CZ20032651A3

CZ20032651A3 - Rekonstituovatelná kompozice k parenterálnímu podávání obsahující inhibitor COX-2

Info

Publication number: CZ20032651A3
Application number: CZ20032651A
Authority: CZ
Inventors: Tugrul T. Kararli; Sandeep Nema; Aziz Karim
Original assignee: Pharmacia Corporation
Priority date: 2001-04-03
Filing date: 2002-04-02
Publication date: 2004-07-14
Also published as: MEP56908A; PL205658B1; KR100980685B1; SK12282003A3; OA12498A; HU229264B1; YU85803A; TNSN02039A1; ATE310516T1; UA77173C2; NZ528547A; IS2408B; EA200301004A1; EP1372645A1; HK1244690A1; RS50430B; JP2004525949A; CN1512882A; JP4511792B2; DE60207535D1

Description

Rekonstituovatelný parenterální preparát obsahující COX-2 inhibitor

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká ve vodě rozpustných selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) a jejich solí a proléků a obzvláště parecoxibu, například ve formě její sodné soli (sodná sůl parecoxibu). Parecoxib je ve vodě rozpustný prolék selektivního COX-2 inhibitoru valdecoxibu. Konkrétněji se vynález týká parenterálně podávaných, například injekčních, přípravků ve vodě rozpustných selektivních COX-2 inhibitorů, a jejich solí a proléků. Ještě konkrétněji, se vynález týká takových přípravků, které jsou připraveny jako prášky pro rekonstituci ve vodném nosiči před parenterálním podáním. Vynález se také týká postupů přípravy takových rekonstituovatelných přípravků, terapeutických způsobů použití takových přípravků a použití takových přípravků ve výrobě léků.

Dosavadní stav techniky

Inhibice cyklooxygenázových (COX) enzymů je primárním mechanismem, kterým nesteroidní protizánětlivé léky ( NSAID) vykonávají svoje charakteristické protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinky, a to prostřednictvím inhibice syntézy prostaglandinů. Konvenční NSAID, jako jsou například ketorolac, diclofenac, naproxen a jejich soli inhibují v terapeutických dávkách konstitutivně, exprimovanou COX-1 i se zánětem sdruženou, neboli indukovatelnou COX-2 isoformu cyklooxygenázy. Inhibice COX-1, která produkuje prostaglandiny, které jsou nezbytné pro normální buněčné funkce, vysvětluje nežádoucí vedlejší účinky, které doprovází použití konvenčních NSAID. Na druhou stranu selektivní inhibice COX-2 bez významné inhibice COX-1 vede k protizánětlivým, antipyretickým, analgetickým a jiným užitečným terapeutickým účinkům při minimalizaci nebo eliminaci nežádoucích vedlejších účinků. Selektivní COX-2 inhibitory, jako jsou například celecoxib a rofecoxib, které jsou komerčně dostupné od roku 1999, proto reprezentují hlavní pokrok na tomto

poli. Tyto léky jsou formulovány do, celé řady perorálně podávaných dávkovačích forem.

Parenterální způsoby podání, které zahrnují suhkutánní, intramuskulární a intravenózní injekce, nabízejí pro celou řadu léků četné výhody oproti perorálnímu podání v konkrétních situacích. Parenterální podání léku vede například typicky k získání terapeuticky účinných koncentrací léku v krevním séru v kratší čase, než je dosažitelné perorálním podáním. Toto obzvláště platí pro intravenózní injekce, kde je lék umístěn přímo do krevního řečiště. Parenterální podání také vede k lépe odhadnutelným koncentracím léku v krevním séru, protože jsou eliminovány ztráty v gastrointestinálním traktu v důsledku metabolismu, vazby na potravu a jiných příčin. Z podobných důvodů umožňuje parenterální podání často snížení dávky. Parenterální podání je obecně přednostní způsob podání lék v urgentních situacích a je také užitečný v léčbě jedinců, kteří nespolupracují, jsou v bezvědomí, nebo jsou jinak neschopni nebo neochotni to přijímat perorální medikaci.

Relativně málo NSAID je komerčně dostupných v injekční formě. Neselektivní NSAID, jako je například trometaminová sůl ketorolaku, které jsou dostupné pro parenterální použití, jsou účinnými analgetiky, ale mají vedlejší účinky typické pro neselektivní NSAID. Tyto vedlejší účinky zahrnují ulcerace a krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, zejména u starších jedinců; zhoršení rénálních funkcí vedoucí potenciálně k retenci tekutin a exacerbaci hypertenze; a inhibici destičkových funkcí potenciálně predisponující jedince ke zvýšenému krvácení, například během chirurgických výkonů. Tyto vedlejší účinky vážně omezují použití parenterálních přípravků neselektivních NSAID.

Pokud by byl poskytnut parenterální přípravek selektivního COX-2 inhibitoru, představovalo by to další významný pokrok v oboru.

9 · • 4 * * * ···· «· · · 9999 • 9 ·

9 *

Je známa příprava parenterálních přípravků lyofilizačním postupem vodného roztoku terapeutické látky. Viz například

Remington: The Science and Practice Fařmacy, 19. vydání (1995),

MaCk Publishing, str. 1544-1546. Podle uvedené publikace Remington jsou excipientní látky často přidávány k terapeutické látce ke zvýšení množství pevných složek, takže výsledný prášek je snadněji viditelný v případě, že množství terapeutické látky je velmi malé. „Někteří považují za ideální pro lyofilizovaný produkt, aby zaujímal stejný objem jako původní roztok. Aby se tohoto dosáhlo, musí být obsah pevných složek v originálním produktu mezi přibližně 5 a 25%. Mezi látkami, o kterých bylo zjištěno, že jsou nej užitečnější pro tento účel, patří, obvykle jako kombinace, sodné nebo draselné fosfáty, citrónová kyselina, vinná kyselina, želatina a karbohydráty, jako jsou například dextróza, mannitol a dextran. Remington, loc. cit.

Parecoxib, uvedený v patentu U. S. Patent č. 5, 932, 598 autoři Tally et al., je jednou třídou ve vodě rozpustných proléků selektivních COX-2 inhibitorů. Parecoxib se po podání jedinci rychle přeměňuje na významně ve vodě nerozpustný selektivní COX2 inhibitor valdecoxib. Parecoxib se také přeměňuje na valdecoxib po expozici vodě, například po rozpuštění ve vodě. Vysoká rozpustnost parecoxibu ve vodě, zejména solí parecoxibu, jako je například sodná sůl, ve srovnání s nej selektivnějšími COX-2 inhibitory, jako jsou například celecoxib a valdecoxib, vedla k vyvinutí parecoxibu pro parenterální použití. Parecoxib mající strukturální vzorec (I) uvedený níže sám vykazuje slabou in vitro inhibiční aktivitu proti .COX-1 i COX-2, zatímco valdecoxib ( H) má silnou inhibiční aktivitu proti COX-2, ale je slabý inhibitor COX-1.

9· * • 9 » · · • · « «· ··«·

Jsou známy i jiné ve vodě rozpustné selektivní COX-2 inhibitory a proléky. Například patent U. S. Patent č. 6, 034, 256 autorů Carter et al. uvádí celou řadu ve vodě rozpustných benzopyranů, které jsou užitečné jako selektivní COX-2 inhibitory a zahrnují sloučeninu ( S) -6,8-dichloro-2-(trifluorometyl)-2H-]-benzopyran3-karboxylovou kyselina (HI) a její soli.

Zatímco tyto a jiné selektivní COX-2 inhibitory a proléky byly navrženy obecně pro parenterální podání, nebyly popsány farmaceuticky přijatelné injekční přípravky nebo proléky. Jak bude zřejmé z následujícího popisu, existuje při přípravě takového přípravku, pro ilustraci parecoxibu, celá řada problémů. Předkládaný vynález poskytuje . řešení těchto problémů.

9 1 • «

9 ♦

9 9

9999

Popis vynálezu

Nyní je poskytnut v jedné formě vynálezu farmaceutický preparát obsahující v práškové formě ( a) alespoň jednu ve vodě rozpustnou terapeutickou látku -vybraných ze skupiny obsahující selektivní COX-2 inhibitory a jejich proléky a soli v terapeuticky účinném celkovém množství tvořícím zhruba 30% až zhruba 90% váhy, ( b) parenterálně přijatelnou pufrující látku v množství zhruba 5% až zhruba 60% váhy, a volitelně ( c) jiné parenterálně přijatelné excipientní složky v celkovém množství ne větším než zhruba 10% váhy preparátu. Preparát je rekonstituovatelný v parenterálně přijatelné solventní tekutině, přednostně vodné tekutině, za vzniku injekčního roztoku.

Preparát popsaný výše může být připraven postupem zahrnujícím krok lyofilizace vodného roztoku obsahujícího terapeutickou látku, pufrovací látku a volitelně jiné excipientní složky za vzniku snadno rekonstituovatelného prášku; takový postup představuje další formu vynálezu předkládaného vynálezu.

Ještě další formou vynálezu je injekční roztok připravený rekonstitucí preparátu.

Ještě další formou vynálezu je prvek výroby zahrnující utěsněnou vialku obsahující dávkovači množství preparátu za sterilních podmínek.

Ještě další formou vynálezu je a způsob léčby nebo prevence nemocí nebo poruch zprostředkovaných COX-2 u jedince, způsob zahrnující ( a) rekonstituci dávkovačiho množství preparátu ve fyziologicky přijatelném objemu a parenterálně přijatelné solventní tekutině za vzniku injekčního roztoku, a ( b) injekční parenterální podání roztoku jedinci.

Ve všech výše uvedených formách vynálezu je obzvláště přednostní terapeutickou látkou ve vodě rozpustná sůl parecoxib. Je překvapivě zjištěno,, že parecoxib po parenterálním podání « · «

9999 vykazuje po konverzi na valdecoxib protizáňětlivý a analgetický účinek při samotný valdecoxib. Tedy podle ještě dalš poskytnut způsob léčby nebo prevence zprostředkovaných COX-2 u jedince, parenterální podání parecoxibu nebo jeho parecoxibu, která je stejná v molárním terapeuticky účinná dávka valdecoxibu. .

významně stejný stejné dávce jako i formy vynálezu je nemocí nebo poruch způsob zahrnující soli jedinci v dávce množství, jako je

Ještě další formou vynálezu je prvek výroby zahrnující utěsněnou, vialku obsahující sterilní parenterální preparát, který obsahuje parecoxib nebo jeho sůl v dávce parecoxibu, která je stejná s terapeuticky účinnou dávkou valdecoxibu.

Stručný popis obrázků

Obr. 1 uvádí data z lidské farmakokinetícké studie z Příkladu 3 ukazující průměrné koncentrace valdecoxibu v krevní plasmě z 0· do 72 hodin po (a) intravenózní (IV) injekci 20 mg parecoxibu v 1 ml bolusové dávce; a (b) perorální podání 20 mg valdecoxibu formulovaného jako tableta s okamžitým uvolňováním.

Detailní popis vynálezu

Farmaceutický preparát podle předkládaného vynálezu obsahuje jako terapeutickou látku:

(a) a ve vodě rozpustný selektivní COX-2 inhibitor;

(b) a ve vodě rozpustnou sůl selektivního COX-2 inhibitoru, ať už rozpustnou nebo nerozpustnou ve vodě;

(c) a ve vodě rozpustný prolék selektivního COX-2 inhibitoru, ať už rozpustný nebo nerozpustný ve vodě; nebo • fc · » · • fc

« · * * 1 « · fcfcfc· • fcfc fcfc ♦* »··· (d) ve vodě rozpustnou sůl proléku selektivního COX-2 inhibitoru, ať už rozpustnou nebo nerozpustnouý ve vodě.

Může být přítomna více než jedna taková terapeutická látka, ale obecně je v preparátu obsažen přednostně pouze jeden takový selektivní COX-2 inhibitor nebo jeho prolék nebo sůl. Preparát obsahující prolék selektivního COX-2 inhibitoru nebo sůl takového léku nebo proléku může obsahovat malé množství samotného léku, například pokud se prolék nebo sůl snadno přeměňuje na lék během výroby, uskladnění, zacházení nebo použití.

Termín ve vodě rozpustný, jak je zde aplikován na terapeutickou látku, znamená, že látka v množství, které je terapeuticky účinné u jedince, je rozpustná ve vodě při 20-25°C a při parenterálně přijatelném pH, kde voda je v objemu menším než je maximální objem přijatelný pro parenterální podání jedné dávky jedinci. Přednostní terapeutické látky mají rozpustnost vé vodě při 20°C a pH 7.4 větší než zhruba 0.1 mg/ml. Přednostnější terapeutické látky mají rozpustnost ve vodě při 20° C a pH 7.4 větší než zhruba 0. 5 mg/ml.

Selektivní COX-2 inhibitor užitečný podle vynálezu, nebo který vzniká konverzí jeho proléku nebo soli in vivo, vykazuje selektivní inhibici COX-2 relativně ke COX-1 s faktorem selektivity alespoň 50, přednostně alespoň 100. Takové léky zahrnují bez omezení sloučeniny uvedené v patentech a publikacích uvedených níže, kde každá je individuálně zde

začleněna jako	reference.
U. S. Patent Č.	5,344,991 autoři Reitz & Li.
U. S. Patent Č.	5, 380,738 autoři Norman et al.
U. S. Patent Č.	5,393,790 autoři Reitz et al.
U. S. Patent Č.	5, 401, 765 autor Lee.
U. S. Patent Č.	5,418,254 autoři Huang & Reitz.
U. S. Patent Č.	5,420,343 autoři Koszyk & Weier

• » ·

• · • · « • ·· · ♦

0 ·00·

u. s.	Patent Č.	5,434,178	autoři	Talley & Rogier.
u. s.	Patent	Č.	5, 436, 265	autoři	Black et al.
u. s.	Patent	Č.	5, 466, 823	autoři	Talley et al.
u. s.	Patent	Č.	5, 474, 995	autoři	Duchařme et al.
u. s.	Patent	Č.	5, 475, 018	autoři	Lee & Bertenshaw.
u. s.	Patent	Č.	5,486,534	autoři	Lee et al.
u. s,	Patent	Č.	5,510,368	autoři	Lau et al.
u. s.	Patent	Č.	5, 521, 213	autoři	Praš et al.
u. s.	Patent	č.	5, 536, 752	autoři	Duchařme et al.
u. s.	Patent	č.	5, 54 3, 297	autoři	Cromlish et al.
u. s.	Patent	č.	5,547,975	autoři	Talley et al.
u. s.	Patent	č.	5,550,142	autoři	Duchařme et al.
u. s.	Patent	č.	5, 552, 422	autoři	Gauthier et al.
u. s.	Patent	č.	5, 585, 504	autoři	Reskond et al.
u. s.	Patent	č.	5, 593, 992	autoři	Adams et al.
u. s.	Patent	č.	5,596,008	autor :	Lee.
u. s.	Patent	č.	5,604,253	autoři	Lau et al.
u. s.	Patent	č.	5,604,260	autoři	Quay & Li.
u. s.	Patent	č.	5, 616, 458	autoři	Lipsky et al.
u. s.	Patent	e.	5, 616, 601	autoři	Khanna et al.
u. s.	Patent	č.	5,620,999	autoři	Weier et al.
U.S.	Patent	č.	5, 633, 272	autoři	Talley et al.
u. s.	Patent	č.	5,639,780	autoři	Lau et al.
u. s.	Patent	č.	5, 643, 933	autoři	Talley et al.
u. s.	Patent	č.	5,658,903	autoři	Adams et al.
u. s.	Patent	č.	5,668,161	autoři	Talley et al.
u. s.	Patent	č.	5, 670, 510	autoři	Huang & Reitz.
u. s.	Patent	č.	5,677,318	autor Lau.
u. s.	Patent	č.	5, 681, 842	autoři	Dellaria & Gane.
u. s.	Patent	č.	5,686,460	autoři	Nicolai et al.
u. s.	Patent	č.	5, 686, 470	autoři	Weier et al.
U.S.	Patent	č.	5, 696, 143	autoři	Talley et al.
U.S.	Patent	č.	5,710,140	autoři	Duchařme et al.
u. s.	Patent	č.	5,716,955	autoři	Adams et al.
u. s.	Patent	č.	5, 723, 485	autoři	Giingor & Teulon,
u. s.	Patent	č.	5,739,166	autoři	Reitz et al.

99 ♦ · ♦ · • 9 ♦ • · · • 9 9 *« «·«·

• 99999 • 99

9· ·

υ. s.	Patent	C.	5,741,798 autoři	Lazer et al.
u. s.	Patent	Č.	5, 756, 499 autoři	Adams et al.
u. s.	Patent	Č.	5,756,529 autoři	Isakson & Talley.
u. s.	Patent	Č.	5, 776, 967 autoři	Kreft et al.
u. s.	Patent	Č.	5, 783, 597 autoři	Beers & Wachter.
u. s.	Patent	č.	5,789,413 autoři	Black et al.
u. s.	Patent	č.	5, 807, 873 autoři	Nicolai & Teulon.
u. s.	Patent	č.	5,817,700 autoři	Dube et al.
u. s.	Patent	č.	5,830,911 autoři	Failli et al.
u. s.	Patent	č.	5,849,943 autoři	Atkinson & Wang.
u. s.	Patent	č.	5,859, 036 autoři	Sartori et al.
u. s.	Patent	č.	5, 861,419 autoři	Dube et al.
u. s.	Patent	č.	5,866,596 autoři	Sartori & Teulon.
u. s.	Patent	č.	5, 869, 524 autor Failli.
u. s.	Patent	č.	5,869,660 autoři	Adams et al.
u. s.	Patent	č.	5,883,267 autoři	Rossen et al.
u. s.	Patent	č.	5, 892, 053 autoři	Zhi et al.
u. s.	Patent	č.	5,922,742 autoři	Black et al
u.s.	Patent	č.	5,929,076 autoři	Adams & Garigipati.
Výše	citovaný	U.S. Patent Č. 5, 932, 598.
u. s.	Patent	č.	5,935,990 autoři	Khanna et al.
u. s.	Patent	č.	5, 945, 539 autoři	Haruta et al.
u. s.	Patent	č.	5, 958, 978 autoři	Yamazaki et al.
u. s.	Patent	č.	5, 968, 958 autoři	Guay et al.
u. s.	Patent	č.	5,972,950 autoři	Nicolai & Teulon.
u. s.	Patent	č.	5, 973, 191 autoři	Marnett & Kalgutkar.
u. s.	Patent	č.	5, 981, 576 autoři	Belley et al.
u. s.	Patent	č.	5, 994, 381 autoři	Haruta et al.
u. s.	Patent	č.	6,002,014 autoři	Haruta et al.
u. s.	Patent	č.	6,004,960 autoři	Li et al. ^:
u. s.	Patent	č.	6, 005, 000 autoři	Hopper et al.
u. s.	Patent	č.	6,020,343 autoři	Belley et al.
u. s.	Patent	č.	6,020,347 autoři	DeLaszlo & Hagmann.
Výše	citovaný	U.S. Patent Č. 6, 034, 256.
u.s.	Patent	č.	6,040,319 autoři	Corley et al.
u. s.	Patent	č.	6,040,450 autoři	Davies et al.

9 9 9

9 * • ·

9 9

9999 • *

u. s.	Patent	Č.	6,	046,208	autoři	Adams et al.
u. s.	Patent	Č.	6,	046,217	autoři	Friesen et al.
u. s.	Patent	Č.	6,	057,319	autoři	Black et al.
u. s.	Patent	Č.	6/	063,804	autoři	De Nant.euil et	al
u. s.	Patent '		6, 063,	807 autoři Chabrier	de

Lassauniere &

Broquet

U. S.	Patent	Č.	6,071,954	autoři	LeBlanc	et al.
u. s.	Patent	Č.	6,077,868	autoři	Cook et	al.
u. s.	Patent	Č.	6, 077, 869	autoři	Sui & . Wachter.
u. s.	Patent	Č.	6, 083, 969	autoři	Ferro et	at.
u. s.	Patent	Č.	6,096,753	autoři	Spohr et	al.
u. s.	Patent	Č.	6, 133, 292	autoři	Wang et	al.

Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	94/15932.
Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	96/19469.
Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	96/26921.
Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	96/31509.
Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	96/36623.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	96/38418.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	97/03953.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	97/10840.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	97/13755.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	97/13767.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	97/25048.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	97/30030.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	97/34882.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	97/46524.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/04527.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/06708.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/07425.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/17292.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/21195.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98722457.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/32732.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/41516.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/43966.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	98/45294.

«4

4 4 ♦··♦

4

4 4 ·

4 ·

4 4

« 4

4 • « 4 • 4

Mezinárodni	patentová	publikace Č.	WO	98/47871.
Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	99/01130.
Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	99/01131.
Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	99/01452.
Mezinárodni	patentová	publikace	Č.	WO	99/01455.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/10331.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	99/10332.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	99/11605.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	99/12930.
Mezinárodni	patentová	publikace	č.	WO	99/14195.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/14205.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/15505.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/23087.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/24404.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/25695.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/35130.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/61016.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/61436.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/62884.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	99/64415.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/01380.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/08024.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/10993.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/13684.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/18741.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/18753.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/23426.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/24719.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/26216.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/31072.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/40087.
Mezinárodní	patentová	publikace	č.	WO	00/56348.
Evropská patentová přihláška Č.	0	799	823.
Evropská patentová přihláška Č.	0	846	689.

Evropská patentová přihláška Č. 0 863 134. European Patent Application Č. 0 985 666.

4 4

4444

Přednostní selektivní COX-2 inhibitor užitečný podle vynálezu,· nebo na kterýžto je přeměněn prolék nebo sůl in vivo, je sloučenina definovaná vzorcem ( IV) :

4 4

4444

(IV) kde:

A je substituent vybraný z částečně nenasyceného nebo nenasyceného heterocyklového a částečně nenasyceného nebo nenasyceného karbocyklického kruhu, přednostně heterocyklická skupina vybraná z pyrazolylových, furanonylových, isoxazolylových, pyridinylových, cyklopentenonylových a pyridazinonylových skupin;

X je 0, S nebo CH₂;

n je 0 nebo 1;

R¹ je alespoň jeden substituent vybraný z heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu a arylu, a je volitelně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybraných ze skupiny obsahující alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio;

R² je metyl, amino nebo aminokarbonylalkyl;

R³ je jeden nebo více radikálů vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, haloalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl,

0

0 0

0···

0

0 · 0

0000 alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, Narylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, Naralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-Narylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-N-arylaminosulfonyl, R³ je volitelně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybraných ze skupiny obsahující alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkylthio; a

R⁴ je vybraný ze skupiny obsahující hydridó a halo.

Preparáty podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro soli rozpustné ve vodě, proléky a soli proléků selektivních COX-2 inhibitorů majících vzorec (V) :

kde R⁵ je metyl nebo amino skupina, R⁶ je vodík nebo a Ci_₄ alkyl nebo alkoxy skupina, X' je N nebo CR⁷, kde R⁷ je vodík nebo halogen, a Y a Z jsou nezávisle uhlíkové nebo dusíkové atomy definující přilehlé atomy a pěti- až šestičlenný kruh, který je volitelně substituovaný na jedné nebo více pozicích oxo, halo, metyl nebo halometyl skupinami, nebo jejich isomerem nebo tautomerem. Přednostní takové pěti až šestičlenné kruhy jsou cyklopentenonové, furanonové, metylpyrazolové, isoxazolové a pyridinové kruhy substituované na pouze jedné pozici.

Preparáty podle vynálezu jsou pro vysvětlení vhodné pro ve vodě rozpustné soli, proléky a soli proléků celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5-difluorofenyl)-3[4-(metylsulfonyl) fenyl] -2- cyklopenten -1- onu a 2-(3,4di f luorofenyl) -4- (3- hydroxyl -3- metyl -1- butoxy) -5- [4(metylsulfonyl) fenyl] -3- (2H)- pyridazonu, nejobzvláštněji valdecoxibu. Zejména užitečný prolék valdecoxibu pro použití v preparátech podle vynálezu je parecoxib, konkrétněji jeho ve vodě rozpustná sůl, obzvláště parecoxib sodný.

Parecoxib použitý v preparátech a způsobech podle vynálezu může být pro ilustraci připraven způsobem uvedeným ve výše citovaném patentu U. S. Patent Č. 5, 932, 598.

Preparáty podle vynálezu jsou také užitečné pro sloučeniny mající vzorec (VI):

(VI) kde X je 0, S nebo N-nižší alkyl; R⁸ je nižší haloalkyl; R⁹ je vodík nebo halogen; R¹⁰ je vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo haloalkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, nebo 5nebo 6- členný dusík obsahující heterocyklosulfonyl; a R¹¹ a R¹²jsou nezávisle vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nebo aryl; a pro jejich farmaceuticky přijatelné soli.

φφ φ • φ φ φ φφφ « · φ φφφ φφφ φ> φφφφ

Zejména užitečná sloučenina definovaná vzorcem (VI) je (S)-6,8dichloro-2-(trifluorometyl) -2H- 1- benzopyran -3- karboxylové kyselina,. zejména - ve formě její ve vodě rozpustné soli, obzvláště sodné soli. Tato sloučenina může být pro ilustraci připravena způsobem uvedeným ve výše citovaném patentu U. S. Patent Č. 6, 034, 256.

Jedna nebo více terapeutických látek vybraných ze skupiny obsahující látky uvédené výše jsou přítomny v rekonstituovatelném práškovém preparátu podle vynálezu v celkovém množství zhruba 30% až zhruba 90%, přednostně zhruba 40% až zhruba 85%, a přednostněji zhruba 50% až zhruba 80% váhy preparátu.

Pufrovací látka, která je přítomna v množství zhruba 5% až zhruba 60%, přednostně zhruba 10% až zhruba 60%, a přednostněji zhruba 20% až zhruba 50% váhy preparátu, je typicky převažující

excipientní složkou. V	jedné	formě	vynálezu	se
rekonstituovatelný práškový	preparát	skládá	v podstatě	z
terapeutické látky a pufrovací	látky.
Pufrovací látka je vybraná,	aby zajistila	pH preparátu	po

rekonstituci ve fyziologicky přijatelném objemu parenterálně přijatelné solventní tekutiny, která (a) je parenterálně přijatelná, ( b) je konsistentní s terapeutickou látkou, která je cele v roztoku v solventní tekutině, a ( c) poskytuje médium, kde terapeutická látka vykazuje přijatelnou chemickou stabilitu po alespoň zhruba jednu hodinu po rekonstituci. Vhodné pufrovací látky mohou být pro ilustraci vybrané ze skupiny obsahující sodné a draselné fosfáty, sodné a draselné citráty, mono-, di- a trietanolaminy, 2-amino -2- (hydroxymetyl) -1,3- propanediol (trometamin), atd. a jejich směsi. Přednostní pufrovací látky jsou dibázické sodné a draselné fosfáty a trometamin. Obzvláště přednostní pufrovací látka je dibázický sodný fosfát, obzvláště dibázický sodný fosfát bezvodý, heptahydrát, dodekahydrát, atd.

·· 44 • 4 4 4 • · 4 · • · 4 • · · •4 4444

4» 4 · ·*

4 4

4* • · · *·*

4 • ··

4 4 4

4 4444

4 4 *

V jedné formě vynálezu, je pH preparátu po’ rekonstituci zhruba 7 až zhruba 9, přednostně zhruba 7. 5 až zhruba 8. 5, obzvláště zhruba 8. Pokud je to požadováno, může být pH upraveno přidáním do preparátu navíc k pufrovací látce, malého množství kyseliny, obzvláště kyseliny fosforečné, a/nebo zásady, obzvláště hydroxidu sodného.

Jsou-li přítomny excipientní látky jiné než je pufrovací látka, netvoří více než zhruba 10%, přednostně ne více než zhruba 5%, váhy preparátu před rekonstitucí. Termín excipientní látka zde zahrnuje všechny non-terapeuticky aktivní složky preparátu s výjimkou vody. V jedné formě vynálezu nejsou významně přítomny jiné excipientní látky než je pufrovací látka.

Překvapivě bylo zjištěno, že je důležité začlenit do preparátu ne více než zhruba 10% váhy, přednostně ne více než zhruba 5% váhy, nej přednostněji významně žádné množství, složky běžně použité jako látky zvyšující objem v rekonstituovatelnýoh parenterálních přípravcích, jiné než jsou pufrovací látky. Obzvláště široce používaná látka zvyšující objem mannitol je přednostně vyřazena z preparátu, nebo je-li začleněna, je přítomna v ne větší koncentraci než zhruba 10%, přednostně ne větší než zhruba 5% váhy preparátu. Podle předkládaného vynálezu je domníváno, že minimalizací množství, nebo úplným vyloučením takových látek zvětšujících objem, obzvláště mannitolu, jako složek preparátu může být zajištěna přijatelná chemická stabilita terapeutické látky.

Volitelně může být v preparát jedna nebo více konzervačních látek až do zhruba 0. 5% váhy. Vhodné ilustrační konzervační látky zahrnují metylparaben, propylparaben, fenol a benzylalkohol.

Rekonstituovatelný práškový preparát podle vynález přednostně obsahuje méně než zhruba 5%, přednostněji méně než zhruba 2%, a

9

991 • 9 • 9 ··

9 9 9 · • · · · • · 9 · 9

9 9 9

9999

nej přednostněji méně než zhruba 1% váhy vody. Typicky je obsah vody zhruba 0. 5% až zhruba 1 % váhy. Je obzvláště důležité udržet množství vody na takové nízkéúrovni, kde má terapeutická látka tendenci se degradovat nebo přeměňovat na méně rozpustnou formu v přítomnosti vody. Práškové preparáty podle vynálezu vykazují přijatelnou chemickou stabilitu terapeutické látky pro alespoň zhruba 30 dnů, přednostně alespoň zhruba 6 měsíců, nej přednostněji alespoň zhruba 2 roky, jsou-li skladovány při pokojové teplotě (zhruba 20-25°C) v utěsněné vialce.

Přijatelná chemická stabilita zde znamená, že preparát za definované časové období (např. zhruba 30 dnů, zhruba 6 měsíců nebo zhruba 2 roky), projde standardním testem na chemickou čistotu terapeutické látky, například jak může být vyžadováno, pro schválení regulačními orgány. Příkladem takového testu je pravidlo 5% celkem, 1% jedné nečistoty, kde přípravek kandidátního léku nesmi obsahovat více než 5% celkem nečistot, a ne více než 1% jakékoli jedné nečistoty.

terapeuticky aktivní ( terapeutická účinnost

Kde je terapeutickou látkou parecoxib, obzvláště ve formě parecoxibu sodného, může dojít v preparátu za určitý čas k částečné konverzi na valdecoxib. Protože valdecoxib je sám jako selektivní COX-2 inhibitor parecoxibu je skutečně závislá na konverzi v těle na valdecoxib) , taková konverze nevede ke ztrátě terapeutického účinku. Protože však má valdecoxib extrémně nízkou rozpustnost ve vodě, je žádoucí minimalizovat tuto' takže je zajištěna kompletní Přítomnost partikulárních látek, která by mohla být následkem přítomnosti významných množství valdecoxibu, je obecně nežádoucí v roztoku zamýšleném pro parenterální podání.

konverzi před rekonstitucí, disoluce terapeutické látky.

Překvapivě bylo zjištěno, že konverze parecoxibu na valdecoxib v> rekonstituovatelném práškovém preparátu může být výrazně snížena snížením, nebo přednostně, eliminací z látek zvyšujících objem, ; ; ; ·· · ···· ; ; .··· ···· ···· ·«»* ···· *··* ··· ·· · jako je například mannitol. Toto je ilustrováno v Příkladech 1 a 2 uvedených níže. Preparáty podle vynálezu, nemající více než 10%. váhy- éxcipientních látek jiných než látek pufrovacídh, vykazují velmi vysoký stupeň chemické stability parecoxibu, jak je uvedeno v Příkladu 1, zatímco preparáty mající vysoké koncentrace excipientních látek jiných než látek pufrovacích, vykazují větší stupeň konverze parecoxibu to valdecoxib, jak je uvedeno v Příkladu 2.

Preparát obsahující injekční roztok připravený rekonstitucí práškového preparátu, jak je zde poskytnut v parenterálně přijatelném rozpouštědle, přednostně vodném rozpouštědle, je další formou předkládaného vynálezu. V takovém roztokovém preparátu může mít terapeutická látka omezenou chemickou stabilitu, a v tomto případě je přednostní rekonstituovat preparát během krátkého časového období před podáním, například během jedné hodiny. V jiných případech může terapeutická látka vykazovat relativně vysoký stupeň chemické stability v roztoku, a v těchto případech není kritické podat preparát v krátkém časovém období po rekonstituci.

Kde je terapeutickou látkou parecoxib, obzvláště ve formě parecoxibu sodného, může časem dojít k částečné konverzi na vysoce nerozpustný valdecoxib vedoucí k tvorbě pevných partikulárních látek. Jak je uvedeno výše, je přítomnost pevných partikulárních látek v injekčních přípravcích obecně nežádoucí; proto v konkrétním případě preparátů podle vynálezu s parecoxibem jsou injekční roztoky přednostně podávány béhem krátkého časového období, například během zhruba jedné hodiny po rekons t i tuc i.

Stupeň konverze parecoxibu na valdecoxib ve vodném médiu může být výrazně snížen udržováním média při pH zhruba 7 nebo vyšším.

Vodná rozpustnost parecoxibu sodného samotného je navíc silně ovlivněna hodnotou pH. Například rovnovážná rozpustnost při 20°G • · · • · • · stoupá z 1. 0 mg/ml při pH 7.3 na 18 mg/ml při pH 7. 8 a na 220 mg/ml při pH 8.2. Supersaturované roztoky parecoxibu sodného mohou být také připraveny v mnohem vyšších koncentracích. Přednostní pH rozmezí poskytující fyziologickou přijatelnost, dobrou krátkodobou chemickou stabilitu a dobrou rozpustnost parecoxibu sodného je zhruba 7.5 až zhruba 8.5, přednostněji zhruba 7.8 až zhruba 8.2, obzvláště zhruba 8.0.

K rekonstituci práškového preparátu podle vynálezu mohou být použity jakékoli parenterálně Voda pro injekce může být hypotonický roztok. Z tohoto přijatelné solventní tekutiny, vhodná,. ale obecně poskytuj é důvodu je obecně preferováno používat vodnou tekutinu obsahující soluty, jako jsou například dextróza nebo chlorid sodný. Vhodné jsou, pro ilustraci, 0,9% injekční chlorid sodný injekce USP, bacteriostatický 0.9% injekční chlorid sodný USP, 5% injekční dextróza USP, a 5% dextróza a 0.45% injekční chlorid sodný. USP. Injekční Ringer laktát USP je méně vhodný, alespoň pro případ, kde terapeutickou látkou je parecoxib sodný, kde je tendence vzniku krystalů.

Vhodný objem solventní tekutiny pro rekonstituci závisí na věku a tělesné hmotnosti jedince, rozpustnosti a dávkovacím množství terapeutické látky a jiných faktorech, ale je obecně zhruba 0. 25 ml až zhruba 5 ml, přednostně zhruba 0.5 ml až zhruba 2 ml. Obzvláště v případě parecoxibu sodného může být 20 mg dávka obecně pohodlně rekonstituována ve zhruba 1 ml jakékoli výše uvedené solventní tekutiny, zatímco pro 40 mg dávku je obecně vhodný 2 ml objem solventní tekutiny.

Práškový preparát podle vynálezu má přednostně dostatečnou porozitu, aby umožnil dostatečně rychlé rozpuštění terapeutické látky po rekonstituci, v solventní tekutině. Vysoký stupeň porozity je možné získat za použití postupu přípravy prášku popsaného níže. Takový postup je další formou předkládaného vynálezu a je popsán zde obzvláště pro parecoxib sodný a heptahydrát dibázického fosfátu sodného. Bude však rozuměno, že

postup může být ve shodě s vynálezem snadno přizpůsoben na jiné terapeutické a/nebo jiné pufrovací látky.

V tomto postupu jsou parecoxib sodný a heptahydrát dibázického fosfátu sodného jako pufrovací látky rozpuštěny ve vodě za vzniku vodného roztoku. Jako rozpouštědlo je použita přednostně voda pro injekce. Parecoxib sodný a pufrovací látka jsou přítomny v roztoku v koncentracích relativních vůči sobě, které jsou ve shodě s požadovanými relativními koncentracemi těchto složek ve finálním preparátu. Absolutní koncentrace těchto složek nejsou kritické, avšak v zájmu účinnosti postupu je obecně preferováno, aby koncentrace parecoxibu sodného byla tak vysoká, aby bylo možné jej pohodlně připravit bez rizika přesáhnutí jeho rozpustnosti. Pokud je to požadováno, mohou být přidány v tomto kroku jiné složky přípravku. Pořadí přidání není. kritické, ale je velmi preferováno přidávat parecoxib sodný nakonec, aby se zajistilo rychlé rozpuštění.

Roztok je volitelně, ale přednostně, sterilizován, například filtrací prostřednictvím jednoho nebo více sterilizačních filtrů, a roztok je poté odměřen do jedné nebo více vialek. Do každé vialky je odměřen objem roztoku mající požadované jednotkové dávkovači množství parecoxibu sodného. Na vialkách jsou umístěny lyofilizační zátky mající otvor pro sublimaci. Vialky a zátky jsou přednostně sterilní a plnění je prováděno za aseptických podmínek.

Zazátkované vialky jsou poté umístěny v lyofilizační komoře a obsahy vialek jsou lyofilizovány, přednostně v tří-fázovém cyklu.

V první, fázi lyofilizačního cyklu je roztok v každé vialce zamražen pod teplotu skelného přechodu roztoku. Pro preparáty vynález obsahující parecoxib sodný a dibázický sodný fosfát je teplota skelného přechodu zhruba -20°C. Teplota skelného přechodu může být měřena jakoukoili technikou známou v oboru, • · například použitím lyofilizačního mikroskopu nebo měřením elektrické rezistence. Vhodná teplota pro tuto zamražovací fázi je typicky zhruba -30°C až zhruba -60° C, obzvláště zhruba -40°C až zhruba -50°C. Teplota je postupně? snížena z pokojové teploty na požadovanou zamražující teplotu, typicky za zhruba 1 až zhruba 5 hodin, typičtěji za zhruba 2 až zhruba 4 hodin. Teplota je poté udržována při zamražující teplotě, typicky po dobu zhruba 0.5 až zhruba 24 hodin, typičtěji zhruba 0.75 až. zhruba 3 hodin.

V zamražovací fázi přednostního lyofilizačního postupu je teplota nejprve snížena z pokojové teploty na zhruba -20°C dosti rychle, například za zhruba 0. 25 až zhruba 1 hodinu, přednostněji za zhruba 0.5 až zhruba 0.75 hodiny. Teplota je poté postupněji snížena ze zhruba -20°C na zhruba -30° C, např., za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, přednostněji za zhruba 1. 5 až zhruba 3 hodiny. Bez teoretického uvažování se míní, že toto postupné snižování teploty zajišťuje, že roztok kompletně zmrzne. Teplota je poté dosti rychle snížena ze zhruba -30°C na finální zamražující teplotu, přednostně zhruba na -40° C, např. za zhruba 0.1 až zhruba 1 hodinu, přednostněji za zhruba 0.25 až zhruba 0. 5 hodiny. Bylo zjištěno, že kroková zamražovací fáze, jak je zde popsaná, poskytuje finální lyofilizovaný produkt, který je v pevném stavu bez tvorby trhlin.

Ve druhé fázi lyofilizačního cyklu je vymražování provedeno vakuem v lyofilizační komoře. Tato fáze je zde popsaná jako fáze primárního vysušování. Obecně je vhodné vakuum zhruba 25 až zhruba. 500 um Hg (zhruba 25 až zhruba 500 millitorrů) , přednostně zhruba 50 až zhruba 300 um Hg. Během primárnívysušovací fáze je teplota postupně zvýšena, volitelně ve stádiích odělených periodami, kdy je teplota udržována konstantní. Přednostně je vakuum je udržováno proudem dusíku. Během této fáze sublimuje led ze zmrzlého roztoku a vytváří se částečně vysušená sedlina.

·

·· ····

V primární vysušovací fázi přednostního lyofilizačního postupu je teplota nejprve zvýšena ze zamražovací teploty např. ze zhruba -40° C na zhruba 0°C za zhruba 1 až zhruba 5 hodin, přednostně ze zhruba 2 do zhruba 4 hodin, poté je udržována při zhruba 0°C po delší dobu, například zhruba 6 až zhruba .12 hodin, přednostně zhruba 8 až zhruba 10 hodin. Přednostně je použito během primární vysušovací fáze vakuum zhruba 150 až zhruba 300 um Hg.

V třetí fázi lyofilizačního cyklu je pod vakuem dokončeno vysušování. Tato fáze je popsaná zde jako sekundární vysušovací fáze. Opět je obecně vhodné vakuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg, přednostně zhruba 50 až zhruba 300 um Hg, přednostně udržované pod proudem dusíku. Teplota je během sekundární vysušovací fáze zvýšena přednostně nad pokojovou teplotu, například na zhruba 40°C, aby se odstranila zbývající vlhkost a byl poskytnut prášek mající obsah vlhkosti menší než zhruba 5%, přednostně méně než zhruba 2%, přednostněji méně než zhruba 1% váhy.

V sekundární vysoušeči fázi přednostního lyofilizačního postupu je teplota nejprve zvýšena ze zhruba 0°C na zhruba 40 °C za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, přednostně ze zhruba 1.5 až zhruba 3 hodiny, a poté je udržována při zhruba 40°C po dobu zhruba 3 až zhruba 12 hodin, přednostně zhruba 4 až zhruba 8 hodin. Přednostně je během sekundární vysušovací fáze použito vakuum zhruba 150 až zhruba 300 um Hg. Volitelně je během poslední části sekundární vysušovací fáze, zatímco teplota je udržována při zhruba 40° C, vakuum sníženo na zhruba 25 až zhruba 75 um Hg.

Celková doba lyofilizačního cyklu je typicky zhruba 18 až zhruba 36 hodin. Zvýšení doby cyklu obecně nezhoršuje kvalitu hotového produktu, ale zvyšuje cenu postupu. Nej lepší kombinace kvality produktu a ekonomiky postupu může být zjištěna rutinním testováním na základě zde prezentovaných informací a bude se lišit v závislosti na několika faktorech, které obecně zahrnují

9» · • · ·

konkrétní použité lyofilizační zařízení, přesný preparát a koncentraci složek v roztoku, který je lyofilizován, vybranou terapeutickou a pufrovací látku, atd., avšak jako vhodná je doba cyklu zhruba 18 až zhruba 24 hodin. V případe preparátů s parecoxibem sodným majících dibázický sodný fosfát jako pufrovací látku, bylo zjištěno, že zkrácení doby cyklu významně pod zhruba 18 hodin, například na 16. 5 hodin, vede ke zvýšenému výskytu zhroucení hotového produktu, což nepřispívá k jeho požadovanému rozpuštění po rekonstituci.

Po ukončení lyofilizačního cyklu je vakuum uvolněno a teplota se vrací na teplotu pokojovou. Vialky jsou poté uzavřeny a utěsněny, . aby se zabránilo reabsorpci vlhkosti z atmosféry a udržela se sterilita.

Další formou předkládaného vynálezu je prvek výroby zahrnující utěsněnou vialku, přednostně skleněnou vialku, mající uvnitř práškový preparát zde poskytnutý v dávkovacím množství a za sterilních podmínek. Ve speciální formě vynálezu je poskytnut takový prvek výroby, který je připraven postupem popsaným výše. Vialka má přednostně dostatečnou kapacitu pro rekonstituci preparátu in šitu. Obecně jako vhodná je kapacita zhruba 1 ml až zhruba 10 ml, přednostně zhruba 2 ml až zhruba 5 ml.

Termín vialka je zde použitý pro označení malé nádobky, mající uzávěr, který je vhodný pro zabalení dávkovacího množství rekonstituovatelného prášku přednostně- za sterilních podmínek. Bude rozuměno, že ekvivalentní formy balení, jako jsou například ampule, injekční stříkačky na jedno použití a náplně injekčních stříkaček, jsou zahrnuty touto formou vynálezu.

Volitelně může vialka obsahovat dva kompartmenty, jeden obsahující rekonstituovatelný prášek a jeden obsahující solventní tekutinu v množství dostatečném pro rozpuštění prášku. V takové vialce jsou mezi sebou oba kompartmenty spojeny otvorem, kde může být uzávěr k zabránění kontaktu prášku a solventní tekutiny do doby, než je vialka připravena k použití.. Při použití je tekutina přivedena do. kontaktu s práškem uvolněním nebo punkcí uzávěru jakýmkoli vhodným způsobem, například zařízením, jako je například hrot, který vyvíjí tlak nebo vede jehlu skrz uzávěr. Příklady takových multikompartmentových vialek zahrnují duální-komorovou náplň pro injekční stříkačku a duální-komorovou vialku, jako je například vialka dostupná pod obchodním názvem Act-O-Vial® společnosti Farmacia Corporation.

Jednotkové dávkovači množství práškového preparátu podle vynálezu vhodné pro přípravu nebo umístění ve vialce za vzniku prvku výroby vynálezu, je množství, které obsahuje dostatek terapeutické látky k zajištění terapeutického prospěchu po parenterálním podání jedinci trpícímu onemocněním nebo poruchou zprostředkovanou COX-2. Například v případě preparátu s parecoxibem sodným podle vynálezu, je jednotkové dávkovači množství obecně množství obsahující zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, přednostně zhruba 5 mg až zhruba 120 mg a přednostněji zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, obzvláště zhruba 20 mg, zhruba 40 mg nebo zhruba 80 mg parecoxibu. Kde je terapeutická látka jiná než parecoxib, je vhodné jednotkové dávkovači množství takové množství, které je terapeuticky ekvivalentní parecoxibu v dávkovačích rozmezích uvedených výše.

Preparáty podle vynálezu jsou užitečné v léčbě a prevenci velmi široké řady poruch zprostředkovaných COX-2 zahrnujících, ale neomezujících se na poruchy characterizované zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Takové preparáty jsou obzvláště užitečné jako protizánětlivé látky, jako například v léčbě artritis, s dalším prospěchem spočívajícím v significantnš menším počtu škodlivých vedlejších účinků, než mají preparáty konvenčních NSAID, které nejsou selektivní ke COX-2 oproti COX-1. Preparáty podle s preparáty konvenčních NSAID vynálezu obzvláště iritace ma j i ve snížený srovnaní potenciál gastrointestinální toxicity a zahrnujících ulcerace krvácení horní části • · gastrointestinálního traktu. Preparáty podle vynálezu jsou tedy zejména užitečné jaké alternativa ke konvenčním NSAID, kde takové NSAID jsou kontraindikovány, například u pacientů s peptickými vředy, gastritis, regionální enteritis, ulcerózní kolitis, diverticulitis nebo s recurentními gastrointestinálními lézemi; gastrointestinálním krvácením, koagulačními poruchami zahrnujícími anémii, jako jsou například hypoprotrombinémie, hemofílie nebo jiné krvácivé problémy; nemoci ledvin; nebo u pacientů před chirurgickým výkonem nebo u pacientů užívajících antikoagulační léky.

Zamýšlené preparáty jsou užitečné k léčbě celé řady artritických onemocnění zahrnujících, ale neomezujících se na revmatoidní artritis, spondyloartropatie, artritis při dně, osteoartrózy, systémový lupus erytematosus a juvenilní artritis.

Takové preparáty jsou užitečné v léčbě astmatu, bronchitis, menstruálních křečí, předčasného porodu, tendinitis, bursitis, alergické neuritis, cytomegalovirové infekce, apoptózy zahrnující HIV-indukovanou apoptózu, lumbago, nemocí jater zahrnujících hepatitis, onemocnění kůže,_: jako jsou například psóriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitis a poškození ultrafialovým zářením zahrnujícím sunburn a pooperační zánět zahrnující zánět po očních chirurgických zákrocích, jako jsou například operace katarakty nebo refraktivní operace.

Takové preparáty jsou užitečné k léčbě gastrointestinálních nemocí, jako jsou například idiopatické střevní záněty, Crohnova nemoc, gastritis, syndrom dráždivého tračníku a ulcerózní kolitis.

Takové preparáty jsou užitečné v léčbě zánětu u takových nemocí, jako jsou bolesti hlavy u migrény, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anémie, Hodgkinova nemoc, skleroderma, revmatická horečka, diabetes typ I, nemoci neuromuskulárního spojení zahrnující myasténii gravis, nemoci bílé hmoty • * • · zahrnující roztroušenou sklerózu, sarkoidózu, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositis, gingivitis, nefritis, hyperšensitivitu, otoky vyskytující se po zraněních zahrnuj íciclí otok mozku, myokardiálni ischémii, a podobně.

• · · · • · · ···· ··

Takové preparáty jsou užitečné v léčbě očních chorob zahrnujících bez omezení zánětlivá onemocnění, jako jsou například endofthalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, cyklitis, choroiditis, keratitis, konjunctivitis a blefaritis, zánětlivá jedné části oka, např. iridocyklochoroiditis (také keratokonjunctivitis, onemocněni více nez retinochoroiditis, iridocyklitis, známa jako uveitis), blefarokonjunctivitis, atd.; jiné retinopatie zprostředkované COX-2 zahrnující diabetickou retinopatii; okulární fotofóbii; akutní trauma jakékoli tkáně oka zahrnující pochirurgické trauma, např. po chirurgii katarakty nebo transplantaci rohovky; pookulární záněty; intraoperační mióza; rejekce štěpu rohovky;, okulární, například retinální, neovaskularizace zahrnující neovaskularizace po poranění nebo infekci; makulární degenerace;, cystoidní makulární edém; retrolentální fibroplázie; neovaskulární glaukom a okulární bolesti.

Takové preparáty jsou užitečné v léčbě plicních zánětů, jako jsou například záněty sdružené s virovými infekcemi a cystickou fibrózou a nemocí sdružených s resorpcí kostí, jako jsou například nemoci sdružené s osteoporózou.

Takové preparáty jsou užitečné pro léčbu určitých onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou například kortikální demence zahrnující Alzheimerovu nemoc, neurodegeneraci, poškození centrálního nervového systému v důsledku mozkové mrtvice, ischémie a traumatu. Termím léčba v prezentovaném kontextu zahrnuje parciální nebo celkovou inhibici demence zahrnující Alzheimerovu nemoc, vaskulární demenci, multiinfarktovou demenci, pre-senilní demenci, alkoholickou demenci a senilní demenci.

Takové preparáty jsou užitečné v léčbě alergické rhinitis, syndromu dechové tísně, syndromu endotoxinového šoku a nemocí jater.

Takové preparáty jsou užitečné v léčbě bolestí zahrnujících, ale neomezujících se na pooperační bolesti, bolesti zubů, svalů,· bolestí při nádorových onemocnění. Takové preparáty jsou užitečné například pro zmírnění bolestí, horečky a zánětů u celé řady chorob zahrnujících revmatickou horečku, chřipku a jiné virové infekce zahrnující běžné nachlazení, bolesti zad a krku, dysmenorheu, bolesti hlavy, zubů, podvrtnutí a natažení, myositis, neuralgii, synovitis, artritis zahrnující revmatoidní artritis, degenerativní nemoci kloubů (osteoartrózy), dnu a ankylosující spondylitis, bursitis, popáleniny a trauma po chirurgických a dentálních výkonech.

Takové preparáty jsou užitečné pro léčbu a prevenci zánětlivých kardiovaskulárních onemocnění, zahrnujících vaskulární nemoci, nemoci koronárních tepen, aneurysma, vaskulární rejekci, arteriosklerózu, aterosklerózu zahrnující aterosklerózu srdečního transplantátu, infarkt myokardu, embolii, mozkovou mrtvici, trombózu zahrnující žilní trombózu, anginu zahrnující nestabilní anginu, zánět koronárního plátu, zánět vyvolaný baktériemi zahrnující zánět vyvolaný Chlamydiemi, zánět vyvolaný viry a zánět sdružený s chirurgickými postupy, jako jsou například vaskulární štěpy zahrnující přemostění koronárních tepen, revaskularizační postupy zahrnující angioplastiku, umístění stentu, endarterektomii nebo. jiné invazivní postupy zahrnující tepny, žíly a kapiláry.

Takové preparáty jsou užitečné v léčbě chorob sdružených s angiogenezí u jedince, například inhibují angiogenezi nádorů. Takové preparáty jsou užitečné v léčbě neoplázií zahrnujících metastázy; oftalmologických chorob, jako jsou například rejekce štěpu rohovky, okulární neovaskularizace, retinální ·· ····

• 4 neovaskularizace zahrnující neovaskularizace po poranění nebo infekci, diabetická retinopatie, makulární degenerace, retrolentální fibropláziě a neovaskulárníglaukom; ulcerativních nemocí, jako jsou například vředy žaludku; patologických, ale ne-malígních onemocnění, jako jsou například hemangiomy zahrnující infantilní hemangiomy, angiofibrom nasofaryngu á avaskulární nekróza kosti a nemocí ženského reprodukčního systému, jako je například endometrióza.

Takové preparáty jsou užitečné v prevenci a léčbě benignních a maligních nádorů a neoplasií zahrnujících rakovinu, jako jsou například kolorektální karcinom, nádory mozku, kostí, neoplázií odvozených od epiteliálních buněk (epiteliální karcinom) jako je například karcinom z bazálních buněk, adenokarcinom, gastrointestinální nádory, jako jsou například nádory rtu, nádory dutiny ústní, nádory jícnu, nádory tenkého střeva, nádory žaludku, nádory tlustého střeva, nádory jater, nádory žlučníku, nádory pankreatu, nádory vaječníků, nádory hrdla děložního, nádory plic, nádory prsu, nádory kůže, jako jsou například nádory ze skvamózních buněk a bazálních buněk, nádory prostaty, karcinomy ledvinných buněk, a jiné známé nádory, které ovlivňují epiteliální buňky v těle. Neoplázie, pro které jsou preparáty podle vynálezu zamýšleny jako zejména užitečné, jsou gastrointestinální nádory, Barrettův jícen, nádory jater, nádory žlučníku, nádory pankreatu, nádory vaječníků, nádory prostaty, nádory hrdla děložního, nádory plic, nádory prsu, nádory kůže. Takové preparáty mohou také být použity k léčbě fibrózy, která se vyskytuje při radiační léčbě. Takové preparáty mohou být použity k léčbě jedinců majících adenomatózní polypy zahrnující jedice s familiální adenomatózní polypósou (FAP). Navíc mohou být takové preparáty použity k prevenci tvorby polypů u jedinců s rizikem FAP.

Takové preparáty inhibují kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy prostřednictvím inhibice syntézy kontraktilních prostanoidů a tudíž mohou být použity v léčbě dysmenorhey, předčasného porodu, astmatu a eosinofílních onemocnění. Mohou být také použity pro snížení kostní ztráty zejména u pos tměno pauz álních žen . ( t. j. léčbu osteoporózy), a pro léčbú glaukomu.

Přednostní použití pro preparáty podle vynálezu je pro léčbu revmatoidní artritis a· osteoartrózy, pro léčbu bolestí obecně (zejména pochirurgické bolesti dutiny ústní, obecně pooperaSní bolesti, bolestí po ortopedických chirurgických výkonech a akutních vzplanutí osteoartrózy) , pro léčbu Alzheimerovy nemoci,, a pro chemoprevenci nádorů tlustého střeva.

Kromě toho, že jsou užitečné pro humánní léčbu, jsou preparáty podle vynálezu užitečné pro veterinární léčbu domácích zvířat, exotických zvířat, . farmářských zvířat,, a podobně,, zejména savců, konkrétněji jsoupreparáty podle vynálezu užitečné pro léčbu poruch, zprostředkovaných COX-2 u koní, psů a koček.

Předkládaný vynález je dále _;namířen na.terapeutický způsob léčby nemocí -nebo poruch, kde., je· indikována léčba COX-,2; inhibitory, kterýžto způsob zahrnuje parenterální podání rekonstituovaného preparátu ..podle- vynálezu_: - jedinci ·, potřebujícímu:, tuto·..-léčbu.·,. Dávkovači režim k zabránění, ulehčení nebo zmírnění.nemocí nebo poruch 'přednostně -odpovídá- léčbě jedenkrát nebo dvakrát denně, ale může být modifikován ve shodě s celou řadou faktorů. Tyto faktory zahrnují typ, věk, -váhu, pohlaví, dietu a zdravotní stav jedince, ,a charakter a,závažnost nemoci. Dávkovači režim skutečně použitý, se ,tedy může široce lišit a může se proto odchylovat od přednostních dávkovačích.režimů uvedených-výše.

Úvodní léčba může. být zahájena s dávkovaCím režimem uvedeným výše; V léčbě je obecně 'pokračováno, ·, pokud je to nezbytné,' pg dobu · několika týdnů až několika, měsíců nebo roků,': ža dojde- ke kontrole nemoci nebo poruchy nebo její- eliminaci.· Jedinci podstupující ..léčbu..· rekonstituovaným preparátem podle vynálezu mohou být rutinně monitorovány jakýmkoli- způsobem dobře, známým

Kontinuální analvza • · » • * * .

·· ···· v oboru za účelem určení účinnosti léčby, dat z takové monitorace umožňuje modifikaci léčebného režimu během terapie, takže jsou podávány optimálně účinné dávky v jakémkoli čase, a může být určeno trvání léčby. Tímto způsobem může být v průběhu léčby racionálně modifikován léčebný režřm a dávkovači schéma, takže je podáváno nej menší množství preparátu vykazující uspokojivou účinnost, a v podávání je pokračováno pouze tak dlouho, jak je nezbytné k úspěšné léčbě nemoci nebo poruchy.

Termín parenterální podání zde zahrnuje injekci a/nebo infúzi preparátu do nebo skrz kůži jedince a zahrnuje intradermální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intramedulární, intraartikulární, intrasynoviální, intraspinální, intrathekální a intrakardiální podání. Pro takové podání může být použito jakékoli známé zařízení užitečné pro parenterální injekci nebo infúzi léků.

Bylo zjištěno, že je-li parecoxib podán člověku parenterálně, je rychle a kompletně konvertován na valdecoxib. Překvapivě je proto, dokonce i tam, kde je požadován rychlý začátek terapeutického účinku, terapeuticky účinná dávka parecoxibu, například ve formě parecoxibu sodného, stejná jako je terapeuticky účinná dávka valdecoxibu podávaného perorálně. Termín stejné v tomto kontextu znamená stejné molární množství nebo absolutní množství (t.j. váhově). Na základě molekulových hmotností vede kompletní konverze 1 mg parecoxibu ke vzniku zhruba 0.85 mg valdecoxibu. Pro praktické účely není velkou chybou považovat 1 mg parecoxibu za ekvivalentní 1 mg valdecoxibu.

Podle formy předkládaného vynálezu je tedy poskytnut způsob pro léčbu nemocí zprostředkovaných COX-2 u člověka zahrnující parenterální podání parecoxibu nebo jeho_; soli jedinci v dávce parecoxibu, která je stejná s terapeuticky účinnou dávkou valdecoxibu. Parecoxib nebo jeho sůl, například sodná sůl, je ·· ! í/ď i *♦« »·»· ·· | 31 $

$ ř

·· přednostně podávána v denním dávkovacím množství zhruba 1 mg až

zhruba	200 mg.	Přednostněj ší	denní .dávkovači	množství jsou
zhruba	5 mg, až	zhruba 120 mg,	přednostněji zhruba 10 mg až
zhruba	100 mg, například zhruba	20 mg, zhruba 40	mg nebo zhruba
80 mg parecoxibu.

V obzvláště překvapivém zjištění ilustrovaném na Obr. 1 je konverze parecoxibu na valdecoxib tak rychlá a kompletní, že parenterální, například intravenózní, podání parecoxibu člověku poskytuje signifikantně, časnější vrchol koncentrace valdecoxibu v krevní plazmě, než ke kterému dochází po perorálním podání valdecoxibu samotného při stejné dávce formy s okamžitým uvolňováním.

V další formě vynálezu je poskytnut prvek výroby zahrnující utěsněnou vialku, přednostně skleněnou vialku, obsahující sterilní preparát, který může být podáván parenterálně, a který obsahuje parecoxib nebo jeho sůl v dávkovacím množství parecoxibu, které je stejné, jako je terapeuticky účinná dávka valdecoxibu. Přednostně je dávkovači množství parecoxibu zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, přednostněji zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, nej přednostněj i zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, například zhruba 20 mg, zhruba 4 0 mg nebo zhruba. 80 mg. Přednostně je parecoxib přítomen jako parecoxib sodný. Volitelně je vialka multikompartmentová vialka, jak je popsáno výše.

včetně narkotických antagonistů Kappa analgetik, receptorů, antagonistů Mu non-narkotických

Terapeutické způsoby podle předkládaného vynálezu dále zahrnují kombinaci léčebných způsobů s parecoxibem nebo preparátem podle vynálezu s jedním nebo více léky vybranými ze skupiny obsahující mimo jiné opioidy a jiná analgetika receptorů, (t.j. nenávykových) analgetik, inhibitorů vychytávání monoaminů, látek regulujících adenosin, derivátů kanabinoidů, antagonistů substance P, antagonistů receptorů pro neurokinin-1 a blokátorů sodíkových kanálů.-, Přednostní kombinace léčebných postupů zahrnuje použití • · • · . ♦ · • * · ·· ·♦·· acetaminosalol, (aspirin), Salfentanil, allylprodin, alfaprodin, aluminum preparátu podle vynálezu s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny obsahující aceclofenac, acemetacin, eacetamidókapronovou kyselinu, acetaminofen, acetanilid, acetylsalicylovou kyselinu adenosylmethionin, alclofenac, alminoprofen, aloxiprin, bis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlorthenoxazin, 3-amino-4hydroxymáselnou kyselinu, 2-amino-4-picolin, aminopropylon,. aminopyrin, amixetrin, amonium salicylát, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridin, antipyrin, antipyrin salicylát, antrafenin, apazon, bendazac, benorylát, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramid, α-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilid, acetát 5bromosalicylové kyseliny, bromosaligenin, bucetin, bucloxovou kyselinu, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalcium acetylsalicylát, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, chlorobutanol, chlorthenoxazin;. cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazen, clonixin, clopirac, clove, kodein, kodein metyl bromid, kodein fosfát, kodein sulfát, cropropamid, crotethamid, desomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin, diclofenac sodný, difenamizol, difenpiramid, dihydrokodein, dihydrokodeinon enolacetát, dihydromorfin, dihydroxyaluminium acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetylthiambuten, dioxafetyl butyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, enfenamovou kyselinu, epirizol, eptazocin, etersalát, ethoheptazin, ethoxazen, etylmetylthiambuten, etodolac, etofenamát, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozovou kyselinu, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazon, floctafenin, flufenamovou kyselinu, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfošal, gentisovou kyselinu, glafenin, glucametacin, glykolsalicylát, guaiazulen, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol salicylát, indomethacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, diampromid, diflunisal, ethenzamid, etylmorfin,

9

9 9

99 99 • · · · · * »999 ·· isomethadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-laktofenétid, lefetamin, levorfanol, loféiitanil, lonazolac, lornoxicam, loxoprofen, lysin acetylsalicylát, magnesium acetylsalicylát, meclofenamovou kyselinu, mefenamovou kyselinu, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, methadon hydrochlorid, metotrimeprazin, metiazinovou kyselinu, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfin, morfin hydrochlorid, morfin sulfát, morfolin salicylát, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftyl salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nicomorfin, nifenazon, niflumovou kyselinu, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorf anol, normethadon, normorfin, norpipanon, olsalazin,. opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxycodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridin hydrochlorid, fenocol, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfen, proquazon, protizinic metilsulfát, propyf ena z on, remifentanil, salicylamid, kyselina, ramifenazon, salacetamid, salicin, rimazolium salicylamid o-octovou kyselinu, salicylsírovou salicylát, dismutázu, tenoxicam, tiaprofenovou kyselinu, salsalt, salverin, simetrid, sodný sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxid suxibuzon, talniflumát, tenidap, tetrandrin, thiazolinobutazon, suprofen, terofenamát, kyselinu, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenamovou kyselinu, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen a zomepirac (viz Merck Index, 12. vydání, Therapeutic Category and Biological Activity Index, editor S. Budavari (1996), str. Ther-2 až Ther-3 a Ther-12 (Analgetický (Dentální), Analgetický (Narkotický), Analgetický (Nonnarkotický), Protizánětlivý ( Nesteroidní)) .

• · »· · · • · * • · ♦ · • · · · • · · • * * ♦ · · »· ·**♦

Zejména přednostní kombinace léčebných postupů zahrnuje použití parecoxibu nebo preparátu podle vynálezu s opioidní sloučeninou, konkrétněji kde opioidní sloučeninou je kodein, meperidin, morfin nebo jejich, derivát.

Lék použitý v kombinační léčbě s parecexibem nebo preparát podle vynálezu může být podáván jakoukoli cestou, zahrnující podání parenterální, perorální, topické, atd.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady provedení vynálezu ilustrují aspekty předkládaného vynálezu, ale nejsou zamýšleny jako omezující.

Příklad 1

Rekonstituovatelné práškové preparáty, zde identifikované jako Přípravky A-D, byly připraveny, jak je popsáno níže, obsahujíce 5, 10, 20 a 40 mg dávkovačích množství parecoxibu ve formě parecoxibu sodného.

Nejprve byly připraveny roztoky pro lyofilizaci podle složeni uvedeného v Tabulce 1. Roztoky A-D pro lyofilizaci odpovídají příslušným Přípravkům A-D.

Tabulka 1. Složeni roztoků A-D pro lyofilizaci

Složka	A	B	c	D
parecoxib sodný (mg)	5,30	10,59	21,18	42,36
Dibázický fosfát sodný heptahydrát (mg)	0,57	1,34	2,68	5,36
Kyselina fosforečná, 1M	Podle potřeby pro úpravu pH
Hydroxid sodný, IN	Podle potřeby pro úpravu pH
Voda pro injekce USP, do	1	1	1	2

• · ·» ·· *· «' : :: · •: :··:· ·· *

Při přípravě každého výše uvedeného roztoku pro lyofilizaci byl rozpuštěn dibázický sodný fosfát heptahydrát ve vhodném objemu vody pro injekce pH výsledného roztoku bylo upraveno na 8.1 za použití 1M kyseliny fosforečné. Parecoxib sodný byl rozpuštěn v tomto roztoku. pH bylo kontrolováno a znovu upraveno, pokud tó bylo nutné, pomocí 1M fosforečné kyseliny nebo sodného hydroxidu a objem byl upraven na cílový objem přidáním vody za vzniku roztoku pro lyofilizaci. Objem každého připraveného roztoku byl dostatečný k přípravě několika jednotkových dávkovačích preparátů (1 ml nebo 2 ml roztoku na’ jednotkovou dávku, jak je uvedeno v Tabulce 1) .

Roztok pro lyofilizaci byl zfiltrován pomocí dvou 0.2 um sterilizačních filtrů Durapore® a 1 ml nebo 2 ml roztoku bylo asepticky naplněno do 2 ml nebo 5 ml depyrogenovaných, čistých skleněných vialek, Typ I. Plnění bylo měřeno váhově. Průměrná denzita několika šarží každého roztoku byla 1,005 g/ml. V separátním testu nebylo zjištěno, že by se parecoxib sodný vázal na sterilizační filtry.

Vialky byly částečně uzavřeny sterilizovanými lyofilizačními uzávěry (majícími otvor pro sublimaci), a byly umístěny v předem sterilizované lyofilizační komoře a podrobeny lyofilizačnímú cyklu. Typický použitý cyklus je popsaný v Tabulce 2. Sterilní dusík byl použitý k plnění vrchního prostoru vialek a ke zrušení vakua po ukončení cyklu. Vialky byly v komoře plně uzavřeny. Po vyjmití z komory byly vialky okamžitě utěsněny hliníkovým odnímatelným těsněním nalisovaným na místo, a byly poté uskladněny při pokojové teplotě a a chráněny před světlem.

• · · ····

• · ·

Tabulka 2. Typický lyofilizační cyklus

Fáze	Popis
Zamražení	Pokojová teplota na -50°C za 1,75 hod, udržována teplota na -50°C po dobu 7 hod
Primární vysoušení	-50°C na 15°C za 1,5 hod udržována teplota na 15°C po dobu 2,25 hod 15°C na 45°C za 1,0 hod udržována teplota na 45 °C po dobu 16,5 hod vakuum 300 um Hg
Sekundární vysoušení	45°C na pokojovou teplotu za 5,0 hod vakuum 300 um Hg
Celková doba cyklu	36 hod

Výsledné Přípravky A-D vytvořily ve vialkách dobře vypadající sedliny, t.j. bez trhlin nebo jejich zhroucení. Prášková rentgenová difrakční ( PXRD) analýza ukázala, že sedliny byly amorfní. Dokonce i po uskladnění při 70° C po dobu 12 týdnů, neprokázala PXRD analýza žádné změny ve fyzikálním charakteru sedlin a nebyly pozorovány žádné známky zhroucení.

Přípravky A, B a C ( 5, 10 a 20 mg parecoxibu) byly analyzovány na obsah reziduální vody a jako indikátor chemické stability na valdecoxib. HPLC analýza valdecoxibu byla provedena na čerstvě připravených vzorcích a na vzorcích uskladněných 12 týdnů při teplotě 70°C. Data uvedená v Tabulce 3 ukazují výbornou chemickou stabilitu s méně než 0. 5% valdecoxibu dokonce po 12 týdnech skladování při vysoké teplotě.

·· · ·· · ··* · · · • · · · · * • · ·· · ···· • · · · · ·· ··· · · ·

Tabulka 3. Stabilita Přípravků A-C

Parametr	A	B	C
Voda ( %) , čerstvý vzorek	1,6	1,4	0,8
Valdecoxib (%) , čerstvý vzorek	0,06	0,07	0,03
Valdecoxib (%), uskladněno 12 týdnů při teplotě 70 ^QC	0,45	0,37	0,36

Přípravek D ( 40 mg parecoxibu) byl testován na reziduální obsah vody a analyzován na parecoxib a valdecoxib pomocí HPLC po čerstvé přípravě a po 4, 8 a 12 týdnech skladování při různých teplotách. Data uvedená v Tabulce 4 ukazují výbornou chemickou stabilitu s méně než 0. 5% valdecoxibu dokonce po 12 týdnech skladování při vysoké teplotě. Procenta parecoxibu a valdecoxibu jsou vyjádřena bez excipientních látek.

• · • ·

Tabulka 4. Stabilita Přípravek D

Teplota a čas skladování	Parecoxib %	Valdecoxib %	voda	pH
Čerstvě připravený	97,4	0,03	1, 00	7,9
40°C, 4 týdny	97,1	0,03	1, 06	8,0
40°C, 8 týdnů	96,4	0,03	1, 08	7,8
40°C, 12 týdnů	96,9	0,04	1, 29	7,8
55°C, 4 týdny	96,8	0,05	1, 03	8,0
55°C, 8 týdnů	96,8	0,07	0,84	7,8
55°C, 12 týdnů	95,4	0,09	0,87	7,9
70°C, 4 týdny	97,3	0,14	0,90	8,0
70°C, 8 týdnů	96,6	0,20	0,77	7,8
7.0°C, 12 týdnů.	Žádná data	0,36	Žádná data	Žádná data

Přípravky A-C byly rekonstituovány v 1 ml a Přípravek D ve 2 ml 0.9% injekčního chloridu sodného USP. Sedliny se okamžitě rozpustily.

Příklad 2

Rekonstituovatelné práškové preparáty zde identifikované jako Přípravky E-J, byly připraveny způsobem popsaným níže, kde každý obsahoval 20 mg parecoxibu ve formě parecoxibu sodného. Nejprve byly připraveny roztoky pro lyofiližaci mající složení uvedené v Tabulce 5. Roztoky E-J pro lyofiližaci odpovídají příslušným Přípravkům E-J. Příprava roztoků a lyofilizovaných práškových preparátů byla provedena postupem podobným postupu pro Přípravky A-D v Příkladu 1.

Bude zřejmé, že každý z Přípravků E-J obsahuje více než zhruba 10% excipientních složek jiných, než je pufrovací látka ( dibázický sodný fosfát nebo trometamin). Tyto přípravky jsou zde prezentovány pro komparativní účely.

Tabulka 5. Složení roztoků E-J pro lyofilizaci

Složka	E	F '	G	H	I	J
Parecoxib sodný (mg	21,18	21,18	21,18	21,18	21,18	21,18
Dibázický fosfát sodný (mg)		2,68		2,68	2,68	2,68
Trometamin	1/2		1,2
Manitol (mg)	30	30			30	30
Glycin (mg)			13,5	13,5
Polyetylén glykol 4000 (mg)					200
Sulfobuty1-βcyklodextrin (mg)						15
Kyselina chlorovodíková, IN	K úpravě pH
Hydroxid sodný, 1 N	K úpravě pH
Voda pro injekce USP do (ml)	1	1	1	1	1	1

Přípravky E-J byly analyzovány na parecoxib a valdecoxib po čerstvé přípravě a po 4 týdnech skladování při různých teplotách. Procenta parecoxibu a valdecoxibu jsou vyjádřena v Tabulce 6 bez excípientních látek.

Tabulka 6. Stabilita Přípravků E-J

Složka	E	F	G	H	I	J
Parecoxib (%), čerstvě připravený	99,00	99,40	104,3	102,2	90,46	99,86
Parecoxib (%), 5°C, 4 týdny	95,71	95,76	100,3	98,04	90,17	98,76
Parecoxib (%), 55°C, 4 týdny	98,79	99,00	98,37	98,03	87,57	97,41
Parecoxib (%), 70°C, 4 týdnů	87,60	98,00	82,77	92,81	85,58	90,00
Valdecoxib (%), čerstvě připravený	0,19	0,17	0,25	0,26	0,16	0,20
Valdecoxib (%), 5°C, 4 týdny	0,20	0,12	0,19	0,19	0,13	0,14
Valdecoxib (%), 55°C, 4 týdny	1,43	0,26	1, 72	1,38	0,43	1,04
Valdecoxib (%), 70°C, 4 týdnů	9,03	0,89	15,08	5,26	0,95	8,81

• 444 · • · · · • 4 4 4 4

4 4 ·

4444

Je zřejmé, že Přípravky E-J vykazují horší chemickou stabilitu než Přípravky A-D podle vynálezu. Přípravky F a I, který každý obsahoval 30 mg manitolu navíc k dibážickému fosfátu sodnému, vykázaly největší stabilitu přípravků testovaných v tomto Příkladu, ale nicméně vykázaly mnohem větší stupeň konverze parecoxibu na valdécoxib, než Přípravky A-D po uskladnění po dobu 4 týdnů při 55° C nebo 70°C. Chemická stabilita Přípravků E, G, H a J byla nepřijatelně slabá.

Dále žádný z přípravků E-J nevykázal okamžité rozpuštění po rekonstituci. Bylo prokázáno, že přípravek I, který obsahoval navíc k manitolu a dibážickému fosfátu sodnému 200 mg polyetylén glycolu 4000, se obzvláště pomalu a obtížně rozpouští při pokusu o rekonstituci přípravku.

Příklad 3

Koncentrace valdecoxibu v krevní plazmě člověka byla určena ve farmakokinetické studii. U 11 zdravých dospělých jedinců byl podán v jedné íntravenózní (IV) 20 mg dávce parecoxib jako parecoxib sodný jako 1 ml bolus, nebo byla podána perorálně 20 mg dávka valdecoxibu ve formě tablety s okamžitým uvolňováním s 240 ml vody. Jedinci vypili 180 ml vody jednu, dvě a tři hodiny po dávce.

Koncentrace valdecoxibu v krevní plazmě byla určena za použití validované vysoko účinné kapalinové chromatografie (HPLC) . Průměrná plazmatická koncentrace valdecoxibu od 0 do 24 hodin po dávce je ukázána na Obr. 1.

Maximální koncentrace valdecoxibu v krevní plazmě byla dosažena dříve, pokud byl parecoxib sodný podán intravenózně, než když byl valdécoxib podán perorálně.

• ·

Příklad 4

V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 24hodinové studii s paralelními skupinami provedené s jednou dávkou a v jednom centru byla randomizována skupina 2.24 pacientů (56 v každé léčebné skupině) , kteří potřebovaly extrakci dvou ipsilaterálních impaktovaných třetích molárů zahrnující resekci kosti, mužů a žen ve věku 18-45 let tak, aby byli léčeni 20 mg, 40 mg nebo 80 mg parecoxibu nebo placeba, ve 4 ml objemu 0.9% chloridu sodného.

Po 30 minutách po ukončení chirurgického výkonu byla posuzována bolestivost každé dvě hodiny až do 24 hodin s výjimkou pacientů, kteří si nebyli vědomi bolesti. Bolest byla posuzována pacientem na škále 0-3 a na grafu reprezentovaném spojitou čárou od žádná bolest do nejhorší bolest. Záchranná medikace byla podána na žádost pacienta. Na závěr plánovaného hodnocení, nebo okamžitě před podáním záchranné medikace byl pacient požádán, aby vyhodnotil účinnost studiové medikace na oddálení bolestí.

Doba do podání záchranné medikace (TRM) byla analyzována za použití technik analýzy přežívání. Medián času do události pro každou léčebnou skupinu byl vypočten za použití Kaplan-Meierova limitního odhadu, zahrnujícího adjustaci popsanou Millerem (1981) v Survival Analysis, str. 74-75. New York: John Wiley & Sons. Za použití metody autorů Simon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66, 37-42. Byly vypočteny 95% konfidenční intervaly pro medián času do události. Pro TRM byli pacienti, kteří nevyžadovali záchrannou medikaci do hodnocení po 24 hodinách, hodnoceni v této době. Pacienti, kteří nedokončili studii pro jiné důvody, než bylo podání záchranné medikace, byli hodnoceni v čase, kdy studii přerušili.

Na základě mediánu TRM (Tabulka 7), vedly jednotlivé dávky parecoxibu 20 mg, 40 mg a 80 mg k signifikantně delšímu TRM, než u placeba. Mediány TRM hodnot pro parecoxib 40 mg a 80 mg nebyly od sebe signifikantně odlišné, ale oba byly signifikantně delší, »4 · · 4 4 • 444 4 · • · 4 4 4 • · 4 · · ·

4 4 4 4 • 4 4444 44 než TRM pro parecoxib 20 mg.

Podíl pacientů užívajících záchrannou medikaci (také uvedený v Tabulce 7) byl signifikantně nižší pro parecoxibem léčené skupiny, než v placebem·léčené skupině; nebyl s ohledem na tento parameter zjištěn signifikantní rozdíl mezi parecoxibem 40 mg a 80 mg léčenými skupinami.

Tabulka 7. Čas to záchranné medikace ( TRM)

Léčebná skupina	Medián TRM	95% konfidenční interval	Pacienti užívaj ící záchrannou medikaci
Placebo	2hod 51 min	2 hod 16 min až 3 hod 16 min	93%
Parecoxib 20 mg	6 hod 17 min	4 hod 04 min až 11 hod 17 min	78%
Parecoxib 40 mg	Více než 24 hod	11 hod 04 min až více než 24 hod	48%
Parecoxib 80 mg	12 hod 00 min	6 hod 24 min až 16 hod 37 min	59%

S ohledem na hodnocení účinnosti studiové medikace byly skóre pro pacienty v každé parecoxibem léčené skupině signifikantně vyšší, než v placebem léčené skupině; nebyly signifikantní rozdíly mezi léčebnými skupinami s parecoxibem 40 mg a 80 mg. Z pacientů ve skupině léčené parecoxibem 40 mg a 80 mg, jich 92% hodnotilo studiový lék jako dobrý nebo vynikající'.

Claims

1. Farmaceutický preparát obsahující v práškové formě:

a) alespoň jednu ve vodě rozpustnou terapeutickou látku vybranou ze skupiny obsahující selektivní COX-2 inhibitory a jejich proléky a soli v terapeuticky účinném celkovém množství tvořícím zhruba 30% až zhruba 90% váhy,

b) parenterálně přijatelnou pufrovací látku v množství : zhruba 5% až zhruba 60% váhy, a

c) jiné parenterálně přijatelné excipientní složky v celkovém množství nula až zhruba 10% váhy, preparátu; kde řečený preparát je rekonstituovatelný v parenterálně přijatelné solventní tekutině za vzniku injekčního roztoku.

2. Preparát podle patentového nároku 1, kde terapeutická látka zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl, prolék, nebo sůl proléku, a selektivní COX-2 inhibitor vybraný ze skupiny obsahující celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(

3,5difluorofenyl)-3-[

4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopentenon a 2(3,4- (difluorofenyl) -4- (3-hydroxy-3-metyl-1-butoxy) -

5- [4(metylsulfonyl) fenyl] -3- (2H)-pyridazinon.

3. Preparát podle patentového nároku 1, kde terapeutická látka zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl, prolék, nebo sůl proléku valdecoxibu. 4. Preparát podle patentového nároku 1, kde t e rapeut i cká látka zahrnuje parecoxib nebo jeho sůl. 5. Preparát podle patentového nároku 1, kde terapeutická látka zahrnuje parecoxib sodný. 6. Preparát podle patentového nároku 1, kde terapeutická látka

zahrnuje (S)-

6,8- dichloro -2- (trifluorometyl) -2H -1benzopyran-3-karboxylovou kyselinu nebo její ve vodě rozpustnou sůl.

• · · · ·· · · · · « · · · · * ·· · · · ·· · · · · ···· i t ♦ ♦ · · · · · · ·· · · ··· ··· ···

44 ..............

7. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6, kde terapeutická látka je přítomna v množství zhruba 40% až zhruba 85%, přednostně zhruba 50% až zhruba 80% váhy preparátu.

8. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6, kde pufrovací látka je přítomna v množství zhruba 40% až zhruba 85%, přednostně zhruba 50% až zhruba 80% váhy preparátu.

9. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6, který se skládá v principu z terapeutické látky a pufrovací látky.

10. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6, kde pufrovací látka je vybraná ze sodného a draselného fosfátu, sodného a draselného citrátu, mono-, di- a trietanolaminů, trometaminu a jejich směsí.

11. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6, kde pufrovací látka je vybraná z dibázického sodného a draselného fosfátu a trometaminu.

12. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6, kde pufrovací látka je dibázický sodný fosfát.

13. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6, který má po rekonstituci pH zhruba 7 až zhruba 9.

14. Preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6 mající dostatečnou porozitu k umožnění rychlého rozpuštění terapeutické látky po rekonstituci.

15. Injekční roztok připravený rekonstitucí preparátu podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6 v parenterálně přijatelném rozpouštědle.

16. Roztok podle patentového nároku 15, kde rozpouštědlo je vodné rozpouštědlo.

17. Roztok podle patentového nároku 16 mající pH zhruba 7.5 sž zhruba 8.5.

18. Roztok podle patentového nároku 16, kde vodné rozpouštědlo obsahuje dextrózu a/nebo chlorid sodný.

19. Prvek výroby zahrnující utěsněnou vialku obsahující » ··»· jednotkové dávkovači množství preparátu podle z patentových nároků 1 až 6 za sterilních podmínek.

jakéhokoli

20. Prvek výroby podle patentového nároku 19, kde preparát obsahuje jako terapeutickou látku parecoxib. sodný V dávkovacím množství zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, přednostně zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, přednostněji zhruba 10 mg až zhruba 10 0 mg parecoxibu.

21. Prvek výroby podle patentového nároku 19, kde vialka je multikompartmentová vialka.

selektivního COX-2 lyofilizace vodného

22. Postup přípravy rekonstituovatelného inhibitoru, kde proces zahrnuje krok roztoku, který obsahuje:

d) alespoň jednu terapeutickou látku vybranou ze skupiny obsahující selektivní COX-2 inhibitory a jejich proléky a soli v terapeuticky účinném celkovém množství tvořícím zhruba 30% až zhruba 90% váhy,

e) parenterálně přijatelnou pufrovací látku v množství zhruba 5% až zhruba 60% váhy, a

f) jiné parenterálně přijatelné excipientní složky v celkovém množství nula až zhruba 10% váhy preparátu kromě vody; kde řečený lyofilizační krok vede ke vzniku snadno rekonstituovatelného prášku.

23. Postup podle patentového nároku 22, kde terapeutická látka je parecoxib sodný.

24. Postup podle patentového nároku 23, kde pufrovací látka je dibázický sodný fosfát.

25. Postup podle patentového nároku 24, kde před lyofilizačním krokem je roztok připraven rozpuštěním parecoxibu sodného dibázického sodného fosfátu ve vodě pro injekce, sterilizován a poté odměřen do vialek, kde každá obsahuje objem roztoku mající jednotkové dávkovači množství parecoxibu sodného a vialky jsou umístěny do lyofilizační komory.

26. Postup podle patentového nároku 25, kde v kroku přípravy roztoku je parecoxib sodný přidán poslední.

27. Postup podle jakéhokoli z patentových nároků 24 až 26, kde lyofilizační krok zahrnuje zamražovací fázi, primární, vysušovací fázi a sekundární vysušovací fázi.

28. Postup podle patentového nároku 27, kde:

(a) je v zamražovací fázi teplota snížena na zamražovací teplotu zhruba -30°C až zhruba -60°C po dobu zhruba 1 až zhruba 5 hodin a je udržována na této hodnotě po dobu zhruba 0. 5 až zhruba 24 hodin;

(b) _; v primární vysoušeči fázi je vyvinuto vakuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg a teplota je zvýšena ze zamražovací teploty na zhruba 0°C za zhruba 1 až zhruba 5 hodin; a (c) v sekundární vysoušeči fázi pod vakuem zhruba 25 až zhruba 500 um Hg je teplota zvýšena ze zhruba 0°C na hodnotu vyšší, než je pokojová teplota, za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny a tato teplota je udržována zhruba 3 až zhruba 12 hodin;

což vede ke vzniku prášku majícího obsah vlhkosti méně než zhruba 2% váhy.

29. Postup podle patentového nároku 27, kde celkový čas lyofilizačního cyklu je zhruba 18 až zhruba 24 hodin.

30. Způsob léčby nebo prevence chorob zprostředkovaných COX-2 u jedince, kterýžto způsob zahrnuje rekonstituci jednotkového dávkovacího množství preparátu podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 6 ve fyziologicky přijatelném množství parenterálně přijatelné solventní tekutiny za vzniku injekčního roztoku, a podání roztoku parenterálně jedinci.

31. Způsob podle patentového nároku 30, kde parenterální podání je intradermální, subkutánní, intramuskulární, intravenózní, intramedullární, intra-artikulární, intrasynoviální, intraspinální, intrathekální nebo intrakardiální injekcí nebo infúzí.

32. Způsob podle patentového nároku 30, kde parenterální podání je intravenózní injekcí nebo infúzí.

33. Způsob podle patentového nároku 32, kde preparát je injikován intravenóznš jako bolus.

34. Způsob léčby nebo prevence nemocí zprostředkovaných COX-2 u jedince, kterýžto způsob zahrnuje parenterální podání parecoxibu nebo jeho soli jedinci v dávce parecoxibu, která je stejná jako terapeuticky účinná dávka valdecoxibu.

35. Způsob podle patentového nároku 34, kde parecoxib nebo jeho sůl je podána v denním dávkovacím množství zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, přednostně zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, přednostněji zhruba 10 mg až zhruba 100 mg parecoxibu.

36. Způsob podle patentového nároku 34 nebo 35, kde parecoxib nebo jeho sůl je injikována intravenózně jako bolus.

37. Prvek výroby zahrnující utěsněnou vialku .obsahující sterilní preparát, který může být podán parenterálně a který obsahuje parecoxib nebo jeho sůl v dávkovacím množství parecoxibu, které je stejné jako terapeuticky účinná dávka valdecoxibu.

38. Prvek výroby podle patentového nároku 37, kde dávkovači množství parecoxibu je zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, přednostně zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, přednostněji zhruba 10 mg až zhruba 100 mg.

39. Prvek výroby podle patentového nároku 37 nebo 38, kde parecoxib je přítomen jako parecoxib sodný.

40. Prvek výroby podle patentového nároku 37 nebo 38, kde vialka je multikompartmentová vialka.