PROFÁRMACO DE CELECOXIB
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un profármaco del fármaco inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2 (COX-2), celecoxib. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se cree que la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas (COX) es al menos el mecanismo principal por el que los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) ejercen sus efectos anti-inflamatorios, antipiréticos y analgésicos característicos, inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. Los AINE convencionales tales como cetorolac, diclofenac, naproxen y las sales de los mismos inhiben la COX-1 expresada de manera constitutiva y las isoformas COX-2 de ciclooxigenasa inducibles o asociadas con la inflamación a dosis terapéuticas. La inhibición de COX-1 , que produce prostaglandinas que son necesarias para el funcionamiento normal de la célula, parece ser responsable de ciertos efectos secundarios negativos que se han asociado con el uso de los AINE convencionales. En contraste, la inhibición selectiva de COX-2 sin inhibición sustancial de COX-1 conduce a efectos terapéuticos antiinflamatorios, antipiréticos, analgésicos y otros efectos terapéuticos útiles minimizando o eliminando dichos efectos secundarios negativos. Los fármacos inhibidores de COX-2 selectivos tales como celecoxib y rofecoxib, disponibles en el mercado por primera vez en 1999, han representado por lo tanto una gran ventaja en la técnica. Estos fármacos se formulan en una gran variedad de formas de dosificación administrables por vía oral. El parecoxib, descrito en la Patente de Estados Unidos N° 5.932.598 de
Talley et al., que se incorpora a este documento como referencia, es uno de una clase de profármacos solubles en agua N-sustituidos de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos que tienen un resto sulfonamida. El parecoxib se convierte en fármaco inhibidor de COX-2 selectivo sustancialmente insoluble en agua, valdecoxib, después de la administración al sujeto. El parecoxib se convierte también en valdecoxib después de la exposición a agua, por ejemplo después de la disolución en agua. El parecoxib, que tiene la fórmula estructural (I) a continuación, muestra por sí mismo una débil actividad inhibidora ¡n vitro contra ambas COX-1 y COX-2, mientras que el valdecoxib (II) tiene una fuerte actividad inhibidora contra COX-2 aunque es un inhibidor débil de COX-1.
La Patente de Estados Unidos citada anteriormente N° 5.932.598 describe también profármacos N-sustituidos de manera comparable a otros inhibidores de COX-2 selectivos que tienen un resto sulfonamida. Por ejemplo, el compuesto W-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 W-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]acetamida (III) y su sal sódica se contemplan en dicho documento como útiles como profármacos del fármaco inhibidor de COX-2 selectivo, celecoxib (IV).
Debido a la alta solubilidad en agua del parecoxib, particularmente de las sales de parecoxib tales como la sal sódica, por comparación con los fármacos inhibidores de COX-2 más selectivos tales como celecoxib y valdecoxib, el profármaco parecoxib se ha propuesto para uso parenteral. Véase Talley et al. (2000), J. Med. Chem. 43, 1661-1663. La Patente de Estados Unidos citada anteriormente N° 5.932.598 indica que un procedimiento preferido de tratamiento de la inflamación es la administración de los compuestos solubles en agua descritos en este documento por inyección. Sin embargo, la patente citada anteriormente describe además que los compuestos descritos en ese documento, o una composición que comprende dicho compuesto, puede administrarse por vía oral, y que para la administración oral la composición puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula dura o blanda, pastilla, polvo dispensable, suspensión o líquido.
La tendencia de parecoxib a convertirse rápidamente en valdecoxib insoluble después de exposición a agua ha limitado hasta ahora cualquier interés en la administración oral de parecoxib o en desarrollar una forma de dosificación oral práctica a partir de parecoxib. La administración IV es, para la mayoría de clases de personas que padecen o que están en riesgo de padecer dichos trastornos, inconveniente y desagradable, especialmente cuando se desea auto-administración. La administración oral generalmente es mucho más conveniente y conduce a grados mayores de conformidad del paciente. Una ventaja adicional sería si pudiera conseguirse un comienzo rápido del efecto terapéutico, especialmente para el tratamiento del dolor agudo, mediante dicha administración. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporciona ahora un nuevo compuesto que tiene la fórmula estructural (V)
es decir, A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 /V-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamida, denominada alternativamente 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il]-A/-propionilbencenosuIfonamida. Además se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables de (V), incluyendo la sal sódica (VI)
conocida también en este documento como "compuesto Z". El compuesto (V) y sus sales son profármacos útiles de celecoxib, que pueden administrarse a un sujeto por cualquier vía adecuada, incluyendo la vía parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intradérmica), tópica, transdérmica, infraocular, rectal u oral, para el tratamiento o profilaxis de una afección mediada por COX-2. Sin embargo, se ha descubierto inesperadamente, como se describe con más detalle en este documento a continuación, que cuando dichos profármacos se administran por vía oral, se obtiene una concentración de celecoxib en plasma sanguíneo sorprendentemente alta en un corto intervalo de tiempo después de la administración, consistente con un rápido comienzo del efecto terapéutico como se desea en gran medida en la técnica. Las sales solubles en agua del compuesto (V) son las preferidas, aunque presentan un problema debido a que, en presencia de agua, el compuesto (V) y sus sales tienden a degradarse rápidamente a celecoxib. En consecuencia, se proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende en una dosis unitaria de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz en total de al menos un compuesto seleccionado entre /V-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - il]fenil]sulfonil]propanamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, pudiendo administrarse la composición por vía oral y estando sustancialmente libre de agua y teniendo un medio para inhibir la degradación de dicho al menos un compuesto a celecoxib antes de la administración oral. Aún se proporciona adicionalmente un artículo manufacturado que comprende un envase sustancialmente impermeable al agua, que contiene en su interior una sola dosis unitaria de una composición farmacéutica administrare por vía oral que está sustancialmente libre de agua y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz en total de al menos un compuesto seleccionado entre /V-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 Y-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La expresión "que puede administrarse por vía oral" significa en este documento que la composición, (a) como se ha proporcionado anteriormente, es decir, sustancialmente libre de agua, o (b) después de la dispersión y/o disolución de la composición en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, es adecuada para administración oral a un sujeto. Aún se proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento o prevención de un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto, comprendiendo el procedimiento (a) disolver, en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, al menos una dosis unitaria de una composición farmacéutica que está sustancialmente libre de agua y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz en total de al menos un compuesto seleccionado entre A -[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamida, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, para formar una solución, y (b) administrar por vía oral la solución al sujeto antes de que ocurra la precipitación sustancial de la materia insoluble en la solución. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 presenta los datos de un estudio farmacocinético en perros, que muestra concentraciones promedio de celecoxib en plasma sanguíneo de 0 a 24 horas después de la administración oral de (a) celecoxib formulado en forma de una cápsula comercial; (b) celecoxib en suspensión en zumo de manzana; y (c) compuesto Z profármaco de celecoxib como se ha definido anteriormente en solución acuosa; todo en una cantidad equivalente a 200 mg de celecoxib. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]su!fonil]propanamida puede prepararse ilustrativamente, usando celecoxib como material de partida, por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 a continuación. Las sales de A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida pueden prepararse haciendo reaccionar A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trif luorometil)-1 /-/-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamida con una base adecuada, como se ilustra mediante la síntesis de la sal sódica en el Ejemplo 2 a continuación. Las sales farmacéuticamente aceptables de A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]suIfonil]propanamida incluyen, sin limitación, sales metálicas, sales de amonio y sales de amonio orgánicas. Las sales metálicas adecuadas son sales de metales alcalinos, incluyendo las sales de litio, potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos, incluyendo las sales de magnesio y calcio, y otras ciertas sales metálicas fisiológicamente aceptables, incluyendo las sales de aluminio y zinc. Actualmente se prefieren las sales de metales alcalinos, particularmente sales de potasio y sodio, más particularmente la sal sódica (VI). Las sales de amonio orgánicas adecuadas incluyen ilustrativamente sales de dietilamina, dietanolamina, etilendiamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, trometamina, procaína, cloroprocaína, colina y meglumina. Las sales solubles en agua son las preferidas, en particular aquellas que tienen una solubilidad en agua de al menos aproximadamente 10 mg/ml a temperatura ambiente. La exposición a humedad de una composición que contiene ?/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1f/-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma tiende a provocar una conversión significativa a celecoxib. En dichas circunstancias, la composición sigue siendo terapéuticamente eficaz, siendo celecoxib el fármaco activo para el que A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida es un profármaco, aunque ciertos beneficios de acuerdo con la presente invención, en particular los beneficios de una rápida obtención de una concentración terapéutica en plasma sanguíneo, y en consecuencia el comienzo rápido del efecto terapéutico, tenderían a reducirse debido a dicha exposición. En una realización, por lo tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica que está sustancialmente libre de agua, es decir, una composición seca. La expresión "sustancialmente libre de agua" en el presente contexto significa que la cantidad de agua presente en la composición y disponible para reaccionar con el profármaco es suficientemente baja de manera que la composición muestra una estabilidad química aceptable del profármaco durante al menos aproximadamente 30 días, preferiblemente al menos aproximadamente 6 meses, más preferiblemente al menos aproximadamente 2 años, cuando se almacena a temperatura ambiente (aproximadamente 20-25°C) en un recipiente cerrado herméticamente impermeable al agua. La expresión "estabilidad química aceptable" en este documento significa que la composición, después del periodo de tiempo definido (por ejemplo, aproximadamente 30 días, aproximadamente 6 meses o aproximadamente 2 años), pasa un ensayo estándar de pureza química del profármaco, por ejemplo la que puede requerirse para la aprobación por parte de la autoridad reguladora. Un ejemplo de dicho ensayo es la "regla de impureza única del 1%, 5% en total", donde una preparación de un fármaco o profármaco candidato no debe contener más del 5% en total de impurezas, y no más del 1 % de una sola impureza. Típicamente, un contenido de agua suficientemente bajo en la composición para proporcionar una estabilidad química aceptable de ? -[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 V-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamida es menor de aproximadamente el 5%, preferiblemente menor de aproximadamente el 2%, más preferiblemente menor de aproximadamente el 1 % en peso. En esta realización, la composición comprende en cada dosis unitaria de la misma una cantidad terapéuticamente eficaz en total de al menos un compuesto seleccionado entre A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1Ay-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Una "dosis unitaria" en este documento significa una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad del agente adecuada para que una sola administración oral proporcione un efecto terapéutico. Típicamente, una dosis unitaria, o una pequeña pluralidad (hasta aproximadamente 4) de dosis unitarias, proporciona una cantidad suficiente del agente para dar como resultado el efecto deseado. Con respecto a esto, cuando las expresiones "efecto terapéutico", "terapéuticamente eficaz" y "agente terapéutico" se aplican en este documento a un profármaco, por ejemplo A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(tr¡fluorometil)-1 W-p¡razol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma soluble en agua, se entenderá que estos términos se están usando en el sentido amplio aplicable a un profármaco que se convierte en un compuesto terapéuticamente activo. Se entenderá adicionalmente en este contexto que "terapéutico" abarca profiláctico. Una dosis unitaria de una composición de la invención comprende una cantidad del profármaco que es equivalente a, o que teóricamente genera tras una conversión del 100%, una cantidad de celecoxib que se sabe en la bibliografía que es terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto Z es una cantidad equivalente a de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg, más típicamente de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 mg, preferiblemente de aproximadamente 00 a aproximadamente 200 mg, por ejemplo 100 mg o 200 mg de celecoxib. En la presente realización, la composición seca tiene medios para inhibir la conversión de A -[[4-[5-(4-metilfenil)-3-{trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o la sal de la misma a celecoxib antes de disolverlo en un vehículo acuoso. Dichos medios pueden funcionar para inhibir la conversión en una o más de una variedad de maneras incluyendo aquellas indicadas inmediatamente a continuación. Todos estos medios, presentes en asociación con una composición como la proporcionada en este documento, están abarcados en la presente invención. Un ejemplo de medio para inhibir la conversión de A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o la sal de la misma a celecoxib en una composición seca de ia invención es un medio para evitar sustancialmente la exposición de la composición a agua, incluyendo la humedad atmosférica, durante el almacenamiento y transporte. La exposición a agua puede evitarse sustancialmente, por ejemplo, encerrando la composición en un envase o recipiente cerrado herméticamente y sustancialmente impermeable al agua. Como alternativa o además, la composición puede recubrirse con un material de recubrimiento sustancialmente impermeable al agua, por ejemplo, un material de recubrimiento basado en etilcelulosa. Las partículas sólidas o granulos individuales de la composición, o perlas más grandes o comprimidos completos de la composición, también pueden estar recubiertos. Si se usa, un recubrimiento debería seleccionarse para ser fácilmente degradable en el tracto gastrointestinal, de manera que los beneficios de la absorción rápida del fármaco o profármaco no se cancelen por un retraso en la liberación del fármaco o profármaco desde la composición ingerida. Un ejemplo adicional de medio para inhibir la conversión de ?/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluoromet¡l)-1 - -pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o la sal de la misma a celecoxib en una composición seca de la invención es formular la composición de manera que se evita o minimiza el contacto del profármaco con cualquier excipiente distinto de agua que, de cualquier otra manera, promovería dicha conversión. Por ejemplo, en una realización no hay presente dicho excipiente en la composición. En otra realización, está presente una capa de una barrera entre el profármaco y cualquiera de dichos excipientes presentes. Ilustrativamente, ciertos sacáridos, por ejemplo manitol, que pueden ser excipientes útiles en una composición de la invención, tienden a promover la conversión de parecoxib a valdecoxib en una composición seca donde dicho excipiente está en contacto íntimo con el parecoxib. Se contempla que dichos sacáridos promuevan de manera similar la conversión de ?/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifIuorometil)-1/-/-pirazol-1-il]fen¡l]sulfonil]propanamida o las sales de la misma a celecoxib. Pre-recubriendo o encapsulando al menos uno de excipiente y profármaco con un material que minimice el contacto entre ellos, puede inhibirse dicha conversión. Para los especialistas en la técnica resultarán evidentes otros medios para inhibir la conversión de A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma a celecoxib en una composición seca de la invención. La composición seca de la invención es preferiblemente sustancialmente soluble en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable para formar una solución que pueda administrarse por vía oral. La expresión "sustancialmente soluble" significa que una dosis unitaria de la composición se disuelve en un volumen de vehículo acuoso no mayor de aproximadamente 100 mi, preferiblemente no mayor de aproximadamente 50 mi, sin que se observe visualmente ningún residuo insoluble, con la excepción opcional de una ligera turbidez que surge sólo o a partir de los ingredientes excipientes de la composición o del vehículo acuoso. Cualquier líquido acuoso farmacéuticamente aceptable es adecuado como vehículo o medio para la disolución de la composición. El agua, por ejemplo agua corriente o embotellada, es particularmente adecuada. Como alternativa, pueden usarse bebidas edulcoradas, aromatizadas y/o carbonatadas tales como soluciones azucaradas, zumos de fruta, gaseosas, infusiones (por ejemplo, tés), extractos (por ejemplo, extracto de vacuno, extracto de malta, extracto de levadura), etc. Una composición de la invención puede estar compuesta esencialmente por /V-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma soluble en agua, aunque opcionalmente comprende además ingredientes adicionales, por ejemplo excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos ingredientes adicionales se seleccionan preferiblemente, y están presentes en cantidades tales para ser químicamente compatibles con el profármaco, en particular para no promover la conversión del profármaco a celecoxib en ausencia sustancial de agua. Si se descubre que un excipiente deseado promueve dicha conversión, debería formularse una composición que contiene dicho excipiente con una capa de barrera para evitar o minimizar el contacto entre el excipiente y el profármaco como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de excipientes que pueden incluirse en una composición de la invención son excipientes que facilitan la preparación de la composición, por ejemplo mediante los procedimientos descritos a continuación en este documento. Dichos excipientes incluyen, sin limitación, agentes voluminosos farmacéuticamente aceptables, agentes de tamponación, agentes antiaglutinación, etc. Los ejemplos adicionales de excipientes que pueden incluirse en una composición de la invención son agentes para potenciar las propiedades organolépticas tras la disolución de la composición. Se ha descubierto que parecoxib, específicamente parecoxib sódico, tiene un sabor desagradablemente amargo, y se contempla que W-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 -pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida y las sales de la misma tengan un sabor desagradablemente amargo similar. En consecuencia, en una realización preferida se incluye en la composición al menos un agente potenciador organoléptico seleccionado entre edulcorantes, agentes aromatizantes y moduladores del sabor. Los edulcorantes adecuados incluyen, sin limitación, azúcares solubles tales como dextrosa, fructosa, sacarosa y manitol, y edulcorantes sintéticos tales como sacarina, ácido ciclámico, acesulfamo, aspartamo, neotamo y sales de los mismos. Los agentes aromatizantes naturales o sintéticos adecuados pueden seleccionarse a partir de libros de referencia estándar, por ejemplo Fenaroli's Handbook of Flavor lnqredients. 3a edición (1995). Los ejemplos no limitantes de aromas naturales adecuados, algunos de los cuales pueden simularse fácilmente con agentes sintéticos o combinaciones de los mismos, incluyen almendra, anís, manzana, albaricoque, bergamota, zarzamora, grosella negra, arándano, cacao, caramelo, cereza, canela, clavo, café, cilantro, arándanos, comino, eneldo, eucalipto, hinojo, higo, jengibre, uva, pomelo, guayaba, lúpulo, limón, regaliz, lima, malta, mandarina, melaza, nuez moscada, naranja, melocotón, pera, menta, frambuesa, rosa, hierbabuena, fresa, mandarina, te, vainilla, gaulteria, etc. Los moduladores del sabor son agentes que afectan a la percepción del sabor por parte del sujeto e incluyen agentes anestésicos. Los excipientes preferidos son aquellos que se disuelven completamente en el vehículo acuoso. Opcionalmente pueden incluirse excipientes accesorios para potenciar la disolución de otros ingredientes; dichos excipientes accesorios incluyen agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, ciclodextrinas, etc. La composición seca puede estar en cualquier forma adecuada, aunque preferiblemente está en una forma de disolución rápida, por ejemplo un polvo (por ejemplo, un polvo preparado por liofilización como se describe posteriormente en este documento) o un comprimido de disgregación rápida. Opcionalmente, puede incluirse un agente efervescente, por ejemplo una sal de bicarbonato tal como bicarbonato sódico, para acelerar la disolución y para proporcionar beneficios organolépticos de efervescencia. Una composición en polvo de la invención preferiblemente tiene una porosidad suficiente para permitir la disolución rápida del agente terapéutico tras la adición a un vehículo acuoso. Puede obtenerse un alto grado de porosidad usando un proceso de liofilización para preparar el polvo como se describe a continuación en este documento. En un procedimiento ilustrativo, el compuesto Z y un agente de tamponación, por ejemplo fosfato sódico dibásico heptahidrato, se disuelven en agua para formar una solución acuosa. El compuesto Z y el agente de tamponación están presentes en la solución a concentraciones relativas entre sí consistentes con las concentraciones relativas deseadas de estos ingredientes en la composición final. Las concentraciones absolutas de estos ingredientes no son criticas; sin embargo, en interés de la eficacia del procedimiento generalmente se prefiere que la concentración del compuesto Z sea tan alta como pueda prepararse convenientemente sin riesgo de sobrepasar el límite de solubilidad. Pueden añadirse otros ingredientes de formulación en esta etapa, si se desea. El orden de adición no es crítico aunque se prefiere en gran medida añadir el compuesto Z al final para asegurar la disolución rápida y completa, y para minimizar la duración de exposición del profármaco al agua. La solución se introduce en uno o más recipientes de liofilización, por ejemplo, viales. Cada recipiente recibe un volumen medido de solución que tiene una cantidad de dosificación deseada del compuesto Z. Se colocan en los recipientes tapones que tienen una abertura para permitir que ocurra la sublimación. Los recipientes tapados se ponen después en una cámara de liofilización y los contenidos de los recipientes se liofilizan al vacío. Una vez finalizado el ciclo de liofilización, el vacío se libera y se permite que la temperatura vuelva a temperatura ambiente. Los recipientes se sellan después para evitar la reabsorción de humedad desde la atmósfera. Pueden prepararse formas de dosificación discretas tales como comprimidos y cápsulas adecuados para la administración oral de ?/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifIuorometil)- H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma por procedimientos conocidos en la técnica. Se prefieren los procedimientos que minimizan la cantidad y/o duración del contacto del agua con el profármaco. En otra realización, la invención proporciona un artículo manufacturado que comprende un envase sustancialmente impermeable al agua que contiene en su interior una sola dosis unitaria de una composición farmacéutica que puede administrarse por vía oral y que está sustancialmente libre de agua y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz en total de al menos un compuesto seleccionado entre /V-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-p¡razol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Preferiblemente, la composición es sustancialmente soluble en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable para formar una solución que puede administrarse por vía oral. La expresión "sustancialmente impermeable al agua" en este documento significa que el envase, cuando se almacena en condiciones atmosféricas normales, es suficientemente resistente a la entrada de humedad durante un periodo de almacenamiento de al menos aproximadamente 30 días, preferiblemente de al menos aproximadamente 6 meses y más preferiblemente de al menos aproximadamente 2 años, de manera que la composición permanece sustancialmente libre de agua como se define en este documento. Los materiales de envasado adecuados incluyen, sin limitación, vidrio, polipropileno, aluminio, etc. El envase debe ser hermético a la entrada de humedad a través de cualquier abertura o junta. Debido a que ei envase sólo contiene una única dosis unitaria de la composición, no tiene que volver a sellarse después del uso. En la descripción anterior se abarca un artículo manufacturado que comprende una pluralidad de envases unidos sustancialmente impermeables al agua, conteniendo cada uno en su interior una sola dosis unitaria de una composición de la invención. Por ejemplo, los comprimidos de dosis unitaria que se dispersan rápidamente en agua (por ejemplo, efervescentes) pueden envasarse individualmente en una pluralidad de compartimentos impermeables al agua de un envase de lámina de aluminio convencional o un envase blíster. En otra realización más, se proporciona un procedimiento de tratamiento o prevención de un trastorno mediado por COX-2 en un sujeto. El procedimiento comprende (a) disolver, en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, al menos una dosis unitaria de una composición farmacéutica que está sustancialmente libre de agua y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz en total de al menos un compuesto seleccionado entre A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]fen¡l]sulfonil]propanarnida y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma, para formar una solución, y (b) administrar por vía oral la solución al sujeto antes de que ocurra la precipitación sustancial de la materia insoluble en la solución. El vehículo acuoso puede ser cualquier líquido acuoso farmacéuticamente aceptable incluyendo aquellos indicados anteriormente en este documento. Opcionalmente, el vehículo acuoso puede contener uno o más ingredientes tales como edulcorantes o agentes aromatizantes para contrarrestar el sabor desagradable del profármaco, aunque la composición seca comprenda o no dichos ingredientes. Puede usarse cualquier volumen conveniente del líquido acuoso como vehículo para la administración oral de una dosis unitaria de la composición. Típicamente se prefiere un volumen no mayor de aproximadamente 100 mi, y más preferiblemente el volumen no es mayor de aproximadamente 50 mi. Cuando la composición seca está en forma de un polvo, por ejemplo un polvo liofilizado, generalmente es más conveniente añadir el líquido acuoso al recipiente en el que está envasado el polvo. Para este propósito, se prefiere por lo tanto que el recipiente sea suficientemente grande para acomodar un volumen adecuado de líquido donde, después de abrir el recipiente, la composición pueda disolverse antes de la administración. Cuando la composición seca está en forma de una forma de dosificación discreta, ilustrativamente un comprimido, pueden añadirse uno o más comprimidos a un volumen adecuado de líquido acuoso en un vaso, donde la composición se disuelve antes de la administración. Puede ser deseable remover o agitar el recipiente o vaso donde tiene lugar la disolución para acelerar el proceso de disolución. Las composiciones preferidas de la invención sólo necesitan un removido o agitado suave o inexistente. La solución resultante se administra preferiblemente tan pronto como se completa la disolución. El retraso de la administración puede dar como resultado la precipitación de celecoxib insoluble en la solución, reduciendo de esta manera los beneficios que pueden obtenerse por el procedimiento de la invención. Típicamente la administración oral debería tener lugar menos de aproximadamente 15 minutos, preferiblemente menos de aproximadamente 5 minutos después de la preparación de la solución. Las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento y prevención de un intervalo muy amplio de trastornos mediados por COX-2, incluyendo aunque no restringidos a trastornos caracterizados por inflamación, dolor y/o fiebre. Dichas composiciones son especialmente útiles como agentes anti-inflamatorios, tales como en el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de tener significativamente menos efectos secundarios dañinos que las composiciones de AINE convencionales que carecen de selectividad por COX-2 sobre COX-1. En particular, las composiciones de la invención tienen un potencial reducido de toxicidad gastrointestinal e irritación gastrointestinal, incluyendo ulceración gastrointestinal superior y hemorragia, en comparación con las composiciones de AINE convencionales. Por lo tanto, las composiciones de la invención son particularmente útiles como alternativa a los AINE convencionales, cuando dichos AINE están contraindicados, por ejemplo en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; hemorragia gastrointestinal, trastornos de coagulación incluyendo anemia tal como hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas hemorrágicos; enfermedad renal; o en pacientes antes de someterse a cirugía o en pacientes que están tomando anticoagulantes. Las composiciones contempladas son útiles para tratar diversos trastornos artríticos, incluyendo aunque sin limitación artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento del asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendonitis, bursitis, neuritis alérgica, infección por citomegalovirus, apoptosis incluyendo apoptosis inducida por VIH, lumbago, enfermedad hepática incluyendo hepatitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, acné, quemaduras, dermatitis y lesión por radiación ultravioleta incluyendo quemaduras solares e inflamación post-operatoria incluyendo la que sigue a la cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas o cirugía refractaria. Dichas composiciones son útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como dolores de cabeza migrañosos, periarteritis nudosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad neuromuscular de las articulaciones incluyendo miastenia grave, enfermedad de la materia blanca incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento que ocurre después de una lesión incluyendo edema cerebral, isquemia de miocardio y similares. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos oftálmicos, incluyendo sin limitación trastornos inflamatorios tales como endoftalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, ciclitis, coroiditis, queratitis, conjuntivitis y blefaritis, trastornos inflamatorios de más de una parte del ojo, por ejemplo, retinocoroiditis, iridociclitis, iridociclocoroiditis (conocida también como uveítis), queratoconjuntivitis, blefaroconjuntivitis, etc; otras retinopatías mediadas por COX-2 incluyendo retinopatía diabética; fotofobia ocular; traumatismo agudo de cualquier tejido del ojo incluyendo traumatismo postquirúrgico, por ejemplo después de cirugía de cataratas o de transplante de córnea; inflamación ocular postquirúrgica; miosis intraoperativa; rechazo de injerto corneano; neovascularización ocular, por ejemplo retinal, incluyendo la que sigue a lesión o infección; degeneración macular; edema macular cistoide; fibroplasia retrolental; glaucoma neovascular; y daño ocular. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones virales y fibrosis cística, y en la resorción ósea tal como la asociada con osteoporosis.
Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales incluyendo la enfermedad de Alzheimer, neurodegeneración y lesión del sistema nervioso central resultante de apoplejía, isquemia y traumatismo. El término "tratamiento" en el presente contexto incluye la inhibición parcial o total de demencias, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia multi-infarto, demencia pre-senil, demencia alcohólica y demencia senil. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de la rinitis alérgica, síndrome de insuficiencia respiratoria, síndrome de choque por endotoxinas y enfermedad hepática. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento del dolor, incluyendo aunque sin limitación dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor resultante del cáncer. Por ejemplo, dichas composiciones son útiles para aliviar el dolor, fiebre e inflamación en diversas afecciones incluyendo fiebre reumática, gripe y otras infecciones virales incluyendo resfriado común, dolor en la parte inferior de la espalda y dolor de cuello, dismenorrea, dolor de cabeza, dolor de muelas, torceduras y esguinces, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras y traumatismo después de procedimientos quirúrgicos y dentales.
Dichas composiciones son útiles para tratar y prevenir trastornos cardiovasculares relacionados con inflamación, incluyendo enfermedades vasculares, enfermedad de la arteria coronaria, aneurisma, rechazo vascular, arterieesclerosis, aterosclerosis incluyendo aterosclerosis por transplante cardiaco, infarto de miocardio, embolia, apoplejía, trombosis incluyendo trombosis venosa, angina incluyendo angina inestable, inflamación de la placa coronaria, inflamación inducida por bacterias incluyendo inflamación inducida por Chlamydia, inflamación inducida por virus, e inflamación relacionada con procedimientos quirúrgicos tales como injerto vascular incluyendo cirugía de derivación de la arteria coronaria, procedimientos de revascularización incluyendo angioplastia, colocación de dilatadores, endarterectomía, u otros procedimientos invasivos que implican arterias, venas y capilares. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con angiogénesis en un sujeto, por ejemplo para inhibir la angiogénesis de tumores. Dichas composiciones son útiles en el tratamiento de neoplasia, incluyendo metástasis; afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto corneano, neovascularización ocular, neovascularización retinal incluyendo neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, degeneración macular, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, aunque no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular del hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Dichas composiciones son útiles en la prevención y tratamiento de tumores benignos y malignos y neoplasia incluyendo cáncer, tales como cáncer colorrectal, cáncer cerebral, cáncer de huesos, neoplasia derivada de células epiteliales (carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células básales, adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovarios, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel tal como cánceres de células escamosas y células básales, cáncer de próstata, carcinoma de célula renal y otros cánceres conocidos que afectan a las células epiteliales por todo el cuerpo. Las neoplasias para las que las composiciones de la invención son particularmente útiles son cáncer gastrointestinal, esófago de Barret, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama y cáncer de piel. Dichas composiciones pueden usarse también para tratar la fibrosis que ocurre con radioterapia. Dichas composiciones pueden usarse para tratar sujetos que tienen pólipos adenomatosos, incluyendo aquellos con poliposis adenomatosa familiar (FAP). Adicionalmente, dichas composiciones pueden usarse para evitar que se formen pólipos en sujetos con riesgo de FAP. Dichas composiciones inhiben la contracción del músculo liso inducido por prostanoides inhibiendo la síntesis de prostanoides contráctiles y, por lo tanto, pueden usarse en el tratamiento de dismenorrea, parto prematuro, asma y trastornos relacionados con eosinófilos. Pueden usarse también para disminuir la pérdida ósea particularmente en mujeres postmenopáusicas (es decir, tratamiento de la osteoporosis), y para el tratamiento de glaucoma. Los usos preferidos para las composiciones de la presente invención son para el tratamiento de artritis reumatoide y osteoartritis, para manejar el dolor de manera general (particularmente el dolor después de cirugía oral, dolor después de cirugía general, dolor después de cirugía ortopédica y brotes agudos de osteoartritis), para la prevención y tratamiento del dolor de cabeza y las migrañas, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y para la quimioprevención del cáncer de colon. Debido al rápido comienzo del efecto terapéutico que pueden mostrar las composiciones de la invención, estas composiciones tienen ventajas particulares sobre las composiciones anteriores administrables por vía oral de fármacos inhibidores de COX-2 selectivos para el tratamiento de trastornos agudos mediados por COX-2, especialmente para aliviar el dolor, por ejemplo en el dolor de cabeza, incluyendo dolor de cabeza senoidal y migraña. Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, las composiciones de la invención son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos, animales de granja y similares, particularmente mamíferos. Más particularmente, las composiciones de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por COX-2 en caballos, perros y gatos. El régimen de dosificación para evitar, aliviar o mejorar la afección o trastorno corresponde preferiblemente a un tratamiento de una vez al día o de dos veces al día, aunque puede modificarse de acuerdo con diversos factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del sujeto y la naturaleza y gravedad del trastorno. Por lo tanto, el régimen de dosificación empleado realmente puede variarse ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de los regímenes de dosificación preferidos mostrados anteriormente. El tratamiento inicial puede comenzar con un régimen de dosificación como el indicado anteriormente. El tratamiento generalmente se continua según sea necesario durante un periodo de varias semanas a varios meses o años hasta que la afección o trastorno se haya controlado o eliminado. Los sujetos que están sometidos a tratamiento con una composición de la invención pueden controlarse de manera rutinaria por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica para determinar la eficacia de terapia. El análisis continuo de los datos a partir de dicho control permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia de manera que se administran dosis óptimamente eficaces en cualquier momento y, por lo tanto, puede determinarse la duración de) tratamiento. De esta manera, el régimen de tratamiento y el programa de dosificación pueden modificarse racionalmente durante el transcurso de la terapia de manera que se administra la menor cantidad de la composición que presente una eficacia satisfactoria, y de forma que la administración se continúa sólo durante el tiempo que sea necesaria para tratar satisfactoriamente la afección o trastorno. Preferiblemente la /V-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamida o sal de la misma, por ejemplo la sal sódica, se administra en una cantidad de dosificación diaria equivalente a aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de celecoxib. Las cantidades de dosificación diaria más preferidas son equivalentes a de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, por ejemplo aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg de celecoxib. En un hallazgo especialmente sorprendente, ilustrado en la Figura 1 , la conversión ¡n vivo de N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma es tan rápida y completa al celecoxib que la administración oral del profármaco proporciona un pico temprano de concentración en plasma sanguíneo de celecoxib que es comparable al menos con el proporcionado por la administración oral del propio celecoxib a una dosis igual en una forma de liberación inmediata. Los procedimientos terapéuticos de la presente invención incluyen adicionalmente terapias combinadas de una composición de la invención con uno o más fármacos seleccionados entre opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados cannabinoides, antagonistas de la sustancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueadores del canal de sodio, entre otros. Las terapias combinadas preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con uno o más compuestos seleccionados entre aceclofenac, acemetacin, ácido acetamidocaproico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alfentanil, alilprodina, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de aluminio, amfenac, aminoclortenoxazin, ácido 3-amino-4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropiion, aminopirina, amixetrina, salicilato amónico, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridina, antipirina, antipirina salicilato, antrafenina, apazona, aspirina, balsalazida, bendazac, benorilato, benoxaprofen, benzopiperilon, benzidamina, bencilmorfina, berberina, bermoprofeno, bezitramida, -bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilida, acetato del ácido 5-bromosalicílico, bromosaligenin, bucetin, ácido buclóxico, bucoloma, bufexamac, bumadizon, buprenorfina, butacetin, butibufen, butorfanol, acetilsalicilato de calcio, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, clorobutanol, clortenoxazin, salicilato de colina, cincofen, cinmetacin, ciramadol, ciidanac, clometacin, clonitazeno, clonixin, clopirac, clavo, codeína, metllbromuro de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cropropamida, crotetamida, desomorfina, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac, difenamizol, difenpiramida, diflunisal, dihidrocodeína, enol acetato de dihidrocodeinona, dihidromorfina, acetilsalicilato de dihidroxialuminio, dimenoxadol, dimepheptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, dipirocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenámico, epirizol, eptazocina, etanercept, etersalato, etenzamida, etoheptazina, etoxaceno, etilmetiltiambueno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitaceno, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, ácido flufenámico, flunoxaprofeno, fluoresona, flupirtina, fluproquazona, flurbiprofeno, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacin, salicilato de glicol, guaiazuleno, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazol, indometacina, indoprofeno, infliximab, interleuquina-10, isofezolac, isoladol, isometadona, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidona, ketoprofeno, ketorolac, p-lactofenetida, lefetamina, levorfanol, lexipafant, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, acetilsalicilato de magnesio, ácido meclofenámico, ácido mefenámico meperidina, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, ácido metiazínico, metofolina, metopon, mofebutazona, mofezolac, morazona, morfina, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nabufina, salicilato de 1-naftilo, naproxen, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propox¡acetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, opio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozin, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, paranilina, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, clorhidrato de fenazopiridina, fenocoll, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, piketoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, pirazolac, piritramida, piroxicam, pirprofeno, pranoprofeno, proglumetacin, proheptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazolio, salacetamida, salicin, salicilamida, salicilamida del ácido o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, salicilato sódico, sufentanilo, sulfasalazina, sulindac, superóxido dismutasa, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazoiinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, ácido tolfenámico, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofeno, zaltoprofeno, ziconotida y zomepirac (véase The Merck Index, 13a Edición (2001), Therapeutic Category and Biological Activity Index, las listas allí tituladas "Analgésicos", "Anti-inflamatorios" y "Antipiréticos"). Las terapias combinadas particularmente preferidas comprenden el uso de una composición de la invención con un compuesto opioide, más particularmente cuando el compuesto opioide es codeína, meperidina, morfina o un derivado de los mismos. El fármaco a usar en terapia combinada con una composición de la invención puede administrarse por cualquier vía, incluyendo por vía parenteral, oral, tópica, etc. Cuando la A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)- H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma y el fármaco que se va a administrar combinado con ella se administran ambos por vía oral, pueden formularse por separado o pueden co-formularse en una composición de la invención. Cuando la N-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma se co-formula con un segundo fármaco, por ejemplo un fármaco opioide, el segundo fármaco puede formularse en una forma de liberación inmediata, de comienzo rápido, de liberación sostenida o de liberación doble. En una realización de la invención, particularmente cuando la afección mediada por COX-2 es dolor de cabeza o migraña, la composición de la presente invención se administra en una terapia combinada con un vasomodulador, preferiblemente un derivado de xantina que tiene efecto vasomodulador, más preferiblemente un compuesto de alquilxantina. Las terapias combinadas en las que el compuesto de alquilxantina se co-administra con una composición como la que se proporciona en este documento están abarcadas en la presente realización de la invención sea o no la alquilxantina un vasomodulador y sea o no atribuible en algún grado la eficacia terapéutica de la combinación a un efecto vasomodulador. El término "alquilxantina" en este documento abarca derivados de xantina que tienen uno o más sustituyentes alquilo C-M, preferiblemente metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos derivados de xantina. Las dimetilxantinas y trimetilxantinas incluyendo cafeína, teobromina y teofilina son especialmente preferidas. Más preferiblemente, el compuesto de alquilxantina es cafeína. Las cantidades de dosificación total y relativa de /V-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida o una sal de la misma y del vasomodulador o alquilxantina se seleccionan para que sean terapéuticamente y/o profilácticamente eficaces para aliviar el dolor asociado con el dolor de cabeza o la migraña. Las cantidades de dosificación adecuadas dependerán del vasomodulador o alquilxantina particular seleccionado. Por ejemplo, en una terapia combinada con un profármaco de celecoxib y cafeína, el profármaco de celecoxib se administrará típicamente en una cantidad de dosificación diaria equivalente a de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg, preferiblemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de celecoxib, y la cafeína en una cantidad de dosificación diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg, más preferiblemente de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 300 mg. El vasomodulador o componente de alquilxantina de la terapia combinada puede administrarse en cualquier forma de dosificación adecuada por cualquier vía adecuada, preferiblemente por vía oral. El vasomodulador o alquilxantina puede co-formularse opcionalmente con A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 7-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida en una sola forma de dosificación oral. Por lo tanto, una composición de la invención comprende opcionalmente tanto A/-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 r/-pirazol-1-il]fenil]sulfonil]propanamida como un vasomodulador o una alquilxantina tal como cafeína, en cantidades total y relativa consistentes con las cantidades de dosificación mostradas anteriormente en este documento. Como alternativa, la /V-[[4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometiI)-1H-pirazoI-1-il]fenil]sulfonil]propanamida puede estar presente en una composición seca adecuada para disolución en un vehículo acuoso como se proporciona en este documento, y el vasomodulador o alquilxantina puede estar presente en el vehículo acuoso. Por ejemplo, puede usarse una bebida con cafeína tal como te, café o una soda con cafeína o bebida para deportistas como vehículo para disolver una composición de la invención. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran un aspecto de la presente invención aunque no se consideran limitaciones. Ejemplo 1 Preparación de 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 - \]-N-propionilbencenosulfonamida
Se agitaron a reflujo celecoxib (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]bencenosulfonamida) (0,2 mol, 76,3 g), tetrahidrofurano (300 ml), anhídrido propiónico (0,4 mol, 52,1 g), trietilamina (0,22 mol, 22,3 g) y 4-dimetilaminopiridina (0,02 mol, 2,44 g) durante 4 h. La mezcla se concentró, se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico (1 N), salmuera y agua. Después de secar sobre sulfato de magnesio y concentrar a alto vacío, la mezcla se disolvió en etanol y se agitó durante 4 h. Se recogió un sólido blanco por filtración (79,1 gramos, 90,4%). pf 88,3 - 96,7°C. Análisis calculado para C2oH18N3S03F3: C, 54,91; H,
4,15; N, 9,61. Encontrado: C, 54,84; H, 4,23; N, 9,52. 1H RMN (D6-acetona): 1,6 (s a, 1 H), 8,06 (d, 2 H), 7,59 (d, 2 H), 7,23 (s, 4 H), 6,99 (s, 1 H), 2,8 (m , 2 H), 0,98 (t, 3 H). Ejemplo 2 Preparación de 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]-A/-propionilbencenosulfonamida, sal sódica (compuesto Z)
El compuesto preparado en el Ejemplo 1 (4-[5-(4-metilfenil)-3-(tr¡fluorometil)-1H-pirazol-1-il]-A/-propionilbencenosulfonam¡da) (0,18 mol, 78,7 g) y etanol (300 mi) se agitaron a temperatura ambiente cuando se añadió hidróxido sódico (0,4936 N, 0,18 mol, 364,5 mi). Después de 0,5 h, la mezcla se concentró, se añadió agua (desionizada, 300 mi) y la mezcla se reconcentró. Este procedimiento se repitió y el producto, un sólido blanco, se obtuvo después de secar a 70°C durante 2 d. (81 , 7 g, 98,8%). pf > 300°C. Análisis calculado para C2oHi7N3S03F3Na: C, 52,29; H, 3,73; N, 9,15. Encontrado: C, 52,17; H, 3,72; N, 9,22. Ejemplo 3 Se determinó la concentración de celecoxib en plasma sanguíneo en perros beagle en un estudio farmacocinético usando 6 sujetos macho adultos sanos. Cada sujeto recibió cada uno de los tres tratamientos detallados a continuación. Los tratamientos (a) y (b) se administraron en un tiempo anterior, en secuencia aleatoria, que el tratamiento (c), pero no a los mismos perros. Los tratamientos fueron: (a) una sola dosis oral de 200 mg de celecoxib en forma de cápsula de Celebrex®; (b) una sola dosis oral de 200 mg de celecoxib en forma de una suspensión preparada recientemente en zumo de manzana; y (c) una sola dosis oral del compuesto Z en solución acuosa a una concentración de 24,1 mg/ml, equivalente a 20 mg/ml de celecoxib, en una cantidad de 10 mi. Cada tratamiento se administró como dosis en embolada por intubación gástrica, seguido de 10 mi de agua. Se determinó la concentración de celecoxib en plasma sanguíneo usando un procedimiento validado de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). En la Figura 1 se muestra la concentración media en plasma de celecoxib de las 0 a las 24 horas después de la dosis. En la Tabla 1 se dan los parámetros farmacocinéticos calculados en el plasma para celecoxib. Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos para celecoxib en plasma (media ± d.t.) parámetro cápsula de suspensión de celecoxib en solución de celecoxib zumo de manzana compuesto Z
Cmax (ng/ml) 052 + 690 46Ú2 ± 1305 5040 ± 1298
Tmax (horas) 1,05 ± 1,10 0,33 ± 0,13 1,83 ± 0,68
AUC (ng.h/ml) 6792 ± 5822 30635 ± 16590 55733 ± 32451