MX2008014283A

MX2008014283A - Formulacion parental la cual comprende un inhibidor de bomba de protones esterilizado en su recipiente final por radiacion de ionizacion.

Info

Publication number: MX2008014283A
Application number: MX2008014283A
Authority: MX
Inventors: Mikael Bruells; Johanna Karlsson
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-07
Publication date: 2008-11-18
Also published as: EP2018151A4; AU2007248949A1; WO2007129961A1; EP2018151A1; NO20084914L; CA2649946A1; NZ572007A; CN101442985A; AU2007248949B2; BRPI0711048A2; US20090111856A1; ZA200808824B; JP2009536195A; KR20090024674A

Abstract

La presente invención se relaciona a una formulación parental esterilizada estable la cual comprende un inhibidor de bombas de protones susceptible a ácidos. La formulación, una formulación sólida la cual comprende el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y opcionalmente excipiente aceptables farmacéuticamente, ha sido esterilizado en su recipiente final por radiación de ionización. El recipiente puede consistir de varios compartimientos y contiene separadamente un solvente adecuado, el cual es esterilizado, es decir irradiado, al mismo tiempo como la formulación sólida. Alternativamente, el solvente adecuado es esterilizado separado o fabricado asépticamente. La formulación sólida es disuelta en un solvente adecuado antes de ser administrado al paciente, es decir preparado ex tempore. La presente invención también se relaciona a la formulación parental esterilizada preparada, la formulación sólida estable, procesos para obtener la formulación parental y la formulación sólida así como también a los usos terapéuticos de la misma.

Description

FORMULACION PARENTAL LA CUAL COMPRENDE UN INHIBIDOR DE BOMBA DE PROTONES ESTERILIZADO EN SU RECIPIENTE FINAL POR RADIACION DE IONIZACION DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a una formulación parental esterilizada estable la cual comprende un inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos. La formulación, una formulación sólida para uso parental la cual comprende el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente, se esteriliza en su recipiente final por radiación de ionización. El recipiente puede consistir de varios compartimientos, uno de los cuales comprende separadamente un solvente adecuado, el cual se esteriliza, es decir, es irradiado, al mismo tiempo como la formulación sólida contenida separadamente en el otro compartimiento del recipiente. Alternativamente, el solvente adecuado es esterilizado separadamente o fabricado asépticamente. La formulación sólida para uso parental está disuelta en un solvente adecuado antes de ser administrada al paciente, es decir que es preparada ex tempore. La presente invención también se relaciona a la formulación parental esterilizada estable preparada como tal, la formulación sólida estable como tal, se procesa para obtener la formulación parental asi como también a los usos terapéuticos de los mismos.

REF. : 197255 Es conocido en la técnica que la radiación gamma puede ser usada para esterilización. Ver por ejemplo, la solicitud WO 04/037224, la cual describe una formulación de deposición inyectable en la forma de una suspensión la cual 5 comprende un compuesto aril-heterociclico, un agente de viscosidad y un solubilizante, tal como ciclodextrina . La radiación gamma es mencionada como un método de esterilización paradla formulación. El secado por aspersión de un compuesto inhibidor de bomba de protones a partir de la solución de etanol absoluto ha sido usado para preparar formas amorfas de hidratos de sodio de pantoprazol (International Journal of Pharmaceutics 292 (2005) 59-68), y microparticulas recubiertas entéricas cargadas con pantoprazol sódico han sido preparadas por secado por dispersión usando una solución de polímero (International Journal of Pharmaceutics 324 (2006) 10-18) . El secado por aspersión a partir de soluciones de etanol ha sido usado como un método posible para obtener complejos de inclusión entre el omeprazol y ?-ciclodextrina (Arias et al, Drug Development and Industrial Pharmacy 26(3), pág. 253-259 (2000)). La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica 6,331,174 Bl se relaciona a una jeringa desechable prellenada para inyección, la jeringa evita el vidrio como un material de construcción. La jeringa es diseñada para ser resistente a los 2 ^5J rayos gamma.

