, kann jedoch gemäß einer Vielzahl von Faktoren modifiziert werden. Diese schließen den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die Ernährung und den medizinischen Zustand des Patienten sowie die Natur und den Schweregrad der Störung ein. Somit kann das tatsächlich zur Anwendung kommende Dosis-Verabreichungsschema in weitem Umfang variieren und daher von dem oben angegebenen mehr bevorzugten Dosis-Verabreichungsschema abweichen.
  • Die anfängliche Behandlung kann mit einem Dosis-Verabreichungsschema, wie oben beschrieben, beginnen. Die Behandlung wird im Allgemeinen wie erforderlich über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren weitergeführt, bis der Zustand oder die Störung kontrolliert oder eliminiert worden ist. Die Patienten, die eine Behandlung mit einer erfindungsgemäßen rekonstituierten Zusammensetzung erhalten, können routinemäßig durch beliebige Verfahren, die im Stand der Technik gut bekannt sind, um die Wirksamkeit einer Therapie zu bestimmen, überwacht werden. Eine kontinuierliche Analyse der Daten einer solchen Überwachung gestattet eine Modifizierung des Behandlungsschemas während der Therapie, so dass zu jedem beliebigen Zeitpunkt optimal effektive Dosen verabreicht werden können und dass so die Dauer der Behandlung festgelegt werden kann. Auf diese Weise können das Behandlungsschema und das Dosierungsschema rational im Verlauf der Therapie so modifiziert werden, dass die niedrigste Menge der Zusammensetzung verabreicht wird, die eine zufrieden stellende Wirksamkeit zeigt, und dass die Verabreichung so lange weitergeführt wird, wie es erforderlich ist, um den Zustand oder die Störung erfolgreich zu behandeln.
  • Die hierin verwendete Bezeichnung „parenterale Verabreichung" beinhaltet eine Injizierung und/oder eine Infusion der Zusammensetzung in oder durch die Haut eines Patienten und sie schließt die intradermale, die subkutane, die intramuskuläre, die intravenöse, die intrameduläre, die intraartikulare, die intrasynoviale, die intraspinale, die intrathekale und die intrakardioale Verabreichung ein. Alle beliebigen Vorrichtungen, die für die parenterale Injizierung oder Infusion von Arzneimitteln geeignet sind, können dazu eingesetzt werden, um eine derartige Verabreichung zu bewirken.
  • Es ist gefunden worden, dass das Parecoxib, wenn parenteral einem menschlichen Patienten verabreicht, rasch und vollständig in das Valdecoxib umgewandelt wird. Überraschenderweise ist daher, selbst wenn ein rasches Einsetzen des therapeutischen Effekts gewünscht wird, eine therapeutisch wirksame Dosis des Parecoxibs, z.B. in der Form von Parecoxib-Natrium, eine solche, die einer therapeutisch wirksamen Dosis von oral verabreichtem Valdecoxib gleich ist. Die in diesem Zusammenhang verwendete Bezeichnung „gleich" bedeutet eine gleiche molare Menge oder eine gleiche absolute Menge (d.h. auf das Gewicht bezogen). Auf der Basis des Molekulargewichts liefert eine vollständige Umwandlung von 1 mg Parecoxib etwa 0,85 mg Valdecoxib. Für praktische Zwecke treten keine großen Fehler auf, wenn man davon ausgeht, dass 1 mg Parecoxib 1 mg Valdecoxib äquivalent ist.
  • Daher wird gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung einer durch COX-2 vermittelten Störung in einem menschlichen Patienten zur Ver fügung gestellt, das die parenterale Verabreichung Parecoxib oder eines Salzes davon an den Patienten bei einer Parecoxib-Dosis umfasst, die einer therapeutisch wirksamen Dosis von Valdecoxib gleich ist. Vorzugsweise wird das Parecoxib oder ein Salz davon, z.B. das Natriumsalz, in einer täglichen Dosismenge von etwa 1 mg bis etwa 200 mg verabreicht. Mehr bevorzugte Tagesdosismengen sind etwa 5 mg bis etwa 120 mg, mehr bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 100 mg, z.B. etwa 20 mg, etwa 40 mg oder etwa 80 mg, Parecoxib.
