BR0208652B1 - Composition parenteral pharmaceutical component containing sodium parecoxib, injectable solution and sealed vial understanding the same - Google Patents
Composition parenteral pharmaceutical component containing sodium parecoxib, injectable solution and sealed vial understanding the sameInfo
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Abstract
"composição parenteral reconstituível contendo um inibidor de cox-2". uma composição farmacêutica compreende, em forma de pó, (a) pelo menos um agente terapêutico solúvel em água selecionado de drogas e pró-drogas inibidoras de cox-2 seletivas e sais das mesmas, por exemplo sódio de parecoxib, em uma constituição de quantidade total terapeuticamente eficaz em cerca de 30% a cerca de 90% em peso, (b) um agente de tamponamento parenteralmente aceitável em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 60% em peso, e opcionalmente (c) outros ingredientes excipientes parenteralmente aceitáveis em uma quantidade total não maior do que cerca de 10% em peso, da composição. a composição é reconstituível em um líquido solvente parenteralmente aceitável, para formar uma solução injetável. um processo de liofilização é fornecido para a preparação de uma tal composição.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARENTERAL RECONSTITUÍVEL CONTENDO PARECOXIB SÓDICO, SOLUÇÃO INJETÁVEL E FRASCO SELACO COMPREENDENDO A MESMA".
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a fármacos inibidores de ciclooxi-genase-2 (COX-2) seletivo solúveis em água e sais e pró-fármacos destes e em particular a parecoxib, por exemplo, na forma de seu sal de sódio (pare-coxib sódico). Parecoxib é um pró-fármaco solúvel em água do fármaco inibidor de COX-2 seletivo valdecoxib. Mais particularmente, a invenção refere-se a formulações parenteralmente liberáveis, por exemplo injetáveis, de fármacos inibidores de COX-2 seletivos solúveis em água e sais e pró-fármacos destes. Ainda mais particularmente, a invenção refere-se a tais formulações que são preparadas como pós para reconstituição em um veículo aquoso antes da administração parenteral. A invenção também refere-se a processos para a preparação de tais formulações reconstituíveis, a métodos terapêuticos de uso de tais formulações e uso de tais formulações na fabricação de medicamentos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A inibição de enzimas de ciclooxigenase (COX) é acreditada ser pelo menos o mecanismo primário pelo qual fármacos antiinflamatórios não esteroidais (ΑΙΝΕ) exercem seus efeitos antiinflamatórios, antipiréticos e a-nalgésicos característicos, através da inibição de síntese de prostaglandina. Os AINEs convencionais tal como cetorolac, diclofenac, naproxen e sais destes inibem igualmente isoformas de ciclooxigenase COX-1 constitutiva-mente expressa e COX-2 induzível ou associada com a inflamação em doses terapêuticas. A inibição de COX-1, que produz prostaglandinas que são necessárias para a função celular normal, parece contar para certos efeitos colaterais adversos que têm sido associados com o uso de AINEs convencionais. Ao contrário, a inibição seletiva de COX-2 sem a inibição substancial de COX-1 induz a efeitos terapêuticos antiinflamatório, antipirético, analgésico e outros, ao mesmo tempo que minimizando ou eliminando tais efeitos colaterais adversos. Os fármacos inibidores de COX-2 seletivos tal como celecoxib e rofecoxib, primeiro comercialmente disponibilizadas em 1999, têm portanto representado o maior avanço na técnica. Estes fármacos são formulados em uma variedade de formas de dosagem oralmente liberáveis.
As vias parenterais de administração, incluindo injeção subcutâ-nea, intramuscular e intravenosa, oferecem numerosos benefícios sobre a liberação oral em situações particulares, para uma ampla variedade de fármacos. Por exemplo, a administração parenteral de um fármaco tipicamente resulta em obtenção de uma concentração de soro sangüíneo terapeutica-mente eficaz do fármaco em um tempo menor do que é obtenível por administração oral. Isto é especialmente real de injeção intravenosa, por meio da qual o fármaco é colocado diretamente na corrente sangüínea. A administração parenteral também resulta em concentrações de soro sangüíneo mais prognosticável do fármaco, porque as perdas no trato gastrointestinal devido ao metabolismo, ligação ao alimento e outras causas são eliminadas. Por razões similares, a administração parenteral freqüentemente permite redução da dose. A administração parenteral é geralmente o método preferido de liberação do fármaco em situações de emergência, e é também útil no tratamento de indivíduos que são não-cooperativos, inconscientes ou de outro modo incapazes ou de má vontade para aceitar medicação oral.
Relativamente poucos AINEs estão comercialmente disponíveis em forma injetável. Os AINEs seletivos, tais como sal de trometamina ceto-rolac que estão disponíveis para uso parenteral são analgésicos efetivos porém têm sido associados com efeitos colaterais típicos de tais AINEs não-seletivos. Estes efeitos colaterais têm incluído ulceração e sangramento do trato gastrointestinal superior, particularmente em indivíduos idosos; função renal reduzida, potencialmente induzindo a retenção de fluído e exacerbação de hipertensão; e inibição de função de plaqueta, potencialmente predispondo o indivíduo à sangramento aumentado, por exemplo, durante cirurgia. Tais efeitos colaterais têm limitado seriamente o uso de formulações parenterais de AINEs não-seletivos.
Representaria, portanto, outro significante avanço na técnica se uma formulação parenteralmente liberávei de um fármaco inibidor de COX-2 seletivo pudesse ser fornecida.
Sabe-se preparar formulações parenterais por um processo de liofilização (secagem por congelamento) de uma solução aquosa do agente terapêutico. Veja por exemplo Reminaton: The Science and Practice of Pharmacv, 19a Edição (1995), Mack Publishing, pp. 1544 a 1546. De acordo com Remington. excipientes freqüentemente são adicionados ao agente terapêutico para aumentar a quantidade de sólidos, a fim de que o pó resultante seja mais facilmente visível quando a quantidade de agente terapêutico é muito pequena. "Alguns consideram ideal para o plugue de produto seco ocupar essencialmente o mesmo volume como aquele da solução original. Para obter isto, o conteúdo de sólidos do produto original deve ser entre a-proximadamente 5 e 25%. Entre as substâncias encontradas mais úteis para este propósito, usualmente como uma combinação, são fosfatos de potássio ou sódio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina e carboidratos tal como dex-trose, manitol e dextrano". Remington. loc. cit. O parecoxib, descrito na Patente dos Estados Unidos n° 5.932.598 de Talley e outro, é um de uma classe de pró-fármacos solúveis em água de fármacos inibidores de COX-2 seletivos. O parecoxib rapidamente converte-se para o fármaco valdecoxib inibidor de COX-2 seletivo substancialmente insolúvel em água seguindo a administração a um indivíduo. O parecoxib também converte-se em valdecoxib sob exposição à água, por exemplo, na dissolução em água. A elevada solubili-dade em água de parecoxib, particularmente de sais de parecoxib tal como sai de sódio, por comparação com fármacos inibidores de COX-2 mais seletivos tal como celecoxib e valdecoxib, tem induzido ao interesse em desenvolver parecoxib para uso parenteral. O parecoxib, tendo a fórmula estrutural (I) abaixo, sozinho mostra fraca atividade inibidora in vitro contra igualmente o COX-1 e COX-2, enquanto o valdecoxib (II) tem forte atividade inibidora contra o COX-2, porém é um fraco inibidor de COX-1.
Outros fármacos e pró-fármacos inibidores de COX-2 seletivos solúveis em água são conhecidos. Por exemplo, a Patente dos Estados Unidos n° 6.034.256 de Carter et al descreve uma série de benzopiranos solúveis em água ditos serem úteis como fármacos inibidores de COX-2 seletivos, incluindo o composto de ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (lll) e sais destes.
Enquanto estes e outros fármacos e pró-fármacos inibidores de COX-2 seletivos têm sido propostos em termos gerais para administração parenteral, nenhuma formulação injetável farmaceuticamente aceitável de tais fármacos ou pró-fármacos tem, portanto, sido descritas. Com ficará claro a partir da descrição que segue, numerosos problemas tem cercado o formu-lador tentando preparar tal formulação, ilustrativamente de parecoxib. A presente invenção fornece uma solução para estes problemas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Existe atualmente fornecida, em uma modalidade, uma composição farmacêutica compreendendo, em forma de pó, (a) pelo menos um agente terapêutico solúvel em água selecionado de fármacos e pró-fármacos inibidores de COX-2 seletivos e sais destes, em uma constituição de quantidade total terapeuticamente eficaz em torno de 30% a cerca de 90% em peso, (b) um agente de tamponamento parenteralmente aceitável em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 60% em peso, e opcionalmente (c) outros ingredientes excipientes parenteralmente aceitáveis em uma quantidade total não maior do que cerca de 10% em peso, da composição. A composição é reconstituível em um líquido solvente parenteralmente aceitável, preferivelmente um líquido aquoso, para formar uma solução injetável. A composição acima descrita pode ser preparada por um processo compreendendo uma etapa de liofilização de uma solução aquosa compreendendo o agente terapêutico, o agente de tamponamento e opcionalmente outros ingredientes excipientes para formar um pó facilmente reconstituível; tal processo representa uma outra modalidade da presente invenção.