La Patente Europa EP 1369130 Al se relaciona a un proceso para producir preparaciones de liberación sostenida de un compuesto activo fisiológicamente no peptidico, deficientemente soluble en agua en una solución de solvente orgánico de un polímero biodegradable en una cantidad superior a la solubilidad del compuesto. Con el fin de preparar una preparación estéril de la preparación de liberación sostenida obtenida puede ser empleado un método para esterilización con rayos ?. Se menciona también en la especificación de patente que la preparación de liberación sostenida de un compuesto no peptidico deficientemente soluble en agua puede ser coadministrada junto con otros fármacos. La lista de posibles fármacos de co-administración menciona inhibidores de bomba de protones, tales como lansoprazol. Sin embargo, no hay descripción o propuesta de que los fármacos, los cuales pueden ser co-administrados con la preparación de liberación sostenida producida de un compuesto no peptidico deficientemente soluble en agua puedan ser sujetos a alguna etapa de esterilización. La solicitud WO97/09026 se relaciona a un método para transferencia aséptica y automática de recipientes farmacéuticos no sellados, los cuales han sido llenados asépticamente con una preparación farmacéutica. Los inhibidores de bomba de protones son sensibles al calor y a la luz y son susceptibles para degradación química en soluciones liquidas. La degradación química es dependiente al pH y la velocidad de reacción es muy alta en bajos valores de pH. Las formulaciones para administración parental las cuales comprenden compuestos de inhibidor de bomba de protones son debido a su susceptibilidad química formulada como formulaciones sólidas para reconstitución ex tempore en un solvente estéril justo antes del uso. Estas formulaciones sólidas han sido obtenidas hasta ahora por liofilización de una solución filtrada para esterilidad y llenada asépticamente. La liofilización es un proceso donde el material (en este caso la solución) es secado por congelamiento en un vacío para vaporizar el agua congelada. El producto resultante es un pan poroso o polvo. La liofilización es un proceso complejo y consumidor de tiempo, y de aquí que es muy cara. La inestabilidad química de los inhibidores de bomba de protones excluye la esterilización de calor de esta clase de compuestos. Estos compuestos deben también ser protegidos a partir de la luz debido a su sensibilidad a la luz. Los inhibidores de bomba de protones son por ejemplo compuestos conocidos bajo los nombres no registrados omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, leminoprazol y esomeprazol. El omeprazol y las sales aceptables farmacéuticamente del mismo son descritos en la Patente Europea EP-A1-000512 . La Patente EP-A1-124495 describe ciertas sales de omeprazol y EP-A1-174726, EP-A1-166287 y GB 2163747 están dirigidas a lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, respectivamente. La solicitud WO 94/27988 se dirige a sales de los enantiómeros sencillos de omeprazol, incluyendo sales alcalinas aceptables farmacéuticamente de esomeprazol tal como sales de sodio y magnesio. La solicitud WO 94/02141 describe una inyección de un compuesto de bencimidazol antiúlceras, tales como omeprazol. La inyección comprende un producto liofilizado, el cual está disuelto en solución salina fisiológica justo antes de su uso. El producto liofilizado es preparado a partir de la sal sódica de omeprazol junto con hidróxido de sodio usando agua como el solvente. La solicitud WO 05/058277 describe una formulación inyectable la cual comprende lansoprazol y un agente quelante, y la solicitud WO 05/065682 describe una formulación parental de rabeprazol. La solicitud WO 01/28558 describe un tipo alternativo de formulaciones parentales, la cual no es secada por congelamiento. Estas formulaciones son formulaciones liquidas estables, libres de agua o casi libres de agua, las cuales comprenden polietilenglicol o sal de potasio del ingrediente activo. Las formulaciones propuestas para administración parental pueden comprender un compuesto activo con solubilidad acuosa satisfactoria. Las formulaciones deben también que tener y mantener una estabilidad en almacenamiento adecuada, y deben ser fáciles de manejar y baratas para fabricar. La presente invención proporciona formulaciones sólidas estables adecuadas para administración parental después de la reconstitución ex tempore en un solvente estéril, sin usar ningún proceso/etapa de liofilización en el proceso de fabricación de la formulación. Se ha encontrado sorpresivamente que es posible