EA006554B1 - Восстанавливаемая композиция для парентерального введения, содержащая ингибитор cox-2 (циклооксигеназа-2) - Google Patents

Восстанавливаемая композиция для парентерального введения, содержащая ингибитор cox-2 (циклооксигеназа-2) Download PDF

Info

Publication number
EA006554B1
EA006554B1 EA200301004A EA200301004A EA006554B1 EA 006554 B1 EA006554 B1 EA 006554B1 EA 200301004 A EA200301004 A EA 200301004A EA 200301004 A EA200301004 A EA 200301004A EA 006554 B1 EA006554 B1 EA 006554B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition
parecoxib
sodium
therapeutic agent
dose
Prior art date
Application number
EA200301004A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301004A1 (ru
Inventor
Тугрул Т. Карарли
Сандип Нема
Азиз Карим
Original Assignee
Фармасиа Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23075770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006554(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Фармасиа Корпорейшн filed Critical Фармасиа Корпорейшн
Publication of EA200301004A1 publication Critical patent/EA200301004A1/ru
Publication of EA006554B1 publication Critical patent/EA006554B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая композиция, содержащая в порошкообразной форме (а) по меньшей мере один водорастворимый терапевтический агент, выбранный из ряда, включающего способные избирательно ингибировать СОХ-2 лекарственные средства и их пролекарства и соли, например парекоксиб натрия, в терапевтически эффективном общем количестве от приблизительно 30 до приблизительно 90% в пересчете на массу композиции, (б) приемлемый для парентерального введения забуферивающий агент в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 60% в пересчете на массу композиции, и необязательно (в) другие пригодные для парентерального введения эксципиенты в общем количестве, не превышающем приблизительно 10% в пересчете на массу композиции. Композицию можно восстанавливать в пригодном для парентерального введения жидком растворителе, получая раствор для инъекции. Описан процесс лиофилизации для получения такой композиции.

Description

Настоящее изобретение относится к водорастворимым лекарственным средствам, обладающим способностью избирательно ингибировать циклооксигеназу-2 (СОХ-2), и их солям и пролекарствам, в частности, к парекоксибу, например, в форме его натриевой соли (парекоксиб натрия). Парекоксиб представляет собой водорастворимое пролекарство лекарственного средства валдекоксиб, обладающего способностью избирательно ингибировать СОХ-2. Более конкретно изобретение относится к композициям, которые можно вводить парентеральным путем, например путем инъекции, содержащим лекарственные средства, обладающие способностью избирательно ингибировать СОХ-2, их соли и пролекарства. Еще более конкретно изобретение относится к композициям, которые приготавливают в виде порошков, предназначенных для восстановления в водном носителе перед парентеральным введением. Изобретение относится также к способам получения таких восстанавливаемых композиций, терапевтическим методам, основанным на применении таких композиций и к применению таких композиций для приготовления лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
Предполагается, что ингибирование ферментов циклооксигеназ (СОХ) является одним из основных механизмов, посредством которого нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВС) оказывают характерные для них противовоспалительные, антипиретические и аналгезирующие действия путем ингибирования синтеза простагландина. Традиционные НСПВС, такие как кеторолак, диклофенак, напроксен и их соли, применяемые в терапевтических дозах, ингибируют как конститутивно экспрессируемую СОХ-1, так и связанную с воспалением или индуцируемую воспалением СОХ-2 изоформы циклооксигеназы. Ингибирование СОХ-1, продуцирующей простагландины, необходимые для нормальной клеточной функции, по видимому, обусловливает определенные побочные действия, связанные с применением традиционных НСПВС. В отличие от этого избирательное ингибирование СОХ-2, не сопровождающееся существенным ингибированием СОХ-1, приводит к противовоспалительному, антипиретическому, аналгезирующему и другим благоприятным терапевтическим действиям, при этом побочные действия минимальны или отсутствуют. Таким образом, наиболее важным достижением в данной области является создание лекарственных средств, обладающих способностью избирательно ингибировать СОХ-2, таких как целекоксиб и рофекоксиб, которые впервые поступили в продажу в 1999 г. Эти лекарственные средства выпускают в различных предназначенных для перорального введения дозируемых формах.
Для широкого спектра лекарственных средств в определенных ситуациях парентеральные пути введения, включая подкожную, внутримышечную и внутривенную инъекции, обладают многочисленными преимуществами по сравнению с пероральным введением. Например, при парентеральным введении лекарственного средства, как правило, терапевтически эффективная концентрация лекарственного средства в сыворотке крови достигается за более короткий промежуток времени, чем при пероральном введении. Это особенно характерно для внутривенной инъекции, когда лекарственное средство вводят непосредственно в кровоток. Парентеральное введение позволяет обеспечивать также более предсказуемые концентрации лекарственного средства в сыворотке крови, поскольку отсутствуют потери в желудочнокишечном тракте, обусловленные метаболизмом, связыванием с пищей и другими факторами. По этим причинам при парентеральном введении часто можно уменьшать дозы. Как правило, парентеральное введение является предпочтительным методом введения лекарственного средства в экстренных ситуациях, его применяют также при лечении пациентов, которые отказываются от лечения, находятся в бессознательном состоянии или по иным причинам неспособны или не желают принимать лекарственное средство пероральным путем.
Сравнительно небольшое количество видов НСПВС поступает в продажу в форме, пригодной для инъекций. Для парентерального введения можно применять не обладающие избирательным действием НСПВС, такие как трометаминовая соль кеторолака, которые являются эффективными аналгетиками, однако при этом возникают побочные действия, типичные для таких не обладающих избирательным действием НСПВС. Эти побочные действия включают образование язв в верхнем отделе желудочнокишечного тракта и кровотечение, прежде всего у пожилых пациентов; пониженную почечную функцию, что может приводить к задержке жидкости и обострению гипертензии; и ингибирование функции тромбоцитов, что потенциально создает предрасположенность пациента к повышенному кровотечению, например, при проведении хирургической операции. Такие побочные действия существенно ограничивают применение парентеральных композиций, не обладающих избирательным действием НСПВС.
Таким образом, дальнейший существенный прогресс в рассматриваемой области может быть достигнут путем разработки композиции лекарственного средства, обладающего избирательной ингибирующей активностью в отношении СОХ-2, которую можно вводить парентеральным путем.
Известен метод получения композиций для парентерального введения с помощью лиофилизации (сушка вымораживанием) водного раствора терапевтического агента (см., например, Кешшдои: Тйе 8с1епсе аиб Ртасбсе о£ Рйатшасу, изд-во Маск РиЬйкЫпд, 19-е изд. (1995), сс. 1544-1546. Согласно К.ештд1оп, к терапевтическому агенту часто добавляют эксципиенты для увеличения количества твердых частиц, так чтобы образовавшийся порошок было легче видеть, когда количество терапевтического
- 1 006554 агента очень мало. Считается идеальным, если «пробка» из высушенного продукта занимает практически такой же объем, что и исходный раствор. Для достижения этого содержание твердых частиц в исходном продукте должно составлять приблизительно от 5 до 25%. В качестве субстанций, наиболее пригодных для этой цели, которые, как правило, применяют в виде комбинации, используют фосфаты натрия и калия, лимонную кислоту, винную кислоту, желатин и углеводы, такие как декстроза, маннит и декстран (ΒοιηίπβΙοη. в упомянутом месте).
Парекоксиб, описанный в И8 5932598 на имя Та11еу и др., является представителем класса водорастворимых пролекарств лекарственных средств, обладающих способностью избирательно ингибировать СОХ-2. После введения пациенту парекоксиб быстро превращается в практически нерастворимое в воде лекарственное средство валдекоксиб, обладающее способностью избирательно ингибировать СОХ-2. Парекоксиб превращается также в валдекоксиб под действием воды, например после растворения в воде. Высокая растворимость парекоксиба в воде, прежде всего солей парекоксиба, таких как натриевая соль, по сравнению с обладающими наибольшей способностью избирательно ингибировать СОХ-2 лекарственными средствами, такими как целекоксиб и валдекоксиб, представляет интерес с точки зрения разработки содержащих парекоксиб композиций для парентерального применения. Парекоксиб, имеющий приведенную ниже структурную формулу (I), сам по себе обладает слабой ингибирующей активностью ίη νίίτο в отношении как СОХ-1, так и СОХ-2, в то время как валдекоксиб (II) обладает сильной ингибирующей активностью в отношении СОХ-2, но слабой ингибирующей активностью в отношении СОХ-1.
Известны другие растворимые в воде лекарственные средства, обладающие способностью избирательно ингибировать СОХ-2. Например, в патенте И8 6034256 на имя СаПег и др. описан ряд растворимых в воде бензопиранов, которые, как указано, можно применять в качестве лекарственных средств, обладающих способностью избирательно ингибировать СОХ-2, который включает (8)-6,8-дихлор-2(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту (III) и ее соли.
Хотя в целом указывается, что эти и другие обладающие способностью избирательно ингибировать СОХ-2 лекарственные средства и пролекарства можно применять путем парентерального введения, до сих пор не описана фармацевтически приемлемая композиция, содержащая такие лекарственные средства или пролекарства, которую можно вводить путем инъекции. Из приведенного ниже описания будет очевидно, что при попытке создать такую композицию, например, содержащую парекоксиб, специалист в данной области сталкивается с многочисленными проблемами. Настоящее изобретение позволяет решить эти проблемы.
Краткое изложение сущности изобретения
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в форме порошка, которая содержит (а) по меньшей мере один водорастворимый терапевтический агент, выбранный из ряда, включающего обладающие способностью избирательно ингибировать СОХ-2 лекарственные средства и их пролекарства и соли, в терапевтически эффективном суммарном количестве, составляющем от приблизительно 30 до приблизительно 90 мас.%, (б) приемлемый для парентерального введения забуферивающий агент в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 60 мас.% и необязательно (в) другие приемлемые для парентерального введения эксципиенты, общее количество которых не превышает приблизительно 10% в пересчете на массу композиции. Композицию можно восстанавливать в пригодном для парентерального введения жидком растворителе, предпочтительно в содержащей воду жидкости, для получения раствора, пригодного для инъекции.
Описанную выше композицию можно получать способом, предусматривающим стадию лиофилизации водного раствора, содержащего терапевтический агент, забуферивающий агент и необязательно другие эксципиенты с получением легко восстанавливаемого порошка; этот способ представляет собой еще один вариант осуществления настоящего изобретения.
- 2 006554
Еще один вариант осуществления изобретения относится к пригодному для инъекции раствору, который получают путем восстановления композиции.
Следующий вариант осуществления изобретения относится к готовому продукту, представляющему собой герметически закупоренный пузырек, содержащий в стерильных условиях стандартную дозу композиции.
Еще один вариант осуществления изобретения относится к способу лечения или предупреждения опосредуемого СОХ-2 заболевания или нарушения у пациента, который заключается в том, что (а) восстанавливают стандартную дозу композиции в физиологически приемлемом объеме пригодного для парентерального введения жидкого растворителя, получая раствор, пригодный для инъекции, и (б) раствор вводят путем парентеральной инъекции пациенту.
Во всех перечисленных выше вариантах осуществления наиболее предпочтительным терапевтическим агентов является водорастворимая соль парекоксиба. При создании изобретения неожиданно было установлено, что парекоксиб при парентеральном введении в результате превращения в валдекоксиб оказывает практически такое же противовоспалительное и аналгезирующее действие, что и сам валдекоксиб при введении в такой же дозе. Таким образом, еще одним вариантом осуществления изобретения является способ лечения или предупреждения опосредуемого СОХ-2 заболевания или нарушения у пациента, заключающийся в том, что пациенту парентерально вводят парекоксиб или его соль в дозе, причем доза парекоксиба в молярном соотношении равна терапевтически эффективной дозе валдекоксиба.
Следующим вариантом осуществления изобретения является готовый продукт, который представляет собой герметически закупоренный пузырек, содержащий стерильную композицию, которую можно вводить парентеральным путем, содержащую парекоксиб или его соль, где доза парекоксиба равна терапевтически эффективной дозе валдекоксиба.
Краткое описание чертежей
На прилагаемом к описанию чертеже представлены результаты описанного в примере 3 исследования фармакокинетических характеристик на человеке, иллюстрирующие средние концентрации валдекоксиба в плазме крови в течение периода времени 0-72 ч после (а) внутривенной (ί.ν.) инъекции 20 мг парекоксиба в виде болюса объемом 1 мл и (б) перорального введения 20 мг валдекоксиба в составе таблетки с быстрым высвобождением.
