ES2350452T3 - Formulación parenteral de aceclofenaco líquido no acuoso. - Google Patents

Abstract

Una formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso, apto para su aplicación farmacéutica, que comprende un componente de aceclofenaco en forma de una sal de aceclofenaco no soluble en agua, en forma solubilizada y/o disuelta en un líquido solvente en la que dicho líquido solvente comprende: i. Un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de este aceclofenaco, siendo dicho componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte con respecto a dicha conversión; y ii. Un componente estabilizador de sal de aceclofenaco efectivo para inhibir la precipitación de ácido libre de aceclofenaco.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas líquidas no acuosas inyectables por vía parenteral y, más en particular, a una 10 formulación de aceclofenaco parenteral líquida no acuosa que comprende el selectivo aceclofenaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) y, aún más en especial, a sales farmacéuticamente aceptables de aceclofenaco. La invención también ser relaciona con un procedimiento de preparación de formulación de aceclofenaco, la forma de dosificación terapéutica y el almacenaje de la dosis, y

15 el método para el tratamiento de un sujeto con una enfermedad o trastorno para el que está indicado el tratamiento con AINE.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

20 Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen una amplia gama y están disponibles tanto bajo receta como sin receta. Los grupos principales de AINE son los siguientes:

a. Grupo de ácido salicílico: aspirina (ácido acetilsalicílico), trisalicilato de 25 magnesio de colina, diflunisal y salsalato.

b. Grupo de ácido propiónico: fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno y oxaprozina.

c. Grupo acético y ácido: diclofenaco, aceclofenaco, indometacina,

sulindaco y tolmetina. 30 d. Grupo de ácido enólico: meloxicamo y piroxicamo.

e.

Grupo de ácido fenámico: meclofenamato y ácido mefenámico.

f.

Grupo naftilalkenono: nabumetona.

g.

Grupo ácido piarnocarboxílico: etodalaco.

h.

Grupo pirrólico: ketorolaco.

i.

Grupo inhibidor COX-2: celecoxibo, valdecoxibo y rofecoxibo.

Algunas de los diferentes AINE están disponibles en una o más formas tales como tabletas, inyecciones, y polvo seco para forma inyectable. La presente invención se relaciona con “inyección de aceclofenaco lista para usar”.

Las desventajas de otros AINE comparados con la presente invención se citan Infra:

1) Los AINE inyectables en polvo seco necesitan ser liofilizados y, después, reconstituidos antes de su uso. El proceso es costoso y engorroso.

2) La forma inyectable es más ventajosa que la forma oral, en cuanto la concentración de suero de los AINE orales es menor por razón del metabolismo intestinal de la composición.

3) La concentración de suero de los AINE orales es impredecible. 4) La frecuencia de administración de los AINE orales es mayor. 5) El diclofenaco tiene más efectos secundarios que el

aceclofenaco. 6) Las inyecciones de AINE tales como la indometacina tienen una tolerabilidad menor que el aceclofenaco. 7) El ketoprofeno es menos estable que el aceclofenaco.

Las formulaciones de sustancias parenterales se han hecho un componente muy importante en el arsenal de opciones de administración de sustancias disponibles, en especial para sustancias con efectos analgésicos. Las vías de administración parenteral, incluyendo la inyección subcutánea, la intramuscular y la intravenosa, ofrecen, en situaciones especiales, numerosos beneficios en relación con la administración oral, para una amplia diversidad de sustancias. Por ejemplo, la administración parenteral de una droga tiene como resultado, generalmente, la consecución de una concentración de la sustancia en el suero sanguíneo terapéuticamente efectiva en un tiempo más breve que el alcanzado por la administración oral. Esto es especialmente cierto en relación con la inyección intravenosa, en la que la sustancia se sitúa directamente en el flujo sanguíneo. La administración parenteral puede también tener como resultado concentraciones más predecibles de una sustancia en el suero sanguíneo, porque son eliminadas las pérdidas en el tránsito gastrointestinal debidas al metabolismo, ligadas a la alimentación y a otras causas. Por razones similares, la administración parenteral es, generalmente, el método preferido de administración de sustancias en situaciones de emergencia, y es también útil en el tratamiento de sujetos no dispuestos a colaborar, inconscientes o, de cualquier otra forma, incapaces o no deseosos de aceptar medicación oral, y donde se requiere de un alivio más rápido en menos tiempo, especialmente en afecciones de dolor agudo y crónico.

Si se ha de preparar una formulación de sustancia parenteral, es preferible, desde el punto de vista de la conveniencia y seguridad del paciente, que tal formulación sea del tipo de las “preparadas para su uso”, esto es, que no requiera dilución ni mezcla de forma inmediatamente previa a su uso (como opuesta a la formulación reconstituible). Las formulaciones parenterales líquidas “preparadas para su uso” y diluibles pueden ser también ventajosas desde el punto de vista de su fabricación, al evitar la cara liofilización y/u otras similares etapas del proceso de producción.

El aceclofenaco es un derivado del ácido acético fenilo que inhibe la producción de prostaglandina E2 inducida por interleucina 1β, pero que tiene poco efecto inhibidor de COX – I en su forma oral. Esta formulación se convierte en el diclofenaco, el inhibidor de COX – I y COX – II, con posterioridad a su administración a un sujeto, y, en sí mismo, muestra una actividad inhibitoria reforzada tanto contra el COX-1 como contra el COX-2.

Por tener el diclofenaco muy pobre tolerabilidad gastrointestinal (GI), es no está especialmente bien dotado para la formulación. Al contrario, por razón de la mejor tolerabilidad GI del aceclofenaco y menores efectos laterales que el diclofenaco, se ha propuesto el aceclofenaco por el inventor para su formulación líquida.

Desafortunadamente, los intentos de formular el aceclofenaco como una solución “preparada para su uso” para la inyección se han visto complicados, hasta ahora, por el hecho de que el aceclofenaco, cuando está en solución y, especialmente, en presencia de ciertos excipientes, es inestable, y está sometido a degradación que puede precipitarse, haciendo la inyección inadecuada para el uso.

Una posible solución a este problema es suministrar una formulación reconstituible de aceclofenaco que se mezcla con un líquido portador inmediatamente antes de su administración, pero esto tampoco es estable durante un período largo. Sin embargo, en muchas situaciones, es especialmente ventajoso suministrar una formulación líquida, más en especial una formulación “preparada para su uso”, como se indicó supra.

Si pudiera ser preparada una formulación administrable parenteralmente de aceclofenaco o de una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en especial una formulación “preparada para su uso”, que está estable en su almacenamiento a temperatura ambiente, de ello resultaría un avance significativo en el tratamiento de afecciones y trastornos con intervención de COX-2. Esto sería especialmente cierto para tales afecciones y trastornos caracterizados por o acompañados de dolor, en especial en los que se desea un comienzo rápido del alivio del dolor (como, por ejemplo, en la migraña y otras formas de dolor agudo y/o severo).

La solicitud de patente estadounidense con número de publicación 20040180961 de Lee, Beom-Jim, y otros, discute el método de composición y preparación para fórmulas de dosificación de aceclofenaco oral bio – disponible. La composición contiene aceclofenaco no soluble en el agua, una base polimérica y un tensoactivo. Se da por hecho que la preparación oral acorde con esta invención tiene una excelente solubilidad en el tránsito gastrointestinal, mejorando, en consecuencia, el índice de solubilidad y, así, la bio – disponibilidad, además de la dispersión rápida y propiedades de disolución en el tránsito gastrointestinal. Adicionalmente, al ser administrado de forma oral en una cantidad mucho menor que la preparación convencional, la preparación oral es terapéuticamente efectiva, minimizando así el trastorno gastrointestinal.

G. Pasero y otros, en su trabajo “Un estudio comparativo de doble ciego, multicéntrico, de la eficacia y seguridad del aceclofenaco y el diclofenaco en el tratatamiento de artritis reumatoide”, publicado en Current Medical Research Opinion (1995), 13, 305, discute la efectividad del aceclofenaco en detalle, tal como se expone infra:

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de la zona de juntura que implica proliferación sinovial y destrucción del cartílago. Los AINE son considerados el tratamiento sintomático por excelencia para la AR. En cuanto la mayoría de los pacientes requieren terapia crónica con AINE, es importante para un AINE el ser bien tolerado además de ser efectivo. Ciertamente, la amenaza de complicaciones gastrointestinales serias es una preocupación principal de la terapia con AINE a largo plazo.

El aceclofenaco es un nuevo AINE de la clase de ácido fenilacético de los AINE (2-[2,6-diclorofenilo)amino]ácido fenilacetoxiacético), que ha demostrado una buena eficacia analgésica, antipirética y antiinflamatoria en varios modelos animales de inflamación aguda y crónica. A pesar de que el mantenimiento de un perfil farmacodinámico similar al de la indometacina y diclofenaco, el aceclofenaco ha mostrado una mejor tolerancia gástrica comparado con otros AINE. En roedores, se encontró que la actividad ulcerogénica gástrica aguda del aceclofenaco era de 2, 4 y 7 veces menor que la del naproxeno, diclofenaco o indometacina, respectivamente. Ciertamente, se informó de que el índice terapéutico del aceclofenaco era cuatro veces mayor que el del diclofenaco, un AINE de uso clínico consolidado.

Diversos estudios clínicos, con resultados a corto plazo, han demostrado la eficacia del aceclofenaco en el alivio del dolor consecuente con las extracciones de piezas dentales y con las episiotomías y en el tratamiento crónico de la artritis reumatoide (AR) y la osteoartritis. Adicionalmente, dos estudios han demostrado que el aceclofenaco es, al menos, tan efectivo como el ketoprofeno y es mejor tolerado, en cuanto a menores abandonos, en el tratamiento a largo plazo de AR. En algunos estudios comparativos en enfermedades de las junturas, había una tendencia de que aceclofenaco era mejor tolerado que el diclofenaco o el ketoprofeno, con menos pacientes retirados del tratamiento debido a intolerancia gástrica.

Este estudio comparativo a largo plazo del aceclofenaco y del diclofenaco en AR ha confirmado que la eficacia terapéutica del aceclofenaco es comparable con la del diclofenaco, un AINE consolidado, en el tratamiento de la artritis reumatoide. Durante el estudio, ambas drogas mejoraron el grado de dolor, medido tal y como se indica por la Escala Análoga Visual (EAV) y por el índice Ritchie. El hecho de que, en la línea de base, ambas variables fueran significativamente mayores en el grupo del aceclofenaco que en el del dioclofenaco sugiere que la enfermedad AR puede haber sido más severa en el grupo del aceclofenaco y que la eficacia de esta sustancia puede haber sido algo mayor, en cuanto no había diferencia entre los grupos después de seis meses. Esta posibilidad se ve apoyada por el hecho de que el aceclofenaco tendía a ser más efectivo que el diclofenaco en la mejora del índice Ritchie y la fuerza de absorción. En un estudio previo de 3 meses en AR, se encontró que el aceclofenaco fue significativamente más efectivo que el ketoprofeno, ambos en relación con el Índice Ritchie y la rigidez matinal.

La principal desventaja de la terapia a largo plazo con AINE es el riesgo de molestias gastrointestinales. Los AINE conllevan un mayor riesgo de inducir sangrado gastrointestinal superior que los analgésicos simples, aunque el riesgo depende de la dosis y tiene su índice más alto en los pacientes que han sufrido previamente episodios de sangrado. El ibuprofeno y el diclofenaco han mostrado recientemente ser los AINE, de entre los de uso más frecuente, que tienen el riesgo menor de causar sangrado gastrointestinal superior. Cualquier AINE que, en consecuencia, tenga una tolerabilidad gastrointestinal comparable o mejor que estas dos sustancias puede ser bien aceptada para una terapia a largo plazo de AR. Los estudios preclínicos demostraron que el aceclofenaco no solamente tiene una actividad terapéutica superior, sino que también un índice ulcerogénico más favorable que el diclofenaco, fenilbutaceno o indometacina. Adicionalmente, los resultados de pruebas clínicas comparativas previas con ketoprofeno demostraron que el aceclofenaco, si bien es similar en cuanto a su eficacia terapéutica, demuestra un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad. En el presente estudio, el aceclofenaco fue también bien tolerado por los pacientes, tendiendo a ser la incidencia de la intolerancia gastrointestinal más baja en el grupo de aceclofenaco (13 %) que el grupo del diclofenaco (17 %). Estos descubrimientos no sólo confirman los resultados de estudios previos de AR que demuestran la buena tolerabilidad de la droga, sino que apoyan descubrimientos previos en voluntarios sanos, mostrando que el aceclofenaco tendía a ser más tolerable que el diclofenaco en cuanto a pérdida sanguínea gastrointestinal.

González-Alvaro y otros, en su trabajo “Aceclofenaco, una nueva sustancia antiinflamatoria no esteroidea, disminuye la incidencia y función de algunas moléculas de adhesión en neutrófilos humanos”, en J Rheumatol, Abril 1996, 23 (4):723-9, discute los efectos del aceclofenaco tal como se exponen infra.

El aceclofenaco inducía una dramático reducción de la incidencia de Lselectina, mientras que se observó también un decrecimiento moderado y ligero de la incidencia de CD43 e ICAM-3. En contraste, la incidencia de otras moléculas de adhesión por neutrófilos quedó inalterada (CD11a, CD31, CD44) o ligeramente incrementada (CD11b). Los ensayos de adhesión celular, llevados a cabo bajo condiciones no estáticas, revelaron que el aceclofenaco disminuía significativamente la adhesión neutrófila dependiente de L-selectina a las células del endotelio. La agregación neutrófila inducida con Mab anti-CD43 fue también inhibida de forma significativa por la acción del aceclofenaco. En conclusión: el aceclofenaco tuvo un efecto más rápido y más potente que los otros AINE estudiados, principalmente en la incidencia de las moléculas de adhesión celular. Esta nueva eficacia de un AINE interfiere con la adhesión neutrófila al endotelio y este efecto puede representar un mecanismo relevante adicional en su actividad antiinflamatoria.

M. Grau y otros, en su trabajo “Farmacología del potente nuevo agente antiinflamatorio no esteroide aceclofenaco”, en Arzneimittelforschung. Diciembre 1991; 41 (12): 1265-76 exponen lo siguiente acerca del aceclofenaco:

El aceclofenaco (ácido fenilacetoxiacético 2-[(2,6-diclorofenilo) amina]; CAS 89796-99-6) es un nuevo agente antiinflamatorio no esteroideo, oralmente efectivo, del grupo del ácido fenilacético, que mostró unas destacables propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. De ello se extrae que el aceclofenaco posee una actividad inhibitoria potente en varios modelos de inflamación aguda y crónica en roedores, y recuerda a la indometacina y el diclofenaco en su perfil farmacodinámico, siendo superior al naproxeno y al fenilbutazeno. Adicionalmente, se descubrió que el aceclofenaco es altamente activo contra la sinovitis inducida por urato de sodio en perros y la poliartritis inducida por adyuvantes en ratas, tanto profiláctica como terapéuticamente. El efecto analgésico del aceclofenaco sobre el dolor suscitado por estímulos químicos y mecánicos fue prácticamente igual o ligeramente mejor que el de la indometacina y el diclofenaco. La fiebre inducida por inyección de levadura de cerveza en ratas fue también notoriamente suprimida por el aceclofenaco. Por contraste, la actividad ulcerogénica gástrica aguda del aceclofenaco fue de alrededor 2, 4 y 7 veces menor que la del naproxeno, diclofenaco o indometacina, respectivamente. Como consecuencia de su actividad antiinflamatoria y menor potencial para el daño gástrico, el aceclofenaco mostró la relación terapéutica más favorable en comparación con la indometacina, el diclofenaco, el naproxeno y la fenilbutazona. Estos datos indican que el aceclofenaco podría ser un potente agente antiinflamatorio y analgésico con un amplio margen de seguridad en la práctica clínica.

M. Grau y otros, en su trabajo “El perfil farmacológico del aceclofenaco, una nueva sustancia antiinflamatoria y analgésica no esteroide”, de Agents Actions Supplement 1991, señala acerca del aceclofenaco lo siguiente:

“El aceclofenaco es un nuevo derivado del ácido fenilacético dotado de notorios efectos antiinflamatorios, antiartríticos, analgésicos y antipiréticos en modelos de experimentación animal. Conservando su efectividad, el aceclofenaco muestra una mejor tolerancia gástrica y, en consecuencia, ofrece una mayor seguridad potencial que otros agentes altamente activos tales como la indometacina y el diclofenaco”.

Schattenkirchner y otros, en su trabajo “Un examen clínico de doble ciego, multicéntrico, aleatorio, comparando la eficacia y tolerabilidad del aceclofenaco con la del diclofenaco resinado en pacientes con dolor lumbar agudo“ de Clinical Rheumatology, Mayo de 2003, trata del aceclofenaco según se expone infra:

“En conclusión, ha sido demostrada la no inferioridad de la eficacia analgésica del aceclofenaco en comparación con el diclofenaco resinado en pacientes con dolor lumbo – sacral agudo, localizado, sin complicaciones adicionales. Para la reducción de los niveles de dolor a partir de su intensidad media se encontró también evidencia de la superioridad del aceclofenaco en comparación con diclofenaco resinado en cuanto a su significación estadística, aunque esta diferencia no fue considerada como clínicamente significativa. Los resultados mostraron también, desde un punto de vista clínico, una tendencia hacia un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad del aceclofenaco sobre el diclofenaco resinado.

Aquí, y a la vista de las discusiones supra, hay una necesidad percibida de desarrollo del aceclofenaco en forma de inyección estable y un método para preparar dicha inyección y, también, un método de tratar a un sujeto que tenga una afección o trastorno para el que esté indicado un tratamiento muy urgente con AINE, viniendo dado este tratamiento de suma urgencia por la administración de Aceclofenaco en forma de inyección.

Fines y ventajas de la invención

Los fines y ventajas de la presente invención son los descritos supra:

Un fin de la presente invención es proporcionar Aceclofenaco en forma de inyección “preparada para el uso”.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una fórmula conveniente para su uso y estable durante un tiempo mucho mayor en comparación con la inyección de aceclofenaco de polvo seco.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar inyección de Aceclofenaco de tal forma que se obtenga una concentración terapéutica efectiva en el suero en un tiempo más breve y con una dosis menor que en el AINE oral.

Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar inyección de Aceclofenaco de tal manera que la concentración de suero es predecible de forma más exacta que con el AINE oral, porque no implica el metabolismo intestinal de la sustancia.

Un objeto ulterior de la presente invención es proporcionar inyección de Aceclofenaco cuando no es posible la administración al paciente de una dosis oral.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar inyección de Aceclofenaco que tenga un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad desde el punto de vista clínico en comparación con el Diclofenaco.

Aún otro objeto de la invención es proporcionar inyección de Aceclofenaco que tenga efectos más seguros, rápidos y potentes que algunos de los otros AINE.

Aún otro objeto ulterior de la presente invención es proporcionar una fórmula parenteral líquida de AINE que tenga menores efectos colaterales que el Diclofenaco, que es la inyección de AINE más próxima.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación parenteral líquida “preparada para el uso” de un AINE que se pueda almacenar de forma estable a temperatura ambiente.

Un objeto ulterior de la presente invención es desarrollar un proceso para preparar formulación de AINE parenteral líquido que evitará el uso de liofilizaciones caras y/u otras fases de fabricación similares.

Aún otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de tratar a un sujeto que tenga una enfermedad o trastorno para el que esté indicado un tratamiento muy urgente con AINE.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

De acuerdo con su realización más preferida, la presente invención proporciona una formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso, apta para su uso farmacéutico. La presente invención comprende un compuesto de aceclofenaco en forma de una sal de aceclofenaco no soluble en el agua en una forma solubilizada y/o disuelta en un líquido solvente, comprendiendo el líquido solvente

a.

Un compuesto solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y también el diclofenaco que se forma por conversión del propio aceclofenaco, siendo el compuesto solubilizado no acuoso sustancialmente inerte con relación a esta conversión; y

b.

Un compuesto estabilizador de sal de aceclofenaco efectivo para inhibir la precipitación del ácido de aceclofenaco libre.

El compuesto solubilizador no acuoso y compuesto estabilizador de sal de aceclofenaco son los mismos o, alternativamente, diferentes.

Cuando la formulación de aceclofenaco es almacenada en un contenedor sellado cerrado hermético, que se mantiene a 30º C durante un periodo de 180 días, el aceclofenaco constituye al menos alrededor del 98 % por peso del ácido de aceclofenaco libre, de la cantidad total de la formulación.

La formulación de aceclofenaco comprende, alternativamente, uno o más derivado(s) del ácido salicílico y componentes solubilizadores no acuosos, siendo los componentes estabilizadores no acuosos adicionales sustancialmente inertes.

La sal de aceclofenaco de la presente invención comprende un derivado del ácido acético fenilo con propiedades analgésicas antiinflamatorias similares a las del diclofenaco.

En la formulación de aceclofenaco de esta invención, el aceclofenaco manifestado como ácido libre se presenta en una cantidad en el intervalo de entre alrededor de 1 mg/ml a alrededor de 400 mg/ml, preferentemente de alrededor de 1 mg/ml a alrededor de 300 mg/ml y más preferentemente de alrededor de 10 mg/ml a alrededor de 50 mg/ml de la formulación.

El componente estabilizador de la sal de aceclofenaco comprende un medio limitador del oxígeno para limitar la exposición efectiva de la formulación de aceclofenaco al oxígeno, en el que el medio de limitación del oxígeno comprende uno o más antioxidantes seleccionados del grupo consistente de hidroxianisolo butilado, propil galado e hidroxitolueno butilado. La cantidad total de antioxidantes está en el intervalo de alrededor de 0.001 % a alrededor de 5 % por peso del líquido solvente. El medio limitador del oxígeno comprende además una microatmósfera limitada de gas inerte en contacto con la formulación de aceclofenaco.

El componente derivado del ácido salicílico de la presente invención ayuda a estabilizar la inyección y mejorar la eficiencia. El compuesto está en el intervalo de 1 % a 500 % de aceclofenaco, preferiblemente 50 % a 250 % de aceclofenaco y más preferiblemente 75 % a 150 % de aceclofenaco.

El compuesto solubilizador no acuoso para esta formulación de aceclofenaco se selecciona del grupo consistente el glicol de propileno, glicol de polietileno y etanol opcional, o, alternativamente, cualquiera de estos o los tres en su conjunto.

Cuando el glicol de propileno se usa en esta invención, la concentración de glicol de propileno es más del 7 % por peso del líquido solvente formado por mezcla de componente solubilizador no acuoso y compuesto estabilizador de sal de aceclofenaco. Alternativamente, la concentración está en el intervalo de alrededor del 7 % a alrededor del 70 %.

Cuando se usa glicol de polietileno, la concentración del mismo es de entre alrededor del 35 % a alrededor del 95 %, preferiblemente sobre el 30 % por peso del líquido solvente. El glicol de polietileno tiene un peso molecular medio en el intervalo de alrededor de 200 a alrededor de 1000 y preferiblemente de alrededor de 300 a alrededor de 800.

Cuando se usa etanol opcional, la concentración del mismo está en el intervalo de entre alrededor del 1 % a alrededor del 30 % por peso del solvente líquido.

Cuando se usa alcohol benzilo como preservador, la concentración del mismo está en el intervalo de alrededor del 0.1 % a alrededor del 4 %.

Los compuestos de la invención pueden ser proporcionados en una concentración de aceclofenaco apta para su administración parenteral sin mezclar y/o dilución inmediatamente previa a su administración (esto es, “preparadas para su uso”), aunque tales composiciones son sorprendentemente estables en el almacenamiento a temperatura ambiente y a temperaturas refrigeradas. Las composiciones de la invención, ya sean “preparadas para su uso” o exijan dilución previamente a su administración, pueden ser preparadas por procesos que evitan la necesidad de una etapa de liofilización costosa y que supone tiempo. Otras características de esta invención serán en parte aparentes y en parte indicadas infra.

De acuerdo con su otra realización, la presente invención proporciona un proceso para preparar una formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso para su uso farmacéutico, proceso que comprende las etapas de:

(A)

Combinación en su orden específico y mezcla de:

a.

Componente de aceclofenaco en forma de sal de aceclofenaco no soluble en el agua.

b.

Un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por la conversión del propio aceclofenaco, siendo el compuesto solubilizador no acuoso sustancialmente inerte con relación a esta conversión.

c.

Un componente estabilizador de sal de aceclofenaco tal como los derivados del ácido salicílico y componente opcional estabilizador de sal de aceclofenaco que comprende factores limitadores de oxígeno,

d.

Un componente opcional de etanol,

e.

Un componente de alcohol de Benzilo.

(B)

La solubilización y/o disolución de sal de aceclofenaco en el líquido solvente formado por la mezcla de los componentes en (b), (c), (d) y

(e) supra, por lo cual, en el almacenaje de la formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso en un contenedor cerrado conservado a 30 º C durante un período de 180 días, el aceclofenaco constituye al menos alrededor del 98 % por peso de la cantidad total de la formulación de aceclofenaco, expresada en la fórmula como ácido de aceclofenaco libre.

Alternativamente, en este procedimiento, el componente estabilizador de sal de aceclofenaco de la etapa (c) supra, comprende uno o más agentes estabilizadores seleccionados del grupo consistente de medios de control del pH, antioxidantes, glicol de propileno y glicol de polietileno. Al menos, uno entre el componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de sal de aceclofenaco es glicol de propileno. La concentración de glicol de propileno es de más del 7 % por peso de la formulación de aceclofenaco.

Los diferentes componentes usados en esta invención de procedimiento satisfacen las mismas condiciones descritas infra en la descripción de la realización más preferente de esta invención.

De acuerdo con otra realización ulterior de la presente invención, se proporciona una dosis farmacéuticamente efectiva de la formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso, en el que la sal de aceclofenaco está presente en una concentración adecuada para su administración parenteral sin dilución ulterior. La cantidad requerida de dosis se suministra en un contenedor herméticamente sellado que se selecciona del grupo consistente de un frasquito, y ampolla, una jeringuilla, un paquete, una bolsa y un auto – inyector. El espacio interior del contenedor herméticamente sellado comprende un volumen relleno ocupado por la formulación de aceclofenaco y un volumen de espacio de cabeza ocupado por una micro - atmósfera limitada de gas inerte, consistiendo dicha micro – atmósfera, esencialmente, de uno o más gases inertes seleccionados del grupo consistente en gases nobles y nitrógeno, de tal forma que la relación del volumen de llenado al volumen de espacio de cabeza no es inferior a 1:1.

Cuando se usa el nitrógeno, el volumen de espacio de cabeza tiene un volumen de nitrógeno de no más de alrededor del 5 % de tal forma que se reemplace el oxígeno en el volumen de espacio de cabeza.

La sal de aceclofenaco está presente en el contenedor sellado en una cantidad correspondiente a una sola unidad de dosis mientras que el contenedor herméticamente sellado es, preferentemente, una ampolla de cristal.

Alternativamente, la cantidad de sal de aceclofenaco en el contenedor herméticamente sellado es la correspondiente a de 1 a 20 dosis unitarias.

La sal de aceclofenaco es preferentemente sodio de aceclofenaco, que se llena asépticamente bajo una capa de gas inerte.

De acuerdo con una realización ulterior, la presente invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto con una enfermedad o trastorno para el que está indicado un tratamiento con AINE, método que comprende la administración parenteral de una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso.

Uso terapéutico de los compuestos de la invención

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de una amplia gama de trastornos en los que interviene el COX-2, incluidos, pero no restringidos a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, tales como el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener unos efectos colaterales significativamente menos dañinos que los compuestos de AINE convencionales. En especial, los compuestos de la invención han reducido la capacidad de toxicidad gastrointestinal y de irritación gastrointestinal, incluyendo ulceración y sangrado gastrointestinal superior, en comparación con compuestos de AINE convencionales.

Los compuestos que se contemplan son útiles para tratar una multiplicidad de trastornos artríticos, incluyendo, pero no limitados, a artritis reumatoide, espondiloartopatías, en especial, espondiloartritis anquilosante, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil.

Tales compuestos son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación causados por asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, neuritis alérgica, infección de citomegalovirus, apoptosis inclusiva de la apoptosis inducida por Virus de Inmunodeficiencia Humana, lumbago, enfermedades cutáneas, tales como psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y daño por radiación ultravioleta incluyendo quemaduras por exposición al sol, e inflamación post operatoria, incluyendo la que derivada de cirugía oftálmica, tales como cirugía de cataratas o cirugía refractiva.

Tales compuestos son útiles para tratar el dolor y la inflamación en tales enfermedades como dolores de cabeza migrañosos, periarteritis, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumática, diabetes tipo 1, enfermedades de las uniones neuromusculares, incluyendo miastenia grave, enfermedades de la materia blanca, incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensitividad, tumefacción posterior a lesión incluyendo edema cerebral, isquemia coronaria, y similares.

Tales sustancias son útiles en el tratamiento del dolor y de la inflamación provocada por trastornos oftálmicos, incluyendo, pero sin limitación, trastornos inflamatorios, tales como endoftalmitis, epiescleritis, retinitis, iriditis, ciclitis, coroiditis, queratitis, conjuntivitis y blefaritis, trastornos inflamatorios de más de una parte del ojo, por ejemplo, retinocoroiditis, iridociclitis, iridociclocoroiditis, (también conocida como uveitis), queratoconjuntivitis, blefaroconjuntivitis, etc.; otras retinopatías con intervención de COX-2; fotofobia ocular; trauma agudo de cualquier tejido del ojo, incluyendo trauma post – quirúrgico, por ejemplo, posterior a cirugía de cataratas o de transplante de córnea; inflamación ocular post quirúrgica; miosis intraoperativa ; neovascularización ocular, por ejemplo retinal, incluyendo la posterior a lesión o infección; degeneración macular; edema macular cistoida; fibroplasia retrolental; glaucoma neovascular; y dolor ocular.

Tales compuestos son útiles en el tratamiento del dolor causado por inflamación pulmonar, tal como el asociado con infecciones víricas y fibrosis cística, y en reabsorción ósea tal como la asociada con la osteoporosis.

Tales compuestos son útiles para el tratamiento del dolor y la inflamación causadas por ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración, y daño del sistema nervioso central como consecuencia de ictus, isquemia y lesión. El término “tratamiento” en el presente contexto incluye inhibición parcial o total de demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia por infartos múltiples, demencia presenil, demencia alcohólica y demencia senil.

Tales compuestos son útiles en el tratamiento del dolor e inflamación causados por rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria, síndrome de shock de endotoxina, y enfermedad hepática.

Tales compuestos son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo, pero no limitado al dolor post operatorio, dolor dental, dolor muscular, y dolor causado por el cáncer. Por ejemplo, tales compuestos son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación en una variedad de enfermedades, incluyendo la fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas, incluyendo el resfriado común, dolor lumbar y del cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de dientes, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondiloartritis anquilosante, bursitis, quemaduras, y traumatismos subsiguientes a procedimientos quirúrgicos y odontológicos.

Tales compuestos son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con inflamaciones, incluyendo enfermedades cardiovasculares, enfermedad de arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arterioesclerosis, aterosclerosis incluyendo aterosclerosis de transplante cardiaco, infarto de miocardio, embolismo, ictus, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de las placas coronarias, inflamación bacteriana incluyendo inflamación inducida por clamidia, inflamación vírica, e inflamación asociada con procedimientos quirúrgicos tales como injertos vasculares incluyendo cirugía de bypass artero – coronario, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de “stent”, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que impliquen a las arterias, las venas y los capilares.

Tales compuestos son útiles en el tratamiento de dolor e inflamación causados por trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo, para inhibir la angiogénesis tumoral. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de la neoplasia, incluyendo la metástasis: afecciones oftálmicas, tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retinal, incluyendo la neovascularización subsiguiente a lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, como los hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma nasofaríngeo y necrosis ósea no vascular; y trastornos del aparato reproductor femenino, tales como las endometriosis.

Tales compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento del dolor y la inflamación provocados por tumores benignos y malignos y la neoplasia, incluyendo el cáncer, tales como cáncer colorrectal, cáncer de cerebro, cáncer óseo, neoplasia derivada de las células epiteliales (carcinoma epitelial), tales como el carcinoma de células basales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal, tal como cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, , cáncer de piel, tales cómo los cánceres de células escamosas y de células basales, cáncer de próstata, cáncer de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo. Aquellas neoplasias para las que los compuestos de la invención son especialmente útiles con el cáncer gastrointestinal, el esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales compuestos pueden ser también usados para tratar las fibrosis que se dan con la radioterapia. Tales compuestos pueden ser también usados para tratar a sujetos con pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). Adicionalmente, tales compuestos pueden ser usados para impedir la formación de pólipos en sujetos con riesgo de PAF.

Tales compuestos inhiben la contracción muscular suave inducida por prostanoides al inhibir la síntesis de prostanoides contráctiles y, en consecuencia, ser de utilidad en el tratamiento del dolor causado por la dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos de tipo cosinófilo. Pueden ser de utilidad para disminuir la pérdida ósea, en especial en mujeres después de la menopausia (esto es, para el tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento del dolor causado por el glaucoma.

Los usos preferentes de la presente invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y la osteoartritis, para el tratamiento del dolor en general (en particular, dolor post – cirugía bucal, dolor post – cirugía general, dolor post – cirugía ortopédica, y manifestaciones agudas de osteoartritis), para la prevención y tratamiento del dolor de cabeza.

Además de ser útil para el tratamiento humano, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja, y similares, en especial mamíferos. Más en especial, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos con intervención de COX-2 en caballos, perros y gatos.

La presente invención está dirigida adicionalmente a un método terapéutico de tratamiento de una afección o trastorno para el que está indicado el tratamiento con una droga inhibitoria de COX-2, comprendiendo el método la administración parenteral de un compuesto de la invención a un sujeto que lo necesite. El régimen de dosificación para prevenir, aliviar, o mejorar la afección o trastorno corresponde preferiblemente a un tratamiento de una vez al día o dos veces al día, pero puede ser modificado de acuerdo con una diversidad de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y situación médica del paciente y la naturaleza y gravedad del trastorno. Así, la dosificación utilizada de hecho puede variar ampliamente y puede, en consecuencia, diferenciarse de las dosificaciones preferidas indicadas aquí.

El tratamiento inicial puede comenzar con una dosificación como la indicada aquí. Se continúa con el tratamiento como sea necesario durante un período de varias semanas a varios meses o años hasta que la afección o trastorno ha sido controlado o eliminado. Los pacientes bajo tratamiento con un compuesto de la invención pueden recibir un seguimiento rutinario por cualquiera de los métodos conocidos en el estado de la técnica para determinar la efectividad de la terapia.

El análisis continuado de los datos de tal seguimiento permite la modificación del régimen del tratamiento durante la terapia de tal forma que puedan ser administradas dosis óptimamente efectivas en cualquier momento, y, así, que pueda ser determinada la duración del tratamiento. De esta forma, el tratamiento y la dosificación pueden ser modificadas, de forma racional, durante el curso de la terapia, de tal forma que se administre la cantidad inferior del compuesto que muestre una efectividad satisfactoria, y de tal forma que el tratamiento continúe solamente lo necesario para tratar de forma exitosa la afección o trastorno.

El término “administración parenteral”, usado aquí, abarca la inyección de un compuesto por medios distintos al trato gastrointestinal, tal como dentro o a través de la piel de un paciente, e incluye la administración intramuscular. Cualquier dispositivo conocido útil para la inyección parenteral de drogas puede ser usado para efectuar tal administración.

El término “dosis efectiva”, usado aquí, significa una dosis que se estima como efectiva para un propósito médico (por ejemplo, profiláctico o terapéutico) y variará dependiendo de muchos factores. Tales factores, no limitativos, incluyen la vía y frecuencia de la administración y el propósito médico.

El término “dosis unitaria”, usado aquí, significa una cantidad de aceclofenaco adecuada para su suministro en una sola ocasión de administración.

Así, de acuerdo con una realización de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un trastorno con intervención de COX-2 en un sujeto humano, que comprende la administración parenteral de un compuesto como el que se describe aquí al sujeto en una dosis de aceclofenaco igual a una dosis terapéuticamente efectiva de diclofenaco.

Preferentemente, la sal de aceclofenaco se administra en una dosis diaria de una cantidad de alrededor de 1 mg. a alrededor de 300 mg. Unas cantidades de dosis diaria más preferente son de alrededor de 30 mg. a alrededor de 200 mg. y aún más preferentemente alrededor de 50 mg. a alrededor de 150 mg., por ejemplo alrededor de 100 mg. o alrededor de 150 mg. de aceclofenaco.

Los presentes compuestos pueden ser usados en terapias combinadas con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas receptores de Mu, antagonistas receptores de Kappa, analgésicos no narcóticos (esto es, no adictivos), inhibidores de la captación de monoaminas, agentes reguladores de adenosinas, derivados del cannabis, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor neurokiin-1 con ajustes en la dosis.

La terapias de combinación preferidas comprende el uso de un compuesto de la invención con uno o más compuestos seleccionado de acemetacina, ácido acetamidocaproico-epsilon, acetaminofena, acetaminosalor, acetanilida, ácido acetilsalicílico, S-adenosinetionina, alclofenaco, afentanila, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco, amino clortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4picolina, aminopropileno, amiopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicamo, antolmetina guacila, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzipiperilona, benzidamina, benzilminorfina, berberina, bermoprofeno, bezitramida, alfa-bisabolola, bromofenaco, p-bromoacetanilida, acetato de ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufesamaco, bumadizona, bruprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalamo, clorobutanol, cortenoxazina, salicilato de colino, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitazeno, clonixina, colpiraco, clovo, codeína, metilbromido de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexosadrol, dextromoramida, dezocina, diamopromida, diclofenaco, difenamizola, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeína, dihidromorfina, dhihidroxialuminio, acetilsalicilato, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, dioxafetil butirato, dipipanona, dipirocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámnico, epirizola, eptazocina, etanercepta, etersalato, etenezamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guayazuleno, hidrocodona, hidromorfina, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxamo, salicilato de imidazola, indometacina, indoprofeno, infliximabo, interleucina-10, isofezolaco, isoladola, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicamo, ketobemidona, ketoprofeno, ketorolaco, plactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafante, lofentanila, lonazolaco, lomixicamo, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, meotrimeprazina, ácido metiazinico, metofolina, metopona, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, hidroclorido de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopamo, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5’-nitro-2’-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozima, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papavereto, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, hidrocloruro de fenazopiridina, fenocoll, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato fenilo, fenilbutazona, salicilato fenilo, feniramidola, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetaminida, salicina, salicilamida, ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato de sodio, sufentanila, sulfasalacina, sulindaco, dismutasio de superóxido, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidapo, tenoxicamo, terofenamato, tetrandina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconotida y zomepiraco (ver Indice Merck, 13 Edición [2001], Índice de Categoría Terapéutica y de Actividad Biológica, listas con los encabezamientos “Analgésico”, “Antiinflamatorio” y “Antipirético”).

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso, apto para su aplicación farmacéutica, que comprende un componente de aceclofenaco en forma de una sal de aceclofenaco no soluble en agua, en forma solubilizada y/o disuelta en un líquido solvente en la que dicho líquido solvente comprende:

   i. Un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de este aceclofenaco, siendo dicho componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte con respecto a dicha conversión; y

   ii. Un componente estabilizador de sal de aceclofenaco efectivo para inhibir la precipitación de ácido libre de aceclofenaco.

2. 2.

   La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicha formulación, cuando se almacena en un contenedor herméticamente sellado y cerrado, que se mantiene a 30º C durante un período de 180 días, el aceclofenaco, expresado como ácido de aceclofenaco libre, constituye al menos alrededor del 98 % de la cantidad total de dicha formulación.

3. 3.

   La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco son los mismos o, alternativamente, diferentes.

4. 4.

   La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende además uno o varios derivados del ácido salicílico como componente estabilizador y

   otros componentes estabilizadores opcionales de sal de aceclofenaco que comprenden medios de limitación del oxígeno.

5. 5.

   La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicha formulación comprende además uno o más componentes solubilizadores no acuosos, eficaces para estabilizar dicho aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por la conversión de dicho aceclofenaco, siendo dichos componentes solubilizadores no acuosos adicionales sustancialmente inertes con respecto a dicha conversión.

6. 6.

   La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que dicha sal de aceclofenaco comprende un ácido acético fenilo con propiedades analgésicas antiinflamatorias similares a las de dicho diclofenaco.

7. 7.

   La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que el aceclofenaco, expresado como ácido libre, está presente en una cantidad que varía de alrededor de 1 mg / ml a alrededor de 400 mg / ml, preferiblemente de alrededor de 1 mg / ml a alrededor de 300 mg / ml y más preferiblemente de 10 mg / ml a 50 mg / ml de dicha formulación.

8. 8.

   La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo consistente de glicol de polietileno y etanol opcional.

9. 9.

   La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho componente solubilizador no acuoso se selecciona del grupo consistente de glicol de polietileno y etanol opcional.

10. 10.

    La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 en la que dicho componente

    solubilizador no acuoso se selecciona del grupo consistente de glicol de propileno y glicol de polietileno.

11. 11.

    La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5, en la que se usa alcohol de benzilo como preservativo.

12. 12.

    La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 10, en la que la concentración de dicho glicol de propileno es de más del 7 % por peso de dicho solvente líquido de la reivindicación 1, que se forma por la mezcla de dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco

13. 13.

    La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 10, en la que la concentración de dicho glicol de propileno está en el intervalo de entre alrededor del 7 % a alrededor del 70 % por peso de dicho líquido solvente de la reivindicación 1, que está formado por mezcla de dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco..

14. 14.

    La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 y 10, en la que la concentración de dicho glicol de polietileno está dentro del intervalo de alrededor de 35 % a alrededor de 95 %, preferiblemente sobre 30 % por peso de dicho líquido solvente de la Reivindicación 1, que está formado por una mezcla de dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco, y en la que dicho glicol de polietileno tiene un peso molecular medio en el intervalo de entre alrededor de 200 a alrededor de 1000 y preferentemente en el intervalo de alrededor de 300 a alrededor de 800.

15. 15.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 11, en la que la concentración de dicho alcohol de benzilo está en el

    intervalo de alrededor de 0.1 % a alrededor de 4 % por peso de dicho líquido solvente de la reivindicación 1.

16. 16.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 4, en la que la concentración de dichos derivados del ácido salicílico está en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 500 %, preferentemente de alrededor de 50 % a alrededor de 250 % y más preferiblemente de alrededor de 75 % a alrededor de 150 % por peso de dicha sal de aceclofenaco de la reivindicación 1.

17. 17.

    La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en la que la concentración de dicho etanol opcional está en el intervalo de alrededor de 1 % a alrededor de 30 % por peso de dicho líquido solvente de la reivindicación 1, que está formado por una mezcla de dicho componente solubilizador no acuoso y dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco.

18. 18.

    La formulación de aceclofenaco de cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 4, en la que dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco comprende un medio de limitación de oxígeno para limitar la exposición efectiva de dicha formulación de aceclofenaco al oxígeno, en la que dicho medio comprende uno o más antioxidantes que se seleccionan del grupo consistente de hidroxianisolo butilado, propil galado e hidroxitolueno butilado, estando la cantidad total de dicho antioxidante en el intervalo de alrededor de 0,001 % a alrededor de 5 % por peso de dicho líquido solvente, y en la que dicho medio comprende ulteriormente un atmósfera limitada de gas inerte en contacto con dicha formulación de aceclofenaco

19. 19.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que una dosis farmacéuticamente efectiva de la misma incluye

    dicha sal de aceclofenaco en una concentración adecuada para su administración parenteral sin una dilución ulterior.

20. 20.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 1, en la que la cantidad requerida dicha dosis efectiva se suministra en un contenedor herméticamente sellado seleccionado del grupo consistente en un frasquito, una ampolla, una jeringa, un paquete, una bolsa y un auto – inyector.

21. 21.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 20, en la que el espacio interior de dicho contenedor herméticamente sellado comprende un volumen de llenado ocupado por dicha formulación de aceclofenaco y un volumen de espacio de cabeza ocupado por una micro – atmósfera limitada de gas inerte, consistiendo dicha micro – atmósfera esencialmente de uno o más gases inertes seleccionados del grupo consistente de gases nobles y nitrógeno de tal forma que la relación de dicho volumen de llenado con dicho espacio de cabeza no es inferior a 1:1.

22. 22.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 21, en la que dicho gas inerte de nitrógeno en dicho volumen de espacio de cabeza tiene un volumen de nitrógeno de no más del 5%, de tal forma que reemplace el oxígeno en dicho volumen de espacio de cabeza.

23. 23.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 19, en la que dicha sal de aceclofenaco está presente en una cantidad que se corresponde a una sola unidad de dosis y en la que dicho contenedor herméticamente sellado de alguna de las reivindicaciones 20 y 21 es, preferiblemente, una ampolla de cristal.

24. 24.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 19 en la que dicha sal de aceclofenaco está presente en una cantidad correspondiente a entre 1 a 20 unidades de dosis.

25. 25.

    La formulación de aceclofenaco de la reivindicación 19 en la que dicha sal de aceclofenaco es sodio de aceclofenaco, que se rellena asépticamente bajo una capa de gas inerte.

26. 26.

    Un proceso para preparar una formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso para su aplicación farmacéutica, comprendiendo dicho proceso las fases de:

    (A)

    combinación en un orden específico y mezcla:

    (a)

    un componente de aceclofenaco en forma de una sal de aceclofenaco no soluble en agua,

    (b)

    un componente solubilizador no acuoso efectivo para estabilizar el aceclofenaco y el diclofenaco que se forma por conversión de dicho aceclofenaco, siendo dicho componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte con respecto a dicha conversión,

    (c)

    un componente estabilizador de sal de aceclofenaco tal como los derivados del ácido salicílico y un componente opcional estabilizador de sal de aceclofenaco que comprende factores limitadores del oxígeno,

    (d)

    un componente opcional de etanol, y

    (e)

    un componente de alcohol de benzilo,

    (B)

    sal de aceclofenaco solubilizante y/o disolvente en el líquido solvente formada por mezcla de los componentes de (b), (c), (d) y (e) supra de la fase (A), en donde, mediando

    el almacenaje de dicha formulación de aceclofenaco parenteral líquido no acuoso en un contenedor cerrado conservado a 30 grados centígrados durante un período de 180 días, dicho aceclofenaco constituye al menos alrededor de 98 % por peso de dicha formulación de aceclofenaco, expresada como dicho ácido de aceclofenaco libre en dicha formulación.

27. 27.

    El procedimiento de la reivindicación 26, en la que dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco de la fase (c) de la fase (A) comprende uno o más agentes estabilizadores seleccionados del grupo consistente de medios de control de pH, antioxidantes, glicol de propileno y glicol de polietileno.

28. 28.

    El procedimiento de al reivindicación 26, en la que al menos uno, o bien dicho componente solubilizador no acuoso, o bien dicho componente estabilizador de sal de aceclofenaco, es glicol de polietileno.

29. 29.

    El procedimiento de la reivindicación 27, en el que la concentración de dicho glicol de propileno es de más de un 7 % por peso de dicha formulación.

30. 30.

    El uso de una formulación de aceclofenaco líquido no acuoso de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de una cantidad terapéuticamente efectiva, administrable de forma parenteral, para el tratamiento de un sujeto con una afección o trastorno para el que está indicado un tratamiento con AINE.

31. 31.

    El uso de una formulación de aceclofenaco líquido no acuoso de acuerdo con la reivindicación 30, en el que en dicho trastorno interviene el COX-2 y en el que dicha cantidad terapéuticamente efectiva administrable por vía parenteral se corresponde con una dosis diaria de aceclofenaco líquido no acuoso de alrededor de 1 mg por día a alrededor de 300 mg por

    día, preferiblemente de alrededor de 10 mg por día a alrededor de 250 mg por día, más preferiblemente de alrededor de 30 mg por día a alrededor de 200 mg por día, aún más preferiblemente de alrededor de 50 mg por día a alrededor de 150 mg por día.