esterilizar por radiación de ionización una formulación sólida la cual comprende un compuesto inhibidor de bomba de protones susceptibles a ácidos, el cual es sensible a exposición de luz . La presente invención se relaciona a una formulación parental esterilizada estable la cual comprende un inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente en donde la formulación es esterilizada en su recipiente final por radiación de ionización. La composición sólida estable esterilizada en el recipiente o en otro empaque adecuado puede ser almacenada en temperatura ambiente y/o en temperaturas elevadas. Tal formulación sólida estable esterilizada es adecuada para una preparación ex tempore de una solución para administración parental. De acuerdo a una modalidad de la presente invención, el producto es un recipiente de compartimientos múltiples el cual comprende en compartimientos separados una formulación sólida estable y un solvente adecuado, respectivamente. Este producto es esterilizado por radiación. Antes de la administración de la formulación parental, la pared entre los compartimientos separados se romperá y se forma una solución preparada ex tempore para administración parental. Alternativamente, el producto es un recipiente de un solo compartimiento el cual comprende una formulación sólida estable. Este producto es esterilizado por radiación. Antes de la administración puede ser agregado un solvente adecuado a este producto, es decir al recipiente de un solo compartimiento, para formar una solución ex tempore para administración parental. La presente invención también se relaciona a una formulación sólida estable la cual comprende un inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente en donde la formulación sólida ha sido esterilizada por radiación de ionización. La invención también se relaciona a una solución preparada ex tempore de la formulación sólida estable esterilizada la cual comprende un inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente. Tal solución para administración parental es preparada por mezclar la formulación sólida estable esterilizada con un solvente estéril adecuado. Un solvente adecuado para preparación de la solución ex tempore adecuada para administración parental es por ejemplo un solvente acuoso, tal como solución salina fisiológica. El solvente debe ser estéril y con él se llena asépticamente el recipiente final antes de su la administración . Alternativamente, el solvente y la formulación sólida estable, presentes en compartimientos separados, son esterilizados en el recipiente final. La solución preparada ex tempore para administración parental debe estar libre o esencialmente libre de partículas. El recipiente final para administración de la formulación parental puede por lo tanto también tener un filtro de partículas incorporado en su construcción. Como se discute posteriormente, una etapa de filtración de solución para remover la posible contaminación de partículas seguida por una etapa de secado por aspersión puede ser usada en la preparación de la formulación sólida estable de acuerdo a un aspecto de la invención. El término "formulación estable esterilizada" se propone para incluir formulaciones que no muestran o casi no muestran ninguna degradación significativa durante el almacenamiento (es decir la degradación está aproximadamente en el mismo nivel como para el material de partida no esterilizado) . * El término "radiación de ionización" es propuesto para incluir, a menos que se establezca otra cosa, radiación de rayos gamma, radiación de haces electrónicos y radiación de rayos X. De acuerdo a una modalidad de la invención, se usa la radiación gamma para la esterilización. De acuerdo a otra modalidad, se usa el haz electrónico para la esterilización. De acuerdo a una modalidad adicional, se usa rayos X para la esterilización. Para la esterilización por radiación de haces gamma o electrónicos dosis de hasta de aproximadamente 45 kGy, por ejemplo 10 a 40 kGy, son usados y preferentemente y aproximadamente 25 kGy. Si la formulación sólida estable y el solvente opcional están en su recipiente final, es importante que la radiación penetre el recipiente y su contenido completo, es decir la formulación sólida y un solvente opcional . De esta forma, el material del recipiente puede ser critico para el resultado de la presente invención y debe ser resistente a radiación. Los excipientes aceptables farmacéuticamente usados en la presente invención son seleccionados de lactosa, dextrano, cloruro de sodio, polividona, ciclodextrinas, o aminoácidos tales como