  • Wie in 1 illustriert wird, ist es eine besonders überraschende Beobachtung, dass die Umwandlung von Parecoxib in das Valdecoxib so rasch und vollständig verläuft, dass eine parenterale, z.B. intravenöse, Verabreichung von Parecoxib an einem menschlichen Patienten einen signifikant früheren Peak der Blutplasmakonzentration des Valdecoxibs liefert als die orale Verabreichung von Valdecoxib selbst bei gleicher Dosis in einer Form mit sofortiger Freisetzung des Wirkstoffs.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird ein Erzeugnis zur Verfügung gestellt, das ein verschlossenes Gläschen, vorzugsweise ein Glasgläschen, umfasst, das eine sterile, parenteral verabreichte Zusammensetzung enthält, die Parecoxib oder ein Salz davon in einer Parecoxib-Dosismenge, die der therapeutisch wirksamen Dosis des Valdecoxibs gleich ist, umfasst. Vorzugsweise ist die Dosismenge von Parecoxib etwa 1 mg bis etwa 200 mg, mehr bevorzugt 5 mg bis etwa 120 mg und am meisten bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 100 mg, z.B. etwa 20 mg, etwa 40 mg oder etwa 80 mg. Vorzugsweise ist das Parecoxib als Parecoxib-Natrium vorhanden. Gegebenenfalls ist das Fläschchen ein Fläschchen mit mehreren Abteilen, wie oben beschrieben.
  • Die therapeutischen Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung schließen weiterhin Kombinationstherapien mit Parecoxib oder einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einem oder mehreren Arzneimitteln, ausgewählt aus Opioiden und anderen Analgetika, mit Einschluss von narkotischen Analgetika, Mu-Rezeptorantagonisten, Kappa-Rezeptorantagonisten, nicht-narkotischen (d.h. nicht-süchtig machenden) Analgetika, Monoaminaufnahmehemmern, Adenosin-Regulierungsmitteln, Cannabinoidderivaten, Substanz P-Antagonisten, Neurokinin 1-Rezeptorantagonisten und Natriumkanalblockern, unter anderen ein. Bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zusammen mit einer oder mit mehreren Verbindungen, ausgewählt aus Aceclofenac, Acemetacin, e-Acetamidocapronsäure, Acetaminophen, Acetaminosalol, Acetanilid, Acetylsalicylsäure (Aspirin), S-Adenosylmethionin, Alclofenac, Alfentanil, Allylprodin, Alminoprofen, Aloxipirin, Alphaprodin, Aluminiumbis(acetsalicylat), Amfenac, Aminchlorthenoxazin, 3-Amino-4-hydroxybuttersäure, 2-Amino-4-picolin, Aminopropylon, Aminopyrin, Amixetrin, Ammoniumsalicylat, Ampiroxicam, Amtolmetinguacil, Anileridin, Antipyrin, Antipyrinsalicylat, Antrafenin, Apazon, Bendazac, Benorylat, Benzoxaprofen, Benzpiperylon, Benzydamin, Benzylmorphin, Bermoprofen, Bezitramid, α-Bisabolol, Bromfenac, p-Bromacetanilid, 5-Bromsalicylsäureacetat, Bromsaligenin, Bucetin, Bucloxinsäure, Bucolom, Bufexamac, Bumadizon, Buprenorphin, Butacetin, Butibufen, Bu tophanol, Calciumacetylsalicylat, Carbamazepin, Carbiphen, Carprofen, Carsalam, Chlorbutanol, Chlorthenaoxazin, Cholinsalicylat, Cinchophen, Cinmetacin, Ciramadol, Clidanac, Clometacin, Clonitazen, Clonixin, Clopirac, Clove, Codein, Codeinmethylbromid, Codeinphosphat, Codeinsulfat, Cropropamid, Crotethamid, Desomorphin, Dexoxadrol, Dextromoramid, Dezocin, Diampromid, Diclofenacnatrium, Difenamizol, Difenpiramid, Diflunisal, Dihydrocodein, Dihydrocodeinonenolacetat, Dihydromorphin, Dihydroxyaluminiumacetylsalicylat, Dimenoxadol, Dimepheptanol, Dimethylthiambuten, Dioxaphetylbutyrat, Dipipanon, Diprocetyl, Dipyron, Ditazol, Droxicam, Emorfazon, Enfenaminsäure, Epirizol, Eptazocin, Etersalat, Ethenzamid, Ethoheptazin, Ethoxazen, Ethylmethylthiambuten, Ethylmorphin, Etodolac, Etofenamat, Etonitazen, Eugenol, Felbinac, Fenbufen, Fenclozinsäure, Fendosal, Fenoprofen, Fentanyl, Fentiazac, Fepradinol, Feprazon, Floctafenin, Flufenaminsäure, Flunoxaprofen, Fluoreson, Flupirtin, Fluproquazon, Flurbiprofen, Fosfosal, Gentisinsäure, Glafenin, Glucametacin, Glykolsalicylat, Guaiazulen, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxypethidin, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, Imidazolsalicylat, Indomethacin, Indoprofen, Isofezolac, Isoladol, Isomethadon, Isonixin, Isoxepac, Isoxicam, Ketobemidon, Ketoprofen, Ketorolac, p-Lactophenetid, Lefetamin, Levorphanol, Lofentanil, Lonazolac, Lornoxicam, Loxoprofen, Lysinacetylsalicylat, Magnesiumacetylsalicylat, Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure, Meperidin, Meptazinol, Mesalamin, Metazocin, Methadonhydrochlorid, Methotrimeprazin, Metiazinsäure, Metofolin, Metopon, Mofebutazon, Mofezolak, Morazon, Morphin, Morphinhydrochlorid, Morphinsulfat, Morpholinsalicylat, Myrophin, Nabumeton, Nalbuphin, 