Ainda outra modalidade da invenção é uma solução injetável preparada por reconstituição da composição.
Ainda outra modalidade da invenção é um artigo de fabricação compreendendo um frasco selado tendo contido dentro dele uma quantidade de dosagem unitária da composição em uma condição estéril.
Ainda uma outra modalidade da invenção é um método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado por COX-2 em um indivíduo, o método compreendendo (a) reconstituir uma quantidade de dosagem unitária da composição em um volume fisiologicamente aceitável de um líquido solvente parenteralmente aceitável para formar uma solução injetável, e (b) injetar a solução parenteralmente no indivíduo.
Em todas as modalidades acima, um agente terapêutico especialmente preferido é um sal solúvel em água de parecoxib. É surpreendentemente descoberto que o parecoxib, em administração parenteral, exibe atra- vés da conversão em valdecoxib substancialmente igual efeito antiinflamató-rio e analgésico em dose igual ao valdecoxib sozinho. Desse modo, de acordo com uma outra modalidade da invenção, é fornecido um método de tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio mediado por COX-2 em um indivíduo, o método compreendendo administrar parenteralmente parecoxib ou um sal deste ao indivíduo em uma dosagem de parecoxib igual em quantidade molar a uma dosagem terapeuticamente eficaz de valdecoxib.
Uma outra modalidade da invenção é um artigo de fabricação compreendendo um frasco selado tendo contida dentro dele uma composição parenteralmente liberável estéril que compreende parecoxib ou um sal deste em uma quantidade de dosagem de parecoxib igual a uma dosagem terapeuticamente eficaz de valdecoxib.
BREVE DESCRICÃO DOS DESENHOS A Figura 1 apresenta dados do estudo farmacocinético humano do Exemplo 3, mostrando as concentrações médias de plasma sangüíneo de valdecoxib de 0 a 72 horas seguindo (a) injeção intravenosa (IV) de 20 mg de parecoxib em um bolo de 1 ml; e (b) administração oral de 20 mg de valdecoxib formulado como um tablete de liberação imediata.
DESCRICÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Uma composição farmacêutica da presente invenção compreende como o agente terapêutico: (a) um fármaco inibidor de COX-2 seletivo solúvel em água; (b) um sal solúvel em água de um fármaco inibidor de COX-2 seletivo, se ou não tal fármaco é auto-solúvel em água; (c) uma pró-fármaco solúvel em água de um fármaco inibidor de COX-2 seletivo, se ou não tal fármaco é auto-solúvel em água; ou (d) um sal solúvel em água de um pró-fármaco de um fármaco inibidor de COX-2 seletivo, se ou não tal pró-fármaco é auto-solúvel em á-gua.
Mais do que um tal agente terapêutico pode estar presente, porém em geral é preferido incluir apenas uma tal fármaco ou pró-fármaco inibidor de COX-2 seletivo ou sal destes na composição. Uma composição compreendendo um pró-fármaco de um fármaco inibidor de COX-2 seletivo ou um sal de tal fármaco ou pró-fármaco pode conter uma pequena quantidade da fármaco sozinha, por exemplo se o pró-fármaco ou sal facilmente converte-se no fármaco durante a fabricação, estocagem, manuseio ou uso. O termo "solúvel em água" quando aplicado a um agente terapêutico aqui significa que o agente, em uma quantidade que é terapeutica-mente eficaz em um indivíduo, é solúvel em água de 20 a 25°C e em um pH parenteraímente aceitável, a água estando em um volume menor do que um volume máximo aceitável para administração parenteral de uma dose única ao indivíduo. Os agentes terapêuticos preferidos têm uma solubilidade em água a 20°C e pH 7,4 superior a cerca de 0,1 mg/ml. Os agentes terapêuticos mais preferidos têm uma solubilidade em água a 20°C e pH 7,4 superior a cerca de 0,5 mg/ml.
Um fármaco inibidor de COX-2 seletivo útil aqui, ou para o qual um pró-fármaco ou sal útil aqui é convertido in vivo, exibe inibição seletiva de COX-2 relativa ao COX-1 com um fator de seletividade de pelo menos 50, preferivelmente pelo menos 100. Tais fármacos incluem sem limitação compostos descritos nas patentes e publicações listadas abaixo, cada das quais é individualmente incorporada aqui por referência.
Patente dos Estados Unidos n° 5.344.991 de Reitz & Li.
Patente dos Estados Unidos n° 5.380.738 de Normal e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 5.393.790 de Reitz e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 5.401.765 de Lee.
Patente dos Estados Unidos n° 5.418.254 de Huang & Reitz.
Patente dos Estados Unidos n° 5.420.343 de Koszyk & Weier.
Patente dos Estados Unidos n° 5.434.178 de Talley & Rogier.
Patente dos Estados Unidos n° 5.436.265 de Black e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 5.466.823 de Talley e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 5.474.995 de Ducharme e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 5.475.018 de Lee & Bertenshaw.
Patente dos Estados Unidos n° 5.486.534 de Lee e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 5.510.368 de Lau e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 5.521.213 de Prasit e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.536.752 de Ducharme e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.543.297 de Cromlish e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.547.975 de Talley e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.550.142 de Ducharme e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.552.422 de Gauthier e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.585.504 de Desmond e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.593.992 de Adams e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.596.008 de Lee.
Patente dos Estados Unidos n° 5.604.253 de Lau e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.604.260 de Guay & Li.
Patente dos Estados Unidos n° 5.616.458 de Lipsky e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.616.601 de Khanna e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.620.999 de Weier e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.633.272 de Talley e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.639.780 de Lau e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.643.933 de Talley e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.658.903 de Adams e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.668.161 de Talley e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.670.510 de Huang & Heitz.
Patente dos Estados Unidos n° 5.677.318 de Lau.
Patente dos Estados Unidos n° 5.681.842 de Dellaria & Gane. Patente dos Estados Unidos n° 5.686.460 de NicolaT e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.686.470 de Weier e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.696.143 de Talley e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.710.140 de Ducharme e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.716.955 de Adams e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.723.485 de Güngõr & Teulon. Patente dos Estados Unidos n° 5.739.166 de Reitz e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.741.798 de Lazer e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.756.499 de Adams e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.756.529 de Isakson & Talley.
Patente dos Estados Unidos n° 5.776.967 de Kreft e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.783.597 de Beers & Wachter. Patente dos Estados Unidos n° 5.789.413 de Black e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.807.873 de Nicolaí & Teulon. Patente dos Estados Unidos n° 5.817.700 de Dube e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.830.911 de Faili e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.849.943 de Atkinson & Wang. Patente dos Estados Unidos n° 5.859.036 de Sartori e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.861.419 de Dube e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.866.596 de Sartori & Teulon. Patente dos Estados Unidos n° 5.869.524 de Failli.
Patente dos Estados Unidos n° 5.869.660 de Adams e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.883.267 de Rossen e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.892.053 de Zhi e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 5.922.742 de Black e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.929.076 de Adams & Garigipa-ti.
Patente dos Estados Unidos acima citada n° 5.932.598.
Patente dos Estados Unidos n° 5.935.990 de Khanna e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.945.539 de Haruta e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.958.978 de Yamazaki e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.968.958 de Guay e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.972.950 de Nicolaí & Teulon. Patente dos Estados Unidos n° 5.973.191 de Marnett & Kalgut-kar.
Patente dos Estados Unidos n° 5.981.576 de Belley e outro. Patente dos Estados Unidos n° 5.994.381 de Haruta e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.002.014 de Haruta e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.004.960 de Li e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 6.005.000 de Hopper e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.020.343 de Belley e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.020.347 de DeLaszio & Hag- mann.
Patente dos Estados Unidos acima citada n° 6.034.256.
Patente dos Estados Unidos n° 6.040.319 de Corley e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.040.450 de Davies e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.046.208 de Adams e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.046.217 de Friesen e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.057.319 de Black e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.063.804 de De Nanteuil e outro.
Patente dos Estados Unidos n° 6.063.807 de Chabrier de Las-sauniere & Broquet.
Patente dos Estados Unidos n° 6.071.954 de LeBlanc e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.077.868 de Cook e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.077.869 de Sui & Wachter. Patente dos Estados Unidos n° 6.083.969 de Ferro e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.096.753 de Spohr e outro. Patente dos Estados Unidos n° 6.133.292 de Wang e outro. Publicação de Patente Internacional n° WO 94/15932.
Publicação de Patente Internacional n° WO 96/19469.
Publicação de Patente Internacional n° WO 96/26921.
Publicação de Patente Internacional n° WO 96/31509.
Publicação de Patente Internacional n° WO 96/36623.
Publicação de Patente Internacional n° WO 96/38418.
Publicação de Patente Internacional n° WO 97/03953.
Publicação de Patente Internacional n° WO 97/10840 Publicação de Patente Internacional n° WO 97/13755.
Publicação de Patente Internacional n° WO 97/13767 Publicação de Patente Internacional n° WO 97/25048.
Publicação de Patente Internacional n° WO 97/30030.
Publicação de Patente Internacional n° WO 97/34882.
Publicação de Patente Internacional n° WO 97/46524.
Publicação de Patente Internacional n° WO 98/04527.