Подробное описание изобретения
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит в качестве терапевтического агента:
(а) водорастворимое лекарственное средство, обладающее способностью избирательно ингибировать СОХ-2, (б) водорастворимую соль лекарственного средства, обладающего способностью избирательно ингибировать СОХ-2, независимо от того, является ли лекарственное средство само по себе водорастворимым или нет, (в) водорастворимое пролекарство лекарственного средства, обладающего способностью избирательно ингибировать СОХ-2, независимо от того, является ли лекарственное средство само по себе водорастворимым или нет, или (г) водорастворимую соль пролекарства лекарственного средства, обладающего способностью избирательно ингибировать СОХ-2, независимо от того, является ли пролекарство само по себе водорастворимым или нет.
В композиции может присутствовать более одного терапевтического агента, но, как правило, предпочтительно включать в композицию только одно лекарственное средство, обладающее способностью избирательно ингибировать СОХ-2, или его пролекарство или соль. Композиция, содержащая пролекарство лекарственного средства, обладающего способностью избирательно ингибировать СОХ-2, или соль такого лекарственного средства или пролекарства, может содержать небольшие количества самого лекарственного средства, например, в том случае, если пролекарство или соль легко превращаются в лекарственное средство при производстве, хранении, обращении с ним или его применении.
Понятие «водорастворимый» применительно к терапевтическому агенту означает, что агент в терапевтически эффективном для пациента количестве растворим в воде при 20-25°С и при приемлемом для парентерального введения значении рН, при этом объем воды должен быть меньше максимального объема, приемлемого для парентерального введения стандартной дозы пациенту. Предпочтительные терапевтические агенты имеют растворимость в воде при 20°С и рН 7,4 более приблизительно 0,1 мг/мл. Более предпочтительные терапевтические агенты имеют растворимость в воде при 20°С и рН 7,4 более приблизительно 0,5 мг/мл.
Лекарственное средство, обладающее способностью избирательно ингибировать СОХ-2, применяемое согласно изобретению, или лекарственное средство, в которое применяемые согласно настоящему изобретению соль или пролекарство превращаются ίη νίνο, оказывают избирательное ингибирующее действие в отношении СОХ-2, по сравнению с действием в отношении СОХ-1, характеризующееся коэффициентом избирательности по меньшей мере 50, предпочтительно по меньшей мере 100. Такие лекарственные средства включают (но не ограничиваясь ими) соединения, описанные в перечисленных
- 3 006554 ниже патентах и публикациях, каждая из которых включена в настоящее описание в качестве ссылки.
Патент И8 5344991 на имя Κβίΐζ и Ы, патент И8 5380738 на имя Ыогтап и др., патент И8 5393790 на имя Κβίΐζ и др., патент И8 5401765 на имя Бее, патент И8 5418254 на имя Ниапд и Κβίΐζ, Патент И8 5420343 на имя Ко^ук и \Уе1ег. патент И8 5434178 на имя Та11еу и Вод1ег, патент И8 5436265 на имя В1аск и др., патент И8 5466823 на имя Та11еу и др., патент И8 5474995 на имя Эискагте и др., патент И8 5475018 на имя Бее и Вейепккате, патент И8 5486534 на имя Бее и др., патент И8 5510368 на имя Баи и др., патент И8 5521213 на имя Ргакй и др., патент И8 5536752 на имя Эискагте и др., патент И8 5543297 на имя Сготккк и др,. патент И8 5547975 на имя Та11еу и др., патент И8 5550142 на имя Эискагте и др., патент И8 5552422 на имя Саи1к1ег и др., патент И8 5585504 на имя Эектопб и др., патент И8 5593992 на имя Абатк и др., патент И8 5596008 на имя Бее, патент И8 5604253 на имя Баи и др., патент И8 5604260 на имя Сиау и Ы, патент И8 5616458 на имя Ыркку и др., патент И8 5616601 на имя Ккаппа и др., патент И8 5620999 на имя \Уе1ег и др., патент И8 5633272 на имя Та11еу и др., патент И8 5639780 на имя Баи и др., патент И8 5643933 на имя Та11еу и др., патент И8 5658903 на имя Абатк и др., патент И8 5668161 на имя Та11еу и др., патент И8 5670510 на имя Ниапд & Векх, патент И8 5677318 на имя Баи, патент И8 5681842 на имя Эе11апа и Сапе, патент И8 5686460 на имя Мсокн и др., патент И8 5686470 на имя \Уе1ег и др., патент И8 5696143 на имя Та11еу и др., патент И8 5710140 на имя Эискагте и др., патент И8 5716955 на имя Абатк и др., патент И8 5723485 на имя Сипдбг и Теи1оп, патент И8 5739166 на имя Κ^ίΐζ и др., патент И8 5741798 на имя на имя Бхиег и др., патент И8 5756499 на имя Абатк и др., патент И8 5756529 на имя 1каккоп и Та11еу, патент И8 5776967 на имя Кгей и др., патент И8 5783597 на имя Веегк и ХУлсШес патент И8 5789413 на имя В1аск и др., патент И8 5807873 на имя Νί сок-ΐί и Теи1оп, патент И8 5817700 на имя Пике и др., патент И8 5830911 на имя Рабк и др., патент И8 5849943 на имя А1кшкоп и ХУапд, патент И8 5859036 на имя 8аг1оп и др., патент И8 5861419 на имя Пике и др., патент И8 5866596 на имя 8аг1оп и Теи1оп, патент И8 5869524 на имя Рабк, патент И8 5869660 на имя Абатк и др., патент И8 5883267 на имя Воккеп и др., патент И8 5892053 на имя Ζΐιί и др., патент И8 5922742 на имя В1аск и др., патент И8 5929076 на имя Абатк и Саг1д1ра11, процитированный выше патент И8 593298, патент И8 5935990 на имя Ккаппа и др., патент И8 5945539 на имя Наги1а и др., патент И8 5958978 на имя Υатаζак^ и др., патент И8 5968958 на имя Сиау и др., патент И8 5972950 на имя Мсокц и Теи1оп, патент И8 5973191 на имя Матей и Ка1ди1каг, патент И8 5981576 на имя Ве11еу и др., патент И8 5994381 на имя Наги1а и др., патент И8 6002014 на имя Наги1а и др., патент И8 6004960 на имя Б1 и др., патент И8 6005000 на имя Норрег и др., патент И8 6020343 на имя Ве11еу и др., патент И8 6020347 на имя Эе Ба^1о и Надтапп, процитированный выше патент И8 6034256, патент И8 6040319 на имя Сог1еу и др., патент И8 6040450 на имя Эау1ек и др., патент И8 6046208 на имя Абатк и др., патент И8 6046217 на имя Рпекеп и др., патент И8 6057319 на имя В1аск и др., патент И8 6063804 на имя Эе Ыап1еш1 и др., патент И8 6063807 на имя Скакпег бе Баккаишеге и Вгоцие!, патент И8 6071954 на имя Бе В1апс и др., патент И8 6077868 на имя Соок и др., патент И8 6077869 на имя 8ш и ХУасЫес патент И8 6083969 на имя Регго и др., патент И8 6096753 на имя 8рокг и др., патент И8 6133292 на имя ХУапд и др.
Международная заявка на патент XVО 94/15932, Международная заявка на патент XVО 96/19469, Международная заявка на патент ХУО 96/26921, Международная заявка на патент ХУО 96/31509, Международная заявка на патент ХУО 96/36623, Международная заявка на патент ХУО 96/38418, Международная заявка на патент ХУО 97/03953, Международная заявка на патент ХУО 97/10840, Международная заявка на патент XVО 97/13755, Международная заявка на патент XVО 97/13767, Международная заявка на патент XVО 97/25048, Международная заявка на патент XVО 97/30030, Международная заявка на патент XVО
97/34882, Международная заявка на патент АО 97/46524, Международная заявка на патент №О
98/04527, Международная заявка на патент АО 98/06708, Международная заявка на патент №О
98/07425, Международная заявка на патент ХХ'О 98/17292, Международная заявка на патент №О
98/21195, Международная заявка на патент ХХ'О 98/22457, Международная заявка на патент №О
98/32732, Международная заявка на патент №О 98/41516, Международная заявка на патент №О
98/43966, Международная заявка на патент №О 98/45294, Международная заявка на патент №О
98/47871, Международная заявка на патент №О 99/01130, Международная заявка на патент №О
99/01131, Международная заявка на патент №О 99/01452, Международная заявка на патент №О
99/01455, Международная заявка на патент №О 99/10331, Международная заявка на патент №О
99/10332, Международная заявка на патент №О 99/11605, Международная заявка на патент №О
99/12930, Международная заявка на патент №О 99/14195, Международная заявка на патент №О
99/14205, Международная заявка на патент №О 99/15505, Международная заявка на патент №О
99/23087, Международная заявка на патент №О 99/24404, Международная заявка на патент №О
99/25695, Международная заявка на патент №О 99/35130, Международная заявка на патент №О
99/61016, Международная заявка на патент №О 99/61436, Международная заявка на патент №О
99/62884, Международная заявка на патент №О 99/64415, Международная заявка на патент №О
00/01380, Международная заявка на патент №О 00/08024, Международная заявка на патент №О
00/10993, Международная заявка на патент №О 00/13684, Международная заявка на патент №О
00/18741, Международная заявка на патент №О 00/18753, Международная заявка на патент №О
00/23426, Международная заявка на патент №О 00/24719, Международная заявка на патент №О
- 4 006554
00/26216, Международная заявка на патент АО 00/31072, Международная заявка на патент АО 00/40087, Международная заявка на патент АО 00/56348, заявка на европейский патент 0799823, заявка на европейский патент 0846689, заявка на европейский патент 0863134, заявка на европейский патент 0985666.
Предпочтительным лекарственным средством для применения согласно изобретению, обладающим способностью избирательно ингибировать СОХ-2, или лекарственным средством, в которое ΐπ νίνο превращается применяемые согласно изобретению его соль или пролекарство, является соединение формулы (IV)
где А обозначает заместитель, выбранный из ряда, включающего частично ненасыщенный или ненасыщенный гетероциклил и частично ненасыщенные или ненасыщенные карбоциклические кольца, предпочтительно гетероциклильную группу, выбранную из ряда, включающего пиразолил, фуранонил, изоксазолил, пиридинил, циклопентенонил и пиридазинонил;
X обозначает О, 8 или СН2;
η обозначает 0 или 1;
К1 обозначает по меньшей мере один заместитель, выбранный из ряда, включающего гетероциклил, циклоалкил, циклоалкенил и арил, и он необязательно замещен в пригодном для замещения положении одним или несколькими радикалами, выбранными из ряда, включающего алкил, галоалкил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, гидроксил, гидроксиалкил, галоалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкил, алкилсульфинил, галоген, алкокси и алкилтио;
К2 обозначает метил, амино или аминокарбонилалкил;
К3 обозначает один или несколько радикалов, выбранных из ряда, включающего гидридо, галоген, алкил, алкенил, алкинил, оксо, циано, карбоксил, цианоалкил, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонил, циклоалкил, арил, галоалкил, гетероциклил, циклоалкенил, аралкил, гетероциклилалкил, ацил, алкилтиоалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, аралкенил, алкоксиалкил, арилтиоалкил, арилоксиалкил, аралкилтиоалкил, аралкоксиалкил, алкоксиаралкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонил, аминокарбонилалкил, алкиламинокарбонил, Ν-ариламинокарбонил, №алкил-Л-ариламинокарбонил, алкиламинокарбонилалкил, карбоксиалкил, алкиламино, Νариламино, Ν-аралкиламино, №алкил-Л-аралкиламино, №алкил-Л-ариламино, аминоалкил, алкиламиноалкил, Ν-ариламиноалкил, Ν-аралкиламиноалкил, №алкил-Л-аралкиламиноалкил, Ν-алкил-Париламиноалкил, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, аминосульфонил, алкиламиносульфонил, Ν-ариламиносульфонил, арилсульфонил и Ν-ί··υι<Η.ι-Νариламиносульфонил, причем К3 необязательно замещен в пригодном для замещения положении одним или несколькими радикалами, выбранными из ряда, включающего алкил, галоалкил, циано, карбоксил, алкоксикарбонил, гидроксил, гидроксиалкил, галоалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкил, алкилсульфинил, галоген, алкокси и алкилтио; и
К4 выбирают из гидридо и галогена.
Для приготовления композиций по изобретению особенно пригодны водорастворимые соли, пролекарства и соли и пролекарств, обладающих способностью избирательно ингибировать СОХ-2 лекарственных средств, имеющих формулу (V)
где К5 обозначает метил или аминогруппу, К6 обозначает водород или С1-С4алкил или алкоксигруппу, X' обозначает Ν или СК7 , где К7 обозначает водород или галоген, и Υ и Ζ независимо друг от друга обозначают смежные атомы углерода или азота 5-6-членного кольца, которое необязательно в одном или нескольких положениях замещено оксогруппой, галогеном, метилом или галометилом, или его изомер или таутомер. Такими предпочтительными 5-6-членными кольцами являются циклопентаноновые, фураноновые, метилпиразольные, изоксазольные и пиридиновые кольца, замещенные не более чем в одном положении.
