MXPA05000011A

MXPA05000011A - Formulacion parenteral liquida estable de parecoxib.

Info

Publication number: MXPA05000011A
Application number: MXPA05000011A
Authority: MX
Inventors: Richard Schartman
Original assignee: Pharmacia Corp
Priority date: 2002-06-26
Filing date: 2003-06-18
Publication date: 2005-04-08
Also published as: PE20040303A1; AR039747A1; US20040127537A1; JP2005535644A; EP1524997A1; PA8576601A1; TW200409645A; AU2003247793A1; WO2004002533A1; CA2488526A1; BR0312111A

Abstract

Una composicion farmaceutica administrable por via parenteral que comprende una sal parecoxib soluble en agua, en forma disuelta y/o solubilizada en un liquido solvente que comprende agua y uno o mas solubilizadores no acuosos; valdecoxib formado a traves de la conversion de parecoxib es solubilizado por el o los solubilizadores no acuosos, que son sustancialmente inertes con respecto a tal conversion; la composicion tiene medios de estabilizacion de la sal parecoxib para inhibir la precipitacion del acido libre parecoxib; la composicion es almacenada estable y es adecuada para la administracion parenteral para tratar una afeccion o un trastorno mediado por COX-2.

Description

FORMULACION PARENTERAL LIQUIDA ESTABLE DE PARECOXIB CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas administrables por vía parenteral que comprenden el fármaco inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), parecoxib, en concreto a las sales farmacéuticamente aceptables de parecoxib, y más concretamente a parecoxib sódico. La invención también se refiere a procedimientos para preparar tales composiciones, a procedimientos terapéuticos de uso de tales composiciones y al uso de tales composiciones en la fabricación de medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las formulaciones parenterales de fármacos han llegado a ser un componente muy importantes en el arsenal de opciones disponibles de administración de fármacos, particularmente para fármacos con efecto analgésico. Las vías parenterales de administración, incluida la inyección subcutánea, intramuscular e intravenosa, ofrecen numerosos beneficios frente a la administración oral en situaciones particulares, para una amplia variedad de fármacos. Por ejemplo, la administración parenteral de un fármaco da lugar típicamente a la consecución de una concentración terapéuticamente eficaz del fármaco en el suero sanguíneo en un tiempo menor al que se consigue mediante la administración oral. Esto es especialmente cierto para la inyección intravenosa, mediante la cual el fármaco se introduce directamente en el torrente sanguíneo. La administración parenteral puede dar lugar también a concentraciones en suero sanguíneo de un fármaco más predecibles, ya que se eliminan las pérdidas en el tracto gastrointestinal debidas al metabolismo, la unión a los alimentos y otras causas. Por razones similares, la administración parenteral permite frecuentemente una reducción en la dosis. La administración parenteral es por lo general el procedimiento preferido de administración de fármacos en situaciones de emergencia, y también es útil para tratar sujetos que son poco cooperativos, están inconscientes, o que de otro modo son incapaces o reacios a aceptar la medicación oral. Si se va a preparar una formulación parenteral de un fármaco, es preferible para la comodidad del paciente y los puntos de vista de seguridad que tal formulación sea una formulación lista para usar, es decir, aquella que no requiera dilución o mezcla inmediatamente antes de su uso (frente a una formulación reconstituible). Las formulaciones líquidas parenterales listas para usar y diluibles pueden ser ventajosas también desde un punto de vista de fabricación, al evitar una liofilización costosa y/o otras etapas similares de fabricación. La patente de los Estados Unidos No. 5.932.598 de Talley et al. describe una clase de profármacos hidrosolubles de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2, que incluyen el compuesto N-[[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)fenil]sulfonil]propanamida, mencionado también en la presente memoria como parecoxib (I), y las sales del mismo, por ejemplo la sal sódica, mencionada en la presente memoria como parecoxib sódico. El parecoxib sódico está actualmente en desarrollo por Pharmacia Corp. para, entre otras cosas, el tratamiento del dolor agudo, por ejemplo el dolor post-quirúrgico. El parecoxib, que tras la administración a un sujeto se convierte en el fármaco inhibidor selectivo de COX-2, valdecoxib, sustancialmente insoluble en agua, muestra por sí mismo una débil actividad inhibitoria in vitro frente a COX-1 y COX-2, mientras que valdecoxib (II) tiene una fuerte actividad inhibitoria frente a COX-2 pero es un inhibidor débil de COX-1.

Debido a que valdecoxib tiene una solubilidad muy baja en agua (aproximadamente 10 pg/ml), no es particularmente muy adecuado para la formulación en forma de producto parenteral listo para usar. En cambio, gracias a la elevada solubilidad en agua de parecoxib, concretamente de las sales tales como el parecoxib sódico, se ha propuesto el parecoxib para formulaciones líquidas. Véase Talley et al. (2000), J. Med. Chem. 43, 1661- 1663. Desgraciadamente, los intentos para formular parecoxib sódico en forma de solución lista para su uso para inyección se han complicado hasta ahora por el hecho de que el parecoxib sódico, cuando está en disolución acuosa y especialmente en presencia de determinados excipientes, es inestable, y experimenta la conversión al relativamente insoluble valdecoxib, que a su vez precipita de la disolución para producir una formulación que es inapropiada para muchas formas de administración parenteral. Una posible solución a este problema es proporcionar una formulación seca reconstituible de parecoxib que se mezcle con un vehículo líquido justo antes de la administración. Sin embargo, en muchas situaciones es particularmente ventajoso proporcionar una formulación líquida, más especialmente una formulación lista para usar, como se ha indicado antes. Si se pudiese preparar una formulación líquida administrable por vía parenteral de parecoxib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, concretamente una formulación tal que esté lista para usar, que sea estable al almacenamiento a temperatura ambiente, se produciría un avance significativo en el tratamiento de las afecciones y trastornos mediados por COX-2. Esto sería especialmente cierto para tales afecciones y trastornos caracterizados por o acompañados de dolor, concretamente en los que se desea un comienzo rápido del alivio del dolor (como, por ejemplo, en las migrañas y otras formas de dolor agudo y/o grave), Las patentes y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en la presente memoria como referencia.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica administrable por vía parenteral que comprende parecoxib en una forma de una sal hidrosoluble de parecoxib. La sal de parecoxib está en forma disuelta y/o solubilizada en un líquido solvente que comprende agua y uno o más solubilizador(es) no acuoso(s). El/los solubilizador(es) no acuoso(s) son eficaces para solubilizar valdecoxib, que se forma por la conversión de parecoxib al mismo, pero son sustancialmente inertes respecto a tal conversión, de modo que tras el almacenamiento de la composición en un recipiente cerrado mantenido a 55°C durante 14 días, parecoxib constituye al menos aproximadamente el 95% de la cantidad total, expresado como equivalente del ácido libre de parecoxib, de parecoxib y valdecoxib en la composición. Una característica importante de la composición es que posee medios estabilizantes para inhibir la precipitación del ácido libre de parecoxib. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica administrable por vía parenteral que comprende un componente de parecoxib en forma de sal hidrosoluble de parecoxib. La sal de parecoxib está en forma disuelta y/o solubilizada en un líquido solvente que comprende: (a) un componente de agua; (b) un componente solubilizador no acuoso eficaz para solubilizar valdecoxib que se forma por la conversión de parecoxib al mismo, siendo el componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte respecto a tal conversión; y (c) un componente estabilizador de sal de parecoxib eficaz para inhibir la precipitación del ácido libre de parecoxib. El componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de la sal de parecoxib pueden ser iguales o distintos. De nuevo, tras el almacenamiento de la composición en un recipiente cerrado mantenido a 55°C durante 14 días, parecoxib constituye al menos aproximadamente el 95% de la cantidad total, expresada como equivalente del ácido libre de parecoxib, de parecoxib y valdecoxib en la composición. En otro aspecto más, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende tal composición farmacéutica administrable por vía parenteral en un recipiente cerrado herméticamente. También se proporciona un procedimiento para tratar a un sujeto con una afección o trastorno en el que está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de la COX-2, comprendiendo el procedimiento la administración por vía parenteral de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición como la descrita en la presente memoria; y un procedimiento de uso de tal composición en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de afecciones y trastornos mediados por COX-2 mediante la administración parenteral a un sujeto en necesidad del mismo.

Además se proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica administrable por vía parenteral. El procedimiento comprende una etapa de combinación en cualquier orden, con la mezcla de: (a) un componente de parecoxib en forma de sal hidrosoluble de parecoxib; (b) un componente de agua; (c) un componente solubilizador no acuoso eficaz para solubilizar valdecoxib que se forma por la conversión de parecoxib al mismo, siendo dicho componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte respecto a tal conversión; y (d) un componente estabilizador de la sal de parecoxib eficaz para inhibir la precipitación del ácido libre de parecoxib. El componente solubilizador no acuoso y el componente estabilizador de la sal de parecoxib pueden ser ¡guales o distintos. Los componentes de agua, el solubilizador no acuoso y el estabilizador de la sal de parecoxib se forman cuando se mezclan un líquido solvente en el que el componente parecoxib está disuelto y/o solubilizado. Tras el almacenamiento de la composición en un recipiente cerrado mantenido a 55°C durante 14 días, parecoxib constituye al menos aproximadamente el 95% en peso de la cantidad total, expresada como equivalente del ácido libre de parecoxib, de parecoxib y valdecoxib en la composición. Las composiciones de la invención se pueden proporcionar en una concentración de parecoxib adecuada para la administración parenteral sin mezcla y/o dilución inmediatamente antes de la administración (es decir, «lista para usar»), pero tales composiciones son sorprendentemente estables tras almacenamiento a temperatura ambiente y a temperaturas refrigeradas. Las composiciones de la invención, bien sean listas para usar o necesiten dilución antes de la administración, se pueden preparar mediante procedimientos que evitan la necesidad de una costosa etapa de liofilizaclón que además consume mucho tiempo. Otras características de esta invención serán en parte evidentes y en parte señaladas de aquí en adelante.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica que muestra la estabilidad del parecoxib sódico, medida por la cantidad de valdecoxib formado, en diversos líquidos solventes, como se describe en el ejemplo 1. La figura 2 es una gráfica que muestra la estabilidad del parecoxib sódico, medida por la cantidad de valdecoxib formado, en líquidos solventes que contienen agua y diversos solubilizadores no acuosos, como se describe en el ejemplo 2. La figura 3 es una gráfica que muestra la estabilidad del parecoxib sódico, medida por la cantidad de valdecoxib formado, en líquidos solventes que comprenden 35% de agua y 65% de PEG de diversos pesos moleculares promedio, como se describe en el ejemplo 3.

La figura 4 es un dibujo a modo de esquema de un artículo de fabricación ilustrativo de la invención, que comprende un vial cerrado herméticamente con una composición farmacéutica administrable por vía parenteral de una sal hidrosoluble de parecoxib en un líquido solvente que ocupa el volumen de carga, y un espacio libre sobre la composición lleno de una microatmósfera limitada de oxígeno.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Componente de parecoxib Una sal hidrosoluble de parecoxib adecuada para su uso en una composición de la invención se puede preparar de acuerdo con cualquier procedimiento, por ejemplo procedimientos conocidos por si mismos, que incluyen aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5.932.598 citada anteriormente. Una «sal hidrosoluble de parecoxib» en la presente memoria es aquella que tiene una solubilidad en agua a 25°C no inferior de aproximadamente 10 mg/ml. Preferiblemente, la sal tiene una solubilidad en agua a 25°C no inferior de aproximadamente 50 mg/ml, más preferiblemente no inferior de aproximadamente 100 mg/ml. Las sales farmacéuticamente aceptables de parecoxib incluyen sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas preferidas incluyen, pero no se limitan a, sales apropiadas de metales alcalinos (grupo la) y de metales alcalinotérreos (grupo lia), y otras sales metálicas fisiológicamente aceptables. Por ejemplo, tales sales pueden estar compuestas por aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc. Las sales orgánicas preferidas pueden estar compuestas por aminas terciarias y sales de amonio cuaternario, incluyendo sin limitación trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. La selección de las sales enumeradas anteriormente se puede basar en parte en la solubilidad en agua. El parecoxib sódico y el parecoxib potásico son sales de parecoxib especialmente preferidas. La invención se describe en la presente memoria con particular referencia al parecoxib sódico, pero se comprenderá que se puede usar cualquier otra sal farmacéuticamente aceptable de parecoxib junto con o en lugar del parecoxib sódico. Cuando las concentraciones, dosis y cantidades de la sal de parecoxib y, específicamente, del parecoxib sódico, se presentan en la presente memoria en mg/ml u otras unidades, se comprenderá además que tales concentraciones, dosis y cantidades se expresan como equivalente de ácido libre de parecoxib («e.a.l.»), excepto cuando se indique o se exija otra cosa en el contexto. La conversión a una concentración, dosis o cantidad equivalente de cualquier sal de parecoxib se puede calcular fácilmente. De modo similar, una cantidad de valdecoxib expresada como equivalente de ácido libre de parecoxib es la cantidad de valdecoxib formado tras la conversión al mismo de la cantidad equivalente de ácido libre de parecoxib establecida.

Cuando la composición se propone para la administración parenteral sin dilución adicional, la sal de parecoxib está presente típicamente en una cantidad equivalente de ácido libre de hasta aproximadamente 200 mg/ml, preferiblemente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 00 mg/ml, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 90 mg/ml, y lo más preferiblemente de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml, por ejemplo de aproximadamente 20 mg/ml a aproximadamente 40 mg/ml. Cuando se va a diluir una composición de la invención antes de la administración, se pueden usar mayores concentraciones de parecoxib, por ejemplo de aproximadamente 200 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml. La expresión «en forma disuelta y/o solubilizada» en la presente memoria se refiere a la porción de) parecoxib que está presente de otra manera que en forma sólida, por ejemplo está de otra manera que como particulados sólidos de una sal de parecoxib o ácido libre suspendida o bien dispersada en el líquido solvente. Típicamente aquella porción del parecoxib descrita en la presente memoria como «en forma disuelta y/o solubilizada» comprende una sal de parecoxib dispersada en forma molecular o iónica en el líquido solvente. Sustancialmente todos, por ejemplo al menos aproximadamente el 95%, preferiblemente al menos aproximadamente el 98%, del parecoxib presente en una composición de la invención está en forma disuelta y/o solubilizada. Lo más preferiblemente, ninguna cantidad detectable del parecoxib está en forma de particulado sólido.

Líquido solvente Una composición de la invención comprende un líquido solvente, un componente del cual es agua. El líquido solvente comprende además al menos un solvente, un cosolvente y/o un agente de solubilización no acuoso farmacéuticamente aceptable (mencionados colectivamente en la presente memoria como solubilizadores, ya sea o no su función, en su totalidad o en parte, solubilizar un componente de la composición). También pueden estar presentes uno o más excipiente(s) farmacéuticamente aceptables adicionales, si se desea en el líquido solvente, incluyendo un componente estabilizador de una sal de parecoxib como se describe a continuación. Los componentes del líquido solvente se seleccionan por tipo y cantidad para: (a) disolver y/o solubilizar sustancialmente toda la sal de parecoxib presente en la composición; (b) no potenciar sustancialmente la conversión de parecoxib en valdecoxib, por ejemplo por comparación con una disolución similar por lo demás de sal de parecoxib en agua sustancialmente pura; y (c) facilitar la solubilización o disolución de y/o inhibir la precipitación de cualquier valdecoxib que se pueda formar durante el almacenamiento de la composición por la conversión de parecoxib; mencionándose en la presente memoria dicha solubilización o disolución de valdecoxib por el líquido solvente o un componente del mismo como «resolubilización». El componente de agua del líquido solvente asegura generalmente la disolución completa de la sal de parecoxib; sin embargo es importante seleccionar un componente solubilizador no acuoso que no reduzca la solubilidad de la sal de parecoxib hasta el punto en el que tenga lugar la precipitación de la sal o del parecoxib ácido libre. Los solubilizadores no acuosos útiles en la presente memoria son, como se ha señalado anteriormente, capaces de solubilizar la pequeña cantidad de valdecoxib que se pueda formar durante el almacenamiento, y son sustancialmente inertes respecto a la conversión de parecoxib sódico en valdecoxib. La expresión «sustancialmente inerte» en este contexto significa que el parecoxib sódico presente en un líquido solvente que comprende el solubilizador debería experimentar una conversión sustancialmente similar, o preferiblemente menor, a valdecoxib en contraste con una disolución de parecoxib sódico en agua sustancialmente pura o en tampón fosfato 10 mM a pH 8.1. Tal solubilizador se puede seleccionar de manera ilustrativa según la prueba I.

Prueba I A. Un solubilizador candidato, en forma sustancialmente pura o con hasta aproximadamente 5% de agua en volumen, se introduce en un recipiente a temperatura ambiente.

B. Se añade parecoxib sódico al solubilizador contenido en el recipiente en una cantidad equivalente a 40 mg/ml del ácido libre de parecoxib para formar una composición de prueba. C. La composición de prueba se almacena en el recipiente a 70°C durante 3 días. D. Después de tal almacenamiento, se mide la concentración de valdecoxib formado en la composición de prueba. E. Si la cantidad de valdecoxib formado no es superior a 4 mg/ml (equivalente a aproximadamente el 10% de conversión de parecoxib), el solubilizador candidato se estima adecuado para su uso en una composición de la invención. Preferiblemente, la cantidad de valdecoxib medida en la etapa D no es superior a aproximadamente 2 mg/ml, más preferiblemente no superior a aproximadamente 1.2 mg/ml. Los ejemplos no limitativos de solubilizadores no acuosos adecuados que pueden estar presentes en el líquido solvente incluyen polietilenglicol (PEG), etanol, dimetilacetamida (DMAC), propilenglicol y mezclas de los mismos. Se prefiere que el líquido solvente comprenda al menos uno de PEG, DMAC y etanol. Con el objeto de establecer cantidades o concentraciones de un componente en el líquido solvente, en el que el líquido solvente es parte de una composición finalizada como se proporciona en la presente memoria, se considera que el líquido solvente comprenda todos los componentes de la composición a excepción de la sal y el ácido libre de parecoxib y su producto de conversión valdecoxib. En una primera modalidad preferida, el líquido solvente comprende DMAC y agua. En esta modalidad, DMAC está presente preferiblemente en el líquido solvente en una cantidad de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 15%, preferiblemente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 8%, en peso del líquido solvente. En una segunda modalidad preferida, el líquido solvente comprende etanol y agua. En esta modalidad, el etanol está presente preferiblemente en el líquido solvente en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 30%, preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 25%, y más preferiblemente de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20%, en peso del líquido solvente. En una tercera modalidad preferida, el líquido solvente comprende PEG y agua. Los PEG para su uso en un líquido solvente de la invención tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, preferiblemente de 200 a aproximadamente 1000, más preferiblemente de aproximadamente 300 a aproximadamente 900, y aún más preferiblemente de aproximadamente 400 a aproximadamente 800. Los términos «PEG 300», «PEG 400» y «PEG 600» se usan en la presente memoria para referirse a los PEG con pesos moleculares promedio de aproximadamente 300, aproximadamente 400 y aproximadamente 600 respectivamente. Los PEG con un peso molecular promedio superior de aproximadamente 1000 son adecuados por lo general sólo a concentraciones relativamente bajas en el líquido solvente, ya que a elevadas concentraciones dan lugar a una viscosidad inaceptablemente alta. Para el PEG con un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 1000, la relación en peso de PEG a agua en un líquido solvente de esta modalidad es preferiblemente de aproximadamente 1 :4 a aproximadamente 4:1 , más preferiblemente de aproximadamente 1 :3 a aproximadamente 3:1, y lo más preferiblemente de aproximadamente 1 :2.5 a aproximadamente 2.5:1. De manera alternativa, las concentraciones preferidas de PEG en el líquido solvente son de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, más preferiblemente de aproximadamente 30% a aproximadamente 70%. Sin ceñirse a la teoría, se cree que el PEG es un solubilizador particularmente ventajoso ya que un líquido solvente de PEG/agua no promueve sustancialmente la conversión de parecoxib en valdecoxib, y porque cualquier valdecoxib que se forme en tal líquido solvente tiende a permanecer disuelto y/o solubilizado en el mismo. Así, al menos una porción sustancial de valdecoxib formada tras el almacenamiento de una composición de esta modalidad no precipita como sólido particulado, lo que sería indeseable para la administración parenteral.

Los PEG de diferente peso molecular promedio difieren en su inactividad respecto a la conversión de parecoxib en valdecoxib. A este respecto son preferibles generalmente los PEG de pesos moleculares mayores. Se pueden obtener buenos resultados, por ejemplo, con un PEG que tenga un peso molecular promedio de aproximadamente 300 a aproximadamente 900, más preferiblemente de aproximadamente 400 a aproximadamente 800, por ejemplo aproximadamente 600. Sin embargo, hemos descubierto ahora sorprendentemente un problema que es particularmente inconveniente en el caso de las composiciones de sal de parecoxib que contienen PEG. Tales composiciones tienden a exhibir una tendencia a disminuir el pH tras el almacenamiento. Sin ceñirse a la teoría, se cree que tal tendencia a disminuir el pH se debe, al menos en parte, a la oxidación del PEG y a la formación resultante de ácido fórmico. Además se ha descubierto recientemente que el parecoxib precipita en forma ácido libre conforme el pH de la composición se desplaza por debajo de aproximadamente 7.4. La presencia del ácido libre de parecoxib precipitado en una composición parenteral es indeseable ya que puede causar dolor local e irritación tras la inyección. Por tanto, al menos cuando una composición de la invención comprenda PEG, se deben emplear uno o más de los medios para estabilizar la sal de parecoxib descritos inmediatamente a continuación.

Medios estabilizadores de la sal de parecoxib De acuerdo con la invención, la sal de parecoxib se estabiliza por medios internos o externos a la composición. Tales medios para estabilizar la sal de parecoxib actúan generalmente para inhibir, por ejemplo para desacelerar, retrasar, reducir o prevenir, la precipitación de parecoxib en forma ácido libre. Se comprenderá que la eficacia de tales medios para estabilizar la sal de parecoxib, cuyos ejemplos ilustrativos se describen a continuación de manera individual en mayor detalle, dependen, entre otras cosas, de la composición del líquido solvente particular, la selección y la cantidad de sal de parecoxib, y de la presentación final deseada de la composición Limitación de la exposición efectiva a oxígeno Una clase de medios estabilizadores adecuados para la sal de parecoxib, concretamente para una composición que contiene PEG de la invención, es un medio para limitar la exposición efectiva de la composición al oxígeno. La expresión «limitación de la exposición efectiva de la composición al oxígeno» incluye poner la composición en contacto con una microatmósfera limitada de oxígeno y/o incluir en la composición uno o más excipientes o agentes que moderen los efectos nocivos potenciales del oxígeno (por ejemplo, la formación de ácido fórmico y la posterior tendencia al descenso del pH) en la composición. La limitación de la exposición efectiva de la composición al oxígeno se puede realizar mediante uno o más de los medios ilustrativos no limitativos descritos de manera más completa inmediatamente a continuación. Un medio para limitar la exposición efectiva de la composición al oxígeno consiste en poner en contacto la composición con una microatmósfera limitada de oxígeno en un recipiente cerrado herméticamente. Tal recipiente puede tener un espacio libre interno sustancial ocupado por una microatmósfera con una baja presión de oxígeno. Como alternativa, el recipiente puede tener un espacio libre muy pequeño o ninguno, en cuyo caso la exposición efectiva de la composición a oxígeno está limitada en su mayor parte por el efecto de barrera aportado por el propio recipiente cerrado herméticamente. El recipiente y su contenido forman un artículo de fabricación y son una modalidad adicional de la invención. Se puede usar cualquier recipiente farmacéutico adecuado para preparar un artículo de fabricación de acuerdo con esta modalidad. Tal recipiente preferiblemente incluye una cantidad de la composición correspondiente a de 1 a aproximadamente 30 dosis unitarias de parecoxib. El recipiente puede ser un recipiente multidosis, que incluya una cantidad de la composición preferiblemente correspondiente a, de 2 a aproximadamente 30, por ejemplo de aproximadamente 4 a aproximadamente 20, dosis unitarias. De forma alternativa, el recipiente incluye una cantidad de la composición correspondiente a una única dosis unitaria. Tal artículo de fabricación de dosis única tiene la ventaja adicional de eliminar una etapa de medición antes de la administración de la composición. Aunque las composiciones de la invención son deseables para la administración parenteral, el recipiente es preferiblemente suficiente para mantener la esterilidad de una composición contenida en él. El recipiente también se puede usar para facilitar la administración directa (sin necesidad de transferir a otro envase o recipiente) de una composición de la invención (por ejemplo, una jeringa). Los ejemplos no limitativos de recipientes adecuados para un artículo de fabricación de esta invención incluyen viales de cualquier forma y/o tamaño, ampollas, jeringas, cajas, bolsitas, autoinyectores, etc. En una modalidad, el recipiente comprende además medios para proteger la composición de la exposición a la luz (por ejemplo, paredes de vidrio ámbar). Los ejemplos no limitativos de un vial que se pueda usar como recipiente en un artículo de fabricación de la presente invención se describen en la patente de los Estados Unidos No. 5.230.429 de Etheredge, incorporada en la presente memoria como referencia. Una composición de la invención se puede cerrar herméticamente en un recipiente de cualquier modo adecuado que incluya, pero no se limite a, cierres inducidos por fricción y/o de forma hermética. Tal cierre se puede proporcionar de manera ilustrativa mediante un tapón hecho de caucho u otro material polimérico. Un cierre preferido comprende un recubrimiento inerte, por ejemplo un recubrimiento de un fluoropolímero tal como el politetrafluoroetileno (por ejemplo, Teflon®), para prevenir la interacción química entre la composición y el cierre. El cierre se puede asegurar a modo ilustrativo mediante un tapón externo metálico y/o una cubierta externa (por ejemplo, plástico) hasta su uso. Opcionalmente, el cierre puede comprender al menos un septum o área estrecha fina de material de sellado a través del cual se puede insertar una aguja para extraer la composición sin agrietar o romper cualquier porción de vidrio o plástico de la pared del recipiente. Sin tener en cuenta qué forma de cierre se use, tal cierre debería inhibir sustancialmente el movimiento de gas dentro o fuera del recipiente hasta que el cierre sea penetrado para el uso de la composición presente en el recipiente. Incluso cuando la composición está incluida en un recipiente cerrado herméticamente con una microatmósfera limitada de oxígeno, la exposición efectiva de la composición a oxígeno está limitada además preferiblemente por uno o más de los siguientes medios: (a) un tamaño y/o forma del recipiente que maximice sustancialmente el volumen de carga y/o minimice sustancialmente el volumen de espacio libre; (b) baja presión de oxígeno en el espacio libre; (c) uso de agua que se ha purgado de oxígeno molecular en el líquido solvente; y (d) uso de un tipo de PEG con un bajo contenido en peróxidos, por ejemplo no superior a aproximadamente .5 meq/kg y preferiblemente no superior a aproximadamente 1.0 meq/kg. El término «espacio libre» o «volumen de espacio libre» respecto a un artículo de fabricación de la invención se refiere a cualquier volumen interior del recipiente que no está ocupado por, pero está en contacto con, la composición. Por lo general, el volumen de espacio libre está ocupado por un medio gaseoso. La expresión «volumen de carga» respecto a un artículo de fabricación de la invención se refiere a cualquier volumen interior del recipiente que está ocupado por la composición. La expresión «volumen total» se refiere al volumen interior completo del recipiente y también se puede referir en otro sitio como volumen de rebose; el volumen total equivale generalmente a la suma de los volúmenes de carga y de espacio libre. De forma importante, para algunos recipientes, puede existir una diferencia entre el volumen total indicado y el volumen total real. La expresión «volumen total indicado» se refiere al volumen, por ejemplo como muestra el fabricante del recipiente, que el recipiente está diseñado para contener; esto puede estar indicado, por ejemplo, por demarcaciones de volumen en las paredes del recipiente o por el nombre del recipiente (por ejemplo, recipiente 2R). Sin embargo, algunos recipientes pueden contener realmente un volumen mayor que el volumen total indicado. A menos que el contexto exija otra cosa, la expresión «volumen total» en la presente memoria se refiere al volumen total real que un recipiente puede contener, no al volumen total indicado. Respecto a la figura 4, un artículo de fabricación ilustrativo de la invención comprende un vial 1 con una tapa 2 que comprende un cierre hermético 3. Dentro del vial está contenida una composición de parecoxib administrable por vía parenteral como se describe en la presente memoria, ocupando el espacio de carga (es decir, el «volumen de carga») 4. Por encima de la composición está un espacio libre 5 que contiene una microatmósfera gaseosa. Un volumen total adecuado para un recipiente útil en la presente memoria está determinado por varios factores. Por ejemplo, diversas vías de administración parenteral difieren respecto a los volúmenes prácticos de administración máximos y mínimos y por lo tanto determinan, en parte, la concentración de parecoxib en una composición. Las dosis eficaces varían respecto a la edad del sujeto (por ejemplo, de niño a adulto) y respecto a la necesidad terapéutica. El volumen de la composición necesario para alcanzar una dosis unitaria eficaz depende de la concentración de parecoxib en la composición. Por tanto, cuando el parecoxib está presente en una composición a 20 mg/ml y una dosis unitaria eficaz de parecoxib es 40 mg, se proporcionan 20 dosis unitarias por 40 mi y 1 dosis unitaria por 2 mi de la composición. De manera similar, cuando el parecoxib está presente en una composición a 50 mg/ml y una dosis unitaria eficaz es 10 mg, se proporcionan 20 dosis unitarias por 4 mi y 1 dosis unitaria por 0.2 mi de la composición. En estos ejemplos no limitativos, los volúmenes de carga para proporcionar de 1 a 20 dosis unitarias oscilan de 0.2 a 40 mi. Se comprenderá que un volumen de recipiente particularmente ventajoso depende, entre otras cosas, del volumen total de la composición deseada a ser cargada en el recipiente y/o cualquier otro excipiente presente en la composición (por ejemplo, antioxidantes, agentes de tamponación, etc.) que puedan limitar la exposición efectiva de la composición al oxígeno o proporcionar de otra manera medios para estabilizar la sal de parecoxib. De manera ilustrativa, cuando se va a usar un recipiente de tamaño estándar (por ejemplo, 2R, 2 mi, 1 mi, etc.), el tamaño del recipiente seleccionado es preferiblemente el tamaño más pequeño disponible que pueda contener la cantidad de composición deseada para ser cargada en él. De forma alternativa, se pueden emplear recipientes de tamaño personalizado que son capaces de no contener sustancialmente más volumen de material que el volumen de la composición que se desea introducir dentro de él. Aunque es deseable minimizar sustancialmente el volumen de espacio libre, en la práctica puede no ser necesario o factible eliminar todo el espacio libre de un artículo de fabricación de la invención. Alguien con experiencia habitual en la técnica optimizará fácilmente los volúmenes de espacio libre y de carga dentro de los límites provistos en la presente memoria y en vista de otros atributos de composición y vida útil deseada de un producto final. En una modalidad particularmente preferida, la proporción de volumen de carga a volumen de espacio libre no es inferior de aproximadamente 1 :5 (es decir, no inferior de aproximadamente el 6% del volumen total del recipiente está ocupado por una composición de la invención), preferiblemente no inferior de aproximadamente 1 :3, más preferiblemente no inferior de aproximadamente 1 :2, y aún más preferiblemente no inferior de aproximadamente 1 :1.

Otros medios para limitar la exposición efectiva al oxígeno de una composición en un recipiente cerrado herméticamente comprenden limitar la presión de oxígeno en el espacio libre del recipiente hasta menos de aproximadamente el 5% (es decir, aproximadamente 5 Pa), preferiblemente menos de aproximadamente el 3%, más preferiblemente menos de aproximadamente el 2.5%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente el 2%, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente el 1 %. De forma importante, se comprenderá que existe una relación entre, por un lado, el volumen de espacio libre adecuado y por otro la presión adecuada oxígeno. Alguien con experiencia habitual en la técnica será capaz de optimizar estos factores dentro de los límites proporcionados en la presente memoria (y en vista de otras características de composición) para obtener una composición que presente una estabilidad adecuada a lo largo de una vida útil deseada. Conforme aumenta el volumen de espacio libre, se hace más importante proporcionar una presión de oxígeno relativamente baja en el espacio libre. Así, cuando la proporción de volumen de carga a volumen de espacio libre es baja (por ejemplo, aproximadamente 1 :5), la presión de oxígeno en el espacio libre también está preferiblemente en el extremo inferior del intervalo proporcionado en la presente memoria (por ejemplo, menor de aproximadamente un 1 %). En cambio, cuando la proporción de volumen de carga a volumen de espacio libre se dirige hacia el extremo superior del intervalo proporcionado en la presente memoria (por ejemplo, 1 :1 o mayor), puede ser aceptable una mayor presión de oxígeno en el espacio libre mientras aún se proporciona una adecuada estabilidad del producto para una concreta duración de vida útil. A modo de ilustración, cuando un recipiente tiene un volumen total de aproximadamente 4 mi y una composición de la invención encerrada en él ocupa un volumen de carga de aproximadamente 1 mi, la presión de oxígeno en el espacio libre se desplaza preferiblemente hacia el extremo inferior del intervalo proporcionado en la presente memoria, por ejemplo no más de aproximadamente el 2% y preferiblemente no más de aproximadamente el 1 %. Por otro lado, cuando se va a cerrar de forma hermética 1 mi de la misma composición en un recipiente con un volumen total de aproximadamente 1.25 mi, la presión de oxígeno en el espacio libre puede ser mayor, por ejemplo de aproximadamente el 2% a aproximadamente el 3%. La presión de oxígeno en el espacio libre de un recipiente de un artículo de fabricación de la invención se puede limitar de cualquier modo adecuado, ilustrativamente introduciendo nitrógeno y/o un gas noble (mencionados conjuntamente en la presente memoria como «gases inertes») en el espacio libre del recipiente. En esta modalidad, el volumen de espacio libre comprende preferiblemente uno o más gases inertes seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, helio, neón y argón. Un procedimiento ilustrativo para introducir tal gas en un espacio libre del recipiente se describe en la patente de los Estados Unidos No. 6.274.169 de Abrahamson ef al., incorporada en la presente memoria como referencia. Una manera de asegurar una baja presión de oxígeno en el espacio libre es preparar, cargar y cerrar herméticamente el recipiente bajo una atmósfera de gas inerte y/o purgar el espacio libre del recipiente con un gas inerte tras el llenado, usando, a modo de ilustración, un flujo paralelo en línea. De manera ilustrativa, también se puede proporcionar una atmósfera de un gas inerte usando un túnel de presión nula de oxígeno disponible comercialmente en Modified Atmosphere Packaging Systems de Des Plaines, Illinois, o usando una bolsa guante con atmósfera de nitrógeno o un gas noble. La presión de oxígeno en el espacio libre de un artículo de fabricación de la invención se puede medir de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado, usando ilustrativamente una celda electroquímica (por ejemplo, el analizador de oxígeno Checkmate 9900), espectroscopia Raman, y/o sistemas fotoeléctricos para detectar la composición elemental de un medio. Los ejemplos no limitativos de los procedimientos adecuados para la detección de oxígeno en un espacio libre del recipiente se describen en detalle en las siguientes publicaciones, incorporadas en la presente memoria como referencia. Publicación de Patente Internacional No. WO 96/02835. Powell et al. (1986), Analytical Chemistry, 58, 2350-2352.

Bailey et al. (1980), Journal of the Parenteral Drug Association, 34(2), 127-133. Aún otro medio adecuado para limitar la exposición efectiva de una composición, concretamente una composición que contiene PEG, de la invención al oxígeno, y que proporciona con ello un medio que estabiliza la sal de parecoxib, comprende uno o más antioxidantes farmacéuticamente aceptables, preferiblemente antioxidantes que eliminan radicales libres, como componente del líquido solvente. Los ejemplos ilustrativos no limitativos de antioxidantes adecuados incluyen a-tocoferol (vitamina E), ácido ascórbico (vitamina C) y las sales del mismo, que incluyen el ascorbato sódico y palmitato del ácido ascórbico, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido fumárico y las sales del mismo, el ácido hipofosforoso, el ácido málico, la metionina, los galatos de alquilo, por ejemplo el galato de propilo, el galato de octilo y el galato de laurilo, el sulfito sódico, el bisulfito sódico y el metabisulfito sódico. Los antioxidantes que eliminan radicales libres preferidos son los galatos de alquilo, la vitamina E, el BHA, el BHT, el ascorbato y la metionina, más especialmente el BHA, el ascorbato y la metionina. Preferiblemente, se selecciona un antioxidante que sea sustancialmente soluble en el líquido solvente concreto empleado y no dé lugar a cambios en la composición que sean detectables por los órganos sensoriales desasistidos (por ejemplo, cambios de color u olor). BHA es un antioxidante ilustrativo preferido para su uso en una composición de la invención. Si se incluye, uno o más antioxidantes están presentes preferiblemente en una composición de la invención en una cantidad total de antioxidante de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 5%, preferiblemente de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 2.5%, y aún más preferiblemente de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 1%, en peso. Además de o en lugar de los medios para limitar la exposición efectiva de una composición, concretamente una composición que contiene PEG, al oxígeno, otro medio adecuado que estabiliza la sal de parecoxib que se puede usar es un medio de control del pH para mantener la composición a un pH no inferior de aproximadamente 7.4. Un ejemplo un medio de control del pH es un tampón. De manera inesperada, los inventores han descubierto ahora que en una composición que comprende un líquido solvente con una concentración de PEG relativamente alta (por ejemplo, no inferior de aproximadamente 50% en peso del líquido solvente), el parecoxib sódico es un excelente tampón por sí mismo. Por lo tanto, en una modalidad, un medio adecuado de control del pH comprende un líquido solvente con una concentración de PEG en él que es eficaz para tamponar la composición a un pH no inferior de aproximadamente 7.4. La expresión «eficaz para tamponar la composición» en el presente contexto se refiere a que tal concentración de PEG proporciona una composición menos susceptible a la reducción del pH tras la valoración con ácido, en comparación con una composición similar por lo demás que no tiene más del 40% de PEG en peso del líquido solvente. En esta modalidad, la concentración de PEG en el líquido solvente es preferiblemente no inferior de aproximadamente 50%, más preferiblemente no inferior de aproximadamente 52.5%, y aún más preferiblemente no inferior de aproximadamente 55%. Si se desea pueden estar presentes agentes de tamponación adicionales aparte de la propia sal de parecoxib, pero actualmente no se cree que sean necesarios. Si se va a usar un tampón adicional, debería mostrar una buena solubilidad (por ejemplo, no inferior de aproximadamente 0,01 a 25°C) en el líquido solvente concreto a emplearse, debería producir cambios mínimos o sustancialmente ningún cambio en la composición, que sean detectables por los órganos sensoriales desasistidos (por ejemplo, cambios de color u olor), y no debería potenciar sustancialmente la conversión de parecoxib a valdecoxib. Los ejemplos ilustrativos no limitativos de agentes de tamponación farmacéuticamente aceptables incluyen tampones fosfato, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol («Tris»), ascorbato y maleato. Si se incluyen, uno o más agentes de tamponación están presentes preferiblemente a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mM y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 m en la composición. Cuando el tampón incluye un catión, se prefiere concordar el catión con el de la sal de parecoxib; así, por ejemplo, en el caso de una composición de parecoxib sódico, serían tampones adecuados el ascorbato sódico o el maleato sódico. Aún otro medio para estabilizar la sal de parecoxib en una composición que contiene PEG es un agente secuestrante de metales o agente quelante como componente del líquido solvente. Sin ceñirse a la teoría, se cree que tales agentes previenen la oxidación del PEG y con ello inhiben la formación de ácido fórmico y reducen la tendencia a un desplazamiento hacia abajo del pH. Los agentes secuestrantes adecuados se pueden seleccionar de ácido etilendiamintetraacético (EDTA), polifosfato de potasio, polifosfato de sodio, metafosfato de potasio, metafosfato de sodio, dimetilglioxima, 8-hidroxiquinolina, ácido nitrilotriacético, dihidroxietilglicina, ácido glucónico, ácido cítrico y ácido tartárico. Estos se usan de manera ilustrativa en una cantidad de aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 2% en peso del líquido solvente. En modalidades preferidas, uno o más medios para estabilizar la sal de parecoxib se seleccionan de modo que tras el almacenamiento de una composición en un recipiente cerrado mantenido en condicionales ambientales durante un periodo de aproximadamente 1 mes, más preferiblemente aproximadamente 2 meses, aún más preferiblemente aproximadamente 6 meses e incluso más preferiblemente aproximadamente 1 año, la composición tenga un pH no inferior de aproximadamente 7.4, preferiblemente no inferior de aproximadamente 7.7 y más preferiblemente no inferior de aproximadamente 8.0. Cuando una composición de la invención comprende PEG, el pH de la composición se controla preferiblemente entre aproximadamente 7.4 y aproximadamente 12, más preferiblemente entre aproximadamente 7.7 y aproximadamente 10, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 8.0 y aproximadamente 9.5.

Conversión de parecoxib a valdecoxib durante el almacenamiento Como se ha descrito antes, la selección de los excipientes es crítica para prevenir una excesiva conversión de parecoxib a valdecoxib durante el almacenamiento. Una composición de la invención exhibe menos de aproximadamente el 5% de conversión de parecoxib en valdecoxib cuando se almacena en un recipiente cerrado a la temperatura elevada de 55°C durante 14 días; en otras palabras, la cantidad de parecoxib que permanece después de tal tratamiento de almacenamiento es al menos de aproximadamente el 95% del presente al inicio. Aunque esencialmente toda la conversión de parecoxib es hacia valdecoxib, otro modo de afirmar lo mismo es que la cantidad de parecoxib presente después de tal tratamiento de almacenamiento es al menos aproximadamente el 95% de la cantidad total, expresado como equivalente del ácido libre de parecoxib, de parecoxib y valdecoxib presentes. En modalidades preferidas, la composición se puede almacenar en un recipiente cerrado mantenido a 55°C durante un periodo de hasta aproximadamente 30 días, más preferiblemente hasta aproximadamente 90 días, y aún más preferiblemente de hasta aproximadamente 80 días, sin que la cantidad de parecoxib descienda por debajo de aproximadamente el 95%, preferiblemente aproximadamente el 96%, más preferiblemente aproximadamente el 97%, y aún más preferiblemente aproximadamente el 98% del parecoxib presente originalmente en la composición.

Preferiblemente, tras el almacenamiento de una composición de la invención en un recipiente cerrado mantenido en condiciones ambientales durante un periodo de aproximadamente 1 mes, preferiblemente de aproximadamente 2 meses, más preferiblemente de aproximadamente 6 meses, aún más preferiblemente de aproximadamente 1 año, e incluso más preferiblemente de aproximadamente 2 años, parecoxib constituye al menos aproximadamente el 92.5%, preferiblemente al menos aproximadamente el 95%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 97%, y aún más preferiblemente al menos aproximadamente el 98%, en peso, del parecoxib presente originalmente en la composición. De nuevo, un experto en la técnica puede estimar fácilmente la cantidad de parecoxib presente originalmente como la suma de las cantidades de parecoxib y valdecoxib, expresado como equivalente del ácido libre de parecoxib, presentes en cualquier momento posterior. De la simple adición de las cantidades de parecoxib y valdecoxib expresadas en peso no se origina un error grave.

Uso terapéutico de las composiciones de la invención Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y la prevención de una gama muy amplia de trastornos mediados por COX-2, que incluyen pero no se restringen a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Tales composiciones son especialmente útiles como agentes antiinflamatorios, tal como en el tratamiento de la artritis, con el beneficio adicional de tener unos efectos secundarios significativamente menos dañinos que las composiciones de AINE convencionales que carecen de selectividad por COX-2 frente a COX-1. En particular, las composiciones de la invención tienen un potencial reducido para toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal, incluyendo la úlcera y hemorragia gastrointestinal superior, en comparación con composiciones de AINE convencionales. Por tanto, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los AINE convencionales cuando tales AINE están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal, trastornos de la coagulación que incluyen la anemia, tal como la hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de hemorragias; enfermedad renal; o en pacientes antes de una operación quirúrgica o pacientes que toman anticoagulantes. Las composiciones previstas son útiles para tratar una variedad de trastornos artríticos, que incluyen pero no se limitan a la artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, artrosis, lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento del asma, la bronquitis, la dismenorrea, el parto prematuro, la tendinitis, la bursitis, la neuritis alérgica, la infección por citomegalovirus, la apoptosis incluida la apoptosis inducida por VIH, el lumbago, la enfermedad hepática incluida la hepatitis, las afecciones relacionadas con la piel tales como la soriasis, el eccema, el acné, las quemaduras, la dermatitis y la lesión por radiación ultravioleta incluido el eritema solar y la inflamación post-operatoria incluida la que sigue a la cirugía oftálmica tal como la cirugía de cataratas o la cirugía refractaria. Tales composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como la enfermedad del intestino inflamado, la enfermedad de Crohn, la gastritis, el síndrome del intestino irritable y la colitis ulcerosa. Tales composiciones son útiles para tratar la inflamación en enfermedades tales como las migrañas, la periarteritis nodosa, la tiroiditis, la anemia aplásica, la enfermedad de Hodgkin, la esclerodermia, la fiebre reumática, la diabetes de tipo I, la enfermedad de la unión neuromuscular incluida la miastenia grave, la enfermedad de la sustancia blanca incluida la esclerosis múltiple, la sarcoidosis, el síndrome nefrótico, el síndrome de Behcet, la polimiositis, la gingivitis, la nefritis, la hipersensibildad, la hinchazón que tiene lugar tras una lesión, incluido el edema cerebral, la isquemia de miocardio y similares. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos oftálmicos, que incluyen sin limitación trastornos inflamatorios tales como la endoftalmitis, la epiescleritis, la retinitis, la iriditis, la ciclitis, la coroiditis, la queratitis, la conjuntivitis y la blefaritis, trastornos inflamatorios de más de una parte del ojo, por ejemplo, retinocoroiditis, iridociclitis, iridociclocoroiditis (también conocida como uveítis), queratoconjuntivitis, blefaroconjuntivitis, etc.; otras retinopatías mediadas por COX incluida la retinopatía diabética; la fotofobia ocular; el traumatismo agudo de cualquier tejido del ojo incluyendo el traumatismo post-quirúrgico, por ejemplo, tras cirugía de cataratas o de transplante de córnea; inflamación ocular postquirúrgica; miosis intraoperatoria; rechazo al injerto de córnea; neovascularización ocular, por ejemplo de retina, incluyendo la que sigue a una lesión o una infección; degeneración macular; edema cistoide macular; fibroplasia retrolenticular; glaucoma neovascular; y dolor ocular. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones víricas y fibrosis cística, y en la resorción ósea tal como la asociada con la osteoporosis. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de determinados trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluida la enfermedad de Alzheimer, la neurodegeneración y una lesión del sistema nervioso central derivada de un accidente cerebrovascular, isquemia y traumatismo. El término «tratamiento» incluye en el presente contexto la inhibición parcial o total de las demencias, que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la demencia vascular, la demencia multünfarto, la demencia presenil, la demencia alcohólica y la demencia senil. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, el síndrome de insuficiencia respiratoria, el síndrome de choque por endotoxinas y la enfermedad hepática. Tales composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, que incluye pero no se limita al dolor postoperatorio, el dolor dental, el dolor muscular, y el dolor resultante del cáncer. Por ejemplo, tales composiciones son útiles para el alivio del dolor, la fiebre y la inflamación en una variedad de afecciones que incluyen la fiebre reumática, la gripe y otras infecciones víricas incluido el resfriado común, el dolor de cuello y de la región inferior de la espalda, la dismenorrea, la cefalea, el dolor de muelas, los esguinces y torceduras, la miositis, la neuralgia, la sinovitis, la artritis, incluida la artritis reumatoide, las enfermedades degenerativas de las articulaciones (artrosis), la gota y la espondilitis anquilosante, la bursitis, las quemaduras y los traumatismos tras procedimientos quirúrgicos y dentales. Tales composiciones son útiles para tratar y prevenir los trastornos cardiovasculares relacionados con la inflamación, incluidas las enfermedades vasculares, la coronariopatía, el aneurisma, el rechazo vascular, la arteriosclerosis, la aterosclerosis incluida la aterosclerosis por transplante de corazón, el infarto de miocardio, la embolia, el accidente cerebrovascular, la trombosis incluida la trombosis venosa, la angina incluida la angina inestable, la inflamación de la placa coronaria, la inflamación inducida por bacterias incluida la inflamación inducida por clamidia, la inflamación inducida por virus y la inflamación asociada a procedimientos quirúrgicos tal como el injerto vascular incluida la cirugía de derivación coronaria, los procedimientos de revascularización incluida la angioplasia, la colocación de una endoprótesis vascular, la endarterectomía u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas y capilares.

Tales composiciones son útiles en el tratamiento de los trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis tumoral. Tales composiciones son útiles en el tratamiento de la neoplasia, incluida la metástasis; afecciones oftalmológicas tales como el rechazo al injerto de córnea, la neovascularización ocular, la neovascularización de la retina, incluida la neovascularización tras lesión o infección, la retinopatía diabética, la degeneración macular, la fibroplasia retrolenticular y el glaucoma neovascular; las enfermedades ulcerosas tales como la úlcera gástrica; afecciones patológicas pero no malignas tales como hemangiomas, incluidos los hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como la endometriosis. Tales composiciones son útiles en la prevención y el tratamiento de tumores benignos y malignos y la neoplasia que incluye el cáncer, tal como el cáncer colorrectal, el cáncer cerebral, el cáncer óseo, la neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como el carcinoma de células básales, el adenocarcinoma, el cáncer gastrointestinal tal como el cáncer de labio, el cáncer de boca, el cáncer de esófago, el cáncer del intestino delgado, el cáncer de estómago, el cáncer de colon, el cáncer de hígado, el cáncer de vejiga, el cáncer de páncreas, el cáncer de ovarios, el cáncer del cuello uterino, el cáncer de pulmón, el cáncer de mama, el cáncer de piel tal como los cánceres de células escamosas y células básales, el cáncer de próstata, el carcinoma de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales a lo largo del cuerpo. Las neoplasias para las que las composiciones de la invención se prevén por ser particularmente útiles son el cáncer gastrointestinal, esófago de Barrett, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Tales composiciones se pueden usar también para tratar la fibrosis que ocurre con la radioterapia. Tales composiciones se pueden usar para tratar a sujetos con pólipos adenomatosos, incluidos aquellos con poliposis adenomatosa familiar (PAF). Además, tales composiciones se pueden usar para prevenir la formación de pólipos en sujetos con riesgo de PAF. Tales composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides inhibiendo la síntesis de prostanoides contráctiles y por lo tanto pueden ser útiles en el tratamiento de la dismenorrea, el parto prematuro, el asma y los trastornos relacionados con eosinófilos. También pueden ser útiles para disminuir la pérdida ósea particularmente en jas mujeres postmenopáusicas (es decir, el tratamiento de osteoporosis) y para el tratamiento del glaucoma. Los usos preferidos para las composiciones de la presente invención son para el tratamiento de la artritis reumatoide y la artrosis, para el tratamiento del dolor (particularmente el dolor después de cirugía oral, el dolor después de cirugía general, el dolor después de cirugía ortopédica y los episodios agudos de artrosis), generalmente para la prevención y el tratamiento de la cefalea y la jaqueca, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y para la prevención química del cáncer de colon. Además de ser útiles para el tratamiento de humanos, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja y similares, particularmente mamíferos. Más concretamente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos de mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos. La presente invención se refiere además a un procedimiento terapéutico para tratar una afección o trastorno cuando está indicado el tratamiento con un fármaco inhibidor de COX-2, comprendiendo el procedimiento la administración parenteral de una composición de la invención a un sujeto en necesidad del mismo. La pauta de dosificación para prevenir, dar alivio, o mejorar la afección o trastorno corresponde preferiblemente a un tratamiento de una vez al día o dos veces al día, pero se puede modificar de acuerdo con una variedad de factores. Estos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y enfermedad del sujeto y la naturaleza y gravedad del trastorno. Por tanto, la pauta de dosificación empleada realmente puede variar ampliamente y por ello se puede desviar de las pautas de dosificación preferidas expuestas en la presente memoria. El tratamiento inicial puede comenzar con una pauta de dosificación como la indicada en la presente memoria. El tratamiento se continúa generalmente como sea necesario a lo largo de un periodo de varias semanas a varios meses o años hasta que la afección o el trastorno se haya controlado o eliminado. Los sujetos sometidos a tratamiento con una composición de la invención se pueden controlar de manera rutinaria por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica para determinar la eficacia de la terapia. El análisis continuo de los datos de tal control permite la modificación de la pauta de tratamiento durante la terapia de modo que se administren dosis óptimamente eficaces en cualquier momento, y de manera que se pueda determinar la duración del tratamiento. Así, la pauta de tratamiento y el programa de dosificación se pueden modificar racionalmente a lo largo del transcurso de la terapia de modo que se administre la menor cantidad de la composición que muestre una eficacia satisfactoria, y de manera que la administración se continúe solamente mientras sea necesaria para tratar satisfactoriamente la afección o el trastorno La expresión «administración parenteral» en la presente memoria abarca la inyección y/o infusión de una composición por medios distintos de a través del tracto gastrointestinal tales como en o a través de la piel de un sujeto, e incluye la administración ¡ntradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intramedular, ¡ntrarticular, intrasinovial, intraespinal, intratecal e intracardiaca. Cualquier dispositivo conocido útil para la inyección o infusión parenteral de fármacos se puede usar para efectuar tal administración. La expresión «dosis eficaz» significa en la presente memoria una dosis que se ha considerado eficaz para un propósito médico (por ejemplo profiláctico o terapéutico) y variará dependiendo de muchos factores. Tales factores no limitativos incluyen la vía y la frecuencia de administración y el propósito médico. La expresión «dosis unitaria» significa en la presente memoria una cantidad de parecoxib o de una composición que comprende parecoxib, siendo tal cantidad adecuada para la administración en un único episodio de administración. Se ha descubierto que parecoxib, cuando se administra por vía parenteral a un sujeto humano, se convierte rápida y completamente a valdecoxib. Por consiguiente, incluso cuando se desea un rápido inicio del efecto terapéutico, una dosis terapéuticamente eficaz de parecoxib, por ejemplo en forma de parecoxib sódico, es aquella que es igual a una dosis terapéuticamente eficaz de valdecoxib administrado por vía oral. El término «igual» significa en este contexto igual en cantidad molar o en cantidad absoluta (es decir, en peso). En función de los pesos moleculares, la conversión completa de 1 mg de parecoxib produce aproximadamente 0.85 mg de valdecoxib. Para propósitos prácticos, no se origina un gran error al considerar a 1 mg de parecoxib equivalente a 1 mg de valdecoxib. Por tanto, de acuerdo con una modalidad de la presente invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto humano que comprende la administración por vía parenteral de una composición como la descrita en la presente memoria al sujeto a una dosificación de parecoxib igual a una dosificación terapéuticamente eficaz de valdecoxib. Preferiblemente, la sal de parecoxib se administra en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg. Las cantidades de dosificación diaria más preferidas son de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 120 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg, por ejemplo aproximadamente 20 mg o aproximadamente 40 mg, de parecoxib. Las presentes composiciones se pueden usar en terapias combinadas con opioides y otros analgésicos, que incluyen analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir no adictivos), inhibidores de la captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados de cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina 1 y bloqueadores del canal de sodio, entre otros. Las terapias combinadas preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados de aceclofenaco, acemetacina, ácido e-acetamidocaproico, paracetamol, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenaco, alfentanilo, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino-4-hidroxibutirico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amonio, ampiroxicam, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, salicilato de antipirina, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazaco, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilon, bencidamina, bencilmorfina, berberina, bermoprofeno, becitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenina, bucetina, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamaco, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazina, salicilato de colina, cincofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clometacina, clonitaceno, clonixina, clopiraco, clavo, codeína, metilbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenaco, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enolacetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimefeptanol, butirato de dimetiltiambuteno, dioxafetil, dipipanona, dipirocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolaco, etofenamato, etonitaceno, eugenol, felbinaco, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazaco, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluprocuazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, glicol salicilato, guayazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenaco, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, infiiximab, interleucina 10, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixina, isoxepaco, isoxicam, ketobemidona, ketoprofeno, ketorolaco, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico, meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, ácido metiacínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacina, proheptazina, promedol, propacetamo!, propiram, propoxifeno, propifenazona, procuazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicina, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato sódico, sufentanilo, sulfasalazina, sulindaco, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetina, tramadol, tropesina, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconotida y zomepiraco (véase The Merck Index. 13a Edición (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, listas tituladas en el documento como «Analgésicos», «Antiinflamatorios» y «Antipiréticos»). Las terapias combinadas particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opioide, más concretamente cuando el compuesto opioide es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos. El fármaco a usar en terapia combinada con parecoxib o una composición de la invención se puede administrar por cualquier vía, incluyendo por vía parenteral, oral, tópica, etc.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan solamente para propósitos ilustrativos y no se interpretarán por limitar de ningún modo la invención.

EJEMPLO 1 La estabilidad del parecoxib sódico (42.36 mg/ml, equivalente a 40 mg/ml del ácido libre de parecoxib) disuelto en diversos solubilizadores candidato se determinó a lo largo de un periodo de 7 días a 70°C. Las formulaciones se prepararon y se cerraron herméticamente en viales de tipo I. Usando HPLC se midió la concentración de valdecoxib formado en presencia de cada solubilizador. El valdecoxib formado se calculó como porcentaje de parecoxib presente inicialmente. Como se muestra en la figura 1 , se formó menos valdecoxib en presencia de PEG 300, DMAC, etanol al 95%, o tampón fosfato 10 mM (pH 8.1 ) que en presencia de propilenglicol. En presencia de glicerina, la conversión de parecoxib a valdecoxib fue muy rápida, lo que demuestra que la glicerina no es un solubilizador aceptable para su uso en una composición de la presente invención.

EJEMPLO 2 La estabilidad del parecoxib sódico en varios líquidos solventes (que comprenden diferentes so lubil izado res al 35% ó 65% de concentración en agua o en ausencia de agua) se determinó a lo largo de un periodo de 3 días a 55°C. El procedimiento fue similar al del ejemplo 1. El valdecoxib formado se calculó como porcentaje de parecoxib presente ¡nicialmente. Como se muestra en la figura 2, parecoxib fue estable en líquidos solventes que comprenden PEG 300, etanol o DMAC, con o sin agua, pero no tanto en líquidos solventes que contienen propilenglicol. Parecoxib mostró una conversión a valdecoxib significativa en líquidos solventes que comprenden glicerina.

EJEMPLO 3 La estabilidad del parecoxib sódico en tres diferentes líquidos solventes que contiene PEG (65% de PEG 300 en agua, 65% de PEG 400 en agua ó 65% de PEG 600 en agua) se evaluó a 70 °C a lo largo de un periodo de 7 días. El procedimiento fue similar al del ejemplo 1. El valdecoxib formado se calculó como porcentaje de parecoxib presente inicialmente. Como se muestra en la figura 3, parecoxib fue aceptablemente estable en cada líquido solvente probado, pero se formó menos valdecoxib en los líquidos solventes que contienen PEG 600 ó PEG 400 que en el líquido solvente que contiene PEG 300.

EJEMPLO 4 Se prepararon nueve formulaciones líquidas de parecoxib sódico, LF1 a LF9, con las composiciones como las mostradas en el cuadro 1. Cada formulación tenía un líquido solvente que comprende PEG y agua para inyección (API), con parecoxib sódico disuelto en él a 84.72 mg/ml (equivalente a 80 mg/ml del ácido libre de parecoxib) y se filtró para esterilidad y se introdujo en un vial de tipo I de vidrio con un volumen total indicado de 2 mi (volumen total real de 3.224 mi). Cada vial se purga con nitrógeno gas antes del tapado.

CUADRO 1 Composición de formulaciones líquidas de parecoxib del ejemplo 4 Se almacenaron de forma individual múltiples viales de cada una de las formulaciones líquidas de parecoxib sódico LF1, LF2, LF3, LF5, LF7, LF8 y LF9 a 30°C, 40°C, 55°C ó 70°C a lo largo de un periodo de 91 días durante el cual se analizó la estabilidad del parecoxib sódico en el tiempo a intervalos determinando la cantidad de valdecoxib formado. El valdecoxib se midió por HPLC y se calculó como porcentaje de parecoxib presente inicialmente.

CUADRO 2 Valdecoxib formado en formulaciones del ejemplo 4 Como se muestra en el cuadro 2, cada una de las formulaciones líquidas LF1 , LF2, LF3, LF5, LF7, LF8 y LF9 mostró una formación de valdecoxib en una cantidad inferior al 5% de parecoxib presente ¡nicialmente, cuando se almacenó a 55°C durante 14 días. Esto es una evidencia de una estabilidad aceptable del parecoxib en estas formulaciones. Los datos de este estudio sugieren que la estabilidad del parecoxib sódico aumenta con pesos moleculares crecientes de PEG. Compárese, por ejemplo, el valdecoxib formado en las formulaciones LF2 (55% de PEG 600), LF5 (55% de PEG 400) y LF8 (55% de PEG 300).

EJEMPLO 5 Se prepararon seis formulaciones líquidas, LF10 a LF15, con composiciones como las mostradas en el cuadro 3. Cada formulación tenía un líquido solvente que comprendía PEG 600 y agua para inyección (API), con el parecoxib sódico disuelto en él a una concentración de 42.36 mg/ml (equivalente a 40 mg/ml del ácido libre de parecoxib). Se cargaron de forma estéril alícuotas de cada formulación (2 mi) en viales de tipo I y los viales se cerraron herméticamente con tapones. Se hizo fluir nitrógeno gaseoso en los espacios libres de cada vial que contenía solamente las formulaciones LF10 a LF12.

CUADRO 3 Composición de formulaciones líquidas de parecoxib del ejemplo 5 Las formulaciones LF10 a LF15 se mantuvieron a 40°C, 55°C y 70°C durante hasta 28 días. Se evaluó la estabilidad de cada formulación usando HPLC para medir la formación de valdecoxib. Los datos se muestran en el cuadro 4.

CUADRO 4 Valdecoxib formado en las formulaciones del ejemplo 5 Estos datos muestran que las formulaciones dispuestas en un vial con flujo de nitrógeno exhiben una formación disminuida de valdecoxib en comparación con formulaciones cargadas en viales sin flujo de nitrógeno.

EJEMPLO 6 Se determinó la solubilidad individual de trece tampones en un líquido solvente que contenía 65% de PEG 600 y 35% de agua. Aquellos tampones que mostraban una solubilidad a temperatura ambiente de 0.01 M o superior, como se muestra en el cuadro 5, se evaluaron posteriormente como se describe inmediatamente a continuación.

CUADRO 5 Solubilidad de diversos tampones en un líquido solvente de PEG 600/aqua Se valoraron los tampones seleccionados en las formulaciones que comprendían un líquido solvente con 55% ó 65% en peso de PEG 600 en agua para inyección con parecoxib sódico disuelto en el espacio libre. Se almacenó cada vial con sus contenidos a 55°C durante cuatro semanas y se analizó (tras 2 y 4 semanas de almacenamiento) para la formación de valdecoxib (usando HPLC), y para el pH y el cambio de color. Los datos se muestran en los cuadros 10 y 11.

CUADRO 10 Estabilidad de las formulaciones del ejemplo 8 tras 2 semanas de almacenamiento a 55°C CUADRO 11 Estabilidad de las formulaciones del ejemplo 8 tras 4 semanas de almacenamiento a 55°C Estos datos muestran que cada una de las formulaciones LF25 a LF28 presentaban una buena estabilidad de parecoxib en el almacenamiento durante cuatro semanas a 55°C. Por lo tanto, la formulación LF27 para los dos volúmenes de carga y la formulación LF25 a un volumen de carga de 0.7 mi, se mantuvieron transparentes e incoloras durante cuatro semanas de almacenamiento.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica administrable por vía parenteral que comprende un componente de parecoxib como sal hidrosoluble de parecoxib, en forma disuelta y/o solubilizada en un líquido solvente que comprende: (a) un componente de agua, (b) un componente solubilizador no acuoso eficaz para solubilizar el valdecoxib que se forma por la conversión de parecoxib a él, siendo dicho componente solubilizador no acuoso sustancialmente inerte respecto a tal conversión, y (c) un componente estabilizador de la sal de parecoxib eficaz para inhibir la precipitación del ácido libre de parecoxib; siendo dichos componentes, solubilizador no acuoso y estabilizador de la sal de parecoxib, iguales o distintos; en los que tras el almacenamiento de la composición en un recipiente cerrado mantenido a 55°C durante un periodo de 14 días, parecoxib constituye al menos aproximadamente 95% de la cantidad total, expresada como equivalente del ácido libre de parecoxib, de parecoxib y valdecoxib en la composición.

2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal de parecoxib es el parecoxib sódico.

3. - La composición de conformidad la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, caracterizada además porque el componente de parecoxib está presente en una cantidad, expresada como equivalente del ácido libre de parecoxib, de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg/ml de la composición.

4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el componente de parecoxib está presente en una cantidad, expresada como equivalente del ácido libre de parecoxib, de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg/ml de la composición.

5. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el componente solubilizador no acuoso comprende uno o más solubilizador(es) seleccionados del grupo constituido por polietilenglicol, etanol y dimetilacetamida. 6 - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el líquido solvente comprende polietilenglicol. 7 - La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el polietilenglicol está a una concentración de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso del líquido solvente. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 6 o la reivindicación 7 caracterizada además porque el polietilenglicol tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 400 a aproximadamente 800. 9. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el componente estabilizador de la sal de parecoxib comprende uno o más agente(s) seleccionados del grupo constituido por tampones de pH, antioxidantes y polietilenglicol a una concentración de polietilenglicol no inferior de aproximadamente el 50% en peso del líquido solvente. 10. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el componente estabilizador de la sal de parecoxib comprende uno o más tampón(es) de pH seleccionados del grupo constituido por tampones fosfato, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, ascorbato y maleato. 11. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el componente estabilizador de la sal de parecoxib comprende uno o más antioxidante(s) seleccionados del grupo constituido por hidroxianisol butilado, ascorbato y metionina. 12. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el componente estabilizador de la sal de parecoxib comprende polietilenglicol a una concentración de polietilenglicol no inferior de aproximadamente 50% en peso del líquido solvente. 13. - Una composición farmacéutica administrable por vía parenteral que comprenden un líquido solvente que tiene, disuelta y/o solubilizada en él, una sal hidrosoluble de parecoxib en una cantidad, expresada como equivalente del ácido libre de parecoxib, de aproximadamente 10 mg/ml a aproximadamente 50 mg/ml de la composición, en la que el líquido solvente comprende (a) agua; y (b) polietilenglicol con un peso molecular promedio de aproximadamente 400 a aproximadamente 800 en una cantidad de aproximadamente 55% a aproximadamente 75% en peso del líquido solvente. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque la sal de parecoxib es parecoxib sódico en una cantidad, expresada como equivalente del ácido libre de parecoxib, de aproximadamente 40 mg/ml de la composición, y en la que el líquido solvente comprende polietilenglicol con un peso molecular promedio de aproximadamente 600 en una cantidad de aproximadamente 65% en peso del líquido solvente. 5. - Un artículo de fabricación que comprende la composición de conformidad con la reivindicación 1 en un recipiente cerrado herméticamente. 1

6. - El artículo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el recipiente tiene un interior que comprende un volumen de carga ocupado por la composición y un volumen de espacio libre ocupado por una microatmósfera limitada de oxígeno. 1

7. - El artículo de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el volumen de espacio libre tiene una presión de oxígeno de no más de aproximadamente el 5%. 1

8. - El artículo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la sal de parecoxib está presente a una concentración adecuada para la administración parenteral sin dilución adicional. 1

9. - El artículo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la sal de parecoxib está presente en una cantidad correspondiente de 1 a aproximadamente 30 dosis unitarias. 20. - El artículo de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la sal de parecoxib está presente en una cantidad correspondiente a una única dosis unitaria. 21. - Uso de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto, en donde el medicamento es administrable de forma parenteral.