Publicação de Patente Internacional n° WO 98/06708. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/07425. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/17292. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/21195. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/22457. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/32732. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/41516. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/43966. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/45294. Publicação de Patente Internacional n° WO 98/47871. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/01130. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/01131. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/01452. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/01455. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/10331. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/10332. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/11605. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/12930. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/14195. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/14205. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/15505. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/23087. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/24404. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/25695. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/35130. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/61016. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/61436. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/62884. Publicação de Patente Internacional n° WO 99/64415. Publicação de Patente Internacional n° WO 00/01380. Publicação de Patente Internacional n° WO 00/08024. Publicação de Patente Internacional n° WO 00/10993.
Publicação de Patente Internacional n°WO 00/13684.
Publicação de Patente Internacional n° WO 00/18741.
Publicação de Patente Internacional n° WO 00/18753.
Publicação de Patente Internacional n° WO 00/23426 Publicação de Patente Internacional n° WO 00/24719.
Publicação de Patente Internacional n° WO 00/26216.
Publicação de Patente Internacional n° WO 00/31072.
Publicação de Patente Internacional n° WO 00/40087.
Publicação de Patente Internacional n° WO 00/56348.
Pedido de Patente Européia n° 0 799 823.
Pedido de Patente Européia n° 0 846 689.
Pedido de Patente Européia n° 0 863 134.
Pedido de Patente Européia n° 0 985 666.
Um fármaco inibidor de COX-2 seletivo preferido útil aqui, ou na qual um pró-fármaco ou sal útil aqui é convertido in vivo, é um composto da fórmula (IV): na qual: A é um substituinte selecionado de heterociclila parcialmente insaturada ou insaturada e anéis carbocíclicos parcialmente insaturados ou insaturados, preferivelmente um grupo de heterociclila selecionado dentre grupos de pirazolila, furanonila, isoxazolila, piridinila, ciclopentenonila e piri-dazinonila; X é O, S ou CH2; n e 0 ou 1; R1 é pelo menos um substituinte selecionado de hterociclila, ci-cloalquila, cicloalquenila e arila, e é opcionalmente substituído em uma posição substituível com um ou mais radicais selecionados de alquila, haloalqui-la, ciano, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxila, hidroxialquila, haloalcóxi, ami-no, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquila, alquilsulfinila, halo, alcóxi e alquiltio; R2 é metila, amino ou aminocarbonilalquila; R3 é um ou mais radicais selecionados de hidrido, halo, alquila, alquenila, alquinila, oxo, ciano, carboxila, cianoalquila, heterociclilóxi, alquiló-xi, alquiltio, alquilcarbonila, cicloalquila, arila, haloalquila, heterociclila, cicloalquenila, aralquila, heterociclialquila, acila, alquiltioalquila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, arilcarbonila, aralquilcarbonila, aralquenila, alcoxialquila, aril-tioalquila, ariloxialquila, aralquiltioalquila, aralcoxialquila, alcoxiaralcoxialqui-la, alcoxicarbonilalquila, aminocarbonila, aminocarbonilalquila, alquilamino-carbonila, N-arilaminocarbonila, N-alquil-N-arilaminocarbonila, alquilamino-carbonilalquila, carboxialquila, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, N-arilaminoalquila, N-aralquilaminoalquila, N-alquil-N-aralquilaminoalquila, N-alquil-N-arilaminoalquila, arilóxi, aralcóxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinila, al-quilsulfonila, aminossulfonila, alquilaminossulfonila, N-arilaminossulfonila, arilsulfonila e N-alquil-N-arilaminossulfonila, R3 sendo opcionalmente substituído em uma posição substituível por um ou mais radicais selecionados de alquila, haloalquila, ciano, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxila, hidroxialquila, haloalcóxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquila, alquilsulfinila, halo, alcóxi e alquiltio; e R4 é selecionado de hidrido e halo.
As composições da invenção são especialmente úteis para sais solúveis em água, pró-fármacos e sais de pró-fármacos de fármacos inibidores de COX-2 seletivos tendo a fórmula (V): na qual: R5 é um grupo de metila ou amino, R6 é hidrogênio ou um grupo de C-i_4 alquila ou alcóxi, X’ é N ou CR7 onde R7 é hidrogênio ou halogênio, e Y e Z são independentemente átomos de carbono ou nitrogênio, definindo átomos adjacentes de um anel de cinco a seis membros que é opcionalmente substituído em uma ou mais posições por grupos de oxo, halo, metila ou halometila, ou um isômero ou tautômero destes. Tais anéis de cinco a seis membros preferidos são anéis de ciclopentenona, furanona, metilpirazol, isoxazol e piridina substituídos em não mais do que uma posição.
Ilustrativamente, as composições da invenção são adequadas para sais solúveis em água, pró-fármacos e sais de pró-fármacos de celeco-xib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenten-1 -ona e 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidróxi-3-metil-1-butóxi)-5-[4-{metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazÍnona, mais particu-larmnte valdecoxib. Um pró-fármaco particularmente útil de valdecoxib para uso em composições da invenção é o parecoxib, mais particularmente um sal solúvel em água deste, por exemplo, parecoxib sódico. O parecoxib empregado em composições e métodos da invenção pode ilustrativamente ser preparado da maneira mencionada na Patente dos Estados Unidos n° 5.932.598 acima citada.
As composições da invenção são também úteis para compostos tendo a fórmula (VI): na qual: X" é alquila inferior de O, S ou N; R8 é haloalquila inferior; R9 é hidrogênio ou halogênio; R10 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou haloalcóxi, aralquilcarbonila inferior, dialquilaminossulfonila inferior, alquilaminossulfonila inferior, aralquilaminossulfonila inferior, heteroaral-quilaminossulfonila inferior, ou heterociclossulfonila contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros; e R11 e R12 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou arila; e para os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Um composto particularmente útil da fórmula (VI) é ácido (S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, particularmente na forma de um sal solúvel em água deste, por exemplo o sal de sódio. Este composto pode ilustrativamente ser preparado da maneira mencionada na Patente dos Estados Unidos n° 6.034.256 acima citada.
Um ou mais agentes terapêuticos selecionados daqueles descritos acima estão presentes em uma composição em pó reconstituível da presente invenção em uma quantidade total de cerca de 30% a cerca de 90%, preferivelmente cerca de 40% a cerca de 85%, e mais preferivelmente cerca de 50% a cerca de 80% em peso da composição. O agente de tamponamento, que está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 60%, preferivelmente cerca de 10% a cerca de 60%, e mais preferivelmente cerca de 20% a cerca de 50% em peso da composição, é tipicamente o ingrediente excipiente predominante. Em uma modalidade da invenção, a composição em pó reconstituível consiste essencialmente no agente terapêutico e o agente de tamponamento. O agente de tamponamento é selecionado para fornecer um pH da composição, na reconstituição em um volume fisiologicamente aceitável de um líquido solvente parenteralmente aceitável, que (a) é parenteralmente aceitável, (b) é consistente com o agente terapêutico estando inteiramente em solução no líquido solvente, e (c) fornece um veículo onde o agente terapêutico exibe estabilidade química aceitável durante pelo menos cerca de uma hora seguindo a reconstituição. Os agentes de tamponamento adequados podem ilustrativamente ser selecionados de fosfatos de sódio e potássio, citratos de sódio e potássio, mono-, di- e trietanolaminas, 2-amíno-2-(hidroximetil)-l ,3-propanodiol (trometamina), etc. e misturas destes. Os a-gentes de tamponamento preferidos são fosfatos de potássio e sódio dibási-cos e trometamina. Um agente de tamponamento especialmente preferido é o fosfato de sódio dibásico, por exemplo, anidro de fosfato de sódio dibásico, heptaidrato, dodecaidrato, etc.
Em uma modalidade, o pH da composição na reconstituição é em torno de 7 a 9, preferivelmente cerca de 7,5 a cerca de 8,5, por exemplo cerca de 8. Se desejado, o pH pode ser ajustado incluindo na composição, em adição ao agente de tamponamento, uma pequena quantidade de um ácido, por exemplo ácido fosfórico, e/ou uma base, por exemplo, hidróxido de sódio.
Excipientes exceto o agente de tamponamento, se presente, constituem não mais do que cerca de 10%, preferivelmente não mais do que cerca de 5% em peso da composição antes da reconstituição. O termo "ex-cipiente" aqui abrange todos os componentes não terapeuticamente ativos da composição exceto a água. Em uma modalidade da invenção, nenhum excipiente exceto o agente de tamponamento está substancialmente presente.
Surpreendentemente, tem sido descoberto importante incluir na composição não mais do que cerca de 10% em peso, preferivelmente não mais do que 5% em peso, e o mais preferivelmente substancialmente ne- nhuma quantidade de ingredientes comumente empregados como agentes de carga em formulações parenterais reconstituíveis, exceto agentes de tamponamento. Em particular, o agente de carga amplamente empregado manitol, é preferivelmente excluído da composição, ou se incluído, está presente em não mais do que cerca de 10%, preferivelmente não mais do que cerca de 5% em peso da composição. De acordo com a presente invenção acredita-se que minimizando a quantidade de, ou excluindo completamente, tais agentes de carga, especialmente manitol, como componentes da composição, a estabilidade química aceitável do agente terapêutico pode ser garantida.
Opcionalmente, um ou mais conservantes podem ser incluídos na composição até cerca de 0,5% em peso. Os conservantes ilustrativos adequados incluem metilparabeno, propilparabeno, fenol e álcool benzílico.
Uma composição em pó reconstituível da invenção preferivelmente contém menos do que cerca de 5%, mais preferivelmente menos do que cerca de 2%, e o mais preferivelmente menos do que cerca de 1% em peso de água. Tipicamente o conteúdo de umidade é em torno de 0,5% a cerca de 1% em peso. É especialmente importante manter a quantidade de água em um tal nível baixo onde o agente terapêutico tem uma tendência a degradar-se ou converter-se em uma forma menos solúvel na presença de água. As composições em pó da invenção exibem estabilidade química aceitável do agente terapêutico durante pelo menos cerca de 30 dias, preferivelmente pelo menos cerca de 6 meses, o mais preferivelmente pelo menos cerca de 2 anos, quando estocado em temperatura ambiente (cerca de 20 a 25°C) em um frasco selado. "Estabilidade química aceitável" aqui significa que a composição, seguindo o período de tempo definido (por exemplo, cerca de 30 dias, cerca de 6 meses ou cerca de 2 anos), passa por um teste padrão quanto à pureza química do agente terapêutico, por exemplo, como pode ser requerido para aprovação por uma autoridade reguladora. Um exemplo de um tal teste é o "total de 5%", norma de pureza simples de 1%, por meio do qual uma preparação de um fármaco candidato deve conter não mais do que 5% de total de impurezas, e não mais do que 1% de qualquer impureza simples.
Onde o agente terapêutico é parecoxib, por exemplo, na forma de parecoxib sódico, a conversão parcial em valdecoxib pode ocorrer em uma composição durante um período de tempo. Como o valdecoxib sozinho é terapeuticamente ativo como um fármaco inibidor de COX-2 seletivo (realmente a eficácia terapêutica de parecoxib é dependente da conversão no corpo em valdecoxib), tal conversão não resulta em uma perda do efeito terapêutico. Entretanto, como o valdecoxib tem solubilidade extremamente baixa em água, é desejável minimizar tal conversão antes da reconstituição, a fim de que a completa dissolução do agente terapêutico seja garantida. A presença de particulados, tal como resultaria da presença de quantidades significantes de valdecoxib, é geralmente indesejável em uma solução destinada a administração parenteral. É surpreendentemente constatado que a conversão de parecoxib em valdecoxib em uma composição em pó reconstituível pode ser enormemente reduzida por redução ou, preferivelmente, eliminação da composição de agentes de carga tal como manitol. Isto é ilustrado nos Exemplos 1 e 2 abaixo. As composições da invenção, tendo não mais do que 10% em peso de excipientes exceto agentes de tamponamento, exibem um grau muito elevado de estabilidade química de parecoxib, como mostrado no Exemplo 1, ao passo que composições tendo níveis mais elevados de excipientes exceto agentes de tamponamento exibem um grau maior de conversão de parecoxib em valdecoxib, como mostrado no Exemplo 2.
Uma composição de solução injetável preparada por reconstituição de uma composição em pó como aqui fornecido em um solvente paren-teralmente aceitável, preferivelmente um solvente aquoso, é uma outra modalidade da presente invenção. Em uma tal composição de solução o agente terapêutico pode ter estabilidade química limitada, caso em que é preferido reconstituir a composição dentro de um curto período de tempo, por exemplo, dentro de cerca de uma hora, antes da administração. Em outros casos o agente terapêutico pode exibir um grau relativamente elevado de estabilidade química em solução, e em tais casos não é crucial administrar dentro de um curto período de tempo após a reconstituição.
Onde o agente terapêutico é o parecoxib, por exemplo, na forma de parecoxib sódico, conversão parcial em valdecoxib altamente insolúvel pode ocorrer em solução aquosa durante um período de tempo, resultando em formação de partículas de sólido. Como acima indicado, a presença de partículas sólidas é geralmente indesejável em formulações injetáveis; desse modo no caso particular de composições de parecoxib da invenção, soluções injetáveis são preferivelmente administradas dentro de um curto período de tempo, por exemplo, dentro de cerca de uma hora, após a reconstituição. A taxa de conversão de parecoxib em valdecoxib em um veículo aquoso pode ser enormemente reduzida mantendo-se o veículo em um pH de cerca de 7 ou mais elevado. Além disso, a solubilidade aquosa de parecoxib sódico sozinho é fortemente afetada pelo pH. Por exemplo, a solubilidade de equilíbrio a 20°C eleva-se de 1,0 mg/ml em pH 7,3 para 18 mg/ml em pH 7,8 e para 220 mg/ml em pH 8,2. As soluções supersaturadas de parecoxib sódico podem também ser preparadas em concentrações muito mais elevadas. Uma faixa de pH preferida fornecendo aceitabilidade fisiológica, estabilidade química de curto prazo boa e solubilidade boa de parecoxib sódico é em torno de 7,5 a cerca de 8,5, mais preferivelmente cerca de 7,8 a cerca de 8,2, por exemplo, cerca de 8,0.
Qualquer líquido solvente parenteralmente aceitável conhecido pode ser empregado para reconstituir uma composição em pó da invenção. Água para injeção pode ser adequada, porém geralmente fornecerá uma solução hipotônica. Conseqüentemente, é geralmente preferido empregar líquido aquoso contendo um soluto tal como dextrose ou cloreto de sódio. Ilustrativamente, 0,9% de injeção de cloreto de sódio USP, injeção de cloreto de sódio a 0,9% bacteriostática USP, injeção de dextrose a 5% USP, e dextrose a 5% e injeção de cloreto de sódio a 0,45% USP são adequados. A injeção de Ringer Lactada USP é menos adequada, pelo menos onde o a-gente terapêutico é o parecoxib sódico, por causa de uma tendência a formar cristais.
Um volume adequado do líquido solvente para reconstituição depende da idade e peso corporal do indivíduo, a solubilidade e quantidade de dosagem do agente terapêutico e outros fatores, porém é geralmente em torno de 0,25 ml a cerca de 5 ml, preferivelmente em torno de 0,5 ml a cerca de 2 ml. Por exemplo, no caso de parecoxib sódico, uma dose de 20 mg pode geraímente ser convenientemente reconstituída em torno de 1 ml de quaisquer dos líquidos solventes acima, enquanto para uma dose de 40 mg um volume de 2 ml do líquido solvente é geralmente adequado.
Uma composição em pó da invenção preferivelmente tem poro-sidade suficiente para permitir rápida dissolução do agente terapêutico na reconstituição no líquido solvente. Um grau elevado de porosidade é obtenível empregando-se um processo para preparar o pó como abaixo descrito. Um tal processo é uma outra modalidade da presente invenção e é aqui descrito com particular referência ao parecoxib sódico e heptaidrato de fosfato de sódio dibásico; entretanto, será entendido que o processo pode ser facilmente adaptado a outros agentes terapêuticos e/ou outros agentes de tamponamento de acordo com a invenção.
Neste processo o parecoxib sódico e heptahidrato de fosfato de sódio dibásico como agente de tamponamento são dissolvidos em água na forma de uma solução aquosa. Preferivelmente água para injeção é empregada como o solvente. Parecoxib sódico e o agente de tamponamento estão presentes na solução em concentrações relativas um ao outro consistente com as concentrações relativas desejadas desses ingredientes na composição final. Concentrações absolutas desses ingredientes não são críticas; entretanto, no interesse da eficiência do processo é geralmente preferido que a concentração de parecoxib sódico seja tão elevada quanto pode ser convenientemente preparada sem risco de exceder o limite de solubilidade. Outros ingredientes de formulação podem ser adicionados nesta etapa se desejado. A ordem de adição não é crítica porém é fortemente preferido adicionar o parecoxib sódico por último para garantir dissolução completa e rápida. A solução é opcionalmente porém preferivelmente esterilizada, por exemplo passando-se através de um ou mais filtros de esterilização, e em seguida medida dentro de um ou mais frascos. Cada frasco recebe um volume medido de solução tendo uma quantidade de dosagem de unidade desejada de parecoxib sódico. Os tampões de liofilização tendo uma abertura para permitir a sublimação ocorrer são colocados nos frascos. Preferivelmente os frascos e tampões são estéreis e o enchimento é conduzido sob condições assépticas.
Os frascos paralisados são então colocados em uma câmara de liofilização e os conteúdos dos frascos liofilizados, preferivelmente em ciclo de três fases.
Em uma primeira fase do ciclo de liofilização, a solução em cada frasco é congelada a uma temperatura abaixo da temperatura de transição vítrea da solução. Para composições da invenção compreendendo parecoxib sódico e fosfato de sódio dibásico, a temperatura de transição vítrea é cerca de -20°C. A temperatura de transição vítrea pode ser medida por qualquer técnica conhecida na técnica, por exemplo pelo uso de um microscópio de secagem por congelamento ou por medição de resistência elétrica. Uma temperatura adequada para esta fase de congelamento é tipicamente cerca de -30°C a cerca de -60°C, por exemplo cerca de -40°C a cerca de -50°C. A temperatura é gradualmente diminuída da temperatura ambiente até a temperatura de congelamento desejada, tipicamente durante um período de cerca de 1 a cerca de 5 horas, mais tipicamente cerca de 2 a cerca de 4 horas. A temperatura é então mantida na temperatura de congelamento, tipicamente durante um período de cerca de 0,5 a cerca de 24 horas, mais tipicamente cerca de 0,75 a cerca de 3 horas.
Na fase de congelamento de um processo de liofilização preferido, a temperatura é primeiro diminuída da temperatura ambiente a cerca de -20°C razoavelmente rápido, por exemplo, durante um período de cerca de 0,25 a cerca de 1 hora, mais preferivelmente cerca de 0,5 a cerca de 0,75 hora. A temperatura é então diminuída mais gradualmente de cerca de -20°C a cerca de -30°C, por exemplo, durante um período de cerca de 1 a cerca de 4 horas, mais preferivelmente cerca de 1,5 a cerca de 3 horas. Sem ser liga- do por teoria, é acreditado que essa diminuição gradual da temperatura garante que a solução seja congelada completamente. A temperatura é então diminuída razoavelmente rápido de cerca de -30°C até a temperatura de congelamento final, preferivelmente cerca de -40°C, por exemplo, durante um período de cerca de 0,1 a cerca de 1 hora, mais preferivelmente cerca de 0,25 a cerca de 0,5 hora. Foi encontrado que uma fase de congelamento por etapas como descrita acima serve para fornecer um produto liofilizado final que mostra-se sólido sem nenhuma rachadura.
Em uma segunda fase do ciclo de liofilização, a secagem por congelamento é realizada retirando-se um vácuo na câmara de liofilização. Esta fase é descrita aqui como a fase de "secagem primária". Um vácuo de cerca de 25 a cerca de 500 μη Hg (cerca de 25 a cerca de 500 millitorr), preferivelmente cerca de 50 a cerca de 300 pm Hg, é geralmente adequado. Durante a fase de secagem primária a temperatura é gradualmente aumentada, opcionalmente em estágios separados por períodos quando a temperatura é mantida constante. Preferivelmente o vácuo é mantido com uma varredura de nitrogênio. Sublimados de gelo da solução congelada durante esta fase, formando um bolo parcialmente seco.
Na fase de secagem primária de um processo de liofilização preferido, a temperatura é primeiro aumentada da temperatura de congelamento, por exemplo, cerca de -40°C, a cerca de 0°C durante um período de cerca de 1 acerca de 5 horas, preferivelmente cerca de 2 a cerca de 4 horas, e é então mantida a cerca de 0°C durante um período prolongado, por exemplo cerca de 6 a cerca de 12 horas, preferivelmente cerca de 8 a cerca de 10 horas. Preferivelmente um vácuo de cerca de 150 a cerca de 300 cm Hg é empregado durante a fase de secagem primária.
Em uma terceira fase do ciclo de liofilização, a secagem é completada sob vácuo. Esta fase é descrita aqui como a fase de "secagem secundária". Novamente um vácuo de cerca de 25 a cerca de 500 Cm Hg, preferivelmente cerca de 50 a cerca de 300 Dm Hg, é geralmente adequado, preferivelmente mantido com uma varredura de nitrogênio. A temperatura é aumentada durante a fase de secagem secundária, preferivelmente a um nível acima da temperatura ambiente, por exemplo cerca de 40°C, para controlar a umidade restante e fornecer um pó tendo um conteúdo de umidade menor do que cerca de 5%, preferivelmente menor do que cerca de 2%, mais preferivelmente menor do que 1% em peso.
Na fase de secagem secundária de um processo de liofilização preferido, a temperatura é primeiro aumentada de cerca de 0°C a cerca de 40°C durante um período de cerca de 1 a cerca de 4 horas, preferivelmente cerca de 1,5 a cerca de 3 horas, e é então mantida em cerca de 40°C durante cerca de 3 a cerca de 12 horas, preferivelmente cerca de 4 a cerca de 8 horas. Preferivelmente um vácuo de cerca de 150 a cerca de 300 Dm Hgé empregado durante a fase de secagem secundária. Opcionalmente durante a última parte da fase de secagem secundária, enquanto a temperatura está sendo mantida em cerca de 40°C, o vácuo é diminuído a cerca de 25 a cerca de 75 Dm Hg. O tempo do ciclo de liofilização total é tipicamente cerca de 18 a cerca de 36 horas. A extensão do tempo do ciclo não é geralmente deletéria à qualidade do produto final porém aumenta o custo do processo. A melhor combinação da qualidade do produto e economia do processo pode ser encontrada por teste de rotina com base na informação aqui apresentada, e variará dependendo de diversos fatores, incluindo o equipamento de liofilização particular empregado, a composição precisa e a concentração de ingredientes na solução sendo liofilizada, o agente terapêutico e o agente de tamponamento selecionado etc. Em geral, entretanto, um tempo de ciclo de cerca de 18 a cerca de 24 horas será descoberto adequado. No caso de composições de parecoxib sódico tendo fosfato de sódio dibásico como o agente de tamponamento, foi encontrado que o encurtamento do tempo de ciclo substancialmente abaixo de cerca de 18 horas, por exemplo a 16,5 horas, induz a uma incidência aumentada de esgotamento do produto final, que sucessivamente não é conducente à dissolução rápida desejada sobre a reconstituição.
Na conclusão do ciclo de liofilização, o vácuo é liberado e a temperatura é permitida retornar à temperatura ambiente. Os frascos são então tampados e selados para prevenir a reabsorção da umidade da atmosfera e manter esterilidade.
Um artigo de fabricação compreendendo um frasco selado, preferivelmente um frasco de vidro, tendo incluso nele uma composição de pó como fornecida aqui em uma quantidade de dosagem de unidade e em uma condição estéril, é uma outra modalidade da presente invenção. Em uma particular modalidade, um tal artigo de fabricação é fornecido, preparado por um processo como descrito acima. O frasco preferivelmente tem uma capacidade suficiente para permitir reconstituição da composição in situ. Geralmente uma capacidade de cerca de 1 ml a cerca de 10 ml, preferivelmente cerca de 2 ml a cerca de 5 ml, será descoberta conveniente. O termo "frasco" é aqui empregado para denotar qualquer recipiente pequeno, tendo um fechamento, que seja adequado para empacotar uma quantidade de dosagem de unidade de um pó reconstituível, preferivelmente em uma condição estéril. Será entendido que formas equivalentes de empacotamento, tal como uma ampola, uma seringa descartável e um cartucho de seringa, são abrangidas por esta modalidade da invenção.
Opcionalmente o frasco pode compreender dois compartimentos, um para conter o pó reconstituível e um para conter um líquido solvente em uma quantidade suficiente para dissolver o pó. Em um tal frasco os dois compartimentos são interconectados por uma abertura onde um tampão pode ser encaixado para prevenir o contato do pó e o líquido solvente até o frasco ser preparado para o uso. Em uso, o líquido é mantido em contato com o pó para desagregação ou perfuração do tampão por qualquer meio adequado, por exemplo um dispositivo tal como um embolo que exerce pressão ou dirige uma agulha através do tampão. Exemplos de tais frascos de múltiplos compartimentos incluem um cartucho de câmara dupla para uma seringa e um frasco de câmara dupla tal como aquele disponível sob a marca comercial Act-O-Vial® de Pharmacia Corporation.
Uma quantidade de dosagem de unidade de uma composição de pó da invenção, adequada para a preparação e/ou colocação em um frasco para formar um artigo de fabricação da invenção, é uma quantidade que compreende suficiente do agente terapêutico para fornecer um benefício terapêutico na administração parenteral a um indivíduo tendo um distúrbio ou condição mediada por COX-2. Por exemplo, no caso de uma composição de parecoxib sódico da invenção, uma quantidade de dosagem de unidade adequada é geraímente uma contendo cerca de 1 mg a cerca de 200 mg, preferivelmente cerca de 5 mg a cerca de 120 mg, e mais preferivelmente cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, por exemplo cerca de 20 mg, cerca de 40 mg ou cerca de 80 mg, parecoxib. Onde o agente terapêutico é exceto parecoxib, uma quantidade de dosagem de unidade adequada é uma que é terapeuticamente equivalente a parecoxib nas faixas de dosagem indicadas acima.
As composições da invenção são úteis no tratamento e prevenção de uma faixa muito larga de distúrbios mediados por COX-2, incluindo porém não restringido a distúrbios caracterizados por inflamação, dor e/ou febre. Tais composições são especialmente úteis como agentes antiinflama-tórios, tal como em tratamento de artrite, com o benefício adicional de ter significantemente menos efeitos colaterais nocivos do que as composições de AINEs convencionais que carece de seletividade para COX-2 sobre COX- 1. Em particular, as composições da invenção têm potencial reduzido para toxicidade gastrintestinal e irritação gastrintestinal, incluindo sangramento e ulceração gastrintestinal elevados, por comparação com composições de AINEs convencionais. Desse modo composições da invenção são particularmente úteis como uma alternativa a AINEs convencionais onde tais AINEs são contra-indicados, por exemplo em pacientes com úlceras pépticas, gas-trite, enterite regional, colite ulcerativa, diverticulite ou com uma história reincidente de lesões gastrintestinais; sangramento gastrintestinal, distúrbios de coagulação incluindo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia ou outros problemas de sangramento; doença do rim; ou em pacientes antes da cirurgia ou pacientes tomando anticoagulantes.
Composições contempladas são úteis para tratar uma variedade de distúrbios artríticos, incluindo porém não limitado a artrite reumatóide, espondiloartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico e artrite juvenil.
Tais composições são úteis no tratamento de asma, bronquite, cólicas menstruais, parto pré-termo, tendinite, bursite, neurite alérgica, infecção por citomegalovírus, apoptose incluindo apoptose induzida por HIV, lumbago, doença de fígado incluindo hepatite, condições relacionadas à pele tal como psoríase, eczema, acne, queimaduras, dermatite e danos de radiação ultravioleta incluindo queimadura do sol, e inflamação pós-operatória incluindo a seguinte cirurgia oftálmica tal como cirurgia de catarata ou cirurgia refratária.
Tais composições são úteis para tratar condições gastrintestinais tal como doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, gastrite, sín-drome de intestino irritável e colite ulcerativa.
Tais composições são úteis no tratamento de inflamação em tais doenças como dores de cabeça de enxaqueca, nodosa de periartrite, tiroidi-te, anemia aplástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes tipo I, doença de junção neuromuscular incluindo miastenia grave, doença de substância branca incluindo esclerose múltipla, sarcoidose, sín-drome nefrótica, síndrome de Behcet, polimiosite, gengivite, nefrite, hiper-sensibilidade, inchação ocorrendo após ferimento incluindo edema cerebral, isquemia do miocárdio, e outras.
Tais composições são úteis no tratamento de distúrbios oftálmi-cos, incluindo sem limitação distúrbios inflamatórios tais como endoftalmite, episclerite, retinite, iridite, ciclite, coroidite, ceratite, conjuntivite e blefarite, distúrbios inflamatórios de mais do que uma parte do olho, por exemplo, reti-nocoroidite, iridociclite, iridociclocoroidite (também conhecida como uveíte), ceratoconjuntivite, blefaroconjuntivite etc; outras retinopatias mediadas por COX-2 incluindo retinopatia diabética; fotofobia ocular; trauma agudo de qualquer tecido do olho incluindo trauma pós-cirúrgico, por exemplo, seguindo cirurgia de transplante de córnea ou catarata; inflamação ocular pós-cirúrgica; míose intraoperatória; rejeição de enxerto corneal; ocular, por e-xemplo retinal, neovascularização incluindo seguindo de ferimento ou infecção; degeneração macular; edema macular cistóide; fibroplasia retrolental; glaucoma neovascular; e dor ocular.
Tais composições são úteis no tratamento de inflamação pulmonar, tal como aquela associada com infecções virais e fibrose cística, e em reabsorção óssea tal como aquela associada com osteoporose.
Tais composições são úteis para o tratamento de certos distúrbios do sistema nervoso central, tal como demências corticais incluindo doença de Alzheimer, neurodegeneração, e danos do sistema nervoso central resultando de acidente vascular cerebral, isquemia e trauma. O termo "tratamento" no presente contexto inclui inibição total ou parcial de demências, incluindo doença de Alzheimer, demência vascular, demência de multiinfarto, demência pré-senil, demência alcoólica e demência senil.
Tais composições são úteis no tratamento de rinite alérgica, sín-drome de distensão respiratória, síndrome de choque de endotoxina e doença de fígado.
Tais composições são úteis no tratamento de dor, incluindo porém não limitado a dor pós-operatória, dor dental, dor muscular, e dor resultando de câncer. Por exemplo, tais composições são úteis para conforto da dor, febre e inflamação em uma variedade de condições incluindo febre reumática, influenza e outras infecções virais incluindo resfriado comum, dor de pescoço e costas baixas, dismenorréia, dor de cabeça, dor de dente, torções e tensões, miosite, neuralgia, sinovite, artrite, incluindo artrite reumatói-de, doenças degenerativas das juntas (osteoartrite), gota e espondilite anqui-losante, bursite, queimaduras, e trauma seguido de cirurgia e procedimentos dentais.
Tais composições são úteis para o tratamento e prevenção de distúrbios cardiovasculares relacionados com inflamação, incluindo doenças vasculares, doença de artéria coronária, aneurisma, rejeição vascular, arteri-oscíerose, aterosclerose incluindo aterosclerose de transplante cardíaco, infarto do miocárdio, embolismo, acidente vascular cerebral, trombose, incluindo trombose venosa, angina incluindo angina instável, inflamação de placa coronária, inflamação induzida por bactéria incluindo inflamação induzida por Clamídia, inflamação induzida por vírus, e inflamação associada com proce- dimentos cirúrgicos tal como enxerto vascular incluindo cirurgia de desvio de artéria coronária, procedimentos de revascularização incluindo angioplastia, colocação de sonda, endarterectomia, ou outros procedimentos invasivos envolvendo artérias, veias e capilares.
Tais composições são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com angiogênese em um indivíduo, por exemplo para inibir angiogê-nese de tumor. Tais composições são úteis no tratamento de neoplasia, incluindo metástase; condições oftalmológicas tal como rejeição de enxerto de córnea, neovascularização ocular, neovascularização de retina incluindo ne-ovascularização seguindo de ferimento ou infecção, retinopatia diabética, degeneração macular, fibroplasia retrolental e glaucoma neovascular; doenças ulcerativas tal como úlcera gástrica; patológicas, porém não malignas, condições tal como hemangiomas, incluindo hemangiomas infantis, angiofi-broma da nasofaringe e necrose avascular do osso; e distúrbios do sistema reprodutivo feminino tal como endometriose.
Tais composições são úteis na prevenção e tratamento de tumores benignos e malignos e neoplasia incluindo câncer, tal como câncer colo-retal, câncer de cérebro, câncer de osso, neoplasia derivada de célula epite-lial (carcinoma de epitélio) tal como carcinoma de célula basal, adenocarci-noma, câncer gastrintestinal tal como câncer de lábio, câncer de boca, câncer de esôfago, câncer de intestino pequeno, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer de ovário, câncer cérvico, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de pele tal como cânceres de célula basal e célula escamosa, câncer de próstata, carcinoma de célula renal, e outros cânceres conhecidos que afetam as células epiteliais em todo o corpo. As neoplasias para as quais as composições da invenção são contempladas serem particularmente úteis são câncer gastrintestinal, esôfago de Barrett, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de mama e câncer de pele. Tais composições podem também ser empregadas para tratar fibrose que ocorre com terapia de radiação. Tais composições podem ser empregadas para tratar indivíduos tendo póli- pos adematosos, incluindo aqueles com polipose adenomatosa familiar (FAP). Adicionaímente, tais composições podam ser empregadas para prevenir pólipos de formação em indivíduos em risco de FAP.
Tais composições inibem a contração do músculo liso induzida por prostanóide por inibição da síntese de prostanóides contráteis e portanto pode ser de uso em tratamento de dismenorréia, parto prematuro, asma e distúrbios relacionados a eosinófilo. Elas da mesma forma podem ser usadas para diminuir perda óssea particularmente em mulher após a menopau-sa (isto é, tratamento de osteoporose), e para tratamento de glaucoma.
Os usos preferidos para composições da invenção são para o tratamento de osteoartrite e artrite reumatóite, para controle da dor geralmente (particularmente dor após cirurgia oral, dor após cirurgia geral, dor após cirurgia ortopédica, e fogacho agudo de osteeoartrite), para o tratamento de doença de Alzheimer, e para quimioprevenção de câncer de cólon.
Além de ser útil para tratamento humano, as composições da invenção são úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos, animais de fazenda, e outros, particularmente mamíferos. Mais particularmente, as composições da invenção são úteis para o tratamento de distúrbios mediados por COX-2 em cavalos, cachorros e gatos. A presente invenção é também direcionada a um método terapêutico de tratar uma condição ou distúrbio onde o tratamento com um fár-maco inibidor de COX-2 é indicado, o método compreende administração parenteral de uma composição reconstituída da invenção a um indivíduo em necessidade deste. O regime de dosagem para prevenir, dar alívio de, ou melhorar a condição ou distúrbio preferivelmente corresponde ao tratamento de uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, porém pode ser modificado de a-cordo com uma variedade de fatores. Estes incluem o tipo, idade, peso, sexo, dieta e condição médica do indivíduo e a natureza e gravidade do distúrbio. Desse modo, o regime de dosagem realmente empregado pode variar amplamente e pode portanto desviar dos regimes de dosagem preferidos acima mencionados. O tratamento inicial pode começar com um regime de dose co- mo acima indicado. O tratamento é geralmente continuado quando necessário durante um período de diversas semanas a diversos meses ou anos até a condição ou distúrbio ter sido controlado ou eliminado. Os indivíduos sofrendo o tratamento com uma composição reconstituída da invenção pode ser rotineiramente monitorada por quaisquer dos métodos bem-conhecidos na técnica para determinar a eficácia de terapia. A análise contínua de dados de tal monitoração permite a modificação do regime de tratamento durante a terapia de modo que idealmente doses eficazes sejam administradas em qualquer ponto do tempo, e de modo que a duração do tratamento possa ser determinada. Deste modo o regime de tratamento e escala de dosagem pode ser racionalmente modificada no curso da terapia a fim de que a quantidade menor da composição exibindo a eficácia satisfatória é administrado, e de modo que a administração é continuada apenas para tanto quanto for necessário para bem-sucedidamente tratar a condição ou distúrbio. O termo "administração parenteral" aqui abrange a injeção e/ou a infusão de uma composição em ou através da pele de um indivíduo, e inclui administração intradérmica, subcutânea, intramuscular, intravenosa, in-tramedular, intra-articular, intra-sinovial, intra-espinhal, intratecal e intracar-díaca. Qualquer dispositivo conhecido útil para injeção parenteral ou infusão de fármacos pode ser empregado para realizar tal administração.
Foi constatado que o parecoxib, quando administrado parente-ralmente a um indivíduo humano, é rápida e completamente convertido em valdecoxib. Surpreendentemente, portanto, mesmo onde o início rápido de efeito terapêutico é desejado, uma dose terapeuticmente eficaz de parecoxib, por exemplo na forma de parecoxib sódico, é aquele que é igual a uma dose terapeuticamente eficaz de valdecoxib administrado oralmente. O termo "igual" neste contexto significa igual em quantidade molar ou em quantidade absoluta (isto é, em peso). Com base nos pesos moleculares, conversão completa de 1 mg de parecoxib produz cerca de 0,85 mg de valdecoxib. Para os propósitos práticos, erros não-grandes surgem de consideração de que 1 mg de parecoxib seja equivalente a 1 mg de valdecoxib.
Desse modo de acordo com uma modalidade da presente inven- ção, um método é fornecido para o tratamento de um distúrbio mediado por COX-2 em um indivíduo humano compreendendo administrar parenteral-mente parecoxib ou um sal do mesmo ao indivíduo em uma dosagem de parecoxib igual a uma dosagem terapeuticamente eficaz de valdecoxib. Preferivelmente, o parecoxib ou sal do mesmo, por exemplo, o sal de sódio, é administrado em uma quantidade de dosagem diária de cerca de 1 mg a cerca de 200 mg. As quantidades de dosagem diária preferida são em torno de 5 mg a cerca de 120 mg, mais preferivelmente cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, por exemplo cerca de 20 mg, cerca de 40 mg ou cerca de 80 mg, de parecoxib.
Em uma descoberta especialmente surpreendente, ilustrada na Fig. 1, tão rápido e completa é a conversão de parecoxib em valdecoxib cuja administração parenteral, por exemplo intravenosa de parecoxib em um indivíduo humano fornece um pico significantemente precoce de concentração de plasma no sangue de valdecoxib do que faz a administração oral de valdecoxib sozinho em dose igual em forma de liberação imediata.
Em uma outra modalidade da invenção, um artigo de fabricação é fornecido compreendendo um frasco selado, preferivelmente um frasco de vidro, contendo uma composição liberável parenteralmente estéril que compreende parecoxib ou um sal do mesmo em uma quantidade de dosagem de parecoxib igual a um dosagem terapeuticamente eficaz de valdecoxib. Preferivelmente a quantidade de dosagem de parecoxib é em torno de 1 mg a cerca de 200 mg, mais preferivelmente em torno de 5 mg a cerca de 120 mg, e o mais preferivelmente cerca de 10 mg a cerca de 100 mg, por exemplo, cerca de 20 mg, cerca de 40 mg ou cerca de 80 mg. Preferivelmente o parecoxib está presente como parecoxib sódico. Opcionalmente o frasco é um frasco de múltiplos compartimentos como acima descrito. Métodos terapêuticos da presente invenção também incluem terapias de combinação de parecoxib ou um composição da invenção com uma ou mais fármacos selecionados de opióides e outros analgésicos, incluindo analgésicos narcóticos, antagonistas de receptor Mu, antagonistas de receptor Kapa, analgésicos não-narcóticos (isto é não-aditivos), inibidores de captação de monoamina, agentes de regulação de adenosina, derivados de canabinóides, antagonistas de Substância P, antagonistas de receptor de neurocinina-1 e bloqueadores de canal de sódio, entre outros. As terapias de combinação preferidas compreendem o uso de uma composição da invenção com um ou mais compostos selecionados de aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocapróico, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanila, alilpro-dina, alminoprofen, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de alumínio, anfenc, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amônio, ampi-roxicam, guacila de antolmetina, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpireri-lon.benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bronfenac, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromossalicílico, bromos-saligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato de cálcio, car-bamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanac, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopirac, cravo-da-índia, codeína, brometo de metila de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, croteta-mida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco de sódio, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, diidrocodeína, acetato de enol de diidrocodeinona, diidromorfina, acetilsalicilato de diidro-xialumínio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxa-fetila, dipipanona, diprocetila, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenâmico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, eto-xazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofen, fentani-Ia, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenâmico, flunoxa-profeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, flucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidroco-dona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salici- lato de imidazol, indometacina, indoprofeno, isofezolac, isoladol, isometado-na, isonixina, isoxepac, ísoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanila, lonazolac, lornoxicam, loxo-profeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnésio, ácido meclofe-nâmico, ácido mefenâmico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazoci-na, cloridrato de metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, naibufi-na, salicilato de 1-naftila, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nife-nazona, ácido niflúmico, nimesuíida, 5’-nitro-2’-propoxiacetanilida, norlevor-fanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, ópio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papavere-tum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, cloridrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenila, fenilbutazona, salicilato de fenila, feniramidol, pice-toprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolac, piritrami-da, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, pro-pacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizí-nico, ramifenazona, remifentanila, metilsulfato de rimazólio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido o-acético de salicilamida, ácido salicilsulfúrico, salsalto, salverina, simetrida, salicilato de sódio, sufentanila, sulfasalazina, sulindac, dismutase de superóxido, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, te-nidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiapro-fênico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenâmico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno e zomepirac (veja The Merck Index. 12a Edição, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavari (1996), pp. Ther-2 a Ther-3 e Ther-12 (Analgésico (Dental), Analgésico (Narcótico), Analgésico (Não-narcótico), Antiinflamatório (Não-esteroidal)).
As terapias de combinação particularmente preferidas compreendem o uso de parecoxib ou uma composição da invenção com um composto opióide, mais particularmente onde o composto opióide é codeína, meperidina, morfina ou um derivado dos mesmos. O fármaco sendo empregado em terapia de combinação com parecoxib ou uma composição da invenção pode ser administrado por qualquer via, incluindo parenteralmente, oralmente, topicamente, etc.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos ilustram aspectos da presente invenção, porém não são construídos como limitações.
Exemplo 1 Composições em pó reconstituíveis, aqui identificadas como Formulações A - D, foram preparadas como abaixo descritas, contendo respectivamente quantidades de dosagem de 5, 10, 20 e 40 mg de parecoxib na forma de parecoxib sódico.
Primeiro, as soluções para liofilização foram preparadas tendo composições como mostrado na Tabela 1. As soluções A-D para liofilização correspondem às formulações A-D respectivamente.
Tabela 1. Composição de Soluções A-D para liofilização Na preparação de cada das soluções acima para liofilização, o heptaidrato de fosfato de sódio dibásico foi dissolvido em um volume adequado de água para injeção e o pH da solução resultante foi ajustado para 8,1 empregando-se ácido fosfórico 1M. O parecoxib sódico foi dissolvido nesta solução. O pH foi checado e reajustado se necessário com ácido fosfórico 1M ou hidróxido de sódio 1N e o volume foi ajustado para um volume alvo pela adição de água para formar a solução para liofilização. O volume de cada solução preparada foi suficiente para preparar diversas composições de dosagem unitária (1 ml ou 2 ml de solução por dose unitária como indicado na Tabela 1). A solução para liofilização foi passada através de dois filtros de esterilização Durapore® de 0,2 pm e 1 ml ou 2 ml da solução foi asseptica-mente enchido dentro de frascos de vidro transparente de 2 ml ou 5 ml, Tipo I, não tratado, despirogenado, respectivamente. O enchimento foi medido em peso. A densidade média de diversos lotes de cada solução foi de 1.005 g/ml. Em um teste separado, o parecoxib sódico foi constatado não ligar-se aos filtros de esterilização.
Os frascos foram parcialmente tampados com tampões de liofilização esterilizados (tendo uma abertura para permitir a sublimação), e foram colocados em uma câmara de liofilização previamente esterilizada e submetidos a um ciclo de liofilização. Um ciclo típico empregado é como descrito na Tabela 2. O nitrogênio estéril foi empregado para encher o espaço aéreo dos frascos e romper o vácuo em conclusão do ciclo. Os frascos foram totalmente tampados enquanto na câmara. Na remoção da câmara os frascos foram imediatamente selados com selos de alumínio flip-off frisados no local, e foram então estocados em temperatura ambiente, protegidos de luz.
Tabela 2. Ciclo de Liofilização Típica As Formulações A-D resultantes formaram bolos nos frascos mostrando boa aparência, isto é, com nenhuma rachadura ou colapso do bolo. A análise de difração de raios X de pó (PXRD) indicou que os bolos eram amorfos. Mesmo após a estocagem a 70°C durante 12 semanas, a análise de PXRD não mostrou nenhuma alteração em caráter físico dos bolos, e nenhuma evidência de colapso foi observada.
As formulações A, B e C {5, 10 e 20 mg de parecoxib) foram a-nalisadas para conteúdo de água residual e, como uma indicação de estabilidade química, para valdecoxib. A análise de valdecoxib, por HPLC, foi executada em amostras recentemente preparadas e em amostras estocadas por 12 semanas a 70°C. Os dados mostrados na Tabela 3, mostram excelente estabilidade química, com menos do que 0,5% de valdecoxib mesmo após 12 semanas de estocagem em temperatura elevada.
Tabela 3. Estabilidade das Formulações A-C A Formulação D (40 mg de parecoxib) foi testada quanto ao pH e o conteúdo de água residual e analisada para parecoxib e valdecoxib por HPLC quando recentemente preparada e seguindo 4, 8 e 12 semanas de estocagem em várias temperaturas. Os dados, mostrados na Tabela 4, mostram excelente estabilidade química, com menos do que 0,5% de valdecoxib mesmo após 12 semanas de estocagem em temperatura elevada. As percentagens de parecoxib e valdecoxib são expressas em uma base livre de excipiente.
Tabela 4. Estabilidade de Formulação D
As formulações A-C foram reconstituídas em 1 ml, e Formulação D em 2 ml, 0,9% de injeção de cloreto de sódio USP. Os bolos dissolvidos instantaneamente.
Exemplo 2 Composições em pó reconstituível, aqui identificadas como formulações E-J, foram preparadas como abaixo descrito, cada qual contendo 20 mg de parecoxib na forma de parecoxib sódico. Soluções para liofilização foram primeiro preparadas tendo composições como mostrado na Tabela 5. Soluções E-J para liofilização correspondem a Formulações E-J, respectivamente. A preparação das soluções e das composições em pó liofilizadas foi por um procedimento similar àquele para as Formulações A-D no Exemplo 1.
Será observado que cada das Formulações E-J contém mais do que cerca de 10% de ingredientes excipientes exceto o agente de tampona-mento (fosfato de sódio dibásico ou trometamina). Estas formulações são apresentadas aqui para os propósitos comparativos.
Tabela 5. Composição de soluções E-J para liofilização As formulações E-J foram analisadas para parecoxib e valdeco-xib, quando recentemente preparadas e após 4 semanas de estocagem em várias temperaturas. As percentagens de parecoxib e valdecoxib são expressas na Tabela 6 em uma base livre de excipiente.
Tabela 6. Estabilidade de Formulações E-J
Será observado que as Formulações E-J exibiram estabilidade química mais fraca do que as Formulações A-D da invenção. As formulações F e I, cada das quais continha 30 mg de manitol em adição ao fosfato de sódio dibásico, exibiram a maior estabilidade das formulações testadas neste Exemplo, porém todavia exibiram um grau muito maior de conversão de parecoxib em valdecoxib do que fizeram as Formulações A-D após a estocagem durante 4 semanas a 55°C ou 70°C. A estabilidade química de Formulações E, G, H e J, foi inaceitavelmente fraca.
Além disso, nenhuma das formulações E-J exibiu dissolução instantânea na reconstituição. A Formulação I, que continha 200 mg de poli-etileno glicol 4000 em adição ao fosfato de sódio dibásico e manitol, provou especialmente lenta e difícil de dissolver em tentativas para reconstituir a formulação.
Exemplo 3 A concentração de plasma no sangue de valdecoxib em indivíduos humanos foi determinada em um estudo farmacocinético. Em 11 indivíduos adultos saudáveis, uma dose de 20 mg intravenosa única (IV) de pare-coxib, como parecoxib sódico, foi administrada em 1 ml de bolo, ou uma dose de 20 mg única de valdecoxib foi administrada oralmente na forma de um comprimido de liberação imediata, com 240 ml de água. Os indivíduos bebe-ram 180 ml de água uma, duas e três horas após a dose. A concentração de plasma no sangue de valdecoxib foi determinada empregando-se um procedimento de cromatografia líquida de desempenho elevado validado (HPLC). A concentração de plasma média de valdecoxib de 0 a 24 horas após a dose é mostrada na Figura 1. A concentração de plasma no sangue máxima de valdecoxib foi alcançada anteriormente quando o parecoxib sódico foi administrado intra-venosamente do que quando o valdecoxib foi administrado oralmente. Exemplo 4 Em um estudo de 24 horas de grupo paralelo, controlado por placebo, cego duplo, aleatorizado, de dose única, de centro único, um grupo de 224 pacientes (56 em cada grupo de tratamento) requerendo extração de dois terceiros molares impactados ipsilateral incluindo ressecção óssea, homens e mulheres de 18 a 45 anos de idade inclusive, foram aleatorizados para receber uma dose intravenosa pré-esvaziada única de 20 mg, 40 mg ou 80 mg de parecoxib, ou placebo, em 4 ml de volume de cloreto de sódio a 0,9%.
Começando em 30 minutos após o fechamento de cirurgia, o nível de dor foi estimado a cada duas horas até 24 horas, exceto que os pacientes foram não despertados para avaliações da dor. A dor foi avaliada pelo paciente em uma escala de 0 a 3 e em um diagrama representando uma forma contínua de "não dor" a "dor pior". A medicação de auxílio foi administrada em demanda pelo paciente. Na última estimativa escalada ou imediatamente antes da administração de medicação de auxílio, o paciente foi perguntado para avaliar a eficácia da medicação de estudo para retardar a dor. O tempo para a medicação de auxílio (TRM) foi analisado empregando-se técnicas de análise de sobrevivência. O tempo médio para e-vento para cada grupo de tratamento foi calculado empregando-se o estima-dor de limite de produto Kaplan-Meier, incluindo o ajuste descrito por Miller (1981) em Survival Analvsis. p.p. 74 - 75. New lork: John Wiley & Sons. Noventa e cinco por cento (95%) de intervalos de confidência para o tempo médio para evento foram calculados empregando-se o método de Simon & Lee (1982), Câncer Treat. Rep. 66, 37 - 42. Para TRM, pacientes que não requereram medicação de auxílio até a estimativa de 24 horas foram considerados censurados em 24 horas. Pacientes que saem por razões exceto a administração de medicação de auxílio foram censurados no momento que eles saíram do estudo.
Com base no TRM médio (Tabela 7), as doses únicas de pare-coxib de 20 mg, 40 mg e 80 mg resultaram em TRM significantemente maior do que o placebo. Os valores médios de TRM para parecoxib 40 mg e 80 mg não foram significantemente diferentes um do outro, porém ambos foram significantemente maiores do que TRM para parecoxib de 20 mg. A proporção de pacientes tomando a medicação de auxílio (também mostrado na Tabela 7) foi significantemente menor para os grupos de tratamento de parecoxib do que no grupo de tratamento de placebo; não houve nenhuma diferença significante entre os grupos de tratamento de parecoxib de 40 mg e 80 mg, com respeito a este parâmetro.
Tabela 7. Tempo para a Medicação de Auxílio (TRM) Com respeito à avaliação do paciente da eficácia da medicação de estudo, classificações para pacientes em cada dos grupos de tratamento de parecoxib foram significantemente maiores do que aquelas no grupo de tratamento de placebo; não houveram diferenças significantes entre os grupos de tratamento de 40 mg e 80 mg de parecoxib. Dos pacientes no grupo de tratamento de 40 mg de parecoxib, 92% classificaram a medicação de estudo como "boa" ou "excelente".
REIVINDICAÇÕES
Claims (16)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, em forma de pó: (a) parecoxib sódico em uma quantidade total terapeuticamente eficaz constituindo 30% a 90% em peso, (b) um agente de tamponamento parenteralmente aceitável em uma quantidade de 10% a 60% em peso, e (c) outros ingredientes excipientes parenteralmente aceitáveis em uma quantidade total de 0 a 10% em peso, da composição; a referida composição sendo reconstituível em um líquido solvente parenteralmente aceitável para formar uma solução injetável.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico está presente em uma quantidade de 40% a 85% em peso da composição; e em que o agente de tamponamento está presente em uma quantidade de 20% a 50% em peso da composição.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico está presente em uma quantidade de 50% a 80% em peso da composição.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente no agente terapêutico e no agente de tamponamento.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente de tamponamento é selecionado de fosfatos de sódio e potássio, citratos de sódio e potássio, mono-, di-e trietanolaminas, trometamina e misturas dos mesmos.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o agente de tamponamento é selecionado de fosfatos de potássio e sódio dibásico e trometamina.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o agente de tamponamento é fosfato de sódio dibásico.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que, na reconstituição, tem um pH de 7 a 9.
9. Solução injetável, caracterizada pelo fato de ser preparada por reconstituição de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em um solvente parenteralmente aceitável.
10. Solução de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o solvente é um solvente aquoso.
11. Solução de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que tem pH de 7,5 a 8,5.
12. Solução de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o solvente aquoso contém dextrose e/ou cloreto de sódio.
13. Frasco selado, caracterizado pelo fato de que apresenta contida nele uma quantidade de dosagem unitária de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em uma condição estéril.
14. Frasco selado de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a composição compreende como o agente terapêutico parecoxib sódico em uma quantidade de dosagem de 1 mg a 200 mg.
15. Frasco selado de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a composição compreende como o agente terapêutico parecoxib sódico em uma quantidade de dosagem de 5 mg a 120 mg.
16. Frasco selado de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a composição compreende como o agente terapêutico parecoxib sódico em uma quantidade de dosagem de 10 mg a 100 mg.
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