arginina, cisteina, glicina, histidina, metionina, o lisina o similares. Puede ser critico seleccionar excipientes, los cuales no muestran ninguna o solamente pequeña decoloración después de la radiación y degradación insignificante. De esta forma, también otros excipientes farmacéuticamente inactivos pueden ser usados, siempre y cuando el excipiente no cambie significativamente sus propiedades durante o después de la radiación, ni química ni físicamente. Una modalidad de la presente invención describe que el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos es seleccionado de un compuesto de la fórmula (I) Het, — CH2 — S-Het2 (I) en donde Heti es en donde N en la porción bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono substituidos por R.6-R9 opcionalmente puede ser intercambiado por un átomo de nitrógeno sin ningún substituyente ; Ri, R2 y R3 son los mismos o diferentes y son seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, opcionalmente substituidos por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi; Rj y R5 son los mismos o diferentes y son seleccionados de hidrógeno, alquilo y aralquilo; R'6 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi; R6-R9 son los mismos o diferentes y son seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, pirrolilo, trifluoroalquilo, o los grupos adyacentes R6-R9 forman estructuras de anillo; 0 un enantiómero del mismo. Los grupos alquilo, grupos alcoxi y porciones de los mismos en las definiciones anteriores pueden ser cadenas de C1-C9 ramificadas o lineales o comprenden grupos alquilo cíclicos, tales como cicloalquilalquilo; Ejemplos de inhibidores de bomba de protones de acuerdo a la fórmula (I) son omeprazol pantoprazol ilaprazol Los inhibidores de bomba de protones susceptibles a ácidos usados en la formulación parental esterilizada de la presente invención pueden ser usados en su forma neutral o en la forma de una sal aceptable farmacéuticamente tal como una sal alcalina, la cual es soluble en agua seleccionada a partir de cualquiera de ellos, sales de Na+, K+, Li+ o TBA (tert-butilamonio) . Además, cualquier fórmula química dada o nombre deberá acompañar todos los estereoisómeros e isómeros ópticos y mezclas racémicas de los mismos así como también mezclas en diferentes proporciones de los - enantiómeros separados, donde tales isómeros y enantiómeros existan, así como también sales aceptables farmacéuticamente de los mismos y solventes de los mismos, tales como por ejemplo hidratos. Los compuestos enlistados anteriormente pueden también ser usados en su forma tautomérica . También se incluye en la invención los derivados de los compuestos enlistados anteriormente, los cuales tienen la función biológica de los compuestos enlistados, tales como profármacos, ver por ejemplo la solicitud de Patente de los Estados Unidos 2005/0182101. Los inhibidores de bomba de protones ejemplificados anteriormente son por ejemplo descritos en las Patentes Europeas EP-A1-0005129, EP-Al-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 y la solicitud O90/06925, W091/19711, W091/19712, W098/54171, W094/27988, W098/54171 y WO00/044744. Los procesos adecuados para la preparación de enantiomeros sencillos de los compuestos inhibidores de bomba de protones anteriores son descritos en por ejemplo la solicitud WO96/02535, WO97/02261 y WO04/035565. El inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos deben tener una solubilidad satisfactoria en solventes acuosos, es decir que es soluble o moderamente soluble de acuerdo a la Ph Eur 2005. El compuesto inhibidor de bomba de protones es ya sea usado en la presente invención en su forma neutral, es decir no salina o en una forma de sal aceptable farmacéuticamente la cual incluye solvatos tales como hidratos . Los términos "soluble" y "moderadamente soluble" son definidos de acuerdo con la Farmacopea Europea (Ph Eur 2005) . De acuerdo a una modalidad de la presente invención el compuesto de la fórmula (I) o un enantiómero sencillo separado del mismo es incorporado en la forma de una sal aceptable farmacéuticamente en la formulación parental esterilizada reclamada y formulación sólida esterilizada. En otra modalidad de la presente invención la sal aceptable farmacéuticamente es sal de sodio o sal de potasio de esomeprazol incluyendo solvatos, tales como hidratos de los mismos. En otra modalidad la sal aceptable farmacéuticamente es sal de sodio o sal de potasio de omeprazol incluyendo solvatos, tales como hidratos de los mismos. La presente invención también se relaciona a un proceso para fabricar una formulación parental en su recipiