SK12282003A3 - Rekonštituovateľný parenterálny preparát obsahujúci COX-2 inhibítor - Google Patents

Rekonštituovateľný parenterálny preparát obsahujúci COX-2 inhibítor Download PDF

Info

Publication number
SK12282003A3
SK12282003A3 SK1228-2003A SK12282003A SK12282003A3 SK 12282003 A3 SK12282003 A3 SK 12282003A3 SK 12282003 A SK12282003 A SK 12282003A SK 12282003 A3 SK12282003 A3 SK 12282003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
parecoxib
preparation
sodium
therapeutic agent
solution
Prior art date
Application number
SK1228-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287754B6 (sk
Inventor
Tugrul T. Kararli
Sandeep Nema
Aziz Karim
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23075770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK12282003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of SK12282003A3 publication Critical patent/SK12282003A3/sk
Publication of SK287754B6 publication Critical patent/SK287754B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález ' sa týka vo vode rozpustných selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 (COX-2) a ich solí a proliečiv a obzvlášť parecoxibu, napríklad vo forme jej sodnej soli (sodná sol parecoxibu). Parecoxib je vo vode rozpustné proliečivo selektívneho COX-2 inhibítora valdecoxibu. Konkrétnejšie sa vynález týka parenterálne podávaných, napríklad injekčných, prípravkov vo vode rozpustných selektívnych COX-2 inhibítorov a ich solí a proliečiv. Ešte konkrétnejšie, sa vynález týka takých prípravkov, ktoré sú pripravené ako prášky pre rekonstitúciu vo vodnom nosiči pred parenterálnym podaním. Vynález sa tiež týka postupov prípravy takých rekonstituovatelných prípravkov, terapeutických spôsobov použitia takých prípravkov a použitia takých prípravkov pri výrobe liekov.
Doterajší stav techniky
Inhibícia cyklooxygenázových (COX). enzýmov je primárnym mechanizmom, ktorým' nesteroidné .protizápalové liečivá (NSAID) vykonávajú svoje charakteristické protizápalové, antipyretické a analgetické účinky, a to prostredníctvom inhibície syntézy prostaglandinov. Konvenčné NSAID, ako sú napríklad ketorolac, diclofenac, naproxen a ich soli inhibujú v terapeutických dávkach konštitutívne exprimovanú COX-1 aj so zápalom združenú, alebo indukovatelnú COX-2 izoformu cyklooxygenázy.
Inhibícia COX-1, ktorá produkuje prostaglandíny, ktoré sú nevyhnutné pre normálne bunkové funkcie, vysvetľuje nežiadúce vedľajšie účinky, ktoré sprevádza použitie konvenčných NSAID. Na druhú stranu selektívna inhibícia COX-2 bez významnej inhibície COX-1 vedie k protizápalovým, antipyretickým, analgetickým a iným užitočným terapeutickým účinkom pri minimalizácii alebo eliminácii nežiadúcich vedľajších účinkov. Selektívne COX2 inhibítory, ako sú napríklad celecoxib a rofecoxib, ktoré sú komerčne dostupné od roku 1999, preto reprezentujú hlavný pokrok na tomto poli. Tieto lieky sú formulované do celého radu perorálne podávaných dávkovacích foriem.
Parenterálne spôsoby podania, ktoré zahrnujú subkutánne, intramuskulárne a intravenózne injekcie, ponúkajú pre celý rad liekov početné výhody oproti perorálnemu podaniu v konkrétnych situáciách. Parenterálne podanie lieku vedie napríklad typicky k získaniu terapeuticky účinných koncentrácií lieku v krvnom sére v kratšom čase, ako je dosiahnuteľné perorálnym podaním. Toto obzvlášť platí pre intravenózne injekcie, kde je liek umístený priamo do krvného riečišťa. Parenterálne podanie tiež vedie k lepšie odhadnutelným koncentráciám lieku v krvnom sére, pretože sú eliminované straty v gastrointestinálnom trakte v dôsledku metabolizmu, väzby na potravu·· a iných príčin. Z podobných dôvodov umožňuje parenterálne podanie často zníženie dávky. Parenterálne podanie je všeobecne prednostný spôsob podania lieku v urgentných situáciách a je tiež užitočný v liečbe jedincov, ktorí nespolupracujú, sú v bezvedomí, alebo sú inak neschopní alebo neochotní to prijímať perorálnou medikáciou.
Relatívne málo NSAID je komerčne dostupných v injekčnej forme. Neselektívny NSAID, ako je napríklad trometaminová sol ketorolaku, ktoré sú dostupné pre parenterálne použitie, sú účinnými analgetikami, ale máji vedľajšie účinky typické pre neselektívny NSAID. Tieto vedľajšie účinky zahrnujú ulcerácie a krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, najmä u starších jedincov; zhoršenie renálnych funkcií vedoucich potenciálne k retencii tekutín a exacerbacii hypertenzie; a inhibícii doštičkových funkcií potenciálne predisponujúce jedinca na zvýšené krvácanie, napríklad počas chirurgických výkonov. Tieto vedľajšie účinky vážne obmedzujú použitie parenterálnych prípravkov neselektívych NSAID.
Pokiaľ by bol poskytnutý parenterálny prípravok selektívneho COX-2 inhibítora, predstavovalo by to ďalší významný pokrok v obore.
Je známa príprava parenterálnych prípravkov lyofilizačným postupom vodného roztoku terapeutickej látky. Viď napríklad Remington: The Science and Practice Farmacy, 19. vydanie (1995), Mack Publishing, str. 15441546. Podľa uvedenej publikácie Remington sú excipientné látky často pridávané k terapeutickej látke na zvýšenie množstva pevných zložiek, takže výsledný prášok jé ľahšie viditeľný v prípade, že množstvo terapeutickej látky je veľmi malé. „Niektorí považujú za ideálne pre lyofilizovaný produkt, aby zaujímal rovnaký objem ako pôvodný roztok. Aby se tohoto dosiahlo, musí byť obsah pevných zložiek v originálnom produkte medzi približne 5 a 25%. Medzi látkami, o ktorých bolo zistené, že sú najužitočnejšie -pre tento účel, patrí, obvykle ako kombinácia, sodné alebo draselné fosfáty, citrónová kyselina, vínna kyselina, želatína a karbohydráty, ako sú napríklad dextróza, mannit'ol a dextran. Reroington, loc. ci t.
Parecoxib, uvedený v patente U.S. Patent č. 5,932,598 autori Tally et al. , je jednou triedou vo vode rozpustných proliečiv selektívnych- COX-2 inhibítorov. Parecoxib sa po podaní jedincovi rýchlo premieňa na významne vo vode nerozpustný selektívny COX-2 inhibítor valdecoxib. Parecoxib sa tiež premieňa na valdecoxib po expozícii vo vode, napríklad po rozpustení vo vode. Vysoká rozpustnosť parecoxibu vo vode, najmä solí parecoxibu, ako je napríklad sodná sol, v porovnaní s naj selektívnej sírni COX2 inhibítormi, ako sú napríklad celecoxib a valdecoxib, vedia na vyvinutie parecoxibu pre parenterálne použitie. Parecoxib majúci štrukturálny vzorec (I) uvedený nižšie sám vykazuje slabú in vitro inhibičnú aktivitu proti COX-1 i COX-2, zatial čo valdecoxib (H) má‘ silnú inhibičnú aktivitu proti COX-2, ale je slabý inhibítor COX-1.
(ú
Sú známe aj iné vo vode rozpustné selektívne COX-2 inhibítory a proliečivá. Napríklad patent U.S. Patent č. 6,034,256 autoru Carter et al. uvádza celý rad vo vode rozpustných benzopyránov, ktoré sú užitočné ako selektívne COX-2 inhibítory a zahrnujú zlúčeninu (S)-6,8-dichloro-2(trifluórometyl)-2H-]-benzopyrán-3-karboxylovú kyselinu
(HI) a jej soli. 0
X' ^O^^CF,
’ σπ)
Zatial čo tieto’ 1 a iné selektívne COX-2 inhibítory a
proliečivá boli navrhnuté všeobecne pre parenterálne
podanie, neboli popísané farmaceutický prij atelné
injekčné prípravky alebo proliečivá. Ako· bude zrejmé z nasledujúceho popisu, existuje pri príprave takého prípravku, pre ilustráciu parecoxibu, celý rad problémov. Predkladaný vynález poskytuje riešenie týchto problémov.
Popis vynálezu
Teraz je poskytnutý v jednej forme vynálezu farmaceutický preparát obsahujúci v práškovej forme (a)' aspoň jednu vo vode rozpustnú terapeutickú látku vybranú zo skupiny obsahujúcej selektívne COX-2 inhibítory a ich proliečiva a soli v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom zhruba 30% äž zhruba 90% váhy, (b) parenterálne prijateľnú pufrujúcu látku v množstve zhruba 5% až zhruba 60% váhy, a voliteľne (c) iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve nie väčšom ako zhruba 10% váhy preparátu'. Preparát je rekonstituovatelný v parenterálne prijateľnej solventnej tekutine, prednostne vodnej tekutine, za vzniku injekčného roztoku.
Preparát popísaný vyššie môže byť pripravený postupom zahrnujúcim krok lyofilizácie vodného roztoku obsahujúceho terapeutickú látku, pufrovaciu látku a voliteľne iné excipientné zložky zá ’vzniku ľahko rekonstituovateľného prášku; taký postup predstavuje ďalšiu formu vynálezu predkladaného vynálezu.
Ešte ďalšou formou vynálezu je injekčný roztok pripravený rekonstitúciou preparátu.
Ešte ďalšou formou vynálezu je prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku obsahujúcu dávkovacie množstvo preparátu za sterilných podmienok.
Ešte ďalšou formou vynálezu je a spôsob liečby alebo prevencie chorôb alebo porúch sprostredkovaných COX-2 u jedinca, spôsob zahrnujúci (a) rekonstitúciu dávkovacieho množstva preparátu vo· fyziologicky prijateľnom objeme a parenterálne prijateľnej solventnej tekutine za vzniku injekčného roztoku, a (b) injekčné parenterálne podanie roztoku jedincovi.
Vo všetkých vyššie uvedených formách vynálezu je obzvlášť prednostnou terapeutickou látkou vo vode rozpustná soľ parecoxib. Je prekvapivo zistené, že parecoxib po parenterálnom podaní vykazuje po konverzii na valdecoxib významne rovnaký protizápalový a analoetický účinok pri rovnakej dávke ako samotný valdecoxib. Teda podlá ešte ďalšej formy vynálezu je poskytnutý spôsob liečby alebo prevencie chorôb alebo porúch sprostredkovaných COX-2 u jedinca, · spôsob zahrnujúci parenterálne podanie parecoxibu alebo jeho soli jedincovi v dávke parecoxibu, ktorá je rovnaká v molárnom množstve, ako je terapeuticky účinná dávka valdecoxibu.
Ešte ďalšou formou vynálezu je prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku obsahujúcu sterilný parenterálny preparát, ktorý obsahuje parecoxib alebo jeho sol v dávke parecoxibu, ktorá je rovnaá s terapeuticky účinnou dávkou valdecoxibu.
Stručný popis obrázkov
Obr. 1 uvádza dáta z ludskej farmakokinetickej štúdie z príkladu 3 ukazujúci priemerné koncentrácie valdecoxibu v krvnej plazme z 0 do 72 hodín po (a) intravenóznej (IV) injekcii 20 mg parecoxibu v 1 ml bolusovej dávke; a (b) perorálne podanie 20 mg valdecoxibu formulovaného' ako tableta s okamžitým uvolňovaním.
Detailný popis vynálezu
Farmaceutický preparát podľa predkladaného vynálezu obsahuje ako terapeutickú látku:
(a) a vo vode rozpustný selektívny COX-2 inhibítor;
(b) a vo vode rozpustnú sol selektívneho COX-2 inhibítora, nech už rozpustnú alebo nerozpustnú vo vode;
(c) a vo vode rozpustné proliečivo selektívneho COX-2 inhibítora, nech' už rozpustný alebo nerozpustný vo vode alebo (d) vo vode rozpustnú soľ proliečiva selektívneho COX-2 inhibítora, nech už rozpustnú alebo nerozpustnú vo vode.
Môže byť prítomná viac ako jedna taká terapeutická látka, ale všeobecne je v preparáte obsiahnutý prednostne iba jeden taký selektívny COX-2 inhibítor alebo .-jeho proliečivo alebo sol. Preparát obsahujúci .proliečivo selektívneho COX-2 inhibítora alebo sol takého lieku alebo proliečiva môže obsahovať malé množstvo samotného lieku, napríklad pokoal sa proliečivo alebo sol ľahko premieňa na liečivo počas výroby, uskladnenia, zachádzania alebo použitia. .
Termín vo vode rozpustný, ako je tu aplikovaný na terapeutickú látku, znamená, že látka v množstve, ktoré je terapeuticky účinné u jedinca, je rozpustná vo vode pri 20-25°C a pri parenterálne prijateľnom pH, kde voda je v objeme menšom ako je maximálny objem prijateľný pre parenterálne podanie jednej dávky jedincovi. Prednostné terapeutické látky majú rozpustnosť vo vode pri 20°C a pH
7.4 väčšie ako zhruba 0.1 mg/ml. Prednostnejšie terapeutické látky majú rozpustnosť vo vode pri 20°C a pH
7.4 väčšie ako zhruba 0.5 mg/ml.
Selektívny COX-2 inhibítor užitočný podľa vynálezu, alebo ktorý vzniká konverziou jeho proliečiva alebo soli in vivo, vykazuje selektívnu inhibíciu COX-2 relatívne ku COX-1 s faktorom selektivity aspoň 50, prednostne aspoň 100. Také lieky zahrnujú bez obmedzenia zlúčeniny uvedené v patentoch a publikáciách uvedených nižšie, kde každá je individuálne tu začlenená ako referencia.
U.S. Patent Č. 5,344,991 autori Reitz & Li.
U.S. Patent Č. 5,380,738 autori Norman et al.
U.S. Patent Č. 5,393,790 autori Reitz et al.
U.S. Patent Č. 5,401,765 autor Lee.
U.S. Patent Č. 5,418,254 autori Huang & Reitz. U.S. Patent Č. 5,420,343 autori Koszyk & Weier. U.S. Patent Č. 5,434,178 autori Talley & Rogier. U.S. Patent Č. 5,436,265 autori Black et al.
U.S. Patent Č. 5,466,823 autori Talley et al.
U.S. Patent Č. 5,474,995 autori Ducharme et al. U.S. Patent Č. 5,475,018 autori Lee & Bertenshaw.
U.S. Patent Č. 5,486,534 autori Lee et al.
U.S, Patent Č. 5,510,368 autori Lau et al.
U.S. Patent Č. 5,521,213 autori Pras et al.
U.S. Patent Č. 5,536,752 autori Ducharme et al
U.S. Patent Č. 5,543,297 autori Cromlish et al
U.S. Patent Č. 5,547,975 autori Talley et al.
U.S. Patent Č. 5,550,142 autori Ducharme et al
U.S. Patent Č. 5,552,422 autori Gauthier et al.
U.S. Patent Č. 5,585,504 autori Reskond et al.
U.S. Patent Č. 5,593,992 autori Adams et al.
U.S. Patent Č. 5,596,008 autor Lee.
U.S. Patent Č. 5,604,253 autori Lau et al.
U.S. Patent Č. 5,604,260 autori Quay & Li.
U.S. Patent Č. 5,616,458 autori Lipský et al.
U.S. Patent Č. 5,616,601 autori Khanna et al.
U.S. Patent Č. 5, 620, 999 autori Weier et al.
U.S. Patent Č. 5,633,272 autori Talley et al.
U.S. Patent Č. 5,639,780 autori Lau et al.
U.S. Patent Č. 5,643, 933 autori Talley et al.
U.S. Patent Č. 5,658,903 autori Adams et al.
U.S. Patent Č. 5,.668,161 autori Talley et al. U.S. Patent Č. 5,670,510 autori Huang & Reitz. U.S. Patent Č. 5,677,318 autor Lau.
U.S. Patent Č. 5,681,842 autori Dellaria & Gane. U.S. Patent Č. 5,686,460 autori Nicolai et al.
U.S. Patent Č U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č.
U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č.
U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. U.S. Patent Č. . U.S. Patent Č. 1 U.S. Patent Č; ! U.S. Patent Č. í U.S. Patent Č. f
U.S. Patent Č. f Vyššie citovaný U.S. Patent Č. 5 U;S. Patent Č. 5 U.S. Patent Č. 5 U.S. Patent Č. 5 U.S. Patent Č. 5 U.S. Patent Č. 5, U.S. Patent Č. 5, U.S. Patent Č. 5,
5,686,470 autori Weier et al.
5,696,143 autori Talley et al.
5,710,140 autori Ducharme et al.
5,716,955 autori Adams et al.
5,723,485 autori Giingor & Teulon
5,739,166 autori Reitz et al.
5,741,798 autori Lazer et al.
5,756,499 autori Adams et al.
5,756,529 autori Isakson & Talley.
5,776,967 autori Kreft et al.
5,783,597 autori Beers & Wachter.
5,789,413 autori Black et al.
5,807,873 autori Nicolai & Teulon.
5,817,700 autori Dube et al. 5,830,911 autori Failli et al. 5,849,943 autori Atkinson & Wang. 5,859,036 autori Sartori et al. 5,861,419 autori Dube et al. 5,866,596 autori Sartori & Teulon.
1, 869,524 autor Failli.
1, 869, 660 autori Adams et al.
',883,267 autori Rossen et al.
,892,053 autori Zhi et al.
,922,742 autori Black et al
,929,076 autori Adams - & Garigipati
U.S. Patent Č. 5,932,598.
.935,990 autori Khanna et al.
. 945,539 autori Haruta et al.
958,978 autori Yamazaki et al.
968,958 autori Guay et al.
972,950 autori Nicolai & Teulon.·
973,191 autori Marnett &· Kalgutka
981,576 autori Belley et al.
994,381 autori Haruta et al.
U.S . Patent C. 6,002,014 autori Haruta et al.
U.S. Patent Č. 6,004,960 autori Li et al.
U.S. Patent č. 6, 005, 000 autori Hopper et al.
U.S. Patent č. 6,020,343 autori Belley et al.
U.S . Patent č. 6,020,347 autori DeLaszlo & Hagmann
Vyššie citovaný U.S. Patent Č. 6,034,256.
U.S. Patent Č. 6,040,319 autori Corley et al.
U.S. Patent Č. 6,040,450 autori Davies et al.
U.S. Patent Č. 6,046,208 autori Adams et al.
U.S. Patent Č. 6, 046,217 autori Friesen et al.
U.S. Patent Č. 6,057,319 autori Black et al.
U.S. Patent Č. 6,063,804 autori De Nanteuil et al.
U.S. Patent Č. 6,063,807 autori Chabrier de Lassauniere
Broquet
U.S. Patent Č. 6,071,954 autori LeBlanc et al.
U.S. Patent Č. 6,077,868 autori Cook et al.
U.S. Patent Č. 6,077,869 autori Sui & Wachter.
U.S. Patent Č. 6,083,969 autori Ferro et at.
U.S. Patent Č. '6,096, 753 autori Spohr et al.
U.S. Patent Č. 6,133,292 autori Wang et al.
Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č.
Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č. Medzinárodná patentová publikácia Č.
WO - 94/15932.
WO 96/19469.
WO 96/26921.
WO 96/31509.
WO 96/36623.
WO 96/38418.
WO 97/03953.
WO 97/10840.
WO 97/13755.
WO 97/13767.
WO 97/25048.
WO 97/30030.
WO 97/34882.
WO 97/46524.
Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/04527. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/06708. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/07425. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/17292. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/21195. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/22457. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/32732. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/41516.
Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/43966. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/45294. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 98/47871. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/01130. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/01131. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/01452. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/01455. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/10331. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/10332. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/11605.
Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/12930. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/14195. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/14205. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/15505. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/23087.
• Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/24404. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/25695. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/35130. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/61016. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/61436. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/62884. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 99/64415. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/01380. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/08024. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/10993. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/13684.
Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/18741. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/18753. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/23426. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/24719. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO-00/26216. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/31072. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/40087. Medzinárodná patentová publikácia Č. WO 00/56348.
Európska patentová prihláška Č. 0 799 823.
Európska patentová prihláška Č. 0 846 689.
Európska patentová prihláška Č. 0 863 134.
European Patent Application Č. 0 985 666.
Prednostný selektívny COX-2 inhibítor užitočný podlá vynálezu, alebo na ktorý je premenené preliečivo alebo sol in vivo, je zlúčenina definovaná vzorcom (IV):
(IV) kde:
A je substituent vybraný z čiastočne nenasýteného alebo nenasýteného heterocyklového a čiastočne nenasýteného alebo nenasýteného karbocyklického kruhu, prednostne heterocyklická skupina vybraná z pyrazolylových, furanonylových, izoxazolylových, pyridinylových, cyklopentenonylových a pyridazinonylových skupín;
X je O, S alebo CH2;
n je 0 alebo 1;
R1 je aspoň jeden substituent vybraný z heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu a arylu, a je voliteľne substituovaný v substituovatelnej pozícii jedným alebo viac radikálmi vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkyltio;
R2 je metyl, amino alebo aminokarbonylalkyl;·
R3 je jeden alebo viac radikálov vybraných zo skupiny obsahujúcej hydrido, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkyltio, alkylkaŕbonyl, cykloalkyl, aryl, haloalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkyltioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, aryltioalkyl, aryloxyalkyl, aralkyltioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, Narylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, Narylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, Nalkyl-N-arylaminq, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, NN-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-NN-alkyl-N-árylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, aryltio, aralkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, Narylaminosulfonyl,; arylsulfonyl a N-alkyl-Narylaminosulfonyl, R3 je voliteľne substituovaný v substituovatelnej pozícii jedným alebo viac radikálmi vybranými zo skupiny obsahujúcej alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alkyltio; a arylaminoalkyl,' aralkyl aminoalkyl,.
R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej hydrido a halo.
Preparáty podlá vynálezu sú obzvlášť užitočné pre soli
rozpustné vo vode, proliečivá á soli proliečiv
selektívnych COX- •2 inhibítorov majúcich vzorec
(V) :
kde R5 je metyl alebo amino skupina, R6 je vodík alebo a Ci-4 alkyl alebo alkoxy skupina, X' je N alebo CR7, kde R7 je vodík alebo halogén, a Y a Z sú nezávisle uhlíkové alebo dusíkové atómy definujúce priľahlé atómy a päť- až šesťčlenný kruh, ktorý je voliteľne substituovaný na jednej alebo viac pozíciách oxo, halo, metyl alebo halometyl skupinami, alebo ich izomérom alebo tautomérom. Prednosťou takých .päť až šesťčlennej kruhov sú cyklopentenónové, furanónové, metylpyrazolové, i-zoxazolové a pyridínové kruhy substituované na iba jednej pozícii.
Preparáty podľa vynálezu sú na vysvetlenie vhodné pre vo vode rozpustné soli, proliečivá a soli proliečiv celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2- (3,5-difluórofenyl)-3-[4-(metylsulfonyl) fenyl] -2- cyklopentén -1- onu a 2-(3,4-difluorofenyl) -4(3- hydroxyl -3- metyl -1- butoxy) -5- [4-(metylsulfonyl) fenyl] -3- (2H)— pyridazónu, najzvláštnejšie valdecoxibu.
Najmä užitočné proliečivo valdecoxibu pre použitie v preparátoch podľa vynálezu je parecoxib, konkrétnejšie jeho vo vode rozpustná soľ, obzvlášť parecoxib sodný.
Parecoxib použitý v preparátoch a spôsoboch podľa vynálezu môže byť pre ilustráciu pripravený spôsobom uvedeným vo vyššie citovanom patente U.S. Patent Č. 5,932,598.
Preparáty podľa vynálezu sú tiež užitočné pre zlúčeniny majúce vzorec (VI):
kde X” je 0, S alebo N-nižší alkyl; R8 je nižší haloalkyl; R9 je vodík alebo halogén; R10 je vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy alebo haloalkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylaminosulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyl, alebo 5- alebo 6- členný dusík obsahujúci heterocyklosulfonyl; a R11 a R12 sú nezávisle vodík, halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy, alebo aryl; a pre ich farmaceutický prijateľné soli.
Najmä užitočná zlúčenina definovaná vzorcom (VI) je (S)-6,8-dichlóro-2-(trifluórometyl) -2H- 1- benzopyrán -3karboxylová kyselina, najmä vo forme jej vo vode rozpustnej soli, obzvlášť sodnej soli. Táto zlúčenina môže byť pre ilustráciu pripravená spôsobom uvedeným vo vyššie citovanom patente U.S. Patent Č. 6,034,256.
Jedna alebo viac terapeutických látok vybraných zo skupiny obsahujúcej látky uvedené vyššie sú prítomné v rekonštituovatelnom práškovom- preparáte podľa vynálezu v celkovom množstve zhruba 30% až zhruba 90%, prednostne zhruba 40% až zhruba 85%, a prednostnejšie zhruba 50% až zhruba 80% váhy preparátu.
Pufrovacia látka, ktorá je prítomná v množstve zhruba 5% až zhruba 60%, prednostne zhruba 10% až zhruba 60%, a prednostnejšie zhruba 20% až zhruba 50% váhy preparátu, je typicky prevažujúcou excipientnou zložkou. V jednej forme vynálezu sa rekonštituovatelný práškový preparát skladá v podstate z terapeutickej látky a pufrovacej látky.
Pufrovacia látka je vybraná, aby zaistila pH preparátu po rekonštitúcii vo fyziologicky prijateľnom objeme parenterálne prijateľnej solventnej tekutiny, ktorá (a) je parenterálne prijateľná, (b) je konzistentná s terapeutickou látkou, ktorá je celkom v roztoku v solventnej tekutine, a (c) poskytuje médium, kde terapeutická látka vykazuje prijateľnú chemickú stabilitu po aspoň zhruba jednu hodinu po rekonštitúcii. Vhodné pufrovacie látky môžu byť pre ilustráciu vybrané zo skupiny obsahujúcej sodné a draselné fosfáty, sodné a draselné citráty, mono-, di- a trietanolaminy, 2-amino -2(hydroxymetyl) -1,3- propanediol (trometamín), atď. a ich zmesi. Prednostné pufrovacie látky sú dibázické sodné a draselné fosfáty a trometamín. Obzvlášť prednostná pufrovacia látka je dibázický sodný fosfát, obzvlášť dibázický sodný fosfát bezvodý, heptahydrát, dodekahydrát, atď.
V jednej forme vynálezu, je pH preparátu po rekonštitúcii zhruba 7 až zhruba 9, prednostne zhruba 7.5 až zhruba 8.5, obzvlášť zhruba 8. Pokial je to požadované, môže byť pH upravené pridaním do preparátu naviac k pufrovacej látke, malého množstva kyseliny, obzvlášť kyseliny fosforečnej, a/alebo zásady, obzvlášť hydroxidu sodného.
Ak sú prítomné excipientné látky iné ako je pufrovacia látka, netvoria viac ako zhruba 10%, prednostne nie viac ako zhruba 5%, váhy preparátu pred rekonštitúciou. Termín excipientná látka tu zahrnuje všetky non-terapeuticky aktívne zložky preparátu s výnimkou vody. V jednej forme vynálezu nie sú významne prítomné iné excipientné látky ako je pufrovacia látka.
Prekvapivo bolo zistené, že je dôležité začleniť do preparátu nie viac ako zhruba 10% váhy, prednostne nie viac ako zhruba 5% váhy, najprednostnejšie významne žiadne množstvo, zložky bežne použitej ako látky zvyšujúce objem v rekonštituovatelných parenterálnych prípravkoch, iné ako sú pufrovacie látky. Obzvlášť široko používaná látka zvyšujúca objem mannitol je prednostne vyradená z preparátu, alebo ak je začlenená, je prítomná v nie väčšej koncentrácii ako zhruba 10%, prednostne nie väčšej ako zhruba 5% váhy preparátu. Podlá predkladaného vynálezu sa domnieva, že minimalizáciou množstva, alebo úplným vylúčením takých látok zväčšujúcich objem, obzvlášť mannitolu, ako zložiek preparátu môže byť zaistená prijateľná chemická stabilita terapeutickej látky.
Volitelne môže byť v konzervačných látok až ilustračné konzervačné preparáte .jedna alebo viac do zhruba 0.5% váhy. Vhodné látky zahrnujú . metylparabén, propylparabén, fenol a benzylalkohol,
Rekonštituovateľný práškový preparát podľa vynálezu prednostne obsahuje menej ako zhruba 5%, prednostnejšie menej ako zhruba 2%, a najprednostnejšie menej ako zhruba
1% váhy vody. Typicky je obsah vody zhruba 0.5% až zhruba 1 % váhy. Je obzvlášť dôležité udržať množstvo vody na takej nízkej úrovni, kde má terapeutická látka tendenciu sa degradovať alebo premieňať na menej rozpustnú formu v prítomnosti vody. Práškové preparáty podlá vynálezu vykazujú prijateľnú chemickú stabilitu terapeutickej látky pre aspoň zhruba 30 dní prednostne aspoň zhruba 6 mesiacov najprednostne j.šie aspoň zhruba 2 roky, ak sú skladované pri izbovej teplote (zhruba 20-25°C) v utesnenej vialke.
Prijateľná chemická stabilita tu znamená, že preparát za definované časové obdobie (napr. zhruba 30 dní, zhruba 6 mesiacov alebo zhruba 2 roky), prejde štandardným testom na chemickú čistotu terapeutickej látky, napríklad ako môže byť vyžadované pre schválenie regulačnými orgány. Príkladom takého testu je pravidlo 5% celkom, 1% jednej nečistoty, kde prípravok kandidátneho lieku nesmie obsahovať viac ako 5% celkom nečistôt, a nie viac ako 1% akejkoľvek jednej nečistoty.
Kde je terapeutickou látkou parecoxib, obzvlášť vo forme parecoxibu sodného, môže dôjsť v preparáte za určitý čas k čiastočnej konverzii na valdecoxib. Pretože valdecoxib je sám terapeuticky aktívny ako selektívny COX2 inhibítor (terapeutická účinnosť parecoxibu je skutočne závislá na konverzii v tele na valdecoxib), taká konverzia nevedie k strate terapeutického účinku. Pretože však má valdecoxib extrémne nízku rozpustnosť vo vode, je žiadúce minimalizovať túto konverziu pred rekonštitúciou, takže je zaistená kompletná dizolúcia terapeutickej látky. Prítomnosť partikulárnych látok, ktorá by mohla byť následkom prítomnosti významných množstiev vadecoxibu, je všeobecne nežiaduca v roztoku zamýšľanom pre parenterálne podanie.
Prekvapivo bolo zistené, že konverzia parecoxibu na valdecoxib v rekonštituovatelnom práškovom preparáte môže byť výrazne znížená znížením, alebo prednostne, elimináciou z látok zvyšujúcich objem, ako je napríklad mannitol. Toto je ilustrované v Príkladoch 1 a 2 uvedených nižšie. Preparáty podlá vynálezu, nemajúce viac ako 10% váhy excipientných látok iných ako látok pufrovacích, vykazujú velmi vysoký stupeň chemickej stability parecoxibu, ako je uvedené v Príklade 1, zatiaľ čo preparáty majúce vysoké koncentrácie excipientných látok iných ako látek pufrovacích, vykazujú väčší stupeň konverzie parecoxibu do valdecoxibu, ako je uvedené v Príklade 2.
Preparát obsahujúci injekčný roztok pripravený rekonštitúciou práškového preparátu, ako je tu poskytnutý v parenterálne prijateľnom rozpúšťadle, prednostne vodnom rozpúšťadle, je ďalšou formou predkladaného vynálezu. V takom roztokovom preparáte môže mať terapeutická látka obmedzenú chemickú · stabilitu, a v tomto prípade je prednostné rekonštituovať preparát počas krátkeho časového obdobia pred podaním, napríklad počas jednej hodiny. V iných prípadoch môže terapeutická látka vykazovať relatívne vysoký stupeň chemickej stability v roztoku, a v týchto prípadoch nie je kritické podať preparát v krátkom časovom období po rekonštitúcii.
Kde je terapeutická látka parecoxib, obzvlášť vo forme parecoxibu sodného, môže časom dôjsť na čiastočnú konverziu na vysoko nerozpustný valdecoxib vedúci k tvorbe pevných partikulárnych látok. Ako je uvedené vyššie, je prítomnosť pevných partikulárnych látok v injekčných prípravoch všeobecne nežiadúca; preto v konkrétnom prípade preparátov podlá vynálezu s parecoxibom sú injekčné roztoky prednostne podávané počas krátkeho časového obdobia, napríklad počas zhruba jednej hodiny po rekonštitúcii.
Stupeň konverzie parecoxibu na valdecoxib vo vodnom médiu môže byť výrazne znížený udržiavaním média pri pH zhruba 7 alebo vyššom.
Vodná rozpustnosť parecoxibu sodného samotného je naviac silne ovplyvnená hodnotou pH. Napríklad rovnovážna rozpustnosť pri 20°C stúpa z 1.0 mg/ml pri pH 7.3 na 18 mg/ml pri pH 7.8 a na 220 mg/ml pri pH . 8.2. Supersaturované roztoky parecoxibu sodného môžu byť tiež pripravené v ovela vyšších koncentráciách. Prednostné pH rozmedzie poskytujúce fyziologickú prijateľnosť, dobrú krátkodobú chemickú stabilitu a dobrú rozpustnosť parecoxibu sodného je zhruba 7.5 až zhruba 8.5, prednostnejšie zhruba 7.8 až zhruba 8.2, obzvlášť zhruba 8.0.
K rekonštitúcii práškového preparátu podlá vynálezu môžu byť použité, akékoľvek parenterálne prijateľné solventné tekutiny. Voda pre injekcie môže byť vhodná, ale všeobecne poskytuje hypotonický roztok. Z tohoto dôvodu je všeobecne preferované používanie vodnej tekutiny obsahujúcej soluty, ako sú napríklad dextróza alebo chlorid sodný. Vhodné sú, pre ilustráciu, 0,9% injekčný chlorid sodný injekcie USP, bacteriostatický 0.9% injekčný chlorid sodný USP, 5% injekčná dextróza USP, a 5% dextróza a 0.45% injekčný chlorid sodný USP. Injekčný Ringer laktát USP je menej vhodný, aspoň pre prípad, kde terapeutickou látkou je parecoxib sodný, kde je tendencia vzniku kryštálov.
Vhodný objem solventnej tekutiny pre rekonštitúciu závisí od veku a telesnej hmotnosti jedinca, rozpustnosti a dávkovacieho množstva terapeutickej, látky a iných faktorov, ale je všeobecne zhruba 0.25 ml až zhruba 5 ml, prednostne zhruba 0.5 ml až zhruba 2 ml. Obzvlášť v prípade parecoxibu sodného môže byť 20 mg dávka všeobecne pohodlne rekonštituovaná v zhruba 1 ml akejkoľvek vyššie uvedenej solventnej tekutiny, zatiaľ čo pre 40 mg dávku je všeobecne vhodný 2 ml objem solventnej tekutiny.
Práškový preparát podľa vynálezu má prednostne dostatočnú pórovitosť, aby umožnil dostatočne rýchle rozpustenie terapeutickej látky po rekonštitúcii v solventnej tekutine. Vysoký stupeň pórovitosti je možné získať za použitia postupu prípravy prášku popísaného nižšie. Taký postup je ďalšou formou predkladaného vynálezu a je popísaný tu obzvlášť pre parecoxib sodný a heptahydrát dibázickeho fosfátu sodného. Bude však rozumené, že postup môže byť v zhode s vynálezom snadno prispôsobený na iné terapeutické a/alebo iné pufrovacie látky.
V tomto postupe sú parecoxib sodný a heptahydrát dibázického fosfátu sodného ako pufrovacie látky rozpustené vo vode za vzniku vodného roztoku. Ako rozpúšťadlo je použitá prednostne voda pre injekcie. Parecoxib sodný a pufrovacia látka sú prítomné v roztoku v koncentráciách relatívnych voči sebe, ktoré sú v zhode s požadovanými relatívnymi koncentráciami týchto zložiek vo finálnom preparáte. Absolútne koncentrácie týchto zložiek nie sú kritické, avšak v záujme účinnosti postupu je všeobecne preferované, aby koncentrácia parecoxibu sodného bola taká vysoká, aby bolo možné ho pohodlne pripraviť bez rizika presiahnutia jeho rozpustnosti. Pokiaľ je to požadované, môžu byť pridané v tomto kroku iné zložky prípravku. Poradie pridania nie je kritické, ale je velmi preferované pridávať parecoxib sodný nakoniec, aby sa zaistilo rýchle rozpustenie.
Roztok je voliteľne, ale prednostne, sterilizovaný, napríklad filtráciou prostredníctvom jedného alebo· viac sterilizačných filtrov, a roztok je potom odmeraný do jednej alebo viacerých vialiék. Do každej vialky je odmeraný objem roztoku majúci požadované jednotkové dávkovacie množstvo parecoxibu sodného. Na vialkách sú umístené lyofilizačné zátky majúce otvor pre sublimáciu. Vialky a zátky sú prednostne sterilné a plnenie je uskutočňované za aseptických podmienok.
Zazátkované vialky sú potom umiestnené v lyofilizačnej komore a obsahy vialiek sú lyofilizované, prednostne v trojfázovom cykle.
V prvej fáze lyofilizačného cyklu je roztok v každej vialke zamrazený pod teplotu skelného prechodu roztoku. Pre preparáty vynález obsahujúci parecoxib sodný a dibázický sodný fosfát je teplota skelného prechodu zhruba -20°C. Teplota skelného prechodu môže byť meraná akoukoľvek technikou známou v obore, napríklad použitím lyofilizačného mikroskopu alebo meraním elektrickej rezistencie. Vhodná teplota pre túto zamrazovaciu fázu je typicky zhruba -30°C až zhruba -60°C, obzvlášť zhruba 40°C až zhruba -50°C. Teplota je postupne znížená z izbovej teploty na požadovanú zamrazujúcu teplotu, typicky za zhruba 1 až zhruba 5 hodín, typickejšie za zhruba 2 až zhruba 4 hodín. Teplota je potom udržiavaná pri zamrazujúcej teplote, typicky po dobu zhruba 0.5 až zhruba . 24 hodín, typickejšie zhruba 0.75 až zhruba 3 hodín.
V zamrazovacej fáze prednostného lyofilizačného postupu je teplota najprv znížená z izbovej teploty na zhruba -20°C dosť rýchlo, napríklad za zhruba 0.25 až zhruba 1 hodinu, prednostnejšie za zhruba 0.5 až zhruba 0.75 hodiny. Teplota je potom postupne znížená zo zhruba -20°C na zhruba -30°C, napr. za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, prednostnejšie za zhruba 1.5 až zhruba 3 hodiny. Bez teoretického uvažovania sa mienie že toto postupné znižovanie teploty zaisťuje, že roztok kompletne zmrzne.
Teplota je potom dosť rýchlo znížená zo zhruba -30°C na finálnu zamrazujúcu teplotu, prednostne zhruba na -40°C, napr. za zhruba 0.1 až zhruba 1 hodinu, prednostnejšie za zhruba 0.25 až zhruba 0.5 hodiny. Bolo zistené, že kroková zamražovací??? fáza, ako je tu popísaná, poskytuje finálny lyofilizovaný produkt, ktorý je v pevnom stave bez tvorby trhlín.
V druhej fáze lyofilizačného cyklu je vymrazovanie uskutočnené pod vákuom v lyofilizačnej komore. Táto fáza je tu popísaná ako fáza primárneho vysúšania.
Všeobecne je vhodné vákuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg (zhruba 25 až zhruba 500 millitorov), prednostne zhruba 50 až zhruba 300 um Hg. Počas primárnej vysúšacej fázy je teplota postupne zvýšená, volitelne v štádiách odelených periódami, keď je teplota udržiavaná ako konštantná. Prednostne je vákuum udržiavaná prúdom dusíka. Počas tejto fázy sublimuje lad zo zmrznutého roztoku a vytvára sa čiastočne vysušená sedlina.
V primárnej vysúšacej fáze prednostního lyofilizačného postupu je teplota najprv zvýšená zo zamrazovacej teploty napr. zo zhruba -40°C na zhruba 0°C za zhruba 1 až zhruba 5 hodín, prednostne zo zhruba 2 do zhruba 4 hodín, potom je udržiavaná pri zhruba Q°C po dlhší čas, napríklad zhruba 6 až zhruba 12 hodín, prednostne zhruba 8 až zhruba 10 hodín. Prednostne je použité počas primárnej vysúšacej fázy vákuum zhruba 150 až zhruba 300 um Hg.
V tretej fáze lyofilizačného cyklu je pod vákuom dokončené vysúšanie. Táto fáza je popísaná tu ako sekundárna vysúšacia fáza. Opäť je všeobecne vhodné vákuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg, prednostne zhruba 50 až zhruba 300 um Hg, prednostne udržiavané pod prúdom dusíka. Teplota je počas sekundárnej vysúšacej fázy zvýšená prednostne nad izbovú teplotu, napríklad na zhruba 40°C, aby sa odstránila zostávajúca vlhkosť a bol poskytnutý prášok majúci obsah vlhkosti menší ako zhruba 5%, prednostne menej ako zhruba 2%, prednostnejšie menej ako zhruba 1% váhy.
V sekundárnej vysúšacej fáze prednostného lyofilizačného postupu je teplota najprv zvýšená zo zhruba 0°C na zhruba 40°C za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, prednostne zo zhruba
1.5 až zhruba 3 hodiny, a potom je udržiavaná pri zhruba 40°C po dobu zhruba 3 až zhruba 12 hodín, prednostne zhruba 4 až zhruba 8 hodín. Prednostne je počas sekundárnej vysúšacej fázy použité vákuum zhruba 150 až zhruba 300 um Hg. Voliteľne je počas poslednej časti sekundárnej vysúšacej fázy, zatial čo teplota je udržiavaná pri zhruba 40°C, vákuum zníženo na zhruba 25 až zhruba 75 um Hg.
Celková doba lyofilizačného cyklu je typicky zhruba 18 až zhruba 36 hodín. Zvýšenie doby cyklu všeobecne nezhoršuje kvalitu hotového produktu, ale zvyšuje cenu postupu. Najlepšia kombinácia kombinace kvality produktu a ekonomiky postupu môže byť zistená rutinným testováním na
Yl základe tu prezentovaných informácií a bude sa líšiť v závislosti od niekoľkých faktorov, ktoré všeobecne zahrnujú konkrétne použité lyofilizačné zariadenia, presný preparát a koncentráciu zložiek v roztoku, ktorý je lyofilizovaný, vybranú terapeutickú a pufrovaciu látku, atď., avšak ako vhodná je doba cyklu zhruba 18 až zhruba 24 hodín. V prípade preparátov s parecoxibom sodným majúcich dibázický sodný .fosfát ako pufrovaciu látku, bolo zistené, že krátenie doby cyklu významne pod zhruba 18 hodín, napríklad na 16.5 hodín, vedie k zvýšenému výskytu zhrútenia hotového produktu, čo neprispieva na jeho požadované rozpustenie po rekonštitúcii.
Po ukončení lyofilizačného cyklu je vákuum uvoľnené a teplota sa vracia na teplotu izbovú. Vialky sú potom uzatvorené a utesnené, aby. sa zabránilo reabsorpcii vlhkosti z atmosféry a udržala sa sterilita.
Ďalšou formou predkladaného vynálezu je prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku, prednostne sklenenú vialku, majúcu vo vnútri práškový preparát tu poskytnutý v dávkovacom množstve a za sterilných podmienok. V špeciálnej forme vynálezu je poskytnutý taký prvok výroby, ktorý je pripravený postupem popsaným výše. Vialka má prednostne dostatečnú kapacitu pre rekonstitúciu preparátu in situ. Všeobecne ako vhodná je kapacita -zhruba 1 ml až zhruba 10 ml, prednostne zhruba 2 ml až zhruba 5 ml.
Termín vialka je tu použitý pre označenie malej nádobky, majúcej uzáver, ktorý je vhodný pre zabalenie dávkovacieho množstva rekonštituovatelného prášku prednostne za sterilných podmienok. Bude rozumené, že ekvivalentné formy balenia, ako sú napríklad ampule, injekčné striekačky na jedno použitie a náplne injekčných striekačok, sú zahrnuté touto formou vynálezu.
Volitelne môže vialka obsahovať dva kompartmenty, jeden obsahujúci rekonštituovatelný prášok- a jeden obsahujúci solventnú tekutinu v množstve dostatočnom pre rozpustenie prášku. V takej vialke sú medzi sebou oba kompartmenty spojené otvorom, kde môže byť uzáver na zabránenie kontaktu prášku a solventnej tekutiny do doby, ako je vialka pripravená na použitie. Pri použití je tekutina privedená do kontaktu 's práškom 'uvoľnením alebo punkciou uzáveru akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad zariadením, ako je napríklad hrot, ktorý vyvíja tlak alebo vedie ihlu cez uzáver. Príklady takých multi-kompartmentových vialiek zahrnujú duálnu-komorovú náplň pre injekčnú striekačku a duálnu-komorovú vialku, ako je napríklad vialka dostupná pod obchodným menom Act-O-Vial® spoločnosti Farmacia Corporation.
Jednotkové dávkovacie množstvo práškového preparátu podľa vynálezu vhodné pre prípravu alebo umiestnenie vo vialke za vzniku prvku výroby vynálezu, je množstvo, ktoré obsahuje dostatok terapeutickej látky na zaistenie terapeutického prospechu po parenterálnom podaní jedincovi trpiacemu ochorením alebo poruchou sprostredkovanou COX-2. Napríklad v prípade preparátu s parecoxibom sodným podľa vynálezu, je jednotkové dávkovacie množstvo všeobecne množstvo obsahujúce zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostne zhruba 5 mg až zhruba 120 mg a prednostnejšie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, obzvlášť zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg parecoxibu. Kde je terapeutická látka iná ako parecoxib, je vhodné jednotkové dávkovacie množstvo také množstvo, ktoré je terapeuticky ekvivalentné parecoxibu v dávkovacích rozmedziach uvedených vyššie.
Preparáty podľa vynálezu sú užitočné pri liečení a prevencii velmi širokého radu porúch sprostredkovaných COX-2 zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na poruchy charakterizované zápalom, bolesťou a/alebo horúčkou. Také preparáty sú obzvlášť užitočné ako protizápalové látky, ako napríklad pri liečbe artritis, s ďalším prospechom spočívajúcim v signifikantne menšom počte ' škodlivých vedľajších účinkov, ako majú preparáty konvenčných NSAID, ktoré nie sú selektívne ku COX-2 oproti COX-1. Preparáty podlá vynálezu majú v porovnaní s preparátmi konvenčných NSAID obzvlášť znížený potenciál gastrointestinálnej toxicity a iritácie zahrnujúcich ulcerácie a krvácanie hornej části gastrointestinálneho traktu. Preparáty podľa vynálezu sú teda najmä užitočné, ako alternatíva ku konvenčným NSAID, kde také NSAID sú kontraindikováné, napríklad u pacientov s peptickými vredami, gastritis, regionálnou enteritis, ulceróznou kolitis, diverticulitis alebo s recurentnými gastrointestinálnymi lézami; gastrointestinálnym krvácaním, koagulačnými poruchami zahrnujúcimi anémiu, ako sú napríklad hypoprotrombinémia, hemofília alebo iné krvácivé problémy; choroby obličiek; alebo u pacientov pred chirurgickým ' výkonom alebo u pacientov užívajúcich antikoagulačné lieky.
Zamýšľané preparáty sú užitočné na liečenie celého radu artritických ochorení zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na revmatoidnú artritis, spondyloartropatia, artritis pri dne, osteoartrózu, systémový lupus erytematosus a juvenilní artritis.
Také preparáty sú užitočné pri liečení astmy, bronc.hitis, menštruálnych kŕčov, predčasného pôrodu, tendinitis, bursitis, alergickej neuritis, cytomegalovírusovej infekcie, apoptózy zahrnujúcej HlV-indukovanú apoptózu, lumbago, chorôb pečene zahrnujúcich hepatitis, ochorenie kože, ako sú napríklad psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitis a poškodenie ultrafialovým žiarením zahrnujúcim sunburn a pooperačný zápal zahrnujúci zápal po očných chirurgických zákrokoch, ako sú napríklad operácie katarakty alebo refraktívne operácie.
Také preparáty sú užitočné k liečbe gastrointestinálnych chorôb, ako sú napríklad idiopatické črevné zápaly, Crohnova choroba, gastritis, syndróm časti hrubého čreva a ulcerózna kolitis.
Také preparáty sú užitočné v liečbe zápalu pri takých chorobách, ako sú bolesti hlavy pri migréne, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, skleroderma, revmatická horúčka, diabetes typ I, choroby neuromuskulárneho spojenia zahrnujúce, myasténiu gravis, choroby bielej hmoty zahrnujúce roztrúsenú . sklerózu, sarkoidózu, nefrotický syndróm, Behcetúv syndróm, polymyositis, gingivitis, nefritis, hypersensitivitu, otoky vyskytujúce sa po zraneniach zahrnujúcich otok mozgu, myokardiálnu ischémiu, a podobne.
Také preparáty sú užitočné v liečbe očných chorôb zahrnujúcich bez obmedzenia zápalové ochorenia, ako sú napríklad endofthalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, cyklitis, choroiditis, keratitis, konjunctivitis a blefaritis, zápalové ochorenia viac ako jednej časti oka, napr. retinochoroiditis, iridocyklochoroiditis (tiež známa keratokonj unctivitis, blefarokonjunctivitis, iridocyklitis, ako uveitis), atď. ; iné retinopatie sprostredkované COX-2 zahrnujúce diabetickú retinopatiu; okulárnu fotofóbiu; akútnu traumu akéhokoľvek tkaniva oka zahrnujúcu postchirurgickú traumu, napr. po chirurgii katarakty alebo transplantácii rohovky; pookulárne zápaly; intraoperační mióza; rejekcia štepu rohovky; okulárne, napríklad retinálne, neovaskularizácie zahrnujúce neovaskularizácie po poranení alebo infekcii; makulárne degenerácie; cystoidný makulárny edém; retrolentálne fibropiázie; neovaskulárny glaukóm a okulárne bolesti.
Také preparáty sú užitočné v liečbe plucných zápalov, ako sú napríklad zápaly združené s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou a chorôb združených s resorpciou kostí, ako sú napríklad choroby združené s osteoporózou.
Také preparáty sú užitočné pre liečbu určitých ochorení centrálneho nervového systému, ako sú napríklad kortikálna demencia zahrnujúca Alzheimerovu chorobu, neurodegeneráciu, poškodenie centrálneho nervového systému v dôsledku mozgovej mŕtvice, ischémie a traumy. Termím liečba v prezentovanom kontexte zahrnuje parciálnu alebo celkovú inhibíciu demencie zahrnujúcu Alzheimerovu chorobu, vaskulárnu demenciu, multi-inŕarktovú demenciu,· pre-senilnú demenciu, alkoholickú demenciu a senilnú demenciu.
Také preparáty sú užitočné v liečbe alergickej rhinitis, syndrómu dychovej nedostatočnosti, syndrómu endotoxinového šoku a chorôb pečene.
Také preparáty sú užitočné v liečbe bolestí zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na pooperačné bolesti, bolesti zubov, svalov, bolestí pri nádorových ochoreniach. Také preparáty sú užitočné napríklad pre zmiernenie bolestí, horúčky a zápalov pri celom rade chorôb zahrnujúcich revmatickú horúčku, chrípku a iné vírusové infekcie zahrnujúce bežné nachladenia, bolesti krížov a krku, dysmenorheu, bolesti hlavy, zubov, zvrknutie natiahnutie, myositis, neuralgiu, synovitis, artritis zahrnujúci revmatoidnú artritis, degeneratívne choroby kĺbov (osteoartrózy), dnu a ankylosujúci spondylitis, bursitis, popáleniny a traumy po chirurgických a dentálnych výkonoch.
Také preparáty sú užitočné pre liečbu a prevenciu zápalových kardiovaskulárnych ochorení, zahrnujúcich vaskulárne choroby, choroby koronárnych tepien, aneuryzma, vaskulárnu rejekciu, artériosklerózu, aterosklerózu zahrnujúcu aterosklerózu srdcového transplantátu, infarkt myokardu, embóliu, mozgovú mŕtvicu, trombózu zahrnujúcu žilnú trombózu, angínu zahrnujúcu nestabilní angínu, zápal koronárneho plátu, zápal vyvolaný baktériami zahrnujúci zápal vyvolaný chlamýdiami, zápal vyvolaný vírusami a zápal združený s chirurgickými postupmi, ako sú napríklad vaskulárne štepy zahrnujúce premostenie koronárnych tepien, revaskularizačné postupy zahrnujúce angioplastiku, umiestenie stentu, endarterektómiu alebo iné invazívne postupy zahrnujúce tepny, žily a kapiláry.
Také preparáty sú užitočné pri liečbe chorôb združených s angiogenéziou u jedinca, napríklad inhibujú angiogenéziu nádorov. Také preparáty sú užitočné v liečbe neoplázií zahrnujúcich metastázy; oftalmologických chorôb, ako sú napríklad rejekcie štepu rohovky, okulárne neovaskularizácie, retinální neovaskularizácie zahrnujúce neovaskularizácie po poranení alebo infekcii, diabetická retinopatie,' makulárna degenerácia, retrolentálna fibroplázia a neovaskulárny glaukóm; ulceratívnych chorôb, ako sú napríklad vredy žalúdka; patologických, ale nemaligných ochorení, ako sú napríklad hemangiómy zahrnujúce infantilné hemangiómy, angiofibróm nasofaryngu a avaskulárna nekróza kosti a choroby ženského reprodukčného systému, ako je napríklad endometrióza.
Také preparáty sú užitočné v prevencii a liečbe benigných a maligných nádorov a neoplasií zahrnujúcich rakovinu, ako sú napríklad kolorektálny karcinóm, nádory mozgu, kostí, neoplázií odvodených od epiteliálnych buniek (epiteliálny karcinóm) ako je napríklad karcinóm z bazálnych buniek, adenokarcinóm, gastrointestinálne nádory, ako sú napríklad nádory na perách nádory dutiny ústnej, nádory pažeráka, nádory tenkého čreva, nádory žalúdka, nádory hrubého čreva, nádory pečene, nádory žlčníka, nádory pankreatu, nádory vaječníkov, nádory hrdla deložného, nádory pľúc, nádory prsníka, nádory kože, ako sú napríklad nádory ze skvamóznych buniek a bazálnych buniek, nádory prostaty, karcinómy obličkových buniek, a iné známe nádory, ktoré ovplyvňujú epiteliálne bunky v tele. Neoplázie, pre ktoré sú preparáty podlá vynálezu zamýšľané ako najmä užitočné, sú gastrointestinálne nádory, Barrettov pažeráka, nádory pečene, nádory žlčníka, nádory pankreatu, nádory vaječníkov, nádory prostaty, nádory hrdla deložného, nádory plúc, nádory prsníka, nádory kože. Také preparáty môžu tiež byť použité na liečenie fibrózy, ktorá sa vyskytuje pri radiačnej liečbe. Také preparáty môžu byť použité na liečenie jedincov majúcich adenomatózne polypy zahrnujúce jedicov s familiálnou adenomatóznou polypósou (FAP). Naviac môžu byť také preparáty použité k prevencii tvorby polypov u jedincov s rizikom FAP.
Takóvé preparáty inhibujú kontrakcie hladkého svalstva indukované prostanoidmi prostredníctvom inhibície syntézy kontraktiIných prostai liečbe dysmenorhey, eosinofilných ochorení kostnej straty najmä liečbu osteoporózy), a oidov a teda môžu byť predčasného pôrodu, Môžu byť tiež použité u postmenopauzálnych re liečbu glaukómu.
použité pri astmy a pre zníženie žien (t.j.
Prednostné použitie pre preparáty podľa vynálezu je pre liečbu revmatoidnej artritis a osteoartrózy, pre liečbu bolestí všeobecne (najmä pochirurgickej bolesti dutiny ústnej, všeobecne pooperačnej bolesti, bolestí po ortopedických chirurgických výkonoch a akútnych vzplanutiach osteoartrózy), na liečenie Alzheimerovej choroby, a pre chemoprevenciu nádorov hrubého čreva.
Okrem toho, že sú užitočné pre humánne liečenie, sú preparáty podľa vynálezu užitočné pre veterinárnu liečbu domácich zvierat, exotických zvierat, farmárskych zvierat, a podobne, najmä cicavcov. Konkrétnejšie sú preparáty podľa vynálezu užitočné pre liečbu porúch sprostredkovaných COX-2 u koní, psov a mačiek.
Predkladaný vynález je ďalej zameraný na terapeutický spôsob liečby chorôb alebo porúch, kde je indikovaná liečba COX-2 inhibitormi, tento spôsob zahrnuje parenterálne podanie, rekonštituovaného preparátu podľa vynálezu jedincovi, ktorý túto liečbu potrebuje. Dávkovací režim na zabránenie, uľahčenie alebo zmiernenie chorôb alebo porúch prednostnej' zodpovedá liečbe jedenkrát alebo dvakrát denne, ale môže byť modifikovaný v zhode s celým radom faktorov. Títo faktory zahrnujú typ, vek, váhu, pohlavie, diétu a zdravotní stav jedinca a charakter a závažnosť choroby. Dávkovací režim skutočné použitý sa teda môže široko líšiť a môže sa preto odchyľovať od prednostných dávkovacích režimov uvedených vyššie.
Úvodná liečba môže byť zahájená s dávkovacím režimom uvedeným vyššie. V liečbe je všeobecne pokračované, pokiaľ je to nevyhnutné, po dobu niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov, a že dôjde ku kontrole choroby alebo poruchy alebo jej eliminácii. Jedinci podstupujúci liečbu rekonštituovaným preparátom podľa vynálezu môžu byť rutinné monitorovaní akýmkoľvek spôsobom dobre známym v obore za účelom určenia účinnosti liečby. Kontinuálna analýza dát z takej monitorácie umožňuje modifikáciu liečebného režimu počas terapie, takže sú podávané optimálne účinné dávky v akomkoľvek čase, a môže byť určené trvanie liečby.. Týmto spôsobom môže byť v priebehu liečby racionálne modifikovaný liečebný režim a dávkovacia schéma, takže je podávané najmenšie množstvo preparátu vykazujúce uspokojivú účinnosť, a v podávaní je pokračovaní iba tak dlho, ako je nevyhnutné k úspešnej liečbe choroby alebo poruchy.
Termín parenterálne podanie tu zahrnuje injekciu a/alebo infúziu preparátu do alebo cez kožu jedinca a zahrnuje intradermálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intramedulšrne, intraartikulárne, intrasynoviálne, intraspinálne, intratekálne a íntrakardiálne podanie.· Pre také podanie môže byť použité akékoľvek známe zariadenie užitočné pre parenterálnu injekciu alebo infúziu liekov.
Bolo zistené, že ak sa parecoxib. podá človeku parenterálne, je rýchlo a kompletne konvertovaný na valdecoxib. Prekvapivo je preto, dokonca i tam, kde je požadovaný rýchly začiatok terapeutického účinku, terapeuticky účinná, dávka parecoxibu, napríklad vo forme parecoxibu sodného, rovnaká ako je terapeuticky účinná dávka valdecoxibu podávaného perorálne. Termín rovnaké v tomto kontextu znamená rovnaké molárne množstvo alebo absolútne množstvo (t.j. váhovo) . Na základe molekulových hmotností vedie kompletná konverzia 1 mg parecoxibu na vznik zhruba 0.85 mg valdecoxibu. Pre praktické účely nie je velkou chybou považovať 1 mg parecoxibu za ekvivalentné mg valdecoxibu.
Podlá formy predkladaného vynálezu je teda poskytnutý spôsob pre liečbu chorôb sprostredkovaných COX-2 u človeka zahrnujúci parenterálne podanie parecoxibu alebo jeho soli jedincovi v dávke parecoxibu, ktorá je rovnaká s terapeuticky účinnou dávkou valdecoxibu. Parecoxib alebo jeho sol, napríklad sodná sol, je prednostne podávaná v dennom dávkovacom množstve zhruba 1 mg až zhruba 200 mg. Prednostnejšie denné dávkovacie množstvo je zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, prédnostnejšie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, napríklad zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg parecoxibu.
V obzvlášť prekvapivom zistení ilustrovanom na Obr. 1 je konverzia parecoxibu na valdecoxib taká rýchla a kompletná, že parenterálne, napríklad intravenózne, podanie parecoxibu človeku poskytuje signifikantne skorší . vrchol koncentrácie valdecoxibu v krvnej plazme, ako ku ktorému dochádza po perorálnom podaní valdecoxibu samotného pri rovnakej dávke formy s okamžitým uvoľňovaním.
V ďalšej forme vynálezu je poskytnutý prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku, prednostne sklenenú vialku, obsahujúcu sterilný preparát, ktorý môže byť podávaný parenterálne, a ktorý obsahuje parecoxib alebo jeho sol v dávkovacom množstve parecoxibu, ktoré je rovnaké, ako je terapeuticky účinná dávka valdecoxibu. Prednostne je dávkovacie množstvo parecoxibu zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostnejšie zhruba 5 mg až. zhruba 120 mg, naj prednostnejšie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, napríklad zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg. Prednostne je parecoxib prítomný ako parecoxib sodný. Voliteíne je vialka multikompartmentová vialka,ako je popísané vyššie.
Terapeutické spôsoby podía predkladaného vynálezu ďalej zahrnujú kombináciu liečebných spôsobov s parecoxibom alebo preparátom podľa vynálezu s jedným alebo viac liekmi vybranými zo skupiny obsahujúcej okrem iného opioidy a iné analgetiká vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptorov, antagonistov Kappa receptorov, nonnarkotických (t.j. nenávykových) analgetík, inhibítorov vychytávania monoamínov, látok regulujúcich adenosín, derivátov kanabinoidov, antagonistov substancie P, antagonistov receptorov pre neurokinín-1 a blokátorov sodíkových kanálov. Prednostná kombinácia liečebných postupov zahrnuje použitie preparátu podía vynálezu s jednou alebo viac zlúčeninami vybranými zo skupiny obsahujúcej aceclofenac, acemetacín, e-acetamidokaprónovú kyselinu, · acetaminofén, acetaminosalol, acetanilid, acetylsälícylovú 'kyselinu (aspirín), S-adenosylmetionín, alclofenac, alfentanil, allylprodín, alminoprofén, aloxiprín, alfaprodín, alumínum bis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlórtenoxazín, 3-amino-4-hydroxymáselnú
2-amino-4-picolín, aminopropylón, aminopyrín, amónium salicylát, ampiroxicam, amtolmetín antipyrín, antipyrín salicylát, bendazac, benorylát, benoxaprofén, benzpiperylón, benzydamín, benzylmorfín, bermoprofén, bezitramid, α-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilid, kyselinu, amixetrín, guacil, anileridín, antrafenín, apazón, kalcium karprofén, acetát 5-bromosalicylovej kyseliny, bromosaligenín, bucetín, bucloxovú ' kyselinu, bucolóm, bufexamac, bumadizón, buprenorfin, butacetín, butibufén, butofanol, acetylsalicylát, karbamazepín, karbifén, karsalám, chlórobutanol, chlorthenoxazín, cholín salicylát, cinchofén, cinmetacín, ciramádol, clidanac, clometacín, clonitazén, clonixín, clopirac, olove, kodeín, kodeín metyl bromid, kodeín fosfát, kodeín sulfát, cropropamid, crotetamid, desomorfín, dexoxadrol, dextromoramid, dezocín, diampromid, diclofenac sodný, difenamizol, difenpiramid, diflunísal, dihydrokodeín, dihydrokodeinon enolacetát, dihydromorfín, dihydroxyalumínium acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetyltiambutén, dioxafetyl butyrát, dipipanón, diprocetyl, dipyrón, ditazol, emorfazón, enfenamovú kyselinu, epirizol, etersalát, etenzamid, etoheptazín, etylmetyltiambutén, etylmorfín, etodolac, etonitazén, eugenol, felbinac, fenbufén, i
kyselinu, fendosal, fenoprofén, fentanyl, fepradinol, feprazón, floctafenín, flufenamovú kyselinu, flunoxaprofén, fluóreson, flupirtín, fluproquazón, flurbiprofén, fosfosal, gentisovú kyselinu, glafenín, glykolsalicylát, guaiazulén, hydrokodón, hydroxypetidín, ibufenac, ibuprofén,· ibuproxám, imidazol salicylát, indometacín, indoprofén, izofezolac, izoladol, izometadón, izonixín, izoxepac, izoxicám, ketobemidóň, ketoprofén, ketorolac, plaktofenetid, lefetamín, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lornoxicam, lôxoprofén, lyzín acetylsalicylát, acetylsalicylát, meclofenamovú kyselinu, meperidín, meptazinol, mezalamín, hydrochlórió, metotrimeprazín, metofolín, metopón, mofebutazón, droxicam, eptazocín, etoxazén, etofenamát, fenclozovú fentiazac, glucametacín, hydromorfón, magnézium mefenamovú kyselinu, metazccín, metadón metiazinovú kyselinu, pipebuzón, piroxicám, promedol, moŕezoiac, morazón, morfín, morfín hydrochlorid, morfín sulfát, morfolín salicylát, myrofín, nabumetón, nalbufín, 1-naftyl salicylát, naproxén, narcein, nefopám, nicomorfín, nifenazón, niflumovú kyselinu, nimesulid, 5'nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadón, normorfín, norpipanón, olsalazín, ópium, oxaceprol, oxametacín, oxaprozín, oxycodón, oxymorfón, oxyfenbutazón, papaveretum, paranylín, parsalmid, pentazocín, perisoxal, fenacetín, fenadoxon, fenazocín, fenazopyridín hydrochlorid, fenocol, fenoperidín, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazón, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofén, piminodín, piperylón, piprofén, pirazolac, piritramid, pranoprofén, proglumetacín, proheptazín, propacetamol, propirám, propoxyfén, propyfenazón, proquazón, protizinic kyselina, ramifenazón, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamid, salicín, salicylamid, salicylamid o-octovú kyselinu, salicylsírovú kyselinu, salsalt, salverín, simetrid,' sodný salicylát, sufentanil, sulfasalazín, sulindac, superoxid dismutázu, suprofén, suxibuzón, talniflumát, tenidap, tenoxicám, terofenamát, tetrandrin, tiazolínobutazón, tiaprofenovú kyselinu, tiaramid, tilidin, tinoridín, tolfenamovú kyselinu, tolmetín, tramadol, tropesín, viminol, xenbucín, ximoprofén, zaltoprofén a zomepirac (viď Merck Index, 12. vydanie, Therapeutic Category and Biological Äčtivity Index, editor S. Budavari (1996), str. Ther-2 až Ther-3 a Ther-12 (Analgetický (Dentálny), Analgetický (Narkotický), Analgetický (Non-narkotický) , Protizápalový (Nesteroidný)).
Najmä prednostná kombinácia liečebných postupov zahrnuje použitie parecoxibu alebo preparátu podía vynálezu s opioidnou zlúčeninou, konkrétnejšie kde opioidnou zlúčeninou je kodeín, meperidín, morfín alebo ich derivát.
Liek použitý v kombinačnej- liečbe s parecexibom alebo preparát podlá vynálezu môže byť podávaný akoukoľvek cestou, zahrnujúcou podanie parenterálne, perorá'lne, topické, atď.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ilustrujú aspekty predkladaného vynálezu, ale nie sú zamýšlané ako obmedzuj úce.
Príklad 1
Rekonštituovateľné práškové preparáty, tu identifikované ako Prípravky A-D, boli pripravené, ako je popísané nižšie, obsahujúce 5, 10, 20 a 40 mg dávkovacích množstviev parecoxibu vo forme parecoxibu sodného.
Najprv boli pripravené roztoky pre lyofilízáciu podľa zloženia uvedeného v Tabuľke 1. Roztoky A-D pre lyofilizáciu zodpovedajú príslušným Prípravkom A-D.
Tabuľka 1. Zloženie roztokov A-D pre lyofilizáciu
Zložka A B C D
parecoxib sodný (mg) 5, 30 10,58 21, IS 42,36
Dibázický fosfát sodný heptahydrát (mg) 0,67 1,34' 2,68 5,36
Kyselina fosforečná, IM Podlá potreby pre úpravu pH
Hydroxid sodný, IN Podlá potreby pre úpravu pH
Voda pro injekce USP, do (ml) j 1 , 1 1 2
Pri príprave každého vyššie uvedeného roztoku pre lyofilizáciu bol rozpustený dibázický sodný fosfát heptahydrát vo vhodnom objeme vody pre injekcie pH výsledného roztoku bolo upravené na 8.1 za použitia IM kyseliny fosforečnej . Parecoxib sodný bol rozpustený .v tomto roztoku. pH bolo kontrolované a znova upravené, pokial to bolo nutné, pomocou IM fosforečnej kyseliny alebo sodného hydroxidu a objem bol upravený na cielový objem pridaním vody za vzniku · roztoku pre lyofilizáciu. Objem každého pripraveného roztoku bol dostatočný k príprave niekoľkých jednotkových dávkovacích preparátov (1 ml alebo 2 ml roztoku na jednotkovú dávku, ako je uvedené v Tabuľke 1).
Roztok pre lyofilizáciu bol sfiltrovaný pomocou dvoch 0.2 um sterilizačných filtrov Durapore® a 1 ml alebo 2 ml roztoku bolo aseptický naplnené do 2 ml alebo 5 ml depyrogenovaných, čistých sklenených vialiek, Typ I. Plnenie bolo merané váhovo. Priemerná denzita niekoľkých šarží každého roztoku bola 1,005 g/ml. V separátnom teste nebolo zistené, že by sa parecoxib sodný viazal na sterilizačné filtre.
Vialky boli čiastočne uzatvorené sterilizovanými lyofilizačnými uzávermi (majúcimi otvor pre sublimáciu), a boli umiestnené vo vopred sterilizovanej lyofilizačnej komore a podrobené lyofilizačnému cyklu. Typický· použitý cyklus je popísaný v Tabuľke 2. Sterilný dusík bol použitý na .plnenie vrchného priestoru vialiek a na zrušenie vákua po ukončení cyklu. Vialky boli v komore plne uzatvorené.
Po vybraní z komory boli vialky okamžite utesnené hliníkovým odoberatelným tesnením nalisovaným na miesto, a boli potom uskladnené pri izbovej teplote a chránené pred svetlom.
Tabuľka 2. Typický lyofilizačný cyklus
Fáza Popis
Zamrazenie • Izbová teplota na -50°C za 1,75 hod,
udržiavaná teplota na -50°C po dobu 7 hod
Primárne' -50°C na 15°C za 1,5 hod
vysúšanie udržiavaná teplota na 15°C po dobu 2,25 hod 15°C na 45°C za 1,0 hod
udržiavaná · teplota na 45°C po dobu 16,5 hod vákuum 300 um Hg
Sekundárne 45UC na izbovú teplotu za 5,0 hod
vysúšanie vákuum 300 um Hg
Celková doba 36 hod
cyklu
Výsledné Prípravky A-D vytvorili vo vialkách dobre vyzerajúce sedliny, t.'j. bez trhlín alebo ich zhrútenia. Prášková rôntgenová difrakčná (PXRD) analýza ukázala, že sedliny boli amorfné. Dokonca i po uskladnení pri 70°C po dobu 12 týždňov, nepreukázala PXRD analýza žiadne zmeny vo fyzikálnom charaktere sedlín a neboli pozorované žiadne známky zrútenia.
Prípravky A, B a C (5, 10 a 20 mg parecoxibu) boli analyzované na obsah reziduálnej vody a ako indikátor chemickej stability na valdecoxib. HPLC analýza valdecoxibu bola uskutočnená na čerstvo pripravených vzorkoch a na vzoroch uskladnených 12 týždňov pri teplote 70°C. Dáta uvedené v Tabulke 3 ukazujú výbornú chemickú stabilitu s menej ako 0.5% valdecoxibu dokonca po 12 týždňoch skladovania pri vysokej teplote.
Tabulka 3. Stabilita Prípravkov A-C
Parameter A B C
Voda (%), čerstvá vzorka 1,6 1,4 0, 8
Valdecoxib (i), čerstvá vzorka 0,06 0,07 0, 03
Valdecoxib (%), uskladnené 12 týždňov pri teplote 70°C 0, 45 0,37 . 0,36
Prípravok D (40 mg parecoxibu) bol testovaný na reziduálny obsah vody a analyzovaný na parecoxib' a valdecoxib pomocou HPLC po čerstvej príprave a po 4, 8 a 12 týždňoch skladovania pri rôznych teplotách. Dáta uvedené v Tabulke 4 ukazujú výbornú chemickú stabilitu s menej ako 0.5% valdecoxibu dokonca po 12 týždňoch skladovania pri vysokej teplote. Percentá parecoxibu a valdecoxibu sú vyjadrené bez excipientných látok.
Tabuľka 4. Stabilita Prípravok D
Teplota a čas skladová nia
Čerstvo príprave ný
40°C, 4 týždne 40°C, 8 týždňov 40°C, 12 týždňov 55°C,4 týždne
55°C,’~8 týždňov 55°C, 12 týdnú 70°C, 4 týždne 70ĽC, 8 týždňov 70uC, 12 týždňov
Parecoxib o
p
97, 4
97,1
96,4
96, 9
96,8
96,8
95,4
97,3
96, 6
Žiadne . dáta
Valdecoxib o
o
0, 03
0,03
0,03
0,04
0,05
0,07
0,09
0,14
0,20
0,36 voda
1,00
1, 0 6
1,08
1,29
1,03
0,84
0,87
0, 90
0,77
Žiadne da'ta pH
7,9
8,0
7,8
7,8
8,0
7,8
7,9
8,0
7,
Šädné dáta
Prípravky A-C bolí rekonštituované v 1 ml a Prípravok D v 2 ml 0.9% injekčného chloridu sodného USP. Sedliny sa okamžite rozpustili.
Príklad 2
Rekonštituovatelné práškové preparáty tu identifikované ako Prípravky E-J, boli pripravené spôsobom popísaným nižšie, kde každý obsahoval 20 mg parecoxibu vo forme parecoxibu sodného. Nejprv boli pripravené· roztoky pre lyofilizáciu majúcu zloženie uvedené v Tabulke 5. Roztoky E-J pre. lyofilizáciu zodpovedajú príslušným Prípravkom EJ. Príprava roztokov a lyofilizovaných práškových preparátov bola uskutočnená postupom podobným postupu pre
Prípravky A-D v Príkladu 1.
Bude zrejmé, že každý z Prípravkov E-J obsahuje viac ako zhruba 10% excipientných zložiek iných, ako je pufrovacia látka (dibázický sodný fosfát alebo trometamín). Tieto prípravky sú tu prezentované pre komparatívne účely.
Tabuľka 5.
Zloženie roztokov E-J pr® lyofilizáciu
[Zložka F' ' G K I J
Parecoxib sodný (mg 21,18 21,18 '21,18 21,18 21,18 21,18
Dibázický fosfát sodný (mg) 2,68 2,68 2,68 2,68
Trometamín 1,2 1,2
Manitol (mg) .30 30 30 30
Glycín (mg). 13,5 13,5
Polyetylén glykol 4000 (mg) 200
Sulfobutyl-βcyklodextrín (mg) 15
Kyselina K úpravé pH
chlorovodíková,
IN
Hydroxid sodný, 1 K úprave pH
N
Voda pre injekae USP do (ml) 1 1 1 1 1 1
Prípravky E-J boli analyzované na parecoxib a valdecoxib po čerstvej príprave a po 4 týždňoch skladovania pri rôznych teplotách. Percentá parecoxibu a valdecoxibu su vyjadrené v Tabulke 6 bez excipíentných látok.
Tabuľka-6. Stabilita Pbípravkov E-J
Zložka Parecoxib (%) , čerstvo pripravený E 99,00 F 99,40 G 104,3 H 102,2 ' I 90,46 J 99,86
Parecoxib (%), 5°C, 4 týždne 95,71 · 95,76 •100,3 98,04 90,17 O *7 C*7 i 98,76
Parecoxib (%), 55°C, 4 týždne 98,79 99,00 98,37 98,03 Q 1 f J 1 • o c CO 97,4i on 00
Parecoxib (%), 70°C, 4 týždňov 87,60 98,00 82,77 92,81 O J / Jv 9 u , υ
Valdecoxib (%), čerstvo pripravený 0,19 0,17 0,25 0,26 ·. 0,16· 0,20 1 l í n i 4
• Valdecoxib (%), 5°C, 4 týždne 0,20 0,12 0,19 0,19 0 f 1 -5 π λ *5 5 Uf J-’
Valdecoxib (%), 55°C, 4 týždne 1,43 0,26 1,72 1,38 U, 4J /Ί Q C 1, 04
Valdecoxib (%), 70°C, · 4 týždne 9,03 0,89 15,08 5,26 (j t y «5 8 r O i
Je zrejmé, že prípravky E-J vykazujú horšiu chemickú stabilitu ako prípravky A-D podlá vynálezu. Prípravky F a I, ktorý každý obsahoval 30 mg manirolu naviac k dibázickému fosfátu sodnému, vykázali najväčšiu stabilitu prípravkov testovaných v tomto Príklade, ale predsa len vykázali oveľa väčší stupeň konverzie parecoxibu na valdecoxib, ako Prípravky A-D po uskladnení po dobu 4 týždňov pri 55°C alebo 70°C. Chemická stabilita Prípravkov E, G, H a J bola neprijateľne slabá.
Ďalej žiaden z prípravkov E-J nevykázal okamžité rozpustenie po rekonštitúcii. Bolo preukázané, že prípravok I, ktorý obsahoval naviac k manitolu a dibázickému fosfátu sodnému 200 mg polyetylén glycolu 4000, sa obzvlášť pomaly a ťažko rozpúšťa pri pokuse o rekonštitúciu prípravku.
Príklad 3
Koncentrácia valdecoxibu v krvnej plazme človeka bola určená vo farmakokinetickej štúdii. Pri 11 zdravých dospelých jedincoch bol podaný v jednej intravenóznej (IV) mg dávke parecoxib ako parecoxib sodný ako 1 ml bolus, alebo bola podaná perorálne 20 mg dávka valdecoxibu vo forme tablety s okamžitým uvoľňovaním s 240 ml vody. Jedinci vypili 180 ml vody jednu, dve a tri hodiny po dávke.
Koncentrácia valdecoxibu v krvnej plazme bola určená za použitia validovanej vysoko účinnej kvpaiinovej chromatografie (HPLC). Priemerná plazmatická koncentrácia valdecoxibu od 0 do 24 hodín po dávke je ukázaná na Obr.
-i
J. .
Maximálna koncentrácia valdecoxibu v krvnej plazme bola dosiahnutá skôr, pokial bol parecoxib sodný podaný intravenózne, ako keď bol valdecoxib podaný perorálne.
Príklad 4
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 24-hodinovej štúdii s paralelnými skupinami uskutočnenej s jednou dávkou a v jednom centre bola randomizovaná skupina 224 pacientov (56 v každej liečebnej skupine), ktorí potrebovali extrakciu dvoch ipsilaterálnych impaktovaných tretích molárov zahrnujúci resekciu kosti, mužov a žien vo veku 18-45 rokov tak, aby boli liečení 20 mg, 40 mg nebo 80 mg parecoxibu alebo placeba, v 4 ml objemu 0.9% chloridu sodného.
Po 30 minútach po ukončení chirurgického výkonu bola posudzovaná bolestivosť každé dve hodiny až do 24 hodín s výnimkou pacientov, ktorí si neboli vedomí bolesti. Bolesť bola posudzovaná pacientom na škále 0-3 a na gráfe reprezentovanom spojitou čiarou od žiadna bolesť do najhoršia bolesť. Záchranná medikácia bola podaná na žiadosť pacienta. Na záver plánovaného hodnotenia, alebo okamžite pred podaním záchrannej medikácie bol pacient požiadaný, aby vyhodnotil účinnosť štúdiovej medikácie na oddialenie bolestí.
Doba do podania' záchrannej medikácie (TRM) bola analyzovaná za použitia techník analýzy prežívania. Medián času do události pre každú liečebnú skupinu bol vypočítaný za použitia Kaplán-Meierovho limitného odhadu, zahrnujúceho adjustáciu opísanú Millerom (1981) v Survival Analysis, str. 74-75. New York: John Wiley & Sons. Za použitia metódy autorov Šimon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66, 37-42. Boli vypočítané 95% konfidenčné intervaly pre medián času do udalosti. Pre TRM boli pacienti, ktorí nevyžadovali záchrannú medikáciu do hodnotenia po 24 hodinách, hodnotení v tomto čase. Pacienti, ktorí nedokončili štúdiu z iných dôvodov, ako bolo podanie záchrannej medikácie, boli hodnotení v čase, keď štúdiu prerušili.
Na základe mediánu TRM- (Tabulka 7), viedli jednotlivé dávky parecoxibu 20 mg, 40 mg a 80 mg k signifikantne dlhšiemu TRM, ako pri placebe. Mediány TRM hodnôt pre parecoxib 40 mg a 80 mg neboli od seba signifikantne odlišné, ale obidva boli signifikantne dlhšie, ako TRM pre parecoxib 20 mg.
Podiel pacientov užívajúcich záchrannú medikáciu (tiež uvedený v Tabulke 7) bol signifikantne nižší pre parecoxibom liečené skupiny, ako v placebom liečenej skupine; nebol s ohľadom na tento parameter zistený signifikantný rozdiel medzi parecoxibom 40 mg a 80 mg liečenými skupinami.
Tabulka 7. Čas do záchrannej medikáci (TRM)
Liečebná skupina Medián TRM 95% konfidenč ný interval Pacienti užíva j-icí záchranná medikaciÄ.
Placebo 2hod 51 min 2 hod 16 min až 3 hod 16 min 93%
Parecoxib 6 hod 17 4 hod 04 78%
2 0 mg min min až 11 hod 17
L min
Parecoxib 4 0 mg Viac ako 2 4 hod 11 hod 04 min až viac ako 24 hod I 48%
Parecoxib 12 hod 00 6 hod 24 59%
8 0 mg min min až 16 hod 37 min
S ohladom na hodnotenie účinnosti štúdiovej medikácie boli skóre pre pacientov v každej parecoxibom liečenej skupine signifikantne vyššie, ako v placebom liečenej skupine; neboli signifikantné rozdiely medzi liečebnými skupinami s parecoxibom 40 mg a 80 mg. Z pacientov v skupine liečenej parecoxibom 40 mg a 80 mg, ich 92% hodnotilo štúdiový liek ako dobrý alebo vynikajúci.

Claims (38)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický preparát obsahujúci v práškovej forme:
    a) aspoň jednu vo vode rozpustnú terapeutickú látku·vybranú zo skupiny obsahujúcej selektívne COX-2 inhibítory a ich proliečiva a soli v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom zhruba 30% až zhruba 90% váhy,
    b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve zhruba 5% až zhruba 60% váhy, a •c) iné parenterálne prijateľné excipíentné zložky v celkovom množstve nula až zhruba 10% váhy, preparátu/ kde uvedený preparát je rekonštituovatelný v parenterálne prijatelnej solventnej tekutine za vzniku injekčného roztoku.
  2. 2. Preparát podía patentového nároku 1, kde terapeutická látka zahrnuje vo vode rozpustnú sol, proliečivo, alebo sol proliečiva, a selektívny COX-2 inhibítor vybraný zo skupiny obsahujúcej celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5difluorofenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopentenón a 2-(3,4- (difluórofenyl) -4- (3-hydroxy-3-metyl-l-butoxy) -5- [4(metylsulfonyl) fenyl] -3- (2H)-pyridazinón.
  3. 3. Preparát podlá patentového nároku 1, kde terapeutická látka zahrnuje vo vode rozpustnú sol, proliečivo, alebo sol proliečiva valdecoxibu.
  4. 4. Preparát podľa patentového nároku 1, kde terapeutická látka zahrnuje parecoxib alebo jeho sol.
  5. 5. Preparát podía patentového nároku 1, kde terapeutická látka zahrnuje parecoxib sodný.
  6. 6. Preparát podľa patentového nároku 1, kde terapeutická látka zahrnuje (S)—6,8— dichlóro -2- (trifluórometyl) -2H -1- benzopyrán-3-karboxylovú kyselinu alebo jej vo . vode rozpustnú sol.
  7. 7. Preparát podlá ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6, kde terapeutická látka je prítomná v množstve zhruba 40% až zhruba 85%, prednostne zhruba 50% až zhruba 80% váhy preparátu.
  8. 8. Preparát podlá ktoréhokoľvek z' patentových nárokov 1 až 6, kde pufrovacia látka je prítomná v množstve zhruba 40% až zhruba 85%, prednostne zhruba 50% až zhruba 80% váhy preparátu.
  9. 9. Preparát podľa ktoréhokoívek z patentových nárokov 1 až 6, ktorý sa skladá v princípe z terapeutickej látky a pufrovacej látky.
  10. 10. Preparát podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6, kde pufrovacia látka je vybraná zo sodného a draselného fosfátu, sodného a draselného citrátu, mono-, di- a trietanolamínov, trometamínu a ich zmesí.
  11. 11. Preparát podía ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6, kde pufrovacia látka je vybraná z dibázického sodného a draselného fosfátu a trometamínu.
  12. 12. Preparát podľa ktoréhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6, kde pufrovacia látka je dibázický sodný fosfát.
  13. 13. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6, ktorý má po rekonštitúcii pH zhruba 7 až zhruba 9.
  14. 14. Preparát podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6 majúci . dostatočnú pórovitosť na umožnenie rýchleho rozpustenia terapeutickej látky po rekonštitúcii.
  15. 15. Injekčný roztok pripravený rekonstitúciou preparátu podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6 v parenterálne prijateľnom rozpúšťadle.
  16. 16. Roztok podľa patentového nároku 15, kde rozpúšťadlo je vodné rozpúšťadlo.
  17. 17. Roztok podľa patentového nároku 16 majúci pH zhruba 7.5 až zhruba 8.5.
  18. 18. Roztok podľa patentového nároku 16, kde vodné rozpúšťadlo obsahuje dextrózu a/alebo chlorid sodný.
  19. 19. Prvok výroby zahrnujúcej utesnenú vialku . obsahujúcu jednotkové dávkovacie množstvo preparátu podľa akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6 za sterilných podmienok.
  20. 20. Prvok výroby podľa patentového nároku 19, kde preparát obsahuje ako terapeutickú látku parecoxib sodný v dávkovacom množstve zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostne zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, prednostnejšie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg parecoxibu.
  21. 21. Prvok výroby podľa patentového nároku 19, kde vialka je multikompartmentová vialka.
  22. 22. Postup prípravy rekonštituovatelného selektívneho COX2 inhibítora, kde proces zahrnuje krok lyofilizácie vodného roztoku, ktorý obsahuje:
    d) aspoň jednu terapeutickú látku vybranú zo skupiny obsahujúcu selektívne COX-2 inhibítory a j ich proliečiva a soli v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom zhruba 30% až zhruba 90% váhy,
    e) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve zhruba 5% až zhruba. 60% váhy, a
    f) iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve nula až zhruba 10% váhy preparátu okrem vody; kde uvedený lyofilizačný krok vedie na vznik lahko rekonštituovatelného prášku.
  23. 23. Postup podlá patentového nároku 22, kde terapeutická látka je parecoxib sodný.
  24. 24. Postup podlá patentového nároku 23, kde pufrovacia látka je dibázický sodný fosfát.
  25. 25. Postup podľa patentového nároku 24, kde pred lyofilizačným krokom je roztok pripravený rozpustením parecoxibu sodného dibázického sodného fosfátu vo vode pre injekcie, sterilizovaný a potom odmeraný do vialiek, kde každá obsahuje objem roztoku majúca jednotkové . dávkovacie množstvo parecoxibu sodného a vialky sú umiestnené do lyofilizačnej komory.
  26. 26. Postup podlá patentového nároku 25, kde v kroku prípravy roztoku je parecoxib sodný pridaný posledný.
  27. 27. Postup podía akéhokoľvek z patentových nárokov 24 až 26, kde lyofilizačný krok zahŕňa zamrazovaciu fázu, primárnu vysúšaciu fázu a sekundárnu vysúšaciu fázu.
  28. 28. Postup podľa patentového nároku 27, kde:
    (a) je v zamrazovacej fáze teplota znížená na zamrazovaciu teplotu zhruba -30°C až zhruba -60 °C po dobu zhruba 1 až zhruba 5 hodín a je udržiavaná na tejto hodnote po dobu zhruba 0.5 až zhruba 24 hodín,(b) v primárnej vysúšacej fáze je vyvinuté vákuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg a teplota je zvýšená zo zamrazovacej teploty na zhruba 0°C za zhruba 1 až zhruba 5 hodín; a
    c) v sekundárnej vysúšacej fáze pod vákuom zhruba 25 až zhruba 500 pm Hg je teplota zvýšená zo zhruba 0°C na hodnotu vyššiu, ako je izbová teplota, za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny a táto teplota je udržiavaná zhruba 3 až zhruba ' 12 hodín;
    čo vedie na vznik prášku majúceho obsah vlhkosti menej ako zhruba 2% váhy.
  29. 29. Postup podľa patentového nároku 27, kde celkový čas lyofilizačného cyklu je zhruba 18 až zhruba 24 hodín.
  30. 30. Spôsob liečby alebo prevencie chorôb sprostredkovaných COX-2 u jedinca, tento spôsob zahŕňa rekonštitúciu jednotkového dávkovacieho množstva preparátu podlá akéhokoľvek z patentových nárokov 1 až 6 vo fyziologicky prijateľnom množstve parenterálne prijateľnej solventnej tekutiny za vzniku injekčného roztoku, a podanie roztoku parenterálne jedincovi.
  31. 31. Spôsob podľa patentového nároku 30, kde parenterálne podanie je intradermálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intramedullárne, intraartikulárne, intrasynoviálne, intraspinálne, intratekálne alebo intrakardiálne injekciou alebo infúziou.
  32. 32. Spôsob podľa patentového nároku 30, kde parenterálne podanie je intravenózne injekciou alebo infúziou.
  33. 33. Spôsob podľa patentového nároku 32, kde preparát je injikovaný intravenózne ako bolus.
  34. 34. Spôsob liečby alebo prevencie chorôb sprostredkovaných COX-2 u jedinca, tento spôsob zahŕňa parenterálne podanie parecoxibu alebo jeho soli jedincovi v dávke parecoxibu, ktorá je rovnaká ako terapeuticky účinná dávka valdecoxibu.
  35. 35. Spôsob podľa patentového nároku 34, kde parecoxib alebo jeho sOľ je podaná v dennom dávkovacom množstve zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostne zhruba 5 mg až zhruba 120
    mg, prednostnejšie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg parecoxibu. 36. Spôsob podľa patentového nároku 34 alebo 35, kde parecoxib alebo jeho soľ je injikovaná intravenózne ako bolus. 37. Prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku obsahujúcu
    sterilný preparát, ktorý môže byť podaný parenterálne a ktorý obsahuje parecoxib alebo jeho soľ v dávkovacom množstve parecoxibu, ktoré je rovnaké ako terapeuticky účinná dávka valdecoxibu.
  36. 38. Prvok výroby podľa. patentového nároku 37, kde dávkovacie množstvo parecoxibu je zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostne zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, prednostnejšie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg.
  37. 39. Prvok výroby podľa pátentového nároku 37 alebo 38, kde parecoxib je prítomný ako parecoxib sodný.
  38. 40. Prvok výroby podía patentového nároku 37 alebo 38, kde vialka je multikompartmentová vialka.
SK1228-2003A 2001-04-03 2002-04-02 Farmaceutický prípravok, injekčný roztok a liekovka obsahujúce parekoxib alebo jeho soľ a spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície SK287754B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28105801P 2001-04-03 2001-04-03
PCT/US2002/010252 WO2002080912A1 (en) 2001-04-03 2002-04-02 Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK12282003A3 true SK12282003A3 (sk) 2005-03-04
SK287754B6 SK287754B6 (sk) 2011-08-04

Family

ID=23075770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1228-2003A SK287754B6 (sk) 2001-04-03 2002-04-02 Farmaceutický prípravok, injekčný roztok a liekovka obsahujúce parekoxib alebo jeho soľ a spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície

Country Status (46)

Country Link
US (1) US7695736B2 (sk)
EP (1) EP1372645B1 (sk)
JP (1) JP4511792B2 (sk)
KR (1) KR100980685B1 (sk)
CN (3) CN1512882A (sk)
AP (1) AP1776A (sk)
AR (1) AR033688A1 (sk)
AT (1) ATE310516T1 (sk)
AU (1) AU2002256031B2 (sk)
BG (1) BG66367B1 (sk)
BR (1) BRPI0208652B8 (sk)
CA (1) CA2442906C (sk)
CZ (1) CZ299623B6 (sk)
DE (1) DE60207535T2 (sk)
DK (1) DK1372645T3 (sk)
EA (1) EA006554B1 (sk)
EC (1) ECSP034789A (sk)
EG (1) EG24345A (sk)
ES (1) ES2252448T3 (sk)
GE (1) GEP20063775B (sk)
GT (1) GT200200065A (sk)
HK (2) HK1243338A1 (sk)
HR (1) HRP20030793B1 (sk)
HU (1) HU229264B1 (sk)
IL (2) IL158209A0 (sk)
IS (1) IS2408B (sk)
JO (1) JO2337B1 (sk)
MA (1) MA27008A1 (sk)
ME (1) MEP56908A (sk)
MX (1) MXPA03009013A (sk)
MY (1) MY137736A (sk)
NO (1) NO333381B1 (sk)
NZ (1) NZ528547A (sk)
OA (1) OA12498A (sk)
PA (1) PA8542701A1 (sk)
PE (1) PE20021017A1 (sk)
PL (1) PL205658B1 (sk)
RS (1) RS50430B (sk)
SI (1) SI1372645T1 (sk)
SK (1) SK287754B6 (sk)
SV (1) SV2002000969A (sk)
TN (2) TNSN02039A1 (sk)
TW (1) TWI314867B (sk)
UA (1) UA77173C2 (sk)
WO (1) WO2002080912A1 (sk)
ZA (1) ZA200307630B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6929954B2 (en) 2000-11-02 2005-08-16 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
PL361980A1 (en) * 2000-11-02 2004-10-18 Chromaceutical Advanced Technologies Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
JP2005509002A (ja) * 2001-11-13 2005-04-07 ファルマシア コーポレイション スルホンアミドプロドラックの経口剤形
WO2003078408A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
RS20070461A (en) * 2005-05-27 2008-11-28 Panacea Biotec Ltd., Injectable compositions and process of preparation of such compositions
CN101442985A (zh) * 2006-05-09 2009-05-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 在其最终容器中被电离辐射灭菌了的包含质子泵抑制剂的肠胃外制剂
EP2061749B1 (en) * 2006-09-03 2018-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
JP5563473B2 (ja) * 2007-11-29 2014-07-30 オールトランツ インコーポレイティド マイクロニードル孔バイアビリティを向上させるための方法及び組成物
KR100967490B1 (ko) * 2009-11-21 2010-07-07 곽철호 하수구의 배출 처리 구조
CN104080468A (zh) 2011-11-02 2014-10-01 哈尔西恩股份有限公司 用于创伤治疗的方法和组合物
CA2860227C (en) 2011-12-23 2020-03-24 Pioneer Surgical Technology Continuous matrix with osteoconductive particles dispersed therein, method of forming thereof, and method of regenerating bone therewith
CN102512383A (zh) * 2011-12-25 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物
CN104771370B (zh) * 2014-01-14 2020-07-24 南京圣和药业股份有限公司 帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法
JP2017505349A (ja) 2014-02-11 2017-02-16 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド セレコキシブの非経口組成物
CN105726496B (zh) * 2014-12-12 2019-05-28 湖南科伦药物研究有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品
CN105125506A (zh) * 2015-08-18 2015-12-09 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN105168152B (zh) * 2015-08-27 2018-06-01 上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法
US10639340B2 (en) 2018-06-18 2020-05-05 Eric Young Method of drying botanicals
US11243028B2 (en) * 2018-12-14 2022-02-08 Fortunata, LLC Systems and methods of cryo-curing
WO2020176955A1 (pt) 2019-03-01 2020-09-10 Eurofarma Laboratorios S.A. Composição farmacêutica liofilizada de anti-inflamatório não esteroide
CN110960493B (zh) * 2019-12-30 2022-03-11 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
CN113456597B (zh) * 2020-03-30 2023-02-14 石药集团欧意药业有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN116421569B (zh) * 2023-06-15 2023-09-05 四川尚锐生物医药有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434163A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
US4797388A (en) * 1984-05-21 1989-01-10 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier
US4677195A (en) * 1985-01-11 1987-06-30 Genetics Institute, Inc. Method for the purification of erythropoietin and erythropoietin compositions
US5036060A (en) * 1988-07-25 1991-07-30 Fujisawa Usa, Inc. Cyclophosphamide
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
CA2152792C (en) 1993-01-15 2000-02-15 Stephen R. Bertenshaw Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995030652A1 (en) 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP0772606A1 (en) 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE & CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
CA2200462A1 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
ATE232856T1 (de) 1994-12-21 2003-03-15 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CA2211320C (en) 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JP3802581B2 (ja) 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
CA2216809A1 (en) 1995-04-04 1996-10-10 Alan Naylor Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
JP3996638B2 (ja) 1995-05-25 2007-10-24 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ３−ハロアルキル−１ｈ−ピラゾールの製造方法
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5981576A (en) 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2000503302A (ja) 1996-01-11 2000-03-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規置換イミダゾール化合物
US5746546A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Stabilizer, Inc. Soil stabilization composition and method
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CN1098256C (zh) * 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
EP0846689B1 (en) 1996-12-09 2004-01-14 Pfizer Inc. Benzimidazole compounds
WO1998025896A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5973191A (en) 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6004960A (en) 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RS49945B (sr) 1998-04-24 2008-09-29 Merck & Co.Inc., Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2
AU3993899A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
KR100295206B1 (ko) 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
US6277878B1 (en) 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US6077869A (en) 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6077868A (en) 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
KR100835265B1 (ko) * 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
PE20020578A1 (es) * 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032651A3 (cs) 2004-07-14
ATE310516T1 (de) 2005-12-15
CA2442906C (en) 2010-01-12
OA12498A (en) 2006-05-24
PL205658B1 (pl) 2010-05-31
TNSN03085A1 (fr) 2005-12-23
MY137736A (en) 2009-03-31
HRP20030793B1 (hr) 2013-05-31
EG24345A (en) 2009-02-11
GT200200065A (es) 2002-11-15
SI1372645T1 (sl) 2006-06-30
JP2004525949A (ja) 2004-08-26
JP4511792B2 (ja) 2010-07-28
EA200301004A1 (ru) 2004-04-29
TNSN02039A1 (en) 2005-12-23
NZ528547A (en) 2005-09-30
ES2252448T3 (es) 2006-05-16
HK1243338A1 (zh) 2018-07-13
HRP20030793A2 (en) 2005-10-31
EA006554B1 (ru) 2006-02-24
HUP0303750A2 (hu) 2004-03-01
BRPI0208652B8 (pt) 2021-05-25
UA77173C2 (en) 2006-11-15
CN107115302A (zh) 2017-09-01
WO2002080912A1 (en) 2002-10-17
IS6972A (is) 2003-09-30
NO20034415L (no) 2003-12-02
PL368597A1 (en) 2005-04-04
MA27008A1 (fr) 2004-12-20
NO333381B1 (no) 2013-05-21
DK1372645T3 (da) 2006-02-13
PE20021017A1 (es) 2002-11-24
YU85803A (sh) 2006-05-25
BR0208652A (pt) 2004-03-02
ECSP034789A (es) 2004-07-23
IL158209A0 (en) 2004-05-12
CZ299623B6 (cs) 2008-09-24
US7695736B2 (en) 2010-04-13
GEP20063775B (en) 2006-03-27
CN107213121A (zh) 2017-09-29
IS2408B (is) 2008-09-15
MEP56908A (en) 2011-05-10
US20030078266A1 (en) 2003-04-24
EP1372645A1 (en) 2004-01-02
RS50430B (sr) 2009-12-31
JO2337B1 (en) 2006-06-28
AP1776A (en) 2007-08-28
AU2002256031B2 (en) 2006-05-18
NO20034415D0 (no) 2003-10-02
BG108221A (bg) 2010-08-31
HK1244690A1 (zh) 2018-08-17
TWI314867B (en) 2009-09-21
BR0208652B1 (pt) 2017-10-31
IL158209A (en) 2010-05-31
HU229264B1 (en) 2013-10-28
MXPA03009013A (es) 2004-02-12
SV2002000969A (es) 2002-12-13
SK287754B6 (sk) 2011-08-04
DE60207535T2 (de) 2006-07-20
PA8542701A1 (es) 2002-10-28
BG66367B1 (bg) 2013-10-31
AR033688A1 (es) 2004-01-07
AP2003002879A0 (en) 2003-12-31
EP1372645B1 (en) 2005-11-23
HUP0303750A3 (en) 2006-02-28
KR100980685B1 (ko) 2010-09-07
CA2442906A1 (en) 2002-10-17
CN1512882A (zh) 2004-07-14
KR20030087058A (ko) 2003-11-12
ZA200307630B (en) 2004-09-30
DE60207535D1 (de) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK12282003A3 (sk) Rekonštituovateľný parenterálny preparát obsahujúci COX-2 inhibítor
AU2002256031A1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor
MX2007006106A (es) Formulacion liquida parenteral no acuosa de aceclofenaco.
ES2297032T3 (es) Forma de dosificacion oral de parecoxib.
US20040127537A1 (en) Stable liquid parenteral parecoxib formulation
KR20050072823A (ko) 셀레콕시브 전구약물
AU2002352646A1 (en) Oral dosage form of a sulfonamide prodrug such as parecoxib