1-Naphthylsalicylat, Naproxen, Narcein, Nefopam, Nicomorphin, Nifenazon, Nifluminsäure, Nimesulid, 5'-Nitro-2'-propoxyacetanilid, Norlevorphanol, Normethadon, Normorphin, Norpipanon, Olsalazin, Opium, Oxaceprol, Oxametacin, Oxaprozin, Oxycodon, Oxymorphon, Oxyphenbutazon, Papaveretum, Paranylin, Parsalmid, Pentazocin, Perisoxal, Phenacetin, Phenadoxon, Phenazocin, Phenazopyridinhydrochlorid, Phenockoll, Phenoperidin, Phenopyrazon, Phenylacetylsalicylat, Phenylbutazol, Phenylsalicylat, Phenyramidol, Piketoprofen, Piminodin, Pipebuzon, Piperylon, Piprofen, Pirazolak, Piritramid, Piroxicam, Pranoprofen, Proglumetacin, Proheptazin, Promedol, Propacetamol, Propiram, Propoxyphen, Propyphenazon, Proquazon, Protizinsäure, Ramifenazon, Remifentanil, Rimazoliummetilsulfat, Salacetamid, Salicin, Salicylamid, Salicylamid-o-essigsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalz, Salverin, Simetrid, Natriumsalicylat, Sufentanil, Sulfasalazin, Sulindac, Superoxiddismutase, Suprofen, Suxibuzon, Talniflumat, Tenidap, Tenoxicam, Terofenamat, Tetrandrin, Thiazolinobutazon, Tiaprofensäure, Tiaramid, Tilidin, Tinoridin, Tolfenamsäure, Tolmetin, Tramadol, Tropesin, Viminol, Xenbucin, Ximoprofen, Zaltoprofen, und Zomepriac (vergleiche The Merck Index, 12. Auflage, Therapeutic Category and Biological Activity Index, Hrsg. S. Budavari (1996), S. Ther-2 bis Ther 3 und Ther-12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflammatory (Nonsteroidal)).
  • Besonders bevorzugte Kombinationstherapien umfassen die Verwendung von Parecoxib oder einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung mit einer Opioid-Verbindung und insbesondere dann, wenn die Opioid-Verbindung Codein, Meperidin, Morphin oder ein Derivat davon ist.
  • Das in Kombinationstherapie mit dem Parecoxib oder einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete Arzneimittel kann durch jeden beliebigen Verabreichungsweg mit Einschluss des parenteralen, des oralen, des topischen Wegs etc. verabreicht werden.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele illustrieren Aspekte der vorliegenden Erfindung, sollen jedoch nicht im einschränkenden Sinne aufgefasst werden.
  • Beispiel 1
  • Rekonstituierbare Pulverzusammensetzungen, hierin als Zubereitungen A–D bezeichnet, wurden auf die unten stehend beschriebene Art und Weise hergestellt. Sie enthielten jeweils Dosismengen von Parecoxib in der Form von Parecoxib-Natrium von 5, 10, 20 bzw. 40 mg.
  • Zuerst wurden Lösungen für die Lyophilisierung mit den in Tabelle 1 gezeigten Zusammensetzungen hergestellt. Die Lösungen A–D für die Lyophilisierung entsprechen jeweils den Zubereitungen A–D.
  • Tabelle 1. Zusammensetzung der Lösungen A–D für die Lyophilisierung
    Figure 00260001
  • Bei der Herstellung der einzelnen obigen Lösungen für die Lyophilisierung wurde dibasisches Natriumphosphatheptahydrat in einem geeigneten Volumen von Wasser zur Injektion aufgelöst und der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde unter Verwendung von 1 M Phosphorsäure auf 8,1 eingestellt. Das Parecoxib-Natrium wurde in dieser Lösung aufgelöst. Der pH-Wert wurde bestimmt und erforderlichenfalls mit 1 M Phosphorsäure oder 1 N Natriumhydroxidlösung wieder eingestellt und das Volumen wurde auf das Zielvolumen durch Zugabe von Wasser eingestellt, um die Lösung für die Lyophilisierung zu bilden. Das Volumen jeder so hergestellen Lösung war ausreichend, um mehrere Einheitsdosiszusammensetzungen herzustellen (1 ml oder 2 ml Lösung pro Einheitsdosis, wie in Tabelle 1 angegeben).
  • Die Lösung zur Lyophilisierung wurde durch zwei Sterilisierungsfilter mit 0,2 μm und der Bezeichnung Durapore® geleitet und 1 ml oder 2 ml der Lösung wurden aseptisch in unbehandel te, depyrogenierte, klare Glasfläschchen vom Typ I mit 2 ml oder 5 ml eingefüllt. Das Füllen wurde durch das Gewicht dosiert. Die mittlere Dichte von mehreren Ansätzen jeder Lösung war 1,005 g/ml. Bei einem gesonderten Test wurde gefunden, dass das Parecoxib-Natrium sich nicht an die Sterilisationsfilter band.
  • Die Fläschchen wurden teilweise mit sterilisierten Lyophilisierungsstöpseln zugestöpselt (die eine Öffnung hatten, um eine Sublimation zu gestatten) und sie wurden in eine zuvor sterilisierte Lyophilisierungskammer eingegeben und einem Lyophilisierungszyklus unterworfen. Ein typischer Zyklus, der verwendet wurde, ist in Tabelle 2 beschrieben. Steriler Stickstoff wurde verwendet, um den Kopfraum der Fläschchen zu füllen und das Vakuum nach Beendigung des Zyklus zu brechen. Die Fläschchen wurden, während sie sich in der Kammer befanden, vollständig zugestöpselt. Nach Entfernung aus der Kammer wurden die Fläschchen sofort mit Flip-Off-Aluminiumverschlüssen, die zur Platzierung zugebördelt wurden, verschlossen und dann bei Raumtemperatur, geschützt vor Licht, gelagert.
  • Tabelle 2. Typischer Lyophilisierungszyklus
    Figure 00270001
  • Die resultierenden Zubereitungen A–D bildeten in den Fläschchen kuchenförmige Produkte, die ein gutes Aussehen hatten, d.h. es erfolgt keine Rissbildung oder ein Zusammenbrechen des kuchenförmigen Produkts. Die Pulver-Röntgenbeugungs(PXRD)-Analyse zeigte, dass die kuchenförmigen Produkte amorph waren. Selbst nach 12 Wochen langer Lagerung bei 70°C zeigte die PXRD-Analyse keine Veränderung des physikalischen Charakters der kuchenförmigen Produkte und es konnten keine Anzeichen eines Zusammenbrechens gesehen werden.
  • Die Zubereitungen A, B und C (5, 10 und 20 mg Parecoxib) wurden auf den restlichen Wassergehalt analysiert und als Indikation für die chemische Stabilität auf das Valdecoxib. Die Analyse auf Valdecoxib durch HPLC wurde mit frisch hergestellten Proben und mit Proben durchgeführt, die 12 Wochen lang bei 70°C gelagert worden waren. Die in Tabelle 3 angegebe nen Werte zeigen eine ausgeichnete chemische Stabilität mit weniger als 0,5% Valdecoxib, selbst nach 12-wöchiger Lagerung bei hoher Temperatur.
  • Tabelle 3. Stabilität der Zubereitungen A–C
    Figure 00280001
  • Die Zubereitung D (40 mg Parecoxib) wurde auf den pH-Wert und den restlichen Wassergehalt getestet und auf das Parecoxib und das Valdecoxib durch HPLC im frisch hergestellten Zustand und nach 4-, 8- und 12-wöchiger Lagerung bei verschiedenen Temperaturen analysiert. Die in Tabelle 4 angegebenen Werte zeigen eine ausgezeichnete chemische Stabilität mit weniger als 0,5% Valdecoxib, selbst nach 12-wöchiger Lagerung bei hoher Temperatur. Die Prozentangaben für das Parecoxib und das Valdecoxib sind auf Exzipiens-freier Basis ausgedrückt.
  • Tabelle 4. Stabilität der Zubereitung D
    Figure 00280002
  • Die Zubereitungen A–C wurden in 1 ml rekonstituiert und die Zubereitung D wurde in 2 ml einer 0,9% Natriumchloridlösung zur Injektion USP rekonstituiert. Die kuchenartigen Produkte lösten sich sofort auf.
  • Beispiel 2
  • Rekonstituierbare Pulverzusammensetzungen, hierin als Zubereitungen E–J bezeichnet, wurden auf die oben beschriebene Art und Weise hergestellt. Jede enthielt 20 mg Parecoxib in Form von Parecoxib-Natrium. Die Lösungen für die Lyophilisierung wurden zuerst hergestellt und sie hatten die in Tabelle 5 angegebene Zusammensetzung. Die Lösungen E–J für die Lyophilisierung entsprechen jeweils den Zubereitungen E–J. Die Herstellung der Lösung und der lyophilisierten Pulverzusammensetzung erfolgte durch eine Verfahrensweise, die ähnlich derjenigen war, die in Beispiel 1 für die Zubereitungen A–D angewendet wurde.
  • Es wird ersichtlich, dass jede der Zubereitungen E–J mehr als etwa 10% andere Exzipiensbestandteile als den Puffermitteln (dibasisches Natriumphosphat oder Tromethamin) enthält. Die hier angegebenen Zubereitungen werden zu Vergleichszwecken angegeben.
  • Tabelle 5. Zusammensetzung der Lösungen E–J für die Lyophilisierung
    Figure 00290001
  • Die Zubereitungen E–J wurden auf das Parecoxib und das Valdecoxib in frischem Zustand und nach 4-wöchiger Lagerung bei verschiedenen Temperaturen analysiert. Die Prozentangaben bezüglich des Parecoxibs und des Valdecoxibs sind in Tabelle 6 auf Exzipiens-freier Basis angegeben.
  • Tabelle 6. Stabilität der Zubereitungen E–J
    Figure 00300001
  • Es wird ersichtlich, dass die Zubereitungen E–J eine schlechtere chemische Stabilität zeigen als die erfindungsgemäßen Zubereitungen A–D. Die Zubereitungen F und I, die jeweils 30 mg Mannit zusätzlich zu dem dibasischen Natriumphosphat enthielten, zeigten die größte Stabilität der in diesem Beispiel getesteten Zubereitungen. Trotzdem zeigten sie einen erheblich größeren Umwandlungsgrad von Parecoxib zu Valdecoxib als die Zubereitungen A–D nach 4-wöchiger Lagerung bei 55°C oder 70°C. Die chemische Stabilität der Zubereitungen E, G, H und J war in nicht annehmbarer Weise schlecht.
  • Weiterhin zeigte keine der Zubereitungen E–J eine sofortige Auflösung bei der Rekonstitution. Die Zubereitung I, die 200 mg Polyethylenglykol 4000 zusätzlich zu dem Mannit und dem dibasischen Natriumphosphat enthielt, zeigte sich bei Versuchen, die Zubereitung zu rekonstituieren, besonders langsam und schwierig auflösbar.
  • Beispiel 3
  • Die Blutplasmakonzentration von menschlichen Valdecoxib-Patienten wurde in einer pharmakokinetischen Studie bestimmt. Bei 11 gesunden Erwachsenen wurde eine einzige intravenöse (IV) 20 mg-Dosis von Parecoxib als Parecoxib-Natrium in einem 1 ml-Bolus verabreicht oder es wurde eine einzige 20 mg-Dosis von Valdecoxib oral in Form einer Tablette mit sofortiger Freisetzung zusammen mit 240 ml Wasser verabreicht. Die Patienten nahmen eine, zwei oder drei Stunden nach der Verabreichung 180 ml Wasser zu sich.
  • Die Valdecoxib-Blutplasmakonzentration wurde unter Verwendung einer validierten Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC)-Verfahrensweise bestimmt. Die mittlere Plasmakonzentration des Valdecoxibs 0 bis 24 Stunden nach der Verabreichung ist in 1 gezeigt.
  • Die maximale Blutplasmakonzentration des Valdecoxibs wurde früher erreicht, wenn das Parecoxib-Natrium intravenös verabreicht wurde, als wenn das Parecoxib oral verabreicht wurde.
  • Beispiel 4
  • In einer ein-zentrigen, in Einzeldosis durchgeführter, randomisierter Plazebo-kontrollierten Doppelblind-Untersuchung mit einer parallelen Gruppe und über einen Zeitraum von 24 Stunden wurde eine Gruppe von 224 Patienten (56 in jeder Behandlungsgruppe), bei denen eine Extraktion von zwei ipsilateral angeschlagenen dritten Backenzähnen mit Einschluss einer Knochenresektion erforderlich war, mit Männern und Frauen in einem Alter von 18–45 Jahren, randomisiert, um eine einzige präemptive intravenöse Dosis von 20 mg, 40 mg oder 80 mg Parecoxib oder eines Plazebos in 4 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung verabreicht zu bekommen.
  • Beginnend 30 Minuten nach Beenden des chirurgischen Eingriffes, wurde alle zwei Stunden bis 24 Stunden lang der Schmerzgrad bestimmt, ausgenommen bei Patienten, die für die Bestimmung der Schmerzen nicht aufgeweckt wurden. Die Schmerzen wurden von dem Patienten gemäß einer Bewertungsskala von 0–3 bewertet und mittels eines Diagramms, das ein Kontinuum von „keine Schmerzen" bis „schlimmste Schmerzen" angibt. Die Arzneimittelgabe zur Schmerzbefreiung erfolgte entsprechend dem Wunsch des Patienten. Bei der letzten angesetzten Beurteilung oder unmittelbar vor der Verabreichung des schmerzlindernden Mittels wurde der Patient gebeten, die Wirksamkeit des untersuchten Arzneimittels zur Verzögerung der Schmerzen zu bewerten.
  • Die Zeit bis zur Schmerzbefreiung (TRM) wurde unter Anwendung von Überlebens-Analysetechniken bestimmt. Der mittlere Zeitraum bis zu dem Ereignis für jede Behandlungsgruppe wurde unter Verwendung eines Produkt-Grenzen-Estimators von Kaplan-Meier mit Einschluss der durch Miller (1981) in Survival Analysis, S. 74–75. New York: John Wiley & Sons, beschriebenen Einstellung errechnet. Fünfundneunzig Prozent (95%) Konfidenzintervalle für die mittlere Zeitspanne bis zum Ereignis wurden unter Anwendung der Methode von Simon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66, 37–42, errechnet. Bei der TRM-Analyse wurden Patienten, die bis zu der 24 Stunden-Bestimmung keine Schmerzbefreiung erforderten, nach 24 Stunden als beurteilt angesehen. Patienten, die aus anderen Gründen als der Verabreichung des Mittels der Schmerzbefreiung ausfielen, wurden zu dem Zeitpunkt beurteilt, als sie aus der Untersuchung ausschieden.
  • Auf der Basis der mittleren TRM-Werte (Tabelle 7) resultierten Einzeldosen von Parecoxib 20 mg, 40 mg und 80 mg in signifikant längeren TRM-Zeiten als das Plazebo. Die mittleren TRM-Werte für Parecoxib 40 mg und 80 mg waren nicht signifikant voneinander unterschieden, waren jedoch beide signifikant größer als die TRM-Zeiten für Parecoxib 20 mg.
  • Das Verhältnis von Patienten, die eine Schmerzbefreiungs-Medikation einnahmen (gleichfalls in Tabelle 7 gezeigt), war signifikant niedriger bei den Gruppen mit einer Parecoxib-Behandlung als bei der Gruppe mit einer Plazebo-Behandlung; es bestand jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen mit 40 mg Parecoxib und den Behandlungsgruppen mit 80 mg bezüglich dieses Parameters.
  • Tabelle 7. Zeit bis zur Schmerzbefreiungs-Medikation (TRM)
    Figure 00320001
  • Was die Bewertung der Wirksamkeit der untersuchten Arzneimittel seitens der Patienten betrifft, so waren die Bewertungen bei Patienten in den einzelnen Behandlungsgruppen mit Parecoxib signifikant höher als in der Gruppe, die eine Behandlung mit Plazebo erhalten hatte. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen mit 40 mg und 80 mg Parecoxib. Von den Patienten in der Behandlungsgruppe mit 40 mg Parecoxib beurteilten 92% die untersuchte Medikation als „gut" oder „ausgezeichnet".

Claims (40)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend, in Pulverform: (a) mindestens ein wasserlösliches therapeutisches Mittel, ausgewählt aus selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimitteln und Arzneimittelpräkursoren und Salzen davon, in einer therapeutisch wirksamen Gesamtmenge, die etwa 30 Gewichts-% bis etwa 90 Gewichts-% ausmacht, (b) ein parenteral annehmbares Puffermittel in einer Menge von etwa 5 Gewichts-% bis etwa 60 Gewichts-%, und (c) andere parenteral annehmbare Exzipiens-Inhaltsstoffe in einer Gesamtmenge von Null bis etwa 10 Gewichts-%, der Zusammensetzung; wobei die Zusammensetzung in einer parenteral annehmbaren Lösungsmittelflüssigkeit rekonstituierbar ist, um eine injizierbare Lösung zu bilden.
  2. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ein wasserlösliches Salz, einen Arzneimittelpräkursor, ein Salz eines Arzneimittelpräkursors von einem selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimittel, ausgewählt aus Celecoxib, Deracoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, 2-(3,5-Difluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopentenon und 2-(3,4-(Difluorphenyl)-4-(3-hydroxy-3-methyl-1-butoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(2H)-pyridazinon, umfasst.
  3. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel ein wasserlösliches Salz, einen Arzneimittelpräkursor oder ein Salz eines Arzneimittelpräkursors von Valdecoxib umfasst.
  4. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel Parecoxib oder ein Salz davon umfasst.
  5. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel Parecoxib-Natrium umfasst.
  6. Zusammensetzung aus Anspruch 1, wobei das therapeutische Mittel (S)-6,8-Dichlor-2-(trifluormethyl)-2H-1-benzopyran-3-carbonsäure oder ein wasserlösliches Salz davon umfasst.
  7. Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das therapeutische Mittel in einer Menge von etwa 90 Gewichts-% bis etwa 85 Gewichts-%, bevorzugt etwa 50 Gewichts-% bis etwa 80 Gewichts-%, der Zusammensetzung vorhanden ist.
  8. Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Puffermittel in einer Menge von etwa 10 Gewichts-% bis etwa 60 Gewichts-%, bevorzugt etwa 20 Gewichts-% bis etwa 50 Gewichts-%, der Zusammensetzung vorhanden ist.
  9. Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, die im Wesentlichen aus dem therapeutischen Mittel und dem Puffermittel besteht.
  10. Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Puffermittel ausgewählt ist aus Natrium- und Kaliumphosphaten, Natrium- und Kaliumcitraten, Mono-, Di- und Triethanolaminen, Tromethamin und Mischungen davon.
  11. Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Puffermittel ausgewählt ist aus dibasischen Natrium- und Kaliumphosphaten und Tromethamin.
  12. Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Puffermittel dibasisches Natriumphosphat ist.
  13. Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, die, bei Rekonstitution, einen pH von etwa 7 bis etwa 9 hat.
  14. Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, die eine ausreichende Porosität hat, um eine schnelle Auflösung des therapeutischen Mittels bei Rekonstitution zu erlauben.
  15. Injizierbare Lösung, hergestellt mittels Rekonstituieren einer Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 in einem parenteral annehmbaren Lösungsmittel.
  16. Lösung aus Anspruch 15, wobei das Lösungsmittel ein wässriges Lösungsmittel ist.
  17. Lösung aus Anspruch 16, die einen pH von etwa 7,5 bis etwa 8,5 hat.
  18. Lösung aus Anspruch 16, wobei das wässrige Lösungsmittel Dextrose und/oder Natriumchlorid enthält.
  19. Herstellungsgegenstand, umfassend ein versiegeltes Fläschchen, das darin enthalten eine Einheitsdosierungsmenge einer Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 in einem sterilen Zustand hat.
  20. Herstellungsgegenstand aus Anspruch 19, wobei die Zusammensetzung als das therapeutische Mittel Parecoxib-Natrium in einer Dosierungsmenge von etwa 1 mg bis etwa 200 mg, bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 120 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 100 mg, Parecoxib umfasst.
  21. Herstellungsgegenstand aus Anspruch 19, wobei das Fläschchen ein Mehrkammerfläschchen ist.
  22. Verfahren zum Herstellen einer rekonstituierbaren selektiven COX-2-inhibitorischen Zusammensetzung, wobei das Verfahren einen Schritt des Lyophilisierens einer wässrigen Lösung umfasst, welche umfasst: (a) mindestens ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus selektiven COX-2-inhibitorischen Arzneimittel und Arzneimittelpräkursoren und Salzen davon, in einer therapeutisch wirksamen Gesamtmenge, die etwa 30 Gewichts-% bis etwa 90 Gewichts-% ausmacht, (b) ein parenteral annehmbares Fuffermittel in einer Menge von etwa 5 Gewichts-% bis etwa 60 Gewichts-%, und (c) andere parenteral annehmbare Exzipiens-Inhaltsstoffe in einer Gesamtmenge von Null bis etwa 10 Gewichts-%, der Zusammensetzung, ausgenommen Wasser; wobei der Lyophilisierungsschritt in der Bildung eines einfach rekonstituierbaren Pulvers resultiert.
  23. Verfahren aus Anspruch 22, wobei das therapeutische Mittel Parecoxib-Natrium ist.
  24. Verfahren aus Anspruch 23, wobei das Puffermittel dibasisches Natriumphosphat ist.
  25. Verfahren aus Anspruch 29, wobei vor dem Lyophilisierungsschritt die Lösung durch Auflösen des Parecoxib-Natriums und des dibasischen Natriumphosphats in Wasser zur Injektion hergestellt wird, sterilisiert wird und dann in Fläschchen dosiert wird, von denen jedes ein Volumen der Lösung enthält, welches eine Einheitsdosierungsmenge von Parecoxib-Natrium enthält, und die Fläschchen werden in eine Lyophilisierungskammer eingebracht.
  26. verfahren aus Anspruch 25, wobei in dem Schritt des Herstellens der Lösung das Parecoxib-Natrium als letztes zugegeben wird.
  27. Verfahren aus irgendeinem der Ansprüche 24 bis 26, wobei der Lyophilisierungsschritt eine Gefrierphase umfasst, eine erste Trocknungsphase und eine zweite Trocknungsphase.
  28. Verfahren aus Anspruch 27, wobei: (a) in der Gefrierphase die Temperatur auf eine Gefriertemperatur von etwa –30 °C bis etwa –60 °C über eine Zeitdauer von etwa 1 bis etwa 5 Stunden abgesenkt wird und bei der Gefriertemperatur für etwa 0,5 bis etwa 24 Stunden gehalten wird; (b) in der ersten Trocknungsphase ein Vakuum von etwa 25 bis etwa 500 μm Hg erzeugt wird und die Temperatur von der Gefriertemperatur auf etwa 0 °C über eine Zeitdauer von etwa 1 bis etwa 5 h erhöht wird; und (c) in der zweiten Trocknungsphase die Temperatur unter einem Vakuum von etwa 25 bis etwa 500 μm Hg von etwa 0 °C auf ein Level über Raumtemperatur über eine Zeitdauer von etwa 1 bis etwa 4 Stunden erhöht wird und bei diesem erhöhten Level für etwa 3 bis etwa 12 Stunden gehalten wird, um ein Pulver zu ergeben, das einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als etwa 2 Gewichts-% hat.
  29. Verfahren aus Anspruch 27, wobei die Gesamtlyophilisierungszykluszeit etwa 18 bis etwa 24 Stunden ist.
  30. Verwendung einer Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhindern einer COX-2-vermittelten Störung bei einer Person, wobei das Medikament angepasst ist zum Rekonstituieren einer Einheitsdosierungsmenge einer Zusammensetzung aus irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 in einer physiologisch annehmbaren Menge einer parenteral annehmbaren Lösungsmittelflüssigkeit, um eine injizierbare Lösung zu bilden, und zum parenteralen Verabreichen der Lösung an eine Person.
  31. Verwendung aus Anspruch 30, wobei die parenterale Verabreichung mittels intradermaler, subkutaner, intramuskulärer, intravenöser, intramedullärer, intraartikulärer, intrasynovia ler, intraspinaler, intrathekaler oder intrakardialer Injektion oder Infusion ist.
  32. Verwendung aus Anspruch 30, wobei die parenterale Verabreichung mittels intravenöser Injektion oder Infusion ist.
  33. Verwendung aus Anspruch 32, wobei die Zusammensetzung intravenös als ein Bolus injiziert wird.
  34. Verwendung von Parecoxib oder eines Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln oder Verhindern einer COX-2-vermittelten Störung bei einer menschlichen Person, wobei das Medikament für die parenterale Verabreichung von Parecoxib oder einem Salz davon an die Person angepasst ist bei einer Parecoxib-Dosierung, die gleich einer therapeutischen wirksamen Dosierung von Valdecoxib ist.
  35. Verwendung aus Anspruch 34, wobei das Parecoxib oder das Salz davon für die Verabreichung in einer täglichen Dosierungsmenge von etwa 1 mg bis etwa 200 mg, bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 120 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 100 mg, Parecoxib, angepasst ist.
  36. Verwendung aus Anspruch 34 oder 35, wobei das Parecoxib oder das Salz davon zum intravenösen Injiziert-Werden als ein Bolus angepasst ist.
  37. Herstellungsgegenstand, umfassend ein versiegeltes Fläschchen, das darin enthalten eine sterile parenteral abgebbare Zusammensetzung hat, die Parecoxib oder ein Salz davon in einer Parecoxib-Dosierungsmenge umfasst, die gleich einer therapeutisch wirksamen Dosierung von Valdecoxib ist.
  38. Herstellungsgegenstand aus Anspruch 37, wobei die Parecoxib-Dosierungsmenge etwa 1 mg bis etwa 200 mg, bevorzugt etwa 5 mg bis etwa 120 mg, stärker bevorzugt etwa 10 mg bis etwa 100 mg ist.
  39. Herstellungsgegenstand aus Anspruch 37 oder Anspruch 38, wobei das Parecoxib als Parecoxib-Natrium vorhanden ist.
  40. Herstellungsgegenstand aus Anspruch 3% oder Anspruch 38, wobei das Fläschchen ein Mehrkammerfläschchen ist.
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