MXPA06006079A - Sales metalicas de parecoxib como profarmacos del inhibidor valdecoxib de la cox-2 para el tratamiento de inflamacion, dolor y/o fiebre - Google Patents
Sales metalicas de parecoxib como profarmacos del inhibidor valdecoxib de la cox-2 para el tratamiento de inflamacion, dolor y/o fiebreInfo
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Abstract
Los compuestos que tienen la estructura MgX1X2, en donde X1 es un anion de parecoxib y X2 es seleccionado del grupo que consiste de anion de parecoxib, cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, propionato, succinato, glicolato, esterato, lactato, malato, tartrato, citrato, ascorbato, glutamato, benzoato, salicilato, metanesulfonato y toluenesulfonato como se describen;también se describen como compuestos que tienen la estructura MX1(X2)n en donde M es un catión metálico seleccionado del grupo que consiste de Ca2, Zn2+, y K+;X1 es anión de parecoxib;X2 es seleccionado del grupo que consiste de anion de parecoxib y otro anion farmacéuticamente aceptable;y n es 0 cuando M es K+ y n es 1 cuando M es Ca2+ o Zn2+;composiciones de la invención sonútiles para el tratamiento y prevención de un muy amplio rango de trastornos mediaos por COX-2 incluyendo la inflamación, dolor y/o fiebre.
Description
SALES METÁLICAS DE PARECOXIB COMO PROFÁRMACOS DEL
INHIBIDOR VALDECOXIB DE LA COX-2 PARA EL TRATAMIENTO DE INFLAMACIÓN. DOLOR Y/O FIEBRE
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a sales metálicas útiles para el tratamiento de afecciones mediadas por la ciclooxigenasa-2 ("COX-2"), a las composiciones farmacéuticas que contienen tales sales como ingrediente activo, a los procesos para preparar tales sales y composiciones, a los métodos de tratamiento de trastornos mediados por la COX-2 que comprenden administrar tales composiciones a un paciente, y al uso de tales composiciones en la fabricación de medicamentos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El descubrimiento de compuestos inhibidores selectivos de la
COX-2 ha hecho progresar mucho el tratamiento y/o profilaxis de los estados en los que la expresión de la COX-2 modula tal patología. Tales compuestos inhibidores proporcionan antinflamatorios, antipiréticos, analgésicos y otros efectos terapéuticos útiles mientras se minimizan o eliminan efectos colaterales adversos conocidos que resultan de la inhibición de la COX-1. Ejemplos de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 se exponen en la patente de EE.UU. n° 5.466.823, incorporada aquí como referencia.
Otros ejemplos de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 se exponen en la patente de EE.UU. n° 5.892.053, incorporada aquí como referencia. Un ejemplo de este tipo es el celecoxib, también conocido como 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida. Celecoxib tiene un efecto selectivo inhibidor de la COX-2 útil terapéutica y profilácticamente, y tiene utilidad en el tratamiento y prevención de un trastorno mediado por la COX-2. La publicación de patente internacional n° WO 00/32189, incorporada aquí como referencia, describe que celecoxib tiene una morfología de cristal que tiende a formar agujas largas y cohesivas. La publicación de patente internacional n° WO 00/42021, incorporada aquí como referencia, describe una forma cristalina solvatada de celecoxib y un procedimiento para la desolvatación de esa forma cristalina.
Las formas de celecoxib tienen, generalmente, una baja solubilidad en medio acuoso (aproximadamente 2 a aproximadamente 5 g/m?). Valdecoxib (es decir, 4(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)bencenosulfo-namida), descrito en la patente de EE.UU. n° 5.633.272 (incorporada aquí como referencia), está entre otra clase de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2. Valdecoxib es prácticamente insoiuble en agua. Parecoxib (es decir, N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4- ¡l)fenil]sulfonil]propanamida) se describe en la patente de EE.UU. n° 5.932.598, incorporada aquí como referencia. Parecoxib es un profármaco de valdecoxib; parecoxib muestra sólo muy baja actividad inhibidora in vitro frente a la COX-1 y la COX-2 pero después de su administración, parecoxib se transforma en valdecoxib. Parecoxib de sodio (en adelante, "parecoxib de Na"), también descrito en la patente de EE.UU. n° 5.932.598, es muy soluble en agua (por ejemplo, 18 mg/ml a pH 7,8) mientras parecoxib exento de ácido FA (free acid, en inglés) (en adelante, "parecoxib FA") es mucho menos soluble. Debido a la solubilidad en agua de parecoxib de Na, se ha desarrollado y comercializado una formulación inyectable fácil de usar como Dynastat® (marca registrada de G.D. Searle & Co.). Después de la inyección intravenosa de una formulación de este tipo, parecoxib se vuelve rápidamente biodisponible. Debido a los efectos combinados de (1) rápida biodisponibilidad y (2) depuración de parecoxib in vivo, se requieren inyecciones repetidas a intervalos regulares (por ejemplo, diariamente) se requieren para mantener la máxima eficacia de parecoxib en el transcurso del tratamiento. Las formulaciones de fármacos parenterales se han vuelto un componente muy importante en el arsenal de opciones disponibles de distribución de fármacos, particularmente para fármacos que tienen efecto analgésico. Para una amplia variedad de fármacos, las vías de administración parenterales (por ejemplo, inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa), ofrecen numerosas ventajas sobre la distribución oral. Por ejemplo, la administración parenteral de un fármaco produce, típicamente, que se logre una concentración en suero sanguíneo terapéuticamente eficaz del fármaco en un tiempo menor que el que puede lograrse mediante administración oral. Esto es especialmente cierto para la inyección intravenosa, mediante la cual el fármaco se introduce directamente en el torrente sanguíneo. Mientras los fármacos ingeridos de forma oral tienden a dar como resultado pérdidas variables en el tubo digestivo (por ejemplo, debido al metabolismo, vinculación a la alimentación y otras causas), la administración parenteral puede dar como resultado concentraciones más predecibles en suero sanguíneo de un fármaco. Por razones similares, la administración parenteral permite a menudo reducir la dosis. La administración parenteral, generalmente, es el método preferido de administrar fármacos en situaciones de emergencia y es, también, útil para tratar pacientes que no cooperan, que están inconscientes o que por otras causas no pueden o no quieren aceptar la medicación oral. Formulaciones de parecoxib parenteral líquidas estables se describen en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. n° US 2004/0127537 A1. A menudo se desea que una formulación parenteral de un fármaco mantenga una acción más duradera comparada con otras formulaciones, reduciendo de ese modo la frecuencia de administración. Esto es especialmente cierto cuando la vía de administración parenteral es dolorosa invasiva, emocionalmente estresante, asociado con el riesgo de infección o requiere una visita a un profesional sanitario. Las técnicas de curación avanzarían si existieran nuevas especies de parecoxib que, si se formularan apropiadamente, serían útiles para un medicamento de acción duradera y reducirían, por ello, el número de inyecciones o las dificultades asociadas a las medicaciones orales en ciertas situaciones.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Ahora se ha proporcionado en la presente invención un compuesto inhibidor selectivo de la COX-2 que comprende una sal magnésica de parecoxib útil para tratar a un paciente con un trastorno mediado por la COX-2. Debe comprenderse que la expresión "tratar un paciente con un trastorno mediado por la COX-2" pretende abarcar la administración profiláctica del presente compuesto a un paciente con una probabilidad de desarrollar un trastorno mediado por la COX-2. También, como aquí se utiliza, la expresión "trastorno mediado por la COX-2" pretende abarcar los estados en los que la actividad de la COX-2 oculta una patología o un efecto físico desconocido. En una modalidad, la sal magnésica de parecoxib es diparecoxib de magnesio (en adelante, "diparecoxib Mg"). En una modalidad, el diparecoxib de Mg de la presente invención es cristalino. En otra modalidad, los cristales de diparecoxib de Mg no tienen forma de agujas. A modo de ejemplo, los cristales que no tienen forma de aguja de la presente invención son cuboidales o poligonales. En otra modalidad, el diparecoxib de Mg de la presente invención está en una composición farmacéutica que comprende, también, al menos un excipiente. Tales formas de determinación son útiles para ingestión oral como comprimido, cápsula, suspensión, y similares. En otra modalidad, la forma de dosificación farmacéuticamente aceptable de la presente invención es una composición adecuada para administración parenteral. En otra modalidad, la composición parenteralmente administrable de la presente invención es adecuada para la administración de un depósito (medicamento de depósito). En otra modalidad, diparecoxib de Mg está en forma de una composición farmacéutica que comprende, además, un segundo ingrediente activo. En otra modalidad, se proporciona un compuesto que tiene la estructura MX1(X2)n en la que M es un catión de un metal seleccionado del grupo que constituyen Ca2+, Zn2+ y K+; X1 es anión parecoxib; X2 se selecciona del grupo constituido por anión parecoxib y otro anión farmacéuticamente aceptable; y n es 0 cuando M es K+ y n es 1 cuando M es Ca2+ o Zn2+. En otra modalidad, la presente invención proporciona una formulación de depósito de una sal de parecoxib que, cuando se administra como un depósito, da como resultado niveles terapéuticos de valdecoxib. Una sal parecoxib de este tipo se selecciona de diparecoxib de Mg, díparecoxib de cinc ("diparecoxib de Zn"), diparecoxib de calcio ("diparecoxib de Ca"), parecoxib de potasio ("parecoxib de K"), y parecoxib de Na. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición de depósito de valdecoxib que, cuando se administra como un depósito a un paciente que lo necesite, da como resultado niveles terapéuticos de valdecoxib. En otra modalidad, una composición de depósito de la presente invención en la que, después de su inyección en un sitio parenteral de un paciente, proporciona al menos algo de lo siguiente: (a) un nivel terapéutico de valdecoxib dentro de aproximada-mente 10, alternativamente 5, o alternativamente aproximadamente 3 horas después de la administración de un depósito; (b) un nivel terapéutico de valdecoxib durante al menos aproximadamente 2, alternativamente durante al menos aproximadamente 3, o alternativamente durante al menos aproximadamente 4 días; (c) un tiempo para alcanzar una concentración máxima en suero sanguíneo (T1/2 máx) de valdecoxib que no es mayor que aproximadamente 20, alternativamente no mayor que aproximadamente 10, o alternativamente no mayor que aproximadamente 3 horas después de la administración. Esta invención proporciona, también, un procedimiento para preparar diparecoxib de Mg, comprendiendo el procedimiento un procedimiento de cristalización in situ. Esta invención proporciona, también, un procedimiento para preparar diparecoxib de Mg, comprendiendo el procedimiento la etapa de precipitar diparecoxib de Mg a partir de parecoxib FA, por ejemplo por reacción de MgOH2 con parecoxib FA solubilizado.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIG. 1 muestra el espectro de absorbancia UV de los sobrenadantes a partir de la cristalización in situ de las sales de parecoxib como se describe en el Ejemplo 1. La FIG. 2 muestra una ampliación x 600 de los cristales de diparecoxib de Ca. La FIG. 3 muestra una ampliación x 600 de los cristales de diparecoxib de Mg. La FIG. 4 muestra la solubilización dependiente del tiempo de suspensiones de diparecoxib de Mg, parecoxib FA y valdecoxib en un aparato de disolución. La FIG. 5 muestra la microscopía de composiciones de parecoxib FA formadas como se describe en el Ejemplo 4. La FIG. 6 muestra la microscopía de composiciones de diparecoxib de Mg formadas como se describe en el Ejemplo 4. La FIG. 7 muestra la microscopía de composiciones de valdecoxib formadas como se describe en el Ejemplo 4. La FIG. 8 muestra niveles de plasma de valdecoxib después de que la suspensión del Ejemplo 4 fuera inyectada en perros. La FIG. 9 muestra tasas acumulativas de entrada de valdecoxib del Ejemplo 5.
La FIG. 10 muestra concentración de valdecoxib en plasma con el tiempo después de la administración de un depósito de diparecoxib de Mg en perros. La FIG. 11 muestra niveles teóricos de valdecoxib en plasma que se predicen después de la administración de un depósito de diparecoxib de Mg en humanos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En una modalidad de la presente invención se proporciona una sal de magnesio de parecoxib que tiene la estructura MgX1X2, en la que X1 es anión parecoxib y X2 se selecciona del grupo constituido por anión parecoxib y otro anión farmacéuticamente aceptable. Aniones adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a cloruro, bromuro, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, propionato, succinato, glicolato, estearato, lactato, malato, tartrato, citrato, ascorbato, glutamato, benzoato, salicilato, metanosulfonato y toluenosulfonato. En una modalidad, la sal de magnesio de parecoxib está sustancialmente en la forma de la Fórmula I
y se denomina en la presente memoria diparecoxib de Mg. La expresión "sustancialmente en la forma de Fórmula I" pretende abarcar formas moleculares en las que la relación molar entre el anión parecoxib y el catión magnesio está entre aproximadamente 1 ,5 y aproximadamente 2,5, preferiblemente aproximadamente 2. En una modalidad, el diparecoxib de Mg es cristalino. En una modalidad preferida, las sales de magnesio de la presente invención son cristales que no tienen forma de agujas, por ejemplo cristales cuboidales o poligonales. En una modalidad, el diparecoxib de Mg está en una forma que tiene una relación entre la superficie específica y el volumen relativamente menor (especialmente cuando se compara a cristales con forma de aguja). La expresión "relativamente menor", en este contexto, significa una relación entre la superficie específica y el volumen menor que aproximadamente 48 µm-1 , preferiblemente menor que aproximadamente 24 µm"1, más preferiblemente menor que aproximadamente 12 µm"1. En otra modalidad, en ausencia de molienda o sonicación o similar, los cristales de diparecoxib de Mg tienen un tamaño medio de partícula, usando un Clasificador de Partículas Horiba, de aproximadamente 40 µm. En ausencia de molienda o sonícación o similar, los cristales de la presente invención tienen una Dg. (en masa) de menos que aproximadamente 100 µm, preferiblemente menos que aproximadamente 60 µm, más preferiblemente aproximadamente 40 µm (basado en en la longitud mayor del cristal). Después de 1 min de sonicación de una modalidad alternativa, los cristales tienen un tamaño medio de partícula, usando un Clasificador de Partículas Horiba, de aproximadamente 20 µm. Alternativamente, tales cristales tienen una Dgo (en masa) de menos que aproximadamente 60 µm, alternativamente menos que aproximadamente 40 µm, alternativamente aproximadamente 20 µm (basado en la longitud mayor del cristal). En otra modalidad, se proporciona un compuesto que tiene la estructura MX1(X2)n en la que M es un catión de un metal seleccionado del grupo que constituyen Ca2+, Zn2+ y K+; X1 es anión parecoxib; X2 se selecciona del grupo constituido por anión parecoxib y otro anión farmacéuticamente aceptable; y n es 0 cuando M es K+ y n es 1 cuando M es Ca2+ o Zn2+. Para preparar diparecoxib de Mg en la presente memoria se contemplan dos métodos ejemplares. En un método, el diparecoxib de Mg es precipitado a partir de parecoxib FA, que puede ser preparado como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.932.598. Después, el parecoxib FA puede ser suspendido o disuelto en un líquido. Por ejemplo, puede fabricarse una suspensión 75 mM de parecoxib FA en etanol. Más aún, puede suspenderse o disolverse una sal de magnesio (por ejemplo, Mg(OH)2, MgCI2 o Mg) en un segundo líquido. Por ejemplo, puede fabricarse una suspensión 55 mM de Mg(OH)2 en etanol. Después, puede combinarse la suspensión o solución de parecoxib FA y una sal de magnesio. Por ejemplo, tres partes de la suspensión de parecoxib FA 75 mM anteriormente mencionada pueden combinarse con dos partes de la suspensión de Mg(OH)2 55 mM anteriormente mencionada. En una alternativa, en la suspensión o solución combinada, la relación molar entre el anión parecoxib y el catión magnesio es 2 a 1 , alternativamente la relación molar es más que aproximadamente uno a uno y menos que aproximadamente cuatro a uno. Después, la combinación puede ser agitada (por ejemplo, removida) durante un período de tiempo (por ejemplo, durante 10 minutos o más). Durante este período de agitación, precipitará la sal magnésica de parecoxib. El precipitado puede ser recogido, por ejemplo, centrifugando o evaporando el etanol (por ejemplo, in vacuo). Opcionalmente, los cristales pueden ser secados (por ejemplo, a alto vacío). Alternativamente, el diparecoxib de magnesio puede prepararse por cristalización in situ. El parecoxib de sodio, preparado como se describe en la patente de EE.UU. n° 5.932.598, puede estar disuelto en un líquido. Por ejemplo, el líquido puede ser agua y, opcionalmente, el líquido puede estar tamponado. A modo de ejemplo, el . parecoxib de Na puede estar disuelto en Tris (trometamol) 15 mM ajustado a un pH ligeramente básico (por ejemplo, pH 8) para evitar la formación de valdecoxib a una concentración útil (por ejemplo, a 10-40 mg de equivalentes de parecoxib FA/ml) para formar una solución. Esta solución puede ser combinada con una solución concentrada de sal de magnesio (por ejemplo, MgCI2 o MgSO4). Opcionalmente, la solución de parecoxib y la solución de sal de magnesio puede ser combinada de manera que la relación molar entre el anión parecoxib y el catión es mayor que aproximadamente 1 , opcionalmente mayor que aproximadamente 1 ,5 o mayor que aproximadamente 2. Después, la combinación puede ser agitada (por ejemplo, removida) durante un período de tiempo (por ejemplo, durante aproximadamente uno a aproximadamente 30 minutos o durante la noche). Durante este período de agitación, la sal de magnesio del parecoxib precipitará. Después del período de agitación, los precipitados de diparecoxib de Mg pueden ser separados de la solución, por ejemplo, por centrifugación o por filtración, como se ha descrito anteriormente. A modo de ejemplos de explotación, más adelante se exponen otras variaciones para preparar diparecoxib de Mg. Un técnico experto puede comprender que, basado en la presente descripción, diparecoxib de Ca, diparecoxib de Zn y parecoxib de K pueden ser fabricados de forma similar. Por ejemplo, el parecoxib de K puede fabricarse añadiendo KOH a parecoxib FA por el procedimiento enseñado anteriormente. En otra modalidad se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden diparecoxib de Mg y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Basado en lo descrito en la presente memoria, el experto en la técnica puede seleccionar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados según la vía deseada de administración, los niveles de valdecoxib en plasma deseados y la duración deseada de los niveles terapéuticos de valdecoxib circulante. En una modalidad, la presente composición comprende diparecoxib de Mg en una cantidad de al menos aproximadamente 1% en peso del peso total de la composición, alternativamente al menos aproximadamente 10% o al menos aproximadamente 20% en peso. Estas composiciones farmacéuticas pueden ser preparadas en una unidad de dosis por vía oral en forma de partículas sólidas discretas tales como comprimidos, pildoras, cápsulas duras o blandas, pastillas para chupar, saquitos o pastillas; alternativamente la composición puede estar en forma de una masa fluible sustancialmente homogénea, tal como un sólido en partículas, en polvo o granulado o una suspensión líquida, de la cual se pueden quitar de forma medible unidades de dosis individuales. Alternativamente, estas composiciones farmacéuticas están en una forma adecuada para administración parenteral. La expresión "administración parenteral" de la presente memoria abarca la inyección y/o infusión de una composición en o a través de la piel de un paciente e incluye, sin limitaciones, la administración intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intramedular, intra-articular, intraperitoneal, intralinfoide, intrasinovial, intraespinal, intratecal, subdural e intracardíaca. Cualquier dispositivo conocido útil para la inyección o infusión parenteral de fármacos puede ser usado para realizar tal administración. Las modalidades de la presente invención administrables de forma parenteral satisfacen uno o más, opcionalmente tres o más, opcionalmente cinco o más, opcionalmente siete o más, u opcionalmente nueve o más de los siguientes criterios: esterilidad, bajo nivel de endotoxina, intervalo definido del tamaño de partícula, sin "coagulación" durante la duración útil de almacenaje, fácil redispersión con suave agitación, lenta velocidad de sedimentación después de la redispersión, homogeneidad de suspensión después de redispersión, inyectable mediante jeringuilla e inyectable por medio de aguja de calibre estrecho, isotonicidad de la formulación y pH cerca del intervalo fisiológico, estabilidad física de la partícula (por ejemplo, sin polimorfismo ni crecimiento del cristal), y estabilidad química. Las composiciones administrables de forma parenteral de la presente invención comprenden diparecoxib de Mg en una cantidad terapéuticamente eficaz. Las composiciones pueden comprender, también, uno o más de lo siguiente: un tampón parenteralmente aceptable para ajustar y/o mantener el pH de la composición; un agente de isotonicidad; un agente de suspensión para reducir la sedimentación no deseada de diparecoxib de Mg en composiciones líquidas; y un agente solubilizante. Donde se desea tener el diparecoxib de Mg en una composición soluble (por ejemplo, por administración intravenosa), un agente solubilizante puede comprender, por ejemplo, al menos una ciclodextrina. Ciclodextrinas adecuadas incluyen a-ciclodextrinas y -ciclodextrinas (denominadas aquí también y3-CD). Preferiblemente, las ciclodextrinas son ß-ciclodextrinas. Entre estos derivados opcionales de ciclodextrina están aquellos en los que el alquileno C2-6 es un alquileno C3 o C4. También, entre estas ciclodextrinas opcionales está ß-ciclodextrina-sulfoalquiléter, por ejemplo /?-ciclodextrina-sulfobutiléter que tiene una sustitución media de aproximadamente 4 a aproximadamente 8 y, preferiblemente, aproximadamente 5 a aproximadamente 7, por ejemplo, aproximadamente enlaces 6,4-sulfobutiléter (es decir, /3-cycIodextrin-6,4-sulfobutiléter). La composición de la presente invención puede comprender al menos un agente solubilizante no acuoso como un polietilenglicol, etanol, dimetilacetamida (DMAC), un propilenglicol y mezclas de los mismos. Las composiciones de la presente invención comprenden, opcionalmente, un agente de isotonicidad, por ejemplo, NaCI, sorbitol, manitol, dextrosa, polietilenglicoles (los "PEG"), tampones fosfato, metil- y propil-parabenos, polietilenglicoles, carboximetilcelulosas, alginato, polivinilpirroli-donas o polisorbatos. Como aquí se utiliza, "isotónico" significa que la osmolaridad de la solución es sustancialmente igual a la osmolaridad fisiológica (es decir, la tonicidad o presión osmótica de la solución es similar a la de la sangre). En una composición de la presente invención administrable de forma parenteral, la composición está en forma de polvo. La forma en polvo es, opcionalmente, reconstituible en un líquido disolvente parenteralmente aceptable, opcionalmente un líquido acuoso, para formar una solución adecuada para inyección. La composición administrable de forma parenteral en forma de polvo puede ser preparada mediante un proceso que comprende una etapa de separación de agua desde una solución acuosa (por ejemplo, por liofilización) que comprende diparecoxib de Mg y, opcionalmente, uno o más tampones, un agente de isotonicidad, y un agente de suspensión para formar un polvo fácilmente reconstituible. En una modalidad, la invención está en un artículo de fabricación que comprende un vial sellado que tiene contenido dentro de él una composición estéril administrable de forma parenteral de la presente invención en forma de polvo. El experto en la técnica puede reconocer que tal artículo de fabricación puede contener, opcionalmente, un volumen útil de un disolvente (por ejemplo, agua) secuestrada a partir de la forma en polvo en un compartimiento que permite mezclar ei agua y la forma en polvo antes de usar, sin abrir el vial sellado. En otra modalidad, la invención está en una solución inyectable preparada por reconstitución de la composición. En otra modalidad, la invención está en un artículo de fabricación que comprende un vial sellado que tiene contenido en él una cantidad de dosificación unidad de la composición en estado estéril. En una modalidad, la composición parenteralmente administrable de la presente invención es adecuada para administración de un depósito. La administración de un depósito distribuye, preferiblemente, una dosis terapéuticamente eficaz durante un período de tiempo sostenido, por ejemplo, al menos aproximadamente dos días, opcionalmente al menos aproximadamente tres días, opcionalmente al menos aproximadamente cuatro días, u opcionalmente al menos aproximadamente cinco días. Como aquí se utiliza, un "depósito" es una composición farmacéutica que contiene un agente terapéuticamente acíivo que es adecuado para administración por implantación o inyección en un sitio localizado que da como resultado una liberación gradual (por ejemplo, liberación en unas pocas horas o en unos pocos días) de agente activo en circulación. La liberación del agente activo es modulada por la naturaleza del sitio inyectado o implantado, la solubilidad del agente activo, y la composición precisa del depósito. Como aquí se utiliza, "administración de un depósito" significa la administración por implantación o inyección, por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica y administración intrarticular. Por eso, una administración de un depósito tiene que ser contrastada con, por ejemplo, una inyección intravenosa que da como resultado una rápida distribución sistémica del agente activo (por ejemplo, minutos después de la inyección). Las composiciones de depósito de la presente invención pueden contener diparecoxib de Mg y medios para estabilizar y/o controlar la velocidad de solubilización de diparecoxib de Mg. Tales medios de estabilización y/o control pueden ser seleccionados a partir de adecuados polímeros o materiales hidrófobos o resinas de intercambio iónico. A modo de ejemplo, puede fabricarse una emulsión de diparecoxib de Mg usando un aceite aceptable para estabilizar o controlar la liberación de diparecoxib de Mg. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se caracterizan por al menos una característica seleccionada del grupo constituido por liberación ampliada constante, velocidad de liberación útil, mínimo dolor en la inyección, sin toxicidad local debida al depósito, una duración de la acción correlacionada con ia dosis y una correlación entre la liberación in vitro e in vivo. Los depósitos de la presente invención contienen diparecoxib de
Mg en una concentración útil para administración parenteral que da como resultado un nivel terapéutico de valdecoxib. Una concentración útil de este tipo es aproximadamente de 40 a 500 mg/ml, por ejemplo, aproximadamente 80 mg/ml a aproximadamente 280 mg/ml. Otra modalidad de la presente invención es un método de administrar diparecoxib de Mg en la formulación de depósito. Un método de este tipo distribuye una cantidad de diparecoxib de Mg en una cantidad de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 500 mg, ocionalmente de 60 mg a aproximadamente 400 mg u opcionalmente aproximadamente de 80 mg a aproximadamente 280 mg. En otra modalidad, la composición de depósito de la presente invención contiene un segundo agente terapéuticamente activo. Como aquí se utiliza, la expresión "agente activo" puede referirse a un fármaco o a un profármaco. En una modalidad, el segundo agente activo es un compuesto analgésico, un antipirético y/o un antinflamatorio. En una modalidad particular, el segundo agente activo es un inhibidor selectivo de la COX-2, opcionalmente el inhibidor selectivo de la COX-2 es un profármaco de valdecoxib o valdecoxib. En una modalidad particular, el segundo agente activo distribuye un nivel terapéutico de valdecoxib más rápidamente de lo que lo hace el diparecoxib de Mg en la misma modalidad. Opcionalmente, una composición de este tipo comprende diparecoxib de Mg y un segundo agente activo en una cantidad tal que, cuando se administra como un depósito, los niveles terapéuticos de valdecoxib circulante consiguen la necesidad terapéutica predicha en el período de dos o más días. Ejemplos de inhibidores selectivos de la COX-2 útiles como segundo agente activo son valdecoxib, celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib y parecoxib, o sales de los mismos. Ejemplos de tales modalidades son una forma de dosificación que comprende diparecoxib de Mg y parecoxib de Na; diparecoxib de Mg y diparecoxib de Ca; diparecoxib de Mg y diparecoxib de Zn; diparecoxib de Mg y parecoxib de K; y diparecoxib de Mg y valdecoxib. Como aquí se describe, ias propiedades fisicoquímicas de sales de la presente invención (por ejemplo, diparecoxib de Mg, diparecoxib de Ca, diparecoxib de Zn y parecoxib de K) y valdecoxib contribuyen, en parte, a una forma de dosificación con diferentes propiedades farmacocinéticas. Tales propiedades farmacocinéticas incluyen, a modo de ejemplo, velocidad de disolución, velocidad de bioabsorción, tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax), duración de tiempo que se mantienen niveles terapéuticos (u otros); semi-vida terminal (T-?/2); y concentración máxima (Cmax). Basado en tales propiedades como las descritas aquí, un técnico experto es capaz de combinar compuestos de la presente invención en cantidades absolutas y relativas tal como, cuando se formulan y se administran como depósito, puede lograrse cualquiera de los niveles circulantes deseados de valdecoxib, incluso si tales niveles deseados cambian de forma predecible con el tiempo después de la administración. A modo de ejemplo, en ciertas circunstancias, puede desearse lograr rápidamente un primer nivel terapéutico, por ejemplo, 75 ng de valdecoxib/ml de plasma. Puede ser deseable mantener tal primer nivel terapéutico durante un cierto primer período de tiempo, por ejemplo, dos días. Además, en las mismas circunstancias de este tipo, después del primer período de tiempo, puede desearse lograr un segundo nivel terapéutico durante un segundo período de tiempo, por ejemplo, 25 ng de valdecoxib/ml de plasma durante cuatro días. Además, en las mismas circunstancias de este tipo después del segundo período de tiempo, puede desearse lograr un tercer nivel de valdecoxib durante un tercer período de tiempo. Tal tercer nivel puede ser un nivel alternativo (por ejemplo, 25 ng de valdecoxib/ml de plasma) que disminuye a 0 ng de valdecoxib/ml de plasma en el transcurso del tercer período de tiempo (por ejemplo, dos días). Ejemplos de situaciones en las que la necesidad terapéutica puede cambiar con el tiempo son las afecciones en las que hay un comienzo rápido de dolor y las afecciones de dolor agudo, donde se espera que el proceso de curación fisiológico reduzca la necesidad terapéutica con el tiempo. Un caso específico incluye, a modo de ejemplo, la cirugía maxilofacial, extirpación quirúrgica de un tejido (por ejemplo, biopsia, apendicectomía, etc.), vacunación, cirugía estética, etc.
Las composiciones de la invención son útiles en pacientes para tratamiento y prevención de una muy amplia gama de trastornos mediados por la COX-2, incluido pero no restringido a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tal composición posee la ventaja adicional de tener efectos colaterales significativamente menos perjudiciales que las composiciones de NSAID convencionales que pierden selectividad por la COX-2 frente a la COX-1. En particular, las composiciones de la invención han reducido el potencial de la toxicidad gastrointestinal y de la irritación gastrointestinal, incluyendo superior ulceración y sangrado gastrointestinal, por comparación con composiciones de los fármacos antinflamatorios no esteroideos (NSAID, en inglés) convencionales. Por eso, las composiciones de la invención son particularmente útiles como una alternativa a los NSAID convencionales donde tales NSAID están contraindicados, por ejemplo, en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado gastrointestinal, trastornos de la coagulación que incluyen anemia tales como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado; enfermedad renal; o en pacientes antes de someterse a cirugía o pacientes que están tomando anticoagulantes. Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar un estado o trastorno donde está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de la COX-2. Usos más preferidos incluyen el tratamiento de un estado agudo (por ejemplo, un estado donde se necesita el tratamiento durante un período de varios días a varios meses). Las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo pero no limitado al dolor perioperatorio, el dolor postoperatorio, dolor posterior a la cirugía maxilofacial, dolor posterior a la cirugía general, dolor posterior a la cirugía ortopédica, dolor dental, dolor muscular y dolor resultante del cáncer. Ahora se describe que una sola administración de un depósito de la presente invención una semana antes de la cirugía reduce el dolor perioperatorio (es decir, el dolor asociado con el propio procedimiento quirúrgico y el más intenso y/o agudo dolor que sigue a la cirugía) y reduce el dolor posoperatorio (es decir, el dolor que sigue a la fase de dolor más intenso y/o agudo). Debe comprenderse que la distinción entre la fase de dolor preoperatorio tardío y la fase de dolor posoperatorio temprano es a veces poco clara o inexistente. Ejemplos de regímenes de inyección preoperatorios útiles de este tipo es una inyección antes de la cirugía, opcionalmente en las 24 horas anteriores a la cirugía, opcionalmente en las 48 horas anteriores a la cirugía u, opcionalmente, en la semana anterior a la cirugía. Ha habido además el sorprendente descubrimiento de que una sola administración de una composición de depósito de la presente invención en el régimen de inyección preoperatorio útil anteriormente mencionado reduce la necesidad de administración de un opioide como analgésico. Las composiciones de la presente invención son útiles para el alivio del dolor, fiebre e inflamación en una variedad de afecciones que incluyen fiebre reumática, gripe y otras infecciones víricas que incluyen resfriado común, lumbalgia y dolor de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de dientes, esguinces y distensiones musculares, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis), gota y espondilitis anquilosante, bursítis, quemaduras, daños por radiaciones y traumatismo posterior a procedimientos quirúrgicos y dentales. Las composiciones que se contemplan son útiles para tratar una variedad de trastornos artríticos, incluyendo pero no limitado a la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, artrosis, lupus eritematoso sistémico y artritis infantil y juvenil. Tales composiciones son útiles para tratar y prevenir los trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación, incluidas las enfermedades vasculares, enfermedad de las arterias coronarias, aneurisma, rechazo vascular, arteriosclerosis, aterosclerosis incluida la aterosclerosis por transplante cardíaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis incluida la trombosis venosa, angina incluida la angina inestable, inflamación de las placas coronarias, inflamación inducida por bacterias incluida la inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus e inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos tales como injertos vasculares incluida la cirugía de derivación de las arterias coronarias, procedimientos de revascularización que incluyen angioplastia, colocación de prótesis, endarterectomía u otros procedimientos invasivos que afectan a las arterias, venas y capilares. Tales composiciones de la presente invención son útiles en la prevención y tratamiento de tumores benignos y malignos y neoplasia incluido el cáncer, tal como cáncer colorectal, cáncer cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de célula epitelial (epitelioma) tal como carcinoma basocelular, adenoma, cáncer digestivo como cáncer labial, cáncer bucal, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer hepático, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como carcinomas escamoso y basocelular, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, y otros tumores malignos conocidos que llevan a cabo células epiteliales por todo el cuerpo. Las neoplasias para las que se contempla que las composiciones de la invención son particularmente útiles son cáncer digestivo, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales composiciones pueden usarse también para tratar la fibrosis que se produce con la radioterapia. Tales composiciones pueden usarse para tratar pacientes que tienen pólipos adenomatosos, incluidos aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Además, tales composiciones pueden ser usadas para prevenir la formación de pólipos en pacientes de riesgo de FAP. Los pacientes sometidos a tratamiento con una composición de la invención pueden ser controlados de forma rutinaria mediante cualquiera de los métodos notorios en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuado de los datos de dicho control permite modificar la posología del tratamiento durante la terapia de forma que se administren dosis óptimamente eficaces en cualquier momento y de forma que pueda determinarse la duración del tratamiento. De este modo, la posología del tratamiento y el horario de las dosis puede modificarse de forma racional en el transcurso de la terapia de forma que se administre la menor cantidad de la composición que exhibe una eficacia satisfactoria, y de forma que la administración se continúe sólo durante el tiempo que sea necesario para tratar la afección o trastorno con éxito. Las sales de parecoxib de la presente invención (por ejemplo, diparecoxib de Mg, diparecoxib de Zn, diparecoxib de Ca, y parecoxib de K) cuando se administran de forma parenteral a un paciente humano, se transforman rápida y completamente en valdecoxib. Por tanto, una dosis terapéuticamente eficaz de los parecoxib de la presente invención es la que distribuye una dosis circulante de valdecoxib terapéuticamente eficaz. A modo de ejemplo, los niveles terapéuticos son, típicamente, al menos aproximadamente 20 ng/ml de plasma, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 75 ng/ml. Métodos terapéuticos de la presente invención incluyen, además, terapias de combinación de parecoxib o una composición de la invención con uno o más fármacos seleccionados de opioides y otros analgésicos, incluidos los analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adjetivos), inhibidores de absorción de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de Sustancia P, antagonistas del receptor de la neurocinin-1 y antagonistas del sodio, entre otros. Terapias de combinación preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanil, allilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzopiperilon, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, bezitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucolome, bufexamaco, bumadizon, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitazene, clonixina, clopiraco, clavo, codeína, bromuro de metilcodeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco de sodio, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, acetato de enol-dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitazeno, eugenol, felbinaco, fenobufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanil, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, glicolsalicilato, guayazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ¡buproxam, salicilato de imidazol, indometacina, ¡ndoprofeno, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicam, ketobemidona, ketoprofeno, ketorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lofentanil, lonazolaco, lomoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, HCl de metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, HCl de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftil, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nítro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, oisalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, HCl de fenazopiridina, fenocoll, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazoleco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamol, propíram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanii, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido o-acético de la salicilamida, ácido salicilsulfúrico, salsalte, salverina, simetrida, salicilato sódico, sufentanil, sulfasalazina, sulindaco, superóxido-dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, vímínol, xenbucína, ximoprofeno, zaltoprofeno y zomepiraco (véase The Merck Index, 12a Edición, Therapeutic Category and Biological Activity Index, ed. S. Budavari (1996), pág. Ther-2 a Ther-3 y Ther-12 (Analgésico (Dental), Analgésico (Narcótico), Analgésico (No narcótico), Antinflamatorio (No esteroideo)). Métodos terapéuticos de la presente invención incluyen, además, terapias de combinación de las sales parecoxib de la presente invención con uno o más agentes antineoplásicos (por ejemplo, inhibidores antineoplásicos de la topoisomerasa II, agentes antineoplásicos antimicrotubitos, agentes antineoplásicos alquilantes, antimetabolitos antineoplásicos e inhibidores antineoplásicos de la topoisomerasa I). Los inhibidores antineoplásicos de la topoisomerasa II pueden, a modo de ejemplo, ser compuestos de antraciclina (por ejemplo, doxorubicina, daunomicina, mefoxi-morfolino-doxorubicina, epirubicina, idarubicina y nemorubicina); compuesíos aníraquinona (por ejemplo, mitoxantrona y losoxantrona); y compuestos podofilotoxina (por ejemplo, etopósido y íenipósido). Los agentes antimicrotubitos pueden ser, a modo de ejemplo, compuesíos íaxano (por ejemplo, pacliíaxel y doceíaxel) y alcaloides de la vinca (e.g., vimblasíina y vinorelbina). Los ageníes alquilaníes pueden ser, a modo de ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucilo y melfalano. Ageníes antimetabolitos aníineoplásicos pueden, a modo de ejemplo, ser 5-fluorouracilo, capeciíabina, gemcifabina, meíoírexaío y edafrexaío. Los inhibidores aníineoplásicos de la íopoisomerasa I pueden ser, a modo de ejemplo, íopofecanos, irinofecanos y 9-nitrocampioíecina. Como aquí se utiliza, el íérmino "pacieníes", como objetos del írafamienfo con composiciones de la presenfe invención, se refiere a animales. Preferiblemeníe, íales animales son animales para el hombre o de compañía, animales exóíicos, animales de granja y similares, particularmenfe mamíferos. Oíros animales preferidos son los caballos, los perros y los gáíos con un írasíorno mediado por la COX-2. Como aquí se utiliza, la expresión "administración in vivo" significa la administración a un paciente por vía oral o parenteral. La preseníe invención se refiere además a un méíodo íerapeúííco para íraíar una afección o írasfomo en el que el esíá indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de la COX-2, comprendiendo el método la adminisíración parenteral de una composición de la invención a un paciente que necesite de la misma. La posología para prevenir, aliviar o mejorar la afección o trastorno se determina de acuerdo con diversos factores. Estos incluyen el íipo, edad, peso, sexo, dieía y afección médica del pacieníe y la naluraleza y gravedad del trastorno. Así, la posología que realmente se emplea puede variar ampliameníe. Los compuesíos de la presente invención son sales de parecoxib, un profármaco de valdecoxib, que es un inhibidor selectivo de la COX-2. Los íérminos "ciclooxigenasa-1 " y "COX-1" usados en la preseníe memoria de forma iníercambiable se refieren a la isoforma consíitufiva de la enzima ciclooxigenasa. Los términos "ciclooxigenasa-2" y "COX-2" usados en la presente memoria de forma intercambiable se refieren a la isoforma inducible de la enzima ciclooxigenasa. Como aquí se uíilizan, las expresiones "inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2" e "inhibidor selectivo de la COX-2" se refieren a un compuesto que inhibe la COX-2 más de lo que inhibe la COX-1 en un ensayo de enzima .recombinante in vitro. La expresión "inhibidor de la ciclooxigenasa-2" o "inhibidor de la COX-2" se refiere a cualquier compuesto que inhiba la enzima COX-2, sin prestar aíención a la exíensión en la que inhiba a la COX-1. Especialmeníe adecuados como inhibidores selecíivos de la COX-2 útiles en la presente invención son los compuesíos que íienen una IC50 de la COX-2 de menos que aproximadameníe 0,2 µM, y también tienen una relación de selectividad de inhibición de la COX-2 sobre la inhibición de la COX-1 de al menos 50 o alíernaíivameníe, al menos 100. En oíra modalidad, los compuestos inhibidores selecíivos de la COX-2 íienen una IC50 de COX-1 mayor que aproximadameníe 1 µM o alíernaíivameníe, mayor que 10 µM.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Preparación de diparecoxib de Mg, diparecoxib de Zn, diparecoxib de Ca y parecoxib de K Diparecoxib de magnesio, diparecoxib de Zn, diparecoxib de Ca y parecoxib de K se prepararon usando crisíalización in situ. Brevemente, las soluciones de parecoxib de Na se prepararon en agua para inyección ("WFl", en inglés) a 10 mg/ml. Las soluciones de las sales se prepararon en WFl usando KCl, CaCI2, MgCI2 o ZnCI2. Excesos estequiométricos de las soluciones de sales de cloruro se añadieron individualmente a las soluciones de parecoxib de Na y se añadió WFl a una solución de control de parecoxib de Na. Después de 24 horas, se observaba visualmeníe un precipiíado en los viales a los que se añadieron CaCI2, MgCI2 y ZnCI2. No había precipiíado en los viales a los que se añadieron KCl o H2O. Se tomaron muesfras del sobrenadante de cada vial y se analizaron por la absorbancia UV después de la dilución apropiada para deíecíar la conceníración de parecoxib en la solución. Las soluciones de los viales que contenían los iones calcio, magnesio o cinc mosíraron una disminución de la conceníración de parecoxib, indicando que los precipilados observados eran los de las sales de parecoxib formadas con los respectivos coníraiones. Por eso, la caníidad de parecoxib en el sobrenadante era indirectamente proporcional a la solubilidad en agua de la sal de parecoxib. No había pérdida de la concentración de parecoxib en los viales donde no se observaba ningún precipitado simple (es decir, donde se añadía KCl o H2O). Los espectros de absorbancia UV (Figura 1) indicaron que los niveles más bajos de parecoxib en los sobrenadantes estaban en los viales donde se añadían CaCI2 o MgCI2. Sin embargo, la mayoría del parecoxib permanecía en la solución después de añadir ZnCI2, indicando que diparecoxib de Zn tenía mayor solubilidad acuosa comparado con las sales de calcio o magnesio de parecoxib. De los datos de absorbancia UV mostrados en la Figura 1 , se estimaba que las solubilidades relativas de las sales ensayadas eslaban en el siguiente orden descendente: parecoxib de Na «parecoxib de K > diparecoxib de Zn> diparecoxib de Ca > diparecoxib de Mg.
Ejemplo 2: Preparación de diparecoxib de Mg y diparecoxib de Ca
Ya que diparecoxib de Ca y diparecoxib de Mg exhibían solubilidades más bajas de las sales de parecoxib examinadas en el Ejemplo
1 , esfas dos formas salinas de parecoxib se seleccionaron para una investigación adicional. Una serie de composiciones de diparecoxib de Ca y diparecoxib de Mg se prepararon por crisíalización in situ, partiendo de soluciones de parecoxib de Na. Se seleccionó un pH ligeramente más básico para la crisíalización in situ para eviíar la formación de parecoxib FA, y obtener composiciones con pH casi fisiológico. Se ensayó fosfato sódico para comprobar la compatibilidad con los reactivos CaCI2 y MgCI2. Sin embargo, en las condiciones ensayadas, en ausencia de parecoxib, se formaron sales escasamente solubles de fosfato de calcio y de fosfato de magnesio, respectivamente. Sin embargo, cuando se ensayó el íampón catiónico Tris (íromeíamol), no se formó ningún precipifado en ausencia de parecoxib. Se creyó que esto era debido, en parte, al hecho de que el íampón caíiónico no puede formar sales iónicas con cationes calcio o magnesio. Por íanío, se seleccionó Tris como reactivo íampón para el siguieníe experimento. Las composiciones de diparecoxib de Ca y diparecoxib de magnesio se prepararon por crisíalización in situ a partir de parecoxib de Na a aproximadamente 40 mg/ml en tampón Tris 15 mM (~ pH 8). Se ensayaron cuatro estequiometrías de Ca2+ y Mg2+. Volúmenes calculados de soluciones salinas de CaCI2 y MgCI2 1 M se añadieron a las soluciones íamponadas de parecoxib de Na para proporcionar equivalentes molares 0,5, 1, 2 y 4 de Ca2+ y Mg2+ respecío a parecoxib, según la Tabla I. También se prepararon composiciones de conírol en las que las soluciones salinas se añadieron al íampón Tris sin presencia de parecoxib, o donde a la solución de parecoxib de Na se añadía agua en lugar de sal. En cada caso se observó una visible precipiíación inmediatamente después de añadir las soluciones salinas a las soluciones de parecoxib de Na, y en las composiciones de control no se observó ninguna precipitación. Las composiciones se dejaron en agitación durante la noche antes de su análisis posterior. Después de una noche en agifación, se hicieron observaciones visuales. Todas las composiciones de diparecoxib de Ca y de diparecoxib de Mg eran suspensiones acuosas de color blanco. También se desarrollaba alguna íurbidez en la composición de conírol de parecoxib de Na después de una noche en agiíación. Sin limitar el alcance de la invención, se creía que esta turbidez resultaba del hecho de que se sabe que el parecoxib de Na forma soluciones sobresaturadas, y su solubilidad depende mucho de las condiciones iónicas y del pH. Se obíuvieron alícuofas de todas las composiciones y se centrifugaron para poner en suspensión cualquiera de las partículas. En los sobrenadantes transparentes se analizaron el pH observado y la absorbancia UV (Tabla I). Alícuotas adicionales de las suspensiones se observaron por microscopía óptica bajo luz polarizada. Micrografías representaíivas se muesíran en las Figuras 2 y 3.
Tabla I. Esíeqüiomeíría de la composición y observaciones
1: a 245 nm 2: líquido íurbio 3: Para comparar con la absorbancia del conírol de parecoxib, la absorbancia de la composición de parecoxib de Na recién preparada (sin iurbidez) fue 1 ,019 4: No analizado 5: solución íranspareníe
Los resulíados de absorbancia UV de la Tabla I demuesfran que a cada esíequiomeíría ensayada, precipiíaron mayores caníidades de la sal parecoxib debido a la adición de cationes de magnesio comparado con la adición de cationes de calcio. Por ejemplo, en el caso de una composición de parecoxib de Ca de 1 :1 , aproximadameníe un 8,5% del parecoxib de partida quedó en la disolución acuosa. En comparación, el porceníaje correspondieníe de la composición de diparecoxib de Mg 1 :1 fue de 2,7% (aproximadamente 1 mg/ml), que sugiere que aproximadameníe 97% del parecoxib en esía composición esíaba ahora preseníe en forma de partículas suspendidas. Esías observaciones confirmaron el resulíado inicial que sugería que diparecoxib de Mg tiene inferior solubilidad comparada con la sal de calcio. La microscopía ópíica de las composiciones en suspensión mosíró que se formaron crislales diparecoxib de Ca (Fig. 2) en forma de agujas, mieníras que los crisíales de diparecoxib de Mg exhibieron morfología cuboidal/poligonal (Fig. 3). La anterior morfología del cristal es relativamente mas deseable por varias razones: reducida superficie específica para disolución (que lleva a una liberación lenía), más fácil inyecíabilidad, y reducida probabilidad de dolor en el sitio de inyección.
Ejemplo 3: Solubilidad in vitro de diparecoxib de Mg La solubilidad in vitro de polvo seco de diparecoxib de Mg se deíerminó en varios medios de disolución y se comparó con la solubilidad de parecoxib FA y de valdecoxib. Como se mueslra en la Tabla II, la solubilidad de polvo seco de diparecoxib de Mg en medio ácido era similar al parecoxib FA, la solubilidad de diparecoxib de Mg en íampón fosfato a pH casi fisiológico era susíancialmenie superior a la de parecoxib FA. Tabla II
La solubilización dependiente del íiempo de una suspensión de diparecoxib de Mg en un tampón fosfato de pH 6,8 se examinó añadiendo 1 ,5 mi de una suspensión de 40 mg/ml en 98,5 mi de tampón en un aparato de disolución. A los tiempos indicados en la Tabla III, se analizó el contenido de fármaco soluble en las mueslras en suspensión. Como se muesíra en la Tabla III y en la Figura 4, el diparecoxib de Mg reveló, sorprendentemente, una solubilización muy rápida, un pialó duraníe aproximadamente 20 horas, y luego un incremento gradual de la solubilización con el tiempo. Esta fase de solubilización gradual se comparó aproximadameníe con parecoxíb FA, pero en una cantidad suslancialmenfe superior que el ácido libre.
Tabla III
Ejemplo 4: Composiciones de diparecoxib de Mg, parecoxib FA y valdecoxib Diparecoxib de magnesio, parecoxib FA y valdecoxib se formularon en suspensiones farmacéuíicameníe aceptables expuestas en la Tabla IV. El material de partida para valdecoxib se preparó medianíe crisfalización in situ usando adición conírolada de una solución de valdecoxib/PEG 400 a un lampón acuoso fillrado estéril (expuesto más adelante). El material de partida para parecoxib FA era preparado mediante cristalización in situ por adición controlada de ácido hidroclórico a una solución filtrada estéril de parecoxib de Na. El material de partida para la composición de diparecoxib de Mg se preparó por crisíalización in situ por adición confrolada de MgCI2 (en un ligero exceso) a una solución filírada esíéril de parecoxib de Na.
Tabla IV
Los crisíales de parecoxib FA, diparecoxib de Mg y valdecoxib formados en las anteriores composiciones se analizaron por microscopía y se muesíran en las Figuras 5, 6 y 7 (respecíivameníe). Los crisíales de Parecoxib FA eran cuboidales o poligonales. El íamaño medio de partícula (usando el Clasificador de Partículas Horiba) era de aproximadameníe 28 µm. Después de 1 min de sonicación, el lamaño medio de partícula era de aproximadamente 16 µm. Los cristales de diparecoxib de magnesio eran cuboidales o poligonales. El íamaño medio de partícula (usando el Clasificador de Partículas Horiba) era de aproximadamente 40 µm. Después de 1 min de sonicación, el íamaño medio de partícula era de aproximadamente 20 µm. Así, ios crisíales de diparecoxib de Mg íienen el resulíado sorprendente de tener propiedades especialmeníe favorables para la formulación del depósito, es decir, reducida superficie específica para la disolución (que lleva a una liberación lenía), más fácil inyecfabilidad y menos dolor en el sitio de inyección. Los cristales de Valdecoxib eran cuboidales o poligonales. El tamaño medio de partícula (usando el Clasificador de Partículas Horiba) era de aproximadamente 75 µm. Después de 1 min de sonicación, el íamaño medio de partícula era de aproximadameníe 18 µm.
Ejemplo 5: Cribado de las composiciones de diparecoxib de Mg Diez composiciones en suspensión de diparecoxib de Mg se prepararon a un volumen de 20 mi y a una conceníración de 40 mg/ml para evaluar el efecto de diferentes excipientes, como se describe en la Tabla V.
Las composiciones se prepararon por crisíalización in situ, partiendo de soluciones de parecoxib de Na en tampón Tris. Como fuente de iones magnesio para la formación de sal in situ se evaluaron dos difereníes reacíivos (MgCI2 y MgSO4).Con cada uno de estos dos reactivos y con varios excipientes se prepararon cinco composiciones .
Tabla V. Composiciones de diparecoxib de Mq
Todas las composiciones que se obtuvieron dieron suspensiones blancas. Durante la preparación, era necesaria la nucleación de las composiciones con unos pocos µl de una composición de parecoxib de Mg preparada de forma separada a una escala más pequeña de 5 mi (a la escala más pequeña no era necesario la nucleación). De las composiciones en suspensión se analizó pH, absorbancia
UV en sobrenadante, redispersabilidad, ¡nyectabilidad, volumen de sedimeníación, precisión en la íransferencia de la dosis y por microscopía ópíica. En la Tabla VI se proporciona un sumario de los resulíados. Para todas las composiciones de la Tabla VI, la esíequiomeíría equivalente (parecoxib:Mg) es 1:1 ,1; la esíequiomeíría molar (parecoxib: Mg) es 1 :0,55; la inyecíabilidad a ~40 h es pasa; y la microscopía (en µ\) es ~2-10. El pH de las composiciones A, C, E, G e I era 7,6; el pH de las composiciones B, D, F, H y J era 7,7. Se observaba que en la solución quedaba ligerameníe más diparecoxib de Mg para las composiciones preparadas con MgSO4. En conjunío, la Composición G era seleccionada como la composición más buscada.
Tabla VI. Composiciones de diparecoxib de Mq
Ejemplo 6: Estudio farmacocinético en perros de composiciones de diparecoxib de Mg, parecoxib FA y valdecoxib Las suspensiones descriías en el Ejemplo 4 se inyecíaron en perros y se midieron los niveles de valdecoxib en suero a los íiempos indicados en la Tabla Vil y en la Figura 8.
Tabla Vil
Cuando los daíos de esíe mismo esíudio se sometieron a desconvolución y se expresaron como íasa acumulaíiva de enfrada, puede verse (Figura 9) que diparecoxib de Mg íiene una íasa de liberación lineal durante al menos 100 h. Esío esíá compleíameníe en coníra de valdecoxib y de parecoxib FA que muesíran que después de aproximadameníe 25 h y 75 h, respectivamente, poco o ningún valdecoxib adicional es liberado en sangre. Éste es un resultado sorprendente e inesperado considerando los datos de solubilización in vitro de la Figura 1 y de la Tabla III que mosíraban casi solubilización máxima de diparecoxib de Mg a las 20 h y aproximadamente solubilización lineal de valdecoxib desde el periodo eníre 1 h y 89 h. Además, la solubílización in vitro de parecoxib de Na mosíró un perfil lineal, pero a una íasa casi de 1/10 del de diparecoxib de Mg. Ejemplo 7: Esíudio farmacocinéíico en perros de la composición de diparecoxib de Mg Los objetivos fueron aumeníar proporcionalmeníe la composición de diparecoxib de Mg seleccionada a la escala de 1 I y fabricarla con íécnica aséptica para un esíudio farmacocinéíico en perros. Se fabricó un lote de aproximadameníe 1 I de diparecoxib de Mg y se llenaron viales de vidrio despirogenado Tipo-I USP. La conceníración de la sal parecoxib era equivaleníe a aproximadameníe 40 mg/ml de parecoxib FA. Después de la fabricación se llevaron a cabo ensayos fisico-quimicos (punto íemporal T=0). En la Tabla VIII se proporcionan la composición y un resumen de los resulíados de caracterización. La composición tenía casi 99% de parecoxib en forma en suspensión, con un íamaño medio de partícula de aproximadameníe 40 µm. La suspensión era redispersable e inyecíable y íambién pasaba las pruebas de esterilidad y endoíoxina.
Tabla VIII. Caracterización de un lote de 1 I de diparecoxib de Mq
Composición diparecoxib de Mg 40 mg/ml Tris 10 M en HCl Manitol al 5% MgCI2 ~5mM NaCI ~100mMa Tamaño de lote 1000 mi Aspecto suspensión homogénea blanca cuando se mezcla Redispersabilidad inversiones en seis viales
Los viales con la composición se almacenaron también a diferentes condiciones de íemperalura para una evaluación informal de la estabilidad. Los resultados analíticos indicaban que la composición era estable a temperatura ambiente durante al menos 4 semanas. La composición se adminislraba a los perros con íolal éxiío por inyección ¡nlramuscuiar. Los niveles de parecoxib en plasma y su meíaboliío activo valdecoxib fueron monitorizados hasfa 4 días. Las concenfraciones significativas de valdecoxib en plasma se observaron durante al menos 3 días a partir de la composición en suspensión de diparecoxib de Mg como se mueslra en la Figura 10. Por comparación, también se muestra un perfil farmacocinéíico simulado a partir de una dosis equivalente de parecoxib de Na dado de forma intravenosa.
Ejemplo 8: Perfiles simulados de concenlración en plasma humano - íiempo para diparecoxib de Mg Las conceníraciones de valdecoxib en plasma humano fueron simuladas basadas en análisis farmacocinéticos en perros. Similar íasa de absorción en humanos a la observada en perros. Si la absorción depende esíriclamenle del flujo sangre/plasma, los niveles de plasma pueden ser 10-50% menores. La semi-vida de valdecoxib es -1,4 h en perros frente a -7,4 h en humanos. La concentración terapéutica mínima de valdecoxib es de aproximadameníe 50 ng/ml en humanos (a partir de esíudios PK con Valdecoxib oral). La simulación de esíe tipo se muestra en la Figura 11.
Claims (14)
1.- Un compuesío con la esírucfura MgX1X2, en la que X1 es anión parecoxib y X2 se selecciona del grupo consfiíuido por anión parecoxib, cloruro, bromuro, sulfaío, fosfato, nitrato, aceíaío, propionato, succinato, glicolato, estearaío, lacíaío, malaío, íartraío, cifrato, ascorbato, glutamaío, benzoato, salicilaío, metanosulfonato y toluenosulfonaío.
2.- El compuesío de la reivindicación 1, susíancialmeníe en forma de diparecoxib de magnesio.
3.- El compuesío de la reivindicación 2, en el que la relación molar de anión parecoxib frente a Mg2+ es al menos aproximadameníe 1 ,5 e igual o menor que aproximadameníe 2,5.
4.- El compuesto de la reivindicación 3, en forma de cristal.
5.- El compuesto de la reivindicación 4, en el que los crisíales tienen un íamaño medio de partículas de menos que aproximadamente 20 µm como se determina medianíe un clasificador de íamaños de partículas Horiba.
6.- El compuesío de la reivindicación 4, en el que el crisíal tiene una relación de superficie a volumen menor que aproximadameníe 12 µirf1.
7.- Un compuesto con la estructura MX1(X2)n en la que: M es un catión de un meíal seleccionado del grupo consfiíuido por Ca2+, Zn2+ y K+; X1 es anión parecoxib; X2 se selecciona del grupo constituido por anión parecoxib y otro anión farmacéuticamente aceptable; y n es 0 cuando M es K+ y n es 1 cuando M es Ca2+ o Zn2+.
8.- Una composición farmacéuíica que comprende el compuesto de la reivindicación 3 o de la reivindicación 7 y al menos un excipiente.
9.- La composición de la reivindicación 8, en la que el excipiente comprende al menos un agente seleccionado del grupo constituido por un antioxidante, un preservante, y un agente moldeable.
10.- La composición de la reivindicación 8, que comprende diparecoxib de magnesio en una caníidad de al menos aproximadamente 20% en peso de la forma de dosificación íoíal.
11.- La composición de la reivindicación 8, en una forma seleccionada del grupo consfiíuido por una pildora, un comprimido, una cápsula, una solución y una suspensión.
12.- La composición de la reivindicación 8, adecuada para ser inyecíada en al menos un sitio parenleral seleccionado del grupo de sitios de forma iníradermal, iníramuscular, inlrarticular, intraperitoneal, inlralinfoide, subcufánea y subdural.
13. La composición de la reivindicación 8 en la que, después de la inyección en al menos un sitio parenleral, la forma de dosificación proporciona al menos uno de entre lo siguiente: (a) un nivel terapéutico de valdecoxib dentro de aproximadamente 5 horas después de la inyección; (b) un nivel íerapéuíico de valdecoxib durante al menos aproximadameníe 3 días después de la inyección; y/o (c) un tiempo para alcanzar una conceníración máxima miíad de valdecoxib en suero sanguíneo no mayor que aproximadamente 10 horas después de la inyección.
14.- Un procedimiento para proporcionar un efecto inhibidor selecíivo de la COX-2 de larga duración que comprende inyecíar en un pacieníe una caníidad de la composición de la reivindicación 8 suficiente para producir dicho efecto inhibidor selecíivo de la COX-2 de larga duración.
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