В качестве примера следует отметить, что при приготовлении композиций по изобретению можно
- 5 006554 применять водораствормые соли, пролекарства и соли пролекарств целекоксиба, деракоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1она и 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)пиридазинона, наиболее предпочтительно валдекоксиба. Особенно предпочтительным пролекарством валдекоксиба для применения в композициях по изобретению является парекоксиб, более предпочтительно его водорастворимая соль, например парекоксиб натрия.
Парекоксиб, применяемый в композициях и способах по изобретению, можно получать, например, как описано в процитированном выше патенте И8 5932598.
В композициях по изобретению можно применять также соединения формулы (VI)
где X обозначает О, 8 или Ы-(низш.)алкил, В8 обозначает (низш.)галоалкил, В обозначает водород или галоген, В10 обозначает водород, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоалкокси, (низш.)аралкилкарбонил, (низш.)диалкиламиносульфонил, (низш.)алкиламиносульфонил, (низш.)аралкиламиносульфонил, (низш.)гетероаралкиламиносульфонил или 5-6-членный азотсодержащий гетероциклосульфонил, и В11 и В12 независимо друг от друга обозначают водород, галоген, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или арил; и их фармацевтически приемлемые соли.
Особенно предпочтительным соединением формулы (VI) является (8)-6,8-дихлор-2(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота, прежде всего в форме ее водорастворимой соли, например натриевой соли. Это соединение можно получать, например, как описано в процитированном выше патенте И8 6034256.
Общее количество одного или нескольких терапевтических агентов, выбранных из числа описанных выше агентов, которые присутствуют в композиции по изобретению в виде восстанавливаемого порошка, составляет от приблизительно 30 до приблизительно 90%, предпочтительно от приблизительно 40 до приблизительно 85% и более предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 80%, в пересчете на массу композиции.
Забуферивающий агент, который присутствует в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 60%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 60% и более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 50% в пересчете на массу композиции, как правило, представляет собой основной эксципиент. В одном из вариантов осуществления изобретения композиция в виде восстанавливаемого порошка практически полностью состоит из терапевтического агента и забуферивающего агента.
Забуферивающий агент, который выбирают для обеспечения необходимого значения рН композиции после восстановления в физиологически приемлемом объеме пригодного для парентерального введения жидкого растворителя, является (а) пригодным для парентерального введения, (б) совместимым с терапевтическим агентом, полностью растворяясь в жидком растворителе, и (в) создает среду, в которой терапевтический агент сохраняет приемлемую химическую стабильность, по меньшей мере, в течение приблизительно одного часа после восстановления. Приемлемые забуферивающие агенты можно выбирать, например, из ряда, включающего фосфаты натрия и калия, цитраты натрия и калия, моно-, ди- и триэтаноламины, 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол (трометамин), и т.д., и их смеси. Предпочтительными забуферивающими агентами являются вторичные кислые фосфаты натрия и калия и трометамин. Наиболее предпочтительным забуферивающим агентом является вторичный кислый фосфат натрия, например безводный вторичный кислый фосфат натрия, его гептагидрат, додекагидрат и т. д.
В одном из вариантов осуществления изобретения значение рН композиции после восстановления составляет от приблизительно 7 до приблизительно 9, предпочтительно от приблизительно 7,5 до приблизительно 8,5, например приблизительно 8. При необходимости значение рН можно регулировать путем включения в состав композиции в дополнение к забуферивающему агенту небольшое количество кислоты, например фосфорной кислоты, и/или основания, например гидроксида натрия.
Эксципиенты, отличные от забуферивающего агента, если они присутствуют, составляют не более приблизительно 10%, предпочтительно не более приблизительно 5%, в пересчете на массу композиции до восстановления. В контексте настоящего описания понятие «эксципиент» включает все не обладающие терапевтической активностью компоненты композиции за исключением воды. В одном из вариантов осуществления изобретения практически отсутствуют эксципиенты, отличные от забуферивающего агента.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что в состав композиции важно включать не более приблизительно 10 мас.%, предпочтительно не более приблизительно 5 мас.% ингредиен- 6 006554 тов, отличных от забуферивающих агентов, которые обычно применяют в качестве наполнителей в восстанавливаемых композициях для парентерального введения, или наиболее предпочтительно совсем не использовать такие ингредиенты. В частности, предпочтительно не включают в состав композиции широко применяемый наполнитель маннит или, если он присутствует, то в количестве не превышающем приблизительно 10%, предпочтительно не превышающем приблизительно 5% в пересчете на массу композиции. Согласно настоящему изобретению предполагается, что в результате минимизации количества таких наполнителей, прежде всего маннита, или полного их исключения из состава композиции можно обеспечивать приемлемую химическую стабильность терапевтического агента.
В композицию необязательно можно включать один или несколько консервантов в количестве приблизительно до 0,5 мас.%. Примерами консервантов, которые можно применять, являются метилпарабен, пропилпарабен, фенол и бензиловый спирт.
Композиция в виде восстанавливаемого порошка по изобретению предпочтительно содержит менее приблизительно 5, более предпочтительно менее приблизительно 2 и наиболее предпочтительно менее приблизительно 1 мас.% воды. Как правило, содержание влаги составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 1 мас.%. Количество воды особенно важно поддерживать на таком низком уровне в том случае, когда терапевтический агент имеет тенденцию разлагаться или превращаться в менее растворимую форму в присутствии воды. В композициях по изобретению в виде порошка терапевтический агент сохраняет приемлемую химическую стабильность, по меньшей мере, в течение приблизительно 30 дней, предпочтительно, по меньшей мере, в течение приблизительно 6 мес., наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в течение приблизительно 2 лет при хранении в герметически закупоренном пузырьке при комнатной температуре (приблизительно 20-25°С).
Приемлемая химическая стабильность в контексте настоящего описания означает, что композиция после определенного промежутка времени (составляющего, например, приблизительно 30 дней, приблизительно 6 мес. или приблизительно 2 г) удовлетворяет требованиям стандартного теста в отношении химической чистоты терапевтического агента, что, например, может требоваться для получения разрешения к применению у контролирующих компетентных органов. Примером такого теста является правило 5% примесей в целом, 1% примеси для отдельного компонента, согласно которому композиция, содержащая тестируемое лекарственное средство, должна содержать в целом не более 5% примесей и не более 1% примесей для каждого из компонентов.
Если терапевтический агент представляет собой парекоксиб, например, в форме парекоксиба натрия, то с течением времени в композиции может происходить его частичное превращение в валдекоксиб. Поскольку валдекоксиб сам по себе является терапевтически активным в качестве обладающего способностью избирательно ингибировать СОХ-2 лекарственного средства (в действительности терапевтическая эффективность парекоксиба зависит от его превращения в организме в валдекоксиб), то такое превращение не приводит к снижению терапевтического действия. Однако, поскольку валдекоксиб имеет очень низкую растворимость в воде, то целесообразно минимизировать такое превращение до восстановления, так чтобы гарантировать полное растворение терапевтического агента. Как правило, нежелательно, чтобы в растворе, предназначенном для парентерального введения, присутствовали частицы, обусловленные наличием значительных количеств валдекоксиб.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что превращение парекоксиба в валдекоксиб в композиции в виде восстанавливаемого порошка можно существенно понизить путем уменьшения содержания или предпочтительно устранения из состава композиции наполнителей, таких как маннит. Это проиллюстрировано в приведенных ниже примерах 1 и 2. Композиции по изобретению, содержащие не более 10 мас.% эксципиентов, отличных от забуферивающих агентов, характеризуются очень высокой степенью химической стабильности парекоксиба, как показано в примере 1, в то время как для композиций, которые имеют более высокие содержания эксципиентов, отличных от забуферивающих агентов, характерна более высокая степень превращения парекоксиба в валдекоксиб, как это проиллюстрировано в примере 2.
Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция в виде предназначенного для инъекции раствора, который получают как указано в настоящем описании путем восстановления композиции в виде порошка в приемлемом для парентерального введения растворителе, предпочтительно в водном растворителе. В составе композиции в виде таких растворов терапевтический агент может иметь ограниченную химическую стабильность, в этом случае предпочтительно восстанавливать композицию за небольшой промежуток времени, например за один час до ее введения. В других случаях терапевтический агент может обладать относительно высокой степенью химической стабильности в растворе и в этих случаях введение через небольшой промежуток времени после восстановления не имеет решающего значения.
Если терапевтический агент представляет собой парекоксиб, например в форме парекоксиба натрия, то с течением времени в водном растворе может происходить его частичное превращение в практически нерастворимый валдекоксиб, в результате чего образуются твердые частицы. Как указано выше, наличие твердых частиц в предназначенных для инъекции формах, является нежелательным; таким образом, в том конкретном случае, когда применяют содержащие парекоксиб композиции по изобретению,
- 7 006554 растворы для инъекции предпочтительно вводят через короткий промежуток времени после восстановления, например, в течение приблизительно одного часа.
Скорость превращения парекоксиба в валдекоксиб в водной среде можно существенно замедлять, поддерживая значение рН среды на уровне приблизительно 7 или выше. Кроме того, значение рН оказывает существенное воздействие на растворимость в воде самого парекоксиба натрия. Например, равновесная растворимость при 20°С возрастает от 1,0 мг/мл при рН 7,3 до 18 мг/мл при рН 7,8 и до 220 мг/мл при рН 8,2. С использованием более высоких концентраций можно получать также перенасыщенные растворы парекоксиба натрия. Предпочтительно значение рН, обеспечивающее физиологическую приемлемость, высокую кратковременную химическую стабильность и высокую растворимость парекоксиба натрия составляет от приблизительно 7,5 до приблизительно 8,5, более предпочтительно от приблизительно 7,8 до приблизительно 8,2, например приблизительно 8,0.
Для восстановления композиции в виде порошка по изобретению можно применять любой известный пригодный для парентерального введения жидкий растворитель. Можно применять воду для инъекций, но, как правило, используют гипотонический раствор. В соответствии с этим, как правило, применяют водный раствор, содержащий растворенное вещество, такое как декстроза или хлорид натрия. Например, можно применять предназначенный для инъекций 0,9%-ный раствор хлорида натрия И8Р (Фармакопея США), бактериостатический предназначенный для инъекций 0,9%-ный раствор хлорида натрия И8Р, предназначенный для инъекций, 5%-ный раствор декстрозы И8Р и предназначенный для инъекций, содержащий 5% декстрозы и 0,45% хлорида натрия раствор И8Р. Содержащий лактат раствор Рингера И8Р для инъекций является менее пригодным, по крайней мере в том случае, когда терапевтический агент представляет собой парекоксиб натрия вследствие тенденции к образованию кристаллов.
Пригодный объем жидкого растворителя для восстановления зависит от возраста и веса тела пациента, растворимости и величины дозы терапевтического агента и других факторов, но он, как правило, составляет от приблизительно 0,25 до приблизительно 5 мл, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 мл. Например, в случае парекоксиба натрия дозу 20 мг, как правило, можно легко восстанавливать в 1 мл любого из указанных выше жидких растворителей, в то время как для дозы 40 мг, как правило, требуется объем жидкого растворителя, составляющий 2 мл.
Композиция в виде порошка по изобретению предпочтительно имеет достаточную пористость для обеспечения быстрого растворения терапевтического агента при восстановлении в жидком растворителе. Высокую степень пористости можно достигать при использовании описанного ниже способа получения порошка. Такой способ представляет собой еще один вариант осуществления настоящего изобретения и он представлен в настоящем описании применительно конкретно к парекоксибу натрия и гептагидрату вторичного кислого фосфата натрия; однако следует понимать, что способ можно легко адаптировать к другим терапевтическим агентам и/или другим забуферивающим агентам по изобретению.
Согласно этому способу парекоксиб натрия и гептагидрат вторичного кислого фосфата натрия, используемый в качестве забуферивающего агента, растворяют в воде, получая водный раствор. Предпочтительно в качестве растворителя применяют воду для инъекций. Парекоксиб натрия и забуферивающий агент присутствуют в растворе в концентрациях по отношению к каждому другому компоненту, которые соответствуют требуемым относительным концентрациям этих ингредиентов в конечной композиции. Абсолютные концентрации этих ингредиентов не имеют решающего значения; однако с точки зрения эффективности способа, как правило, предпочтительно, чтобы концентрация парекоксиба натрия была такой, чтобы композицию можно было легко приготавливать, не рискуя превысить предел растворимости. При необходимости на этой стадии можно добавлять другие ингредиенты. Последовательность добавления не имеет решающего значения, но наиболее предпочтительно добавлять парекоксиб натрия в последнюю очередь для того, чтобы гарантировать быстрое и полное растворение.
Раствор необязательно, но предпочтительно стерилизуют, например, пропуская через один или несколько стерилизующих фильтров, и затем определенные количества вносят в один или несколько пузырьков. В каждом пузырьке находится определенное количество раствора, содержащего требуемую стандартную дозу парекоксиба натрия. Пузырьки снабжают пробками для лиофилизации, которые имеют отверстия для осуществления сублимации. Предпочтительно пузырьки и пробки являются стерильными и заполнение производят в асептических условиях.
Затем закупоренные пузырьки помещают в лиофилизационную камеру и содержимое пузырьков подвергают лиофилизации, предпочтительно с использованием цикла, состоящего из трех фаз.
На первой фазе цикла лиофилизации раствор в каждом пузырьке замораживают до температуры ниже температуры стеклования раствора. Для композиций по изобретению, содержащих парекоксиб натрия и вторичный кислый фосфат натрия, температура стеклования составляет приблизительно -20°С. Температуру стеклования можно измерять с помощью любого метода, известного в данной области, например путем исследования высушенного вымораживанием продукта с помощью микроскопа или путем измерения электрического сопротивления. Температуры, пригодные для этой стадии вымораживания, как правило, составляют от приблизительно -30 до приблизительно -60°С, например, от приблизительно -40 до приблизительно -50°С. Температуру постепенно понижают от комнатной температуры до требуемой температуры вымораживания, как правило, в течение периода времени от приблизительно 1 до при
- 8 006554 близительно 5 ч, более предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 4 ч. Затем температуру выдерживают на уровне температуры вымораживания, как правило, в течение периода времени от приблизительно 0,5 до приблизительно 24 ч, более предпочтительно от приблизительно 0,75 до приблизительно 3 ч.
Согласно предпочтительному процессу лиофилизации на фазе вымораживания температуру сначала сравнительно быстро понижают от комнатной температуры до приблизительно -20°С, например, в течение периода времени от приблизительно 0,25 до приблизительно 1 ч, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 0,75 ч. Затем температуру понижают более медленно от приблизительно -20 до приблизительно -30°С, например, в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 4 ч, более предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 3 ч. Не вдаваясь в теорию, можно предполагать, что такое медленное понижение температуры гарантирует полное замораживание раствора. Затем температуру сравнительно быстро понижают от приблизительно -30°С до конечной температуры вымораживания, предпочтительно до -40°С, например, в течение периода времени от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 ч, более предпочтительно от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,5 ч. Было установлено, что использование описанной выше состоящей из таких стадий фазы вымораживания обеспечивает получение конечного твердого лиофилизированного продукта без признаков растрескивания.
На второй фазе цикла лиофилизации осуществляют сушку вымораживанием, создавая вакуум в камере для лиофилизации. В настоящем описании эта фаза называется фазой «первичной сушки». Как правило, можно применять вакуум от приблизительно 25 до приблизительно 500 мкм рт.ст. (от приблизительно от 25 до приблизительно 500 мТорр), предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 300 мкм рт.ст. В процессе первичной сушки температуру постепенно повышают, необязательно используя процесс, состоящий из стадий, отделенных друг от друга периодами, в течение которых температура поддерживается на постоянном уровне. Предпочтительно вакуум поддерживают с помощью продувки азотом. На этой фазе происходит сублимация льда из замороженного раствора, в результате чего образуется частично высушенный осадок.
На фазе первичной сушки согласно предпочтительному процессу лиофилизации температуру сначала повышают от температуры вымораживания, равной, например, приблизительно -40°С, до приблизительно 0°С в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 4 ч, и затем выдерживают приблизительно при 0°С в течение продолжительного периода времени, например в течение периода, составляющего от приблизительно 6 до приблизительно 12 ч, предпочтительно от приблизительно 8 до приблизительно 10 ч. На фазе первичной сушки предпочтительно используют вакуум от приблизительно 150 до приблизительно 300 мкм рт.ст.
На третьей фазе цикла лиофилизации сушку завершают в вакууме. Эта фаза называется в настоящем описании как фаза «вторичной сушки». В этом случае также, как правило, используют вакуум от приблизительно 25 до приблизительно 500 мкм рт.ст., предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 300 мкм рт.ст., который предпочтительно поддерживают с помощью продувки азотом. На фазе вторичной сушки температуру повышают предпочтительно до уровня, превышающего комнатную температуру, например, до приблизительно 40°С, удаляя оставшуюся влагу, в результате чего получают порошок, имеющий содержание влаги менее приблизительно 5 мас.%, предпочтительно менее приблизительно 2 мас.%, более предпочтительно менее приблизительно 1 мас.%.
В предпочтительном процессе лиофилизации на фазе вторичной сушки температуру сначала повышают от приблизительно 0°С до приблизительно 40°С в течение периода времени, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 4 ч, предпочтительно от приблизительно 1,5 до приблизительно 3 ч, и затем выдерживают на уровне приблизительно 40°С в течение промежутка времени от приблизительно 3 до приблизительно 12 ч, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 8 ч. Предпочтительно на фазе вторичной сушки вакуум составляет от приблизительно 150 до приблизительно 300 мкм рт. ст. На последней стадии фазы вторичной сушки, когда температуру поддерживают на уровне приблизительно 40°С, вакуум необязательно понижают до уровня, составляющего от приблизительно 25 до приблизительно 75 мкм рт. ст.
Продолжительность цикла лиофилизации, как правило, составляет от приблизительно 18 до приблизительно 36 ч. Увеличение продолжительности цикла, как правило, не оказывает вредного влияния на качество конечного продукта, однако увеличивает стоимость процесса. Наилучшее соотношение качество продукта/экономичность процесса можно определять с помощью процедуры тестирования на основе представленной в настоящем описании информации, и оно может варьироваться в зависимости от нескольких факторов, включая конкретное используемое для лиофилизации оборудование, точный состав композиции и концентрацию применяемых ингредиентов в лиофилизированном растворе, выбранный терапевтический агент и забуферивающий агент и т.д. Однако было установлено, что, как правило, можно использовать циклы продолжительностью от приблизительно 18 до приблизительно 24 ч. Было установлено, что в случае композиций парекоксиба натрия, содержащих в качестве забуферивающего агента вторичный кислый фосфат натрия, уменьшение продолжительности цикла существенно ниже 18 ч, например до 16,5 ч, приводит к увеличению случаев осаждения конечного продукта, что, в свою очередь,
- 9 006554 является неблагоприятным фактором для достижения требуемого быстрого растворения при восстановлении.
После завершения цикла лиофилизации вакуум убирают и температуре дают вернуться к комнатной температуре. Затем на пузырьки надевают крышки и герметизируют для предотвращения повторной абсорбции влаги из атмосферы и для сохранения стерильности.
Еще одним вариантом осуществления изобретения является готовый продукт, представляющий собой герметически закупоренный пузырек, предпочтительно стеклянный пузырек, в котором в стерильных условиях содержится стандартная доза указанной в описании композиции в виде порошка. Конкретным вариантом осуществления изобретения является такой готовый продукт, который получают описанным выше способом. Пузырек предпочтительно имеет объем, достаточный для восстановления композиции ίη δίίυ. Было установлено, что, как правило, целесообразно использовать объемы от приблизительно 1 до приблизительно 10 мл, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 5 мл.
В контексте настоящего описания понятие «пузырек» обозначает любой контейнер небольшого размера, имеющий крышку, который можно использовать для упаковывания, предпочтительно в стерильных условиях, стандартной дозы порошка, предназначенного для восстановления. Следует понимать, что под объем изобретения подпадают также эквивалентные формы упаковки, такие как ампула, одноразовый шприц и картридж шприцев.
Пузырек необязательно может иметь два отделения, в одном из которых содержится восстанавливаемый порошок, а в другом содержится жидкий растворитель в количестве, достаточном для растворения порошка. В таком пузырьке два отделения разделены диафрагмой, содержащей прокладку для предотвращения контакта порошка и жидкости до тех пор пока пузырек не будет готов для применения. При применении жидкость приводят в контакт с порошком путем удаления или прокалывания прокладки любым пригодным способом, например с помощью устройства, такого как плунжер, который оказывает давление на иглу или продвигает ее через прокладку. Примерами таких имеющих несколько отделений пузырьков являются имеющий две камеры картридж для шприца и имеющий две камеры пузырек, поступающий в продажу под товарным знаком ΛοΙ-Ο-ΥίαΙ® фирмы Рйагтааа Согрогабоп.
Величина стандартной дозы композиции в виде порошка по изобретению, пригодная для использования или внесения в пузырек для получения готового продукта по изобретению, представляет собой дозу, которая включает количество терапевтического агента, достаточное для достижения благоприятного терапевтического действия при парентеральном введении пациенту, имеющему состояние или нарушение, опосредуемое СОХ-2. Например, в случае композиции по изобретению, содержащей парекоксиб натрия, можно применять стандартную дозу, содержащую от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 120 мг и более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг, например, приблизительно 20, приблизительно 40 или приблизительно 80 мг, парекоксиба. Если применяют терапевтический агент, отличный от парекоксиба, то пригодная терапевтическая доза представляет собой дозу, эквивалентную в терапевтическом отношении указанным выше диапазонам доз парекоксиба.
Композиции по изобретению можно применять для лечения и предупреждения очень широкого спектра опосредуемых СОХ-2 нарушений, включающих (но не ограничивающихся ими) нарушения, сопровождающиеся воспалением, болью и/или лихорадкой. Такие композиции особенно пригодны в качестве противовоспалительных агентов, например, при лечении артрита, причем они обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что они оказывают существенно меньшие побочные действия, чем композиции, содержащие традиционные НСПВС, не обладающие избирательным действием в отношении СОХ-2 по сравнению с СОХ-1. В частности, композиции по изобретению обладают более низкой токсичностью в отношении желудочно-кишечного тракта и вызывают меньшее раздражение желудочно-кишечного тракта, в том числе образование язв и кровотечение в верхнем отделе желудочнокишечного тракта, по сравнению с композициями, содержащими традиционные НСПВС. Таким образом, композиции по изобретению можно применять, в частности, в качестве альтернативных лекарственных средств по отношению к традиционным НСПВС, в тех случаях, когда такие НСПВС противопоказаны, например, для пациентов, страдающих пептической язвой, гастритом, региональным энтеритом, неспецифическим язвенным колитом, дивертикулитом или имеющих повторяющуюся историю желудочнокишечных повреждений; желудочно-кишечное кровотечение, нарушения, связанные с коагуляцией, включая анемию, например, гипопротромбинемию, гемофилию или другие нарушения, связанные с кровотечением; заболевание почек; или вводить пациентам перед проведением хирургической операции или пациентам, которым вводят антикоагулянты.
Предложенные композиции можно применять для лечения широкого разнообразия связанных с артритом заболеваний, включающих (но не ограничиваясь ими) ревматоидный артрит, спондилоартропатию, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и ювенильный ревматоидный артрит.
Такие композиции можно применять для лечения астмы, бронхита, менструальных спазм, преждевременных родов, тендинита, бурсита, аллергического неврита, инфекции, вызванной цитомегаловирусом, апоптоза, включая вызванный ВИЧ апоптоз, люмбаго, заболевания печени, включая гепатит, со
- 10 006554 стояния, связанные с заболеванием кожи, такие как псориаз, экзема, угри, ожоги, дерматит и повреждение, обусловленное ультрафиолетовым излучением, включая солнечную эритему, и воспаление после операции, в том числе после хирургической операции на глазу, такой как операция по поводу катаракты или операция на хрусталике глаза.
Такие композиции можно применять для лечения состояний, связанных с желудочно-кишечным трактом, таких как воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром воспаленной толстой кишки и неспецифический язвенный колит.
Такие композиции можно применять для лечения воспаления в случае таких болезней, как мигрень, нодозный периартериит, тиреоидит, апластическая анемия, болезнь Ходжкина, склередема, ревматическая лихорадка, диабет типа I, нейромышечное заболевание суставов, в том числе тяжелая псевдопаралитическая миастения, заболевание белого вещества, в том числе рассеянный склероз, саркоидоз, нефротический синдром, синдром Бехчета, полимиозит, гингивит, нефрит, гиперчувствительность, отек после повреждения, включая отек головного мозга, ишемия миокарда и т.п.
Такие композиции можно применять также для лечения глазных заболеваний, включая (но не ограничиваясь ими) такие воспалительные заболевания, как эндофтальмит, эписклерит, ретинит, иридит, циклит, хороидит, кератит, конъюнктивит и блефарит, воспалительные заболевания более чем одной части глаза, например ретинохороидит, иридоциклит, иридоциклохороидит (также обозначаемый как увеит), кератоконъюнктивит, блефароконъюнктивит и т.д.; других опосредуемых СОХ-2 ретинопатий, включая диабетическую ретинопатию; глазную фотофобию; острую травму любой ткани глаза, включая травму после хирургического вмешательства, например после операции по поводу катаракты или хирургического вмешательства, связанного с трансплантацией роговицы; воспаление глаза после хирургической операции; миоза, возникающего в ходе операции; отторжения трансплантата роговицы; глазной неоваскуляризации, например неоваскуляризации сетчатки после повреждения или инфекции; дегенерации желтого пятна; кистоидного отека желтого пятна; ретролентальной фиброплазии; неоваскулярной глаукомы; и глазной боли.
Такие композиции можно применять для лечения легочных воспалений, таких как воспаления, связанные с вирусными инфекциями и кистозным фиброзом, и для резорбции костной ткани, обусловленной, например, остеопорозом.
Такие композиции можно применять для лечения определенных нарушений центральной нервной системы, таких как деменция коры головного мозга, включая болезнь Альцгеймера, нейродегенерацию и повреждение центральной нервной системы в результате «удара», ишемии и травмы. В контексте настоящего изобретения понятие «лечение» включает частичное или полное ингибирование деменций, включая болезнь Альцгеймера, васкулярную деменцию, деменцию после нескольких инфарктов, пресенильную деменцию, деменцию, вызванную употреблением алкоголя и старческую деменцию.
Такие композиции можно применять также для лечения аллергического ринита, респираторного дистресс-синдрома, синдрома эндотоксинового бактериально-токсического шока и заболевания печени.
Такие композиции можно применять также для лечения боли, включая (но не ограничиваясь ими) послеоперационную боль, зубную боль, мышечную боль и боль, обусловленную раком. Например, такие композиции можно применять для облегчения боли, лихорадки и воспаления при различных состояниях, включая ревматическую лихорадку, грипп и другие вирусные инфекции, в том числе насморк, боль в нижней части спины и в шее, дисменоррею, головную боль, зубную боль, растяжения и повреждения, вызванные большой нагрузкой, миозит, невралгию, синовит, аритрит, включая ревматоидный артрит, дегенеративные заболевания суставов (остеоартит), подагру и анкилозирующий спондилит, бурсит, ожоги и травму после хирургического вмешательства и операций на зубах.
Такие композиции можно применять для лечения и предупреждения сопровождающихся воспалением сердечно-сосудистых заболеваний, включая заболевания сосудов, заболевание коронарной артерии, аневризму, отторжение трансплантатов сосудов, артериосклероз, атеросклероз, включая атеросклероз трансплантата сердца, инфаркт миокарда, эмболию, «удар», тромбоз, включая венозный тромбоз, стенокардию, включая нестабильную стенокардию, воспаление коронарных бляшек, воспаление, индуцированное бактериальной инфекцией, включая воспаление, индуцированное бактериями р. СЫатуФа, воспаление, индуцированное вирусной инфекцией, и воспаление, связанное с хирургическими вмешательствами, такими как трансплантация сосудов, включая хирургическое вмешательство по поводу шунтирования коронарной артерии, процедуры реваскуляризации, включая пластическую операцию на сосудах, введение стента, эндаректомию или другие инвазивные процедуры, затрагивающие артерии, вены и капилляры.
Такие композиции можно применять для лечения связанных с ангиогенезом нарушений у пациента, например, для ингибирования ангиогенеза опухоли. Указанные композиции можно применять для лечения неоплазий, включая метастазы; офтальмологических состояний, таких как отторжение трансплантата роговицы, неоваскуляризация глаза, неоваскуляризация сетчатки, включая неоваскуляризацию, вызванную повреждением или инфекцией, диабетическую ретинопатию, дегенерацию желтого пятна, ретролентальную фиброплазию и неоваскулярную глаукому; язвенные заболевания, такие как язва желудка; патологические, но не злокачественные состояния, такие как гемангиомы, включая детские гемангиомы, ан
- 11 006554 гиофиброму носоглотки и аваскулярный некроз кости; и нарушения женской репродуктивной системы, такие как эндометриоз.
Такие композиции можно применять для предупреждения и лечения доброкачественных и злокачественных опухолей и неоплазий, включая рак, такой как колоректальный рак, рак головного мозга, рак кости, неоплазию эпителиальных клеток (эпителиальная карцинома), такую как карцинома базальных клеток, аденокарцинома, рак желудочно-кишечного тракта, такой как рак губы, рак полости рта, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак желудка, рак ободочной кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы, рак кожи, такой как плоскоклеточный рак и базально-клеточный рак, рак предстательной железы, рак клеток почки и другие известные виды рака, поражающие эпителиальные клетки в организме. Предполагается, что композиции по изобретению предпочтительно можно применять для лечения неоплазий, таких как рак желудочно-кишечного тракта, эзофагит Барретта, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак легкого, рак молочной железы и рак кожи. Такие композиции можно применять также для лечения фиброза, вызванного лучевой терапией. Такие композиции можно применять для лечения пациентов, имеющих аденоматозные полипы, включая семейные аденоматозные полипы (САП). Кроме того, такие композиции можно применять для предупреждения образования полипов у пациентов, имеющих риск возникновения САП.
Такие композиции ингибируют индуцируемое простаноидами сокращение гладких мышц путем ингибирования синтеза сократительных простаноидов и поэтому их можно применять для лечения дисменореи, преждевременных родов, астмы и нарушений, связанных с эозинофилией. Их можно применять также для снижения потери костной ткани у женщин в постменопаузальном периоде (например, для лечения остеопороза) и для лечения глаукомы.
Предпочтительно композиции по изобретению применяют для лечения ревматоидного артрита и остеоартрита, для общего контроля боли (в частности, боли после челюстно-лицевой хирургии, боли после общей хирургической операции, боли после ортопедической хирургии и острых вспышек остеоартрита), для лечения болезни Альцгеймера и для химиотерапевтического предупреждения рака ободочной кишки.
Помимо того, что композиции по изобретению можно применять для лечения людей, их можно применять также в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных, сельскохозяйственных животных и т.п., прежде всего млекопитающих. Более предпочтительно композиции по изобретению применяют для лечения опосредуемых СОХ-2 заболеваний у лошадей, собак и кошек.
Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическому способу лечения состояния или нарушения, для которого показано лечение с применением лекарственного средства, обладающего способностью ингибировать СОХ-2, который заключается в том, что пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят парентеральным путем восстановленную композицию по изобретению. Схема приема лекарственного средства для предупреждения, облегчения или ослабления состояния или нарушения предпочтительно предусматривает введение один или два раза в день, но ее можно модифицировать с учетом различных факторов. Они включают тип, возраст, вес тела, пол и диету и медицинское состояние пациента, а также природу и серьезность заболевания. Таким образом, применяемая в действительности схема приема лекарственного средства может варьироваться в широких пределах и поэтому может отличаться от указанных выше предпочтительных схем приема лекарственных средств.
Лечение можно начинать с использованием указанной выше схемы приема лекарственного средства. Как правило, лечение продолжают при необходимости в течение периода времени от нескольких недель до нескольких месяцев или лет до тех пор пока состояние или нарушение не будет контролироваться или не будет устранено. Оценку эффективности терапевтического лечения пациентов с помощью восстановленной композиции по изобретению можно проводить, осуществляя наблюдение обычным образом с помощью любого из методов, известных в данной области. Непрерывный анализ данных, получаемых при таком наблюдении, позволяет модифицировать лечебные схемы в процессе лечения с целью того, чтобы в любой момент времени можно было вводить оптимальные с точки зрения эффективности дозы и можно было оценивать продолжительность лечения. Таким образом, в процессе терапевтического лечения лечебную схему и схему применения лекарственного средства можно изменять рациональным образом для того, чтобы вводить наименьшее количество композиции, обеспечивающее удовлетворительную эффективность, и продолжать введение только в течение такого промежутка времени, который является необходимым для успешного лечения состояния или нарушения.
В контексте настоящего описания понятие «введение парентеральным путем» означает инъекцию или инфузию композиции в кожу или через кожу пациента и включает внутрикожное, подкожное, внутримышечное, внутривенное, интрамедуллярное, внутрисуставное, интрасиновиальное, интраспинальное, внутриоболочечное и внутрисердечное введение. Для осуществления такого введения можно применять любые известные устройства для парентеральной инъекции или инфузии лекарственных средств.
Было установлено, что парекоксиб при парентеральном введении человеку быстро и полностью превращается в валдекоксиб. При создании изобретения неожиданно было установлено, что даже в том случае, когда требуется быстрое наступление терапевтического действия, то терапевтически эффектив
- 12 006554 ная доза парекоксиба, например в форме парекоксиба натрия, представляет собой дозу, равную терапевтически эффективной дозе валдекоксиба, вводимого пероральным путем. В контексте настоящего описания понятие равный означает одинаковое в молярном отношении или одинаковое абсолютное количество (например, в массовом отношении). Исходя из молекулярных масс, можно считать, что при полном превращении 1 мг парекоксиба образуется приблизительно 0,85 мг валдекоксиба. Для практических целей не является большой ошибкой, если считать, что 1 мг парекоксиба эквивалентен 1 мг валдекоксиба.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ лечения опосредуемого СОХ-2 заболевания у человека, заключающийся в том, что пациенту вводят парентерально парекоксиб или его соль в дозе, в которой содержание парекоксиба равно терапевтически эффективной дозе валдекоксиба. Предпочтительно парекоксиб или его соль, например натриевую соль, вводят в суточной дозе от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг. Более предпочтительно суточные дозы составляют от приблизительно 5 до приблизительно 120 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг, например приблизительно 20, приблизительно 40 или приблизительно 80 мг парекоксиба.
Наиболее неожиданные результаты, полученные в одном из исследований, которые проиллюстрированы на чертеже, свидетельствуют о том, что происходит такое быстрое и полное превращение парекоксиба в валдекоксиб при парентеральном, например внутривенном введении парекоксиба человеку, которое обеспечивает существенно более быстрое достижение пика концентрации валдекоксиба в плазме крови, чем при пероральном введении равной дозы самого валдекоксиба в форме с быстрым высвобождением.
Еще одним объектом изобретения является готовый продукт, представляющий собой герметически закупоренный пузырек, предпочтительно стеклянный пузырек, содержащий стерильную композицию, предназначенную для парентерального введения, которая содержит парекоксиб или его соль в дозе, в которой содержание парекоксиба равно терапевтически эффективной дозе валдекоксиба. Предпочтительно доза составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг, более предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 120 мг и наиболее предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг, например, приблизительно 20, приблизительно 40 или приблизительно 80 мг. Предпочтительно парекоксиб присутствует в виде парекоксиба натрия. Пузырек необязательно может представлять собой пузырек, имеющий несколько отделений, как описано выше.
Кроме того, способы терапевтического лечения по изобретению включают совместную терапию с использованием парекоксиба или композиции по изобретению в сочетании с одним или несколькими лекарственными средствами, выбранными из ряда, включающего среди прочего опиоиды и другие аналгетики, в том числе наркотические аналгетики, антагонисты μ-рецептора, антагонисты к-рецептора, не обладающие наркотическим действием (т.е., не вызывающие привыкания) аналгетики, ингибиторы поглощения моноаминов, агенты, регулирующие аденозин, каннабиноидные производные, антагонисты вещества Р, антагонисты рецептора нейрокинина-1 и блокаторы натриевых каналов. Предпочтительные способы совместного терапевтического лечения предусматривают совместное применение композиции по изобретению и одного или нескольких соединений, выбранных из ряда, включающего ацеклофенак, ацеметацин, е-ацетамидокапроновую кислоту, ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетилсалициловую кислоту (аспирин), 8-аденозилметионин, алкклофенак, алфентанил, аллилпродин, алминопрофен, алоксиприн, альфапродин, бис(ацетилсалицилат) алюминия, амфенак, аминохлортеноксазин, 3амино-4-гидроксимасляная кислоту, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, амиксетрин, салицилат аммония, ампироксикам, амтолметингуацил, анилеридин, антипирин, салицилат антипирина, антрафенин, апазон, бендазак, бенорилат, беноксапрофен, бензпиперилон, бензидамин, бензилморфин, бермопрофен, безитрамид, а-бисаболол, бромфенак, пара-бромацетанилид, ацетат 5-бромсалициловой кислоты, бромосалгенин, буцетин, буклоксовую кислоту, буколом, буфексамак, бумадизон, бупренорфин, бутацетин, бутибуфен, бутофанол, ацетилсалицилат кальция, карбамазепин, карбифен, карпрофен, карсалам, хлорбутанол, хлортеноксазин, салицилат холина, цинхофен, цинметацин, цирамадол, клиданак, клометацин, клонитазен, клониксин, клопирак, клов, кодеин, метилбромид кодеина, фосфат кодеина, сульфат кодеина, кропропамид, кротетамид, десоморфин, дексоксоксадрол, декстроморамид, дезоцин, диампромид, диклофенак натрия, дифенамизол, дифенпирамид, дифлунизал, дигидрокодеин, дигидрокодеинонэнолацетат, дигидроморфин, ацетилсалицилат дигидроксиалюминия, дименоксазол, димефгептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, дипроцетил, дипирон, дитазол, дроксикам, эморфазон, энфенамовую кислоту, эпиризол, эптазоцин, этерсалат, этензамид, этогептазин, этоксазен, этилметилтиамбутен, этилморфин, этодолак, этофенамат, этонитазен, эвгенол, фелбинак, фенбуфен, фенклонзиовую кислоту, фендосал, фенопрофен, фентанил, фентиазак, фепрадинол, фепразон, флоктафенин, флуфенамовую кислоту, флуноксапрофен, флуоресон, флупиртин, флупроквазон, флурбипрофен, фосфосал, гентизиновая кислота, глафенин, глюкаметацин, гликольсалицилат, гвайязулен, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, ибуфенак, ибупрофен, ибупроксам, салицилат имидазола, индометацин, индопрофен, исофезолак, исоладол, изометадон, изониксин, изоксепак, изоксикам, кетобемидон, кетопрофен, кеторолак, пара-лактофенетид, лефетамин, леворфанол, лофентанил, лоназолак, лорноксикам, локсопрофен, ацетилсалицилат лизина, ацетилсалицилат магния, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, меперидин, мептазинол, месаламин, метазоцин, гидрохлорид метадона, метотримепразин,
- 13 006554 метизиновую кислоту, метофолин, метопон, мофебутазон, мофезолак, моразон, морфин, гидрохлорид морфина, сульфат морфина, салицилат морфина, мирофин, набуметон, налбуфин, 1-нафтилсалицилат, напроксен, нарцеин, нефопам, никоморфин, нифеназон, нифлумовую кислоту, нимесульфид, 5'-нитро-2'пропоксиацетанилид, норлеворфанол, норметадон, нормофин, норпипанон, олсалазин, опиум, оксацепрол, оксаметацин, оксапрозин, оксикодон, оксиморфон, оксифенбутазон, папаверетум, паранилин, парсалмид, пентазоцин, перисоксал, фенацетин, фенадоксон, феназоцин, гидрохлорид феназопиридина, феноколл, феноперидин, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилбутазон, фенилсалицилат, фенирамидол, пикетопрофен, пиминодин, пипебузон, пиперилон, пипрофен, пиразолак, пиритрамид, пироксикам, пранопрофен, проглуметацин, прогептазин, промедол, пропацетамол, пропирам, пропоксифен, пропифеназон, проквазон, протизиновую кислоту, рамифеназон, ремифентанил, метилсульфат римазолия, салацемид, салицин, салициламид, салициламид орто-уксусной кислоты, салицилсерную кислоту, салсалт, салверин, симетрид, салицилат натрия, суфентанил, сульфасалазин, сулиндак, супероксиддисмутазу, супрофен, суксибузон, талнифлумат, тенидап, теноксикам, терофенамат, тетрацдрин, тиазолинбутазон, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, тилидин, тиноридин, толфенамовую кислоту, толметин, трамадол, тропесин, виминол, ксенбуцин, ксимопрофен, залтопрофен и зомепирак (см. ТНе Мегск 1пбех. Ткегареибс Са1с/огу аиб В1о1од1са1 Асйубу 1ибех, ред. 8. Вибауап, 12-е изд., (1996), сс. с Ткег-2 по ТНег-3 и Ткег-12 (аналгезия (зубная), аналгезия (с применением наркотических средств), аналгезия (без применения наркотических средств), противовоспалительные лекарственные средства (нестероидные)).
Особенно предпочтительные терапевтические способы совместного лечения предусматривают применение парекоксиба или комбинации по изобретению в сочетании с опиоидом, более конкретно, с опиоидом, представляющим собой кодеин, меперидин, морфин или их производное.
Лекарственное средство, применяемое при совместном терапевтическом лечении с использованием парекоксиба или композиции по изобретению, можно вводить любым путем, например парентерально, перорально, местно и т. п.
Примеры
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его изобретение.
Пример 1.
Согласно описанному ниже методу получали композиции в виде восстанавливаемого порошка, обозначенные в настоящем описании как композиции А-Г, которые содержали парекоксиб натрия в дозах, соответствующих 5, 10, 20 и 40 мг парекоксиба.
Сначала приготавливали растворы для лиофилизации, имеющие составы, указанные в табл. 1. Растворы для лиофилизации А-Г соответствуют композициям А-Г, соответственно.
Таблица 1. Состав растворов А-Г для лиофилизации
Ингредиент А Б В Г
парекоксиб натрия (мг) 5,30 10,59 21,18 42,36
гептагидрат вторичного кислого фосфата натрия (мг) 0,67 1,34 2,68 5,36
фосфорная кислота, 1М в количестве, необходимом для регулирования значения рН
гидроксид натрия, 1 н. в количестве, необходимом для регулирования значения рН
вода для инъекций ΙΙ8Ρ, до получения объема (мл) 1 1 1 2
Для приготовления каждого из указанных выше растворов для лиофилизации гептагидрат вторичного кислого фосфата натрия растворяли в соответствующем объеме воды для инъекций и значение рН полученного раствора доводили до 8,1 с помощью 1М фосфорной кислоты. В этом растворе растворяли парекоксиб натрия. Значение рН проверяли и при необходимости повторно регулировали с помощью 1М фосфорной кислоты или 1н. гидроксида натрия и объем доводили требуемого объема путем добавления воды, получая раствор для лиофилизации. Объем каждого приготовленного раствора был достаточным для получения нескольких стандартных доз композиций (1 или 2 мл раствора на стандартную дозу, как указано в табл. 1).
Раствор для лиофилизации пропускали через два стерилизующих фильтра типа Оигароге® с размером пор 0,2 мкм и 1 или 2 мл раствора вносили в асептических условиях в необработанные апирогенные прозрачные стеклянные пузырьки типа I объемом, соответственно, 2 или 5 мл. Количество содержимого отмеряли путем взвешивания. Средняя плотность каждого раствора для нескольких партий составляла 1,005 г/мл. С помощью специального теста было установлено, что парекоксиб натрия не связывается со стерилизующими фильтрами.
Пузырьки неплотно закупоривали стерилизированными пробками для лиофилизации (имеющими отверстия для осуществления сублимации) и помещали в предварительно стерилизованную камеру для лиофи
- 14 006554 лизации и проводили цикл лиофилизации. Типичный цикл описан в табл. 2. Для заполнения свободного пространства в пузырьках и для устранения вакуума после завершения цикла использовали стерильный азот. Пузырьки полностью закрывали пробками, когда они находились в камере. После удаления из камеры пузырьки сразу герметично запечатывали съемными алюминиевыми крышками путем обжимания каждого пузырька и затем хранили при комнатной температуре в защищенном от света месте.
Таблица 2. Типичный цикл лиофилизации
Фаза Описание
Замораживание От комнатной температуры до -50°С в течение 1,75 ч выдерживание при -50°С в течение 7,0 ч
Первичная сушка От -50°С до 15°С в течение 1,5 ч Выдерживание при 15°С в течение 2,25 ч От 15°С до 45°С в течение 1,0 ч Выдерживание при 45°С в течение 16,5 ч Вакуум 300 мкм рт. столба
Вторичная сушка От 45°С до комнатной температуры в течение 5,0 ч вакуум 300 мкм рт. столба
Общая продолжительность цикла 36 ч
При использовании полученных композиций А-Г в пузырьках образовывались продукты, имеющие хороший внешний вид, т. е. характеризующиеся отсутствием трещин или слипания осадка. По данным анализа методом дифракции рентгеновских лучей на порошке (ПХРД) продукты имели аморфную структуру. Даже после хранения при 70°С в течение 12 недель ПХРД-анализ показал, что не произошло изменения физической структуры продуктов, и не было обнаружено слипания.
Композиции А, Б и В (5, 10 и 20 мг парекоксиба) анализировали в отношении остаточного содержания воды и содержания валдекоксиба, которое является показателем химической стабильности. Анализ содержания валдекоксиба с помощью ЖХВР проводили с использованием свежеприготовленных образцов и образцов, хранившихся в течение 12 недель при 70°С. Данные, приведенные в табл. 3, свидетельствуют об очень высокой химической стабильности, характеризующейся тем, что даже после хранения в течение 12 месяцев при высокой температуре образуется менее 0,5% валдекоксиба.
Таблица 3. Стабильность композиций А-В
Параметр А Б В
вода (%), свежеприготовленный образец 1.6 1.4 0.8
валдекоксиб (%), свежеприготовленный образец 0,06 0,07 0,03
валдекоксиб (%), после хранения в течение 12 недель при 70°С 0,45 0,37 0,36
Для композиции Г (40 мг парекоксиба) определяли значение рН и остаточное количество воды и с помощью ЖХВР определяли содержание парекоксиба и валдекоксиба в случае свежеприготовленной композиции и после хранения в течение 4, 8 и 12 недель при различных температурах.
Данные, приведенные в таблице 4, свидетельствуют об очень высокой химической стабильности, характеризующейся тем, что даже после хранения в течение 12 месяцев при высокой температуре образуется менее 0,5% валдекоксиба. Процентные содержания парекоксиба и валдекоксиба даны в пересчете на действующее вещество без эксципиента.
Таблица 4. Стабильность композиции Г
Температура хранения и промежуток времени, через который производили отбор образцов Парекоксиб % Валдекоксиб % Вода % РН
Свежеприготовленный 97,4 0,03 1,00 7,9
40°С, 4 недели 97,1 0,03 1,06 8,0
40°С, 8 недель 96,4 0,03 1,08 7,8
40°С, 12 недель 96,9 0,04 1,29 7,8
55°С, 4 недели 96,8 0,05 1,03 8,0
55°С, 8 недель 96,8 0,07 0,84 7,8
55°С, 12 недель 95,4 0,09 0,87 7,9
70С, 4 недели 973 0,14 0,90 8.0
- 15 006554
Температура хранения и промежуток времени, через который производили отбор образцов Парекоксиб % Валдекоксиб % Вода % РН
70°С, 8 недель 96,6 0,20 0,77 7,8
70°С, 12 недель Нет данных 0,36 Нет данных Нет данных
Композиции А-В восстанавливали в 1 мл, а композицию Г в 2 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия для инъекций И8Р. Лиофилизированные продукты растворялись очень быстро.
Пример 2.
Композиции в виде восстанавливаемого порошка, обозначенные как композиции Д-К, каждая из которых содержала парекоксиб натрия в количестве, соответствующем 20 мг парекоксиба, приготавливали как описано ниже. Сначала готовили растворы для лиофилизации, имеющие составы, указанные в таблице 5. Растворы для лиофилизации Д-К соответствуют композициям Д-К. Получение растворов и композиций в виде лиофилизированного порошка осуществляли согласно методу получения композиций А-Г, описанному в примере 1.
Следует отметить, что каждая из композиций Д-К содержала более приблизительно 10% ингредиентов, представляющих собой эксципиенты, отличные от забуферивающего агента (вторичный кислый фосфат натрия или трометамин). Эти композиции представлены в настоящем описании для целей сравнения.
Таблица 5. Составы растворов Д-К для лиофилизации
Ингредиент____________ парекоксиб натрия (мг) вторичный кислый фосфат натрия (мг)______________ трометамин (мг)_________ маннит (мг)_____________ глицин (мг)______________ полиэтиленгликоль 4000 _ сульфобутил-βциклодекстрин (мг)______ соляная кислота, 1н.
Количество, необходимое для регулировки значения рН
Количество, необходимое для регулировки значения рН
1 1 1 1
Ингредиент________ гидроксид натрия, 1 н.
вода для инъекций и8Р, до объема (мл)
Проводили анализ содержания парекоксиба и валдекоксиба в свежеприготовленных композициях Д-К и после 4 недель хранения при различных температурах. Процентное содержание парекоксиба и валдекоксиба представлено в табл. 6 в пересчете на действующее вещество без учета эксципиента.
Таблица 6. Стабильность композиций Д-К
Параметр д Е Ж 3 И К
парекоксиб (%), свежеприготовленный 99,00 99,40 104,3 102,2 90,46 99,86
парекоксиб (%)> 5°С, 4 недели 95,71 95,76 100,0 98,04 90,17 98,76
парекоксиб (%), 55°С, 4 недели 98,79 99,00 98,37 98,03 87,57 97,41
парекоксиб (%), 70°С? 4 недели 87,60 98,00 82,77 92,81 85,58 90,00
валдекоксиб (%), свежеприготовленный 0,19 0,17 0,25 0,26 0,16 0,20
валдекоксиб (%), 5°С, 4 недели 0,20 0,12 0,19 0,19 0,13 0,14
валдекоксиб (%), 55°С, 4 недели 1,43 0,26 1,72 1,38 0,43 1,04
валдекоксиб (%)3 70°С? 4 недели 9,03 0,89 15,08 5,26 0,95 8,81
Следует отметить, что композиции Д-К обладали более низкой химической стабильностью по сравнению с композициями А-Г по изобретению. Композиции Е и И, каждая из которых содержала 30 мг
- 16 006554 маннита в дополнение к вторичному кислому фосфату натрия, обладали наибольшей стабильностью по сравнению с композициями, которые тестировали в этом примере, но тем не менее для них была характерна намного большая степень превращения парекоксиба в валдекоксиб, чем для композиций А-Г после хранения в течение 4 недель при 55 или 70°С. Химическая стабильность композиций Д, Ж, З и К оказалась неприемлемо низкой.
Кроме того, ни одна из композиций Д-К не обладала способностью к быстрому растворению при восстановлении. При попытках восстановления композиции оказалось, что композиция И, которая содержала в дополнение к манниту и вторичному кислому фосфату натрия 200 мг полиэтиленгликоля 4000, характеризовалась очень медленной и плохой растворимостью.
Пример 3.
Концентрацию валдекоксиба в плазме крови людей определяли с помощью фармакокинетического исследования. 11-ти здоровым взрослым добровольцам вводили путем однократной внутривенной инъекции (ί.ν.) дозу 20 мг парекоксиба в форме парекоксиба натрия в виде болюса объемом 1 мл, или они принимали перорально однократную дозу 20 мг валдекоксиба в форме таблетки с быстрым высвобождением в сочетании с 240 мл воды. Добровольцы выпивали 180 мл воды через один, два и три часа после приема лекарственного средства.
Концентрацию валдекоксиба в плазме крови определяли с помощью принятого метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЖХВР). На чертеже представлена средняя концентрация валдекоксиба в плазме в течение периода времени от 0 до 24 ч после обработки.
Максимальная концентрация валдекоксиба в плазме крови при введении парекоксиба натрия внутривенным путем достигалась быстрее, чем при пероральном введении валдекоксиба.
Пример 4.
В одном центре осуществляли рандомизированное проводимое вслепую с дублированием исследование с использованием однократной дозы на параллельных группах, применяя в качестве контроля плацебо, в течение 24 ч; общее количество пациентов составляло 224 (по 56 в каждой группе обработки), которые нуждались в удалении двух ретинированных зубов мудрости с применением резекции кости, причем пациенты представляли собой мужчин и женщин в возрасте от 18 до 45 лет включительно, которым внутривенно вводили однократную превентивную дозу 20, 40 или 80 мг парекоксиба или плацебо в 4 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия.
Начиная с момента времени, составляющего 30 мин после завершения хирургической операции, уровень боли оценивали каждые 2 ч в течение 24 ч у пациентов за исключением тех, которые не отошли от действия обезболивающего средства. Уровень боли у пациентов оценивали по 0-3-балльной шкале и на основе таблицы, содержащей показатели от «отсутствия боли» до «острая боль». По требованию пациента применяли экстренное введение лекарственных средств. Пациента просили оценить эффективность медицинского средства в отношении облегчения боли пациента во время последнего опроса или непосредственно перед экстренным применением лекарственного средства.
Время до экстренного применения лекарственного средства (ВЭП) анализировали с помощью метода, применяемого для анализа выживаемости. Среднее время до экстренного применения лекарственного средства для каждой группы обработки вычисляли с помощью алгоритма оценки на основе метода наименьших квадратов Каплана-Мейера, с учетом модификаций, описанных у МШег в 8ιΐΓνίν;·ι1 Апа1у§к. Ыете Уогк, изд-во 1окп ^11еу & 8оп§ (1981); сс. 74-75. 95%-процентные доверительные интервалы для среднего времени до указанного события рассчитывали с помощью метода 81топ & Ьее, Сапсег Тгеа1. Кер. 66 (1982), сс. 37-42. ВЭП для пациентов, для которых не требовалась экстренное применение лекарственного средства в течение 24-часового периода наблюдения, принимали за 24 ч. Для пациентов, которых исключали по причинам, не связанным с экстренным введением лекарственного средства, в качестве ВЭП принимали промежуток времени, после которого их исключали из исследования.
На основе данных о среднем значении ВЭП (табл. 7) можно сделать вывод о том, что однократные дозы парекоксиба, составляющие 20, 40 и 80 мг, приводили к более продолжительному ВЭП, чем плацебо. Средние значения ВЭП при использовании доз парекоксиба, составляющих 40 и 80 мг, несущественно отличались друг от друга, но они оба существенно превышали ВЭП при использовании дозы парекоксиба, составляющей 20 мг.
Доля пациентов, для которых требовалось экстренное применение лекарственных средств (данные также представлены в табл. 7), в группах, которым вводили парекоксиб, была существенно меньше, чем в группе, которой вводили плацебо; при этом не было обнаружено существенных различий в отношении указанного параметра между группами, которым вводили парекоксиб в дозах 40 и 80 мг.
- 17 006554
Таблица 7. Время до экстренного применения лекарственного средства (ВЭП)
Группа обработки Среднее значение ВЭП 95%-ный доверительный интервал Пациенты, которые экстренно применяли лекарственное средство
Плацебо 2 ч 51 мин 2 ч 16 мин — 3 ч 16 мин 93%
Парекоксиб 20 мг 6 ч17 мин 4 ч 04 мин - 11 ч 17 мин 78%
Парекоксиб 40 мг >24 ч 11 ч 04 мин - >24 ч 48%
Парекоксиб 80 мг 12 ч 00 мин 6 ч 24 мин — 16 ч 37 мин 59%
Баллы, которыми пациенты оценивали эффективность тестируемого лечения, в каждой из подвергавшейся лечению парекоксибом групп, были существенно выше, чем баллы, которые давали в группе, получавшей плацебо; при этом не было выявлено существенной разницы между группами, которым вводили 40 и 80 мг. 92% пациентов, в группе, которой вводили парекоксиб в дозе 40 мг, оценили тестируемый способ лечения как хороший или отличный.

Claims (40)

1. Фармацевтическая композиция, включающая в порошкообразной форме:
(а) по меньшей мере один водорастворимый терапевтический агент, выбранный из ряда, включающего обладающие способностью избирательно ингибировать СОХ-2 лекарственные средства, их пролекарства и соли, в терапевтически эффективном общем количестве от приблизительно 30 до приблизительно 90% в пересчете на массу композиции, (б) приемлемый для парентерального введения забуферивающий агент в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 60% в пересчете на массу композиции и (в) другие пригодные для парентерального введения ингредиенты в общем количестве от нуля до приблизительно 10% в пересчете на массу композиции; где указанную композицию можно восстанавливать в пригодном для парентерального введения жидком растворителе, получая раствор для инъекции.
2. Композиция по п.1, где терапевтический агент включает водорастворимую соль, пролекарство или соль пролекарства лекарственного средства, обладающего способностью избирательно ингибировать СОХ-2, выбранного из ряда, включающего целекоксиб, деракоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб, 2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентенон и 2-(3,4-дифторфенил)-4-(3гидрокси-3-метил-1 -бутокси)-5 - [4-(метилсульфонил)фенил] -3-(2Н)-пиридазинон.
3. Композиция по п.1, где терапевтический агент включает водорастворимую соль, пролекарство или соль пролекарства валдекоксиба.
4. Композиция по п.1, где терапевтический агент включает парекоксиб или его соль.
5. Композиция по п.1, где терапевтический агент включает парекоксиб натрия.
6. Композиция по п.1, где терапевтический агент представляет собой (8)-6,8-дихлор-2(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоновую кислоту или ее водорастворимую соль.
7. Композиция по любому из пп.1-6, где терапевтический агент присутствует в количестве от приблизительно 40 до приблизительно 85%, предпочтительно от приблизительно 50 до приблизительно 80%, в пересчете на массу композиции.
8. Композиция по любому из пп.1-6, где забуферивающий агент присутствует в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 60%, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 50% в пересчете на массу композиции.
9. Композиция по любому из пп.1-6, состоящая практически только из терапевтического агента и забуферивающего агента.
10. Композиция по любому из пп.1-6, где забуферивающий агент выбирают из ряда, включающего фосфаты натрия и калия, цитраты натрия и калия, моно-, ди- и триэтаноламины, трометамин и их смеси.
11. Композиция по любому из пп.1-6, где забуферивающий агент выбирают из ряда, включающего вторичные кислые фосфаты натрия и калия и трометамин.
12. Композиция по любому из пп.1-6, где забуферивающий агент представляет собой вторичный кислый фосфат натрия.
13. Композиция по любому из пп.1-6, которая после восстановления имеет значение рН от приблизительно 7 до приблизительно 9.
14. Композиция по любому из пп.1-6, которая обладает достаточной пористостью для обеспечения быстрой растворимости терапевтического агента при ее восстановлении.
- 18 006554
15. Раствор для инъекций, полученный путем восстановления композиции по любому из пп.1-6 в приемлемом для парентерального введения растворителе.
16. Раствор по п.15, где растворитель представляет собой водный растворитель.
17. Раствор по п.16, имеющий значение рН от приблизительно 7,5 до приблизительно 8,5.
18. Раствор по п.16, где водный растворитель содержит декстрозу и/или хлорид натрия.
19. Готовое изделие, представляющее собой герметически закупоренный пузырек, содержащий в стерильных условиях количество композиции по любому из пп.1-6, соответствующее стандартной дозе.
20. Готовое изделие по п.19, где композиция включает применяемый в качестве терапевтического агента парекоксиб натрия в дозе, соответствующей количеству парекоксиба от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 120 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг.
21. Готовое изделие по п.19, где пузырек представляет собой пузырек, имеющий несколько отделений.
22. Способ получения восстанавливаемой композиции, обладающей способностью избирательно ингибировать СОХ-2, предусматривающий стадию лиофилизации водного раствора, который включает:
(а) по меньшей мере один терапевтический агент, выбранный из ряда, включающего обладающие способностью избирательно ингибировать СОХ-2 лекарственные средства и его пролекарства и соли, в терапевтически эффективном общем количестве, составляющем от приблизительно 30 до приблизительно 90% в пересчете на массу композиции, (б) приемлемый для парентерального введения забуферивающий агент в количестве от приблизительно 5 до приблизительно 60% в пересчете на массу композиции и (в) другие пригодные для парентерального введения эксципиенты в общем количестве от нуля до приблизительно 10% в пересчете на массу композиции за исключением воды;
в результате чего после осуществления стадии лиофилизации образуется легко восстанавливаемый порошок.
23. Способ по п.22, где терапевтический агент представляет собой парекоксиб натрия.
24. Способ по п.23, где забуферивающий агент представляет собой вторичный кислый фосфат натрия.
25. Способ по п.24, где перед стадией лиофилизации раствор приготавливают путем растворения парекоксиба натрия и вторичного кислого фосфата натрия в воде для инъекции, стерилизуют и затем вносят в пузырьки в таких количествах, при которых объем раствора, находящийся в каждом пузырьке, содержит стандартную дозу парекоксиба натрия, и пузырьки помещают в камеру для лиофилизации.
26. Способ по п.25, где на стадии приготовления раствора парекоксиб натрия добавляют в последнюю очередь.
27. Способ по любому из пп.24-26, где стадия лиофилизации включает фазу замораживания, фазу первичной сушки и фазу вторичной сушки.
28. Способ по п.27, где:
(а) на фазе замораживания температуру понижают до температуры вымораживания, составляющей от приблизительно -30 до приблизительно -60°С в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч и выдерживают при температуре вымораживания в течение периода времени от приблизительно 0,5 до приблизительно 24 ч;
(б) на фазе первичной сушки вакуум уменьшают от приблизительно 25 до приблизительно 500 мкм рт. ст., а температуру повышают от температуры вымораживания до приблизительно 0°С в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч и (в) на фазе вторичной сушки при вакууме, составляющем от приблизительно 25 до приблизительно 500 мкм рт. ст., температуру повышают от приблизительно 0°С до уровня, превышающего комнатную температуру в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 4 ч, и выдерживают при этом повышенном уровне в течение периода времени от приблизительно 3 до приблизительно 12 ч;
получая порошок, имеющий содержание влаги менее приблизительно 2 мас.%.
29. Способ по п.27, где общая продолжительность цикла лиофилизации составляет от приблизительно 18 до приблизительно 24 ч.
30. Способ лечения или предупреждения опосредованного СОХ-2 нарушения у пациента, заключающийся в том, что восстанавливают стандартную дозу композиции по любому из пп.1-6 в физиологически приемлемом количестве пригодного для парентерального введения жидкого растворителя, получая раствор для инъекции, и раствор парентерально вводят пациенту.
31. Способ по п.30, где парентеральное введение осуществляют путем внутрикожной, подкожной, внутримышечной, внутривенной, интрамедуллярной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интраспинальной, внутриоболочечной или внутрисердечной инъекции или инфузии.
32. Способ по п.30, где парентеральное введение представляет собой внутривенную инъекцию или инфузию.
33. Способ по п.32, где композицию вводят путем внутривенной инъекции в виде болюса.
34. Способ лечения или предупреждения опосредованного СОХ-2 нарушения у человека, заклю
- 19 006554 чающийся в том, что пациенту парентерально вводят предварительно восстановленную в физиологически приемлемом количестве пригодного для парентерального введения жидкого растворителя композицию по п.4 в количестве, при котором доза содержащегося в композиции парекоксиба равна терапевтически эффективной дозе валдекоксиба.
35. Способ по п.34, где композицию вводят в количестве, при котором суточная доза парекоксиба или его соли соответствует от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг, предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 120 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг парекоксиба.
36. Способ по п.34 или 35, где композицию вводят путем внутривенной инъекции в виде болюса.
37. Готовое изделие, представляющее собой герметически закупоренный пузырек, в котором находится стерильная предназначенная для парентерального введения композиция по п.4 в количестве, при котором доза содержащегося в композиции парекоксиба равна терапевтически эффективной дозе валдекоксиба.
38. Готовое изделие по п.37, где доза парекоксиба составляет от приблизительно 1 до приблизительно 200 мг, предпочтительно от 5 до приблизительно 120 мг, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг.
39. Готовое изделие по п.37 или 38, где парекоксиб присутствует в виде парекоксиба натрия.
40. Готовое изделие по п.37 или 38, где пузырек представляет собой пузырек, имеющий несколько отделений.
EA200301004A 2001-04-03 2002-04-02 Восстанавливаемая композиция для парентерального введения, содержащая ингибитор cox-2 (циклооксигеназа-2) EA006554B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28105801P 2001-04-03 2001-04-03
PCT/US2002/010252 WO2002080912A1 (en) 2001-04-03 2002-04-02 Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301004A1 EA200301004A1 (ru) 2004-04-29
EA006554B1 true EA006554B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=23075770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301004A EA006554B1 (ru) 2001-04-03 2002-04-02 Восстанавливаемая композиция для парентерального введения, содержащая ингибитор cox-2 (циклооксигеназа-2)

Country Status (46)

Country Link
US (1) US7695736B2 (ru)
EP (1) EP1372645B1 (ru)
JP (1) JP4511792B2 (ru)
KR (1) KR100980685B1 (ru)
CN (3) CN1512882A (ru)
AP (1) AP1776A (ru)
AR (1) AR033688A1 (ru)
AT (1) ATE310516T1 (ru)
AU (1) AU2002256031B2 (ru)
BG (1) BG66367B1 (ru)
BR (1) BRPI0208652B8 (ru)
CA (1) CA2442906C (ru)
CZ (1) CZ299623B6 (ru)
DE (1) DE60207535T2 (ru)
DK (1) DK1372645T3 (ru)
EA (1) EA006554B1 (ru)
EC (1) ECSP034789A (ru)
EG (1) EG24345A (ru)
ES (1) ES2252448T3 (ru)
GE (1) GEP20063775B (ru)
GT (1) GT200200065A (ru)
HK (2) HK1243338A1 (ru)
HR (1) HRP20030793B1 (ru)
HU (1) HU229264B1 (ru)
IL (2) IL158209A0 (ru)
IS (1) IS2408B (ru)
JO (1) JO2337B1 (ru)
MA (1) MA27008A1 (ru)
ME (1) MEP56908A (ru)
MX (1) MXPA03009013A (ru)
MY (1) MY137736A (ru)
NO (1) NO333381B1 (ru)
NZ (1) NZ528547A (ru)
OA (1) OA12498A (ru)
PA (1) PA8542701A1 (ru)
PE (1) PE20021017A1 (ru)
PL (1) PL205658B1 (ru)
RS (1) RS50430B (ru)
SI (1) SI1372645T1 (ru)
SK (1) SK287754B6 (ru)
SV (1) SV2002000969A (ru)
TN (2) TNSN02039A1 (ru)
TW (1) TWI314867B (ru)
UA (1) UA77173C2 (ru)
WO (1) WO2002080912A1 (ru)
ZA (1) ZA200307630B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6929954B2 (en) 2000-11-02 2005-08-16 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
PL361980A1 (en) * 2000-11-02 2004-10-18 Chromaceutical Advanced Technologies Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
JP2005509002A (ja) * 2001-11-13 2005-04-07 ファルマシア コーポレイション スルホンアミドプロドラックの経口剤形
WO2003078408A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
RS20070461A (en) * 2005-05-27 2008-11-28 Panacea Biotec Ltd., Injectable compositions and process of preparation of such compositions
CN101442985A (zh) * 2006-05-09 2009-05-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 在其最终容器中被电离辐射灭菌了的包含质子泵抑制剂的肠胃外制剂
EP2061749B1 (en) * 2006-09-03 2018-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
JP5563473B2 (ja) * 2007-11-29 2014-07-30 オールトランツ インコーポレイティド マイクロニードル孔バイアビリティを向上させるための方法及び組成物
KR100967490B1 (ko) * 2009-11-21 2010-07-07 곽철호 하수구의 배출 처리 구조
CN104080468A (zh) 2011-11-02 2014-10-01 哈尔西恩股份有限公司 用于创伤治疗的方法和组合物
CA2860227C (en) 2011-12-23 2020-03-24 Pioneer Surgical Technology Continuous matrix with osteoconductive particles dispersed therein, method of forming thereof, and method of regenerating bone therewith
CN102512383A (zh) * 2011-12-25 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物
CN104771370B (zh) * 2014-01-14 2020-07-24 南京圣和药业股份有限公司 帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法
JP2017505349A (ja) 2014-02-11 2017-02-16 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド セレコキシブの非経口組成物
CN105726496B (zh) * 2014-12-12 2019-05-28 湖南科伦药物研究有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品
CN105125506A (zh) * 2015-08-18 2015-12-09 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN105168152B (zh) * 2015-08-27 2018-06-01 上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法
US10639340B2 (en) 2018-06-18 2020-05-05 Eric Young Method of drying botanicals
US11243028B2 (en) * 2018-12-14 2022-02-08 Fortunata, LLC Systems and methods of cryo-curing
WO2020176955A1 (pt) 2019-03-01 2020-09-10 Eurofarma Laboratorios S.A. Composição farmacêutica liofilizada de anti-inflamatório não esteroide
CN110960493B (zh) * 2019-12-30 2022-03-11 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
CN113456597B (zh) * 2020-03-30 2023-02-14 石药集团欧意药业有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN116421569B (zh) * 2023-06-15 2023-09-05 四川尚锐生物医药有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434163A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
US4797388A (en) * 1984-05-21 1989-01-10 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier
US4677195A (en) * 1985-01-11 1987-06-30 Genetics Institute, Inc. Method for the purification of erythropoietin and erythropoietin compositions
US5036060A (en) * 1988-07-25 1991-07-30 Fujisawa Usa, Inc. Cyclophosphamide
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
CA2152792C (en) 1993-01-15 2000-02-15 Stephen R. Bertenshaw Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995030652A1 (en) 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP0772606A1 (en) 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE &amp; CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
CA2200462A1 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
ATE232856T1 (de) 1994-12-21 2003-03-15 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CA2211320C (en) 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JP3802581B2 (ja) 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
CA2216809A1 (en) 1995-04-04 1996-10-10 Alan Naylor Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
JP3996638B2 (ja) 1995-05-25 2007-10-24 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ３−ハロアルキル−１ｈ−ピラゾールの製造方法
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5981576A (en) 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2000503302A (ja) 1996-01-11 2000-03-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規置換イミダゾール化合物
US5746546A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Stabilizer, Inc. Soil stabilization composition and method
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CN1098256C (zh) * 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
EP0846689B1 (en) 1996-12-09 2004-01-14 Pfizer Inc. Benzimidazole compounds
WO1998025896A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5973191A (en) 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6004960A (en) 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RS49945B (sr) 1998-04-24 2008-09-29 Merck & Co.Inc., Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2
AU3993899A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
KR100295206B1 (ko) 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
US6277878B1 (en) 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US6077869A (en) 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6077868A (en) 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
KR100835265B1 (ko) * 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
PE20020578A1 (es) * 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032651A3 (cs) 2004-07-14
ATE310516T1 (de) 2005-12-15
CA2442906C (en) 2010-01-12
OA12498A (en) 2006-05-24
PL205658B1 (pl) 2010-05-31
TNSN03085A1 (fr) 2005-12-23
MY137736A (en) 2009-03-31
HRP20030793B1 (hr) 2013-05-31
EG24345A (en) 2009-02-11
GT200200065A (es) 2002-11-15
SI1372645T1 (sl) 2006-06-30
JP2004525949A (ja) 2004-08-26
JP4511792B2 (ja) 2010-07-28
EA200301004A1 (ru) 2004-04-29
TNSN02039A1 (en) 2005-12-23
NZ528547A (en) 2005-09-30
ES2252448T3 (es) 2006-05-16
HK1243338A1 (zh) 2018-07-13
HRP20030793A2 (en) 2005-10-31
HUP0303750A2 (hu) 2004-03-01
BRPI0208652B8 (pt) 2021-05-25
UA77173C2 (en) 2006-11-15
CN107115302A (zh) 2017-09-01
WO2002080912A1 (en) 2002-10-17
IS6972A (is) 2003-09-30
NO20034415L (no) 2003-12-02
PL368597A1 (en) 2005-04-04
MA27008A1 (fr) 2004-12-20
NO333381B1 (no) 2013-05-21
DK1372645T3 (da) 2006-02-13
PE20021017A1 (es) 2002-11-24
YU85803A (sh) 2006-05-25
BR0208652A (pt) 2004-03-02
ECSP034789A (es) 2004-07-23
IL158209A0 (en) 2004-05-12
CZ299623B6 (cs) 2008-09-24
US7695736B2 (en) 2010-04-13
GEP20063775B (en) 2006-03-27
CN107213121A (zh) 2017-09-29
IS2408B (is) 2008-09-15
MEP56908A (en) 2011-05-10
US20030078266A1 (en) 2003-04-24
EP1372645A1 (en) 2004-01-02
RS50430B (sr) 2009-12-31
JO2337B1 (en) 2006-06-28
AP1776A (en) 2007-08-28
AU2002256031B2 (en) 2006-05-18
NO20034415D0 (no) 2003-10-02
BG108221A (bg) 2010-08-31
HK1244690A1 (zh) 2018-08-17
TWI314867B (en) 2009-09-21
BR0208652B1 (pt) 2017-10-31
IL158209A (en) 2010-05-31
HU229264B1 (en) 2013-10-28
MXPA03009013A (es) 2004-02-12
SV2002000969A (es) 2002-12-13
SK287754B6 (sk) 2011-08-04
DE60207535T2 (de) 2006-07-20
PA8542701A1 (es) 2002-10-28
BG66367B1 (bg) 2013-10-31
AR033688A1 (es) 2004-01-07
AP2003002879A0 (en) 2003-12-31
EP1372645B1 (en) 2005-11-23
HUP0303750A3 (en) 2006-02-28
KR100980685B1 (ko) 2010-09-07
SK12282003A3 (sk) 2005-03-04
CA2442906A1 (en) 2002-10-17
CN1512882A (zh) 2004-07-14
KR20030087058A (ko) 2003-11-12
ZA200307630B (en) 2004-09-30
DE60207535D1 (de) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006554B1 (ru) Восстанавливаемая композиция для парентерального введения, содержащая ингибитор cox-2 (циклооксигеназа-2)
AU2002256031A1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor
KR20040033286A (ko) 선택적인 사이클로옥시게나제-2 억제제 및 1가 알콜을포함하는 피부-침투성 조성물
ES2350452T3 (es) Formulación parenteral de aceclofenaco líquido no acuoso.
ES2297032T3 (es) Forma de dosificacion oral de parecoxib.
JP2005509002A6 (ja) スルホンアミドプロドラックの経口剤形
MXPA05000011A (es) Formulacion parenteral liquida estable de parecoxib.
KR20050072823A (ko) 셀레콕시브 전구약물
KR20230114203A (ko) 이소옥사졸린 유도체를 포함하는 주사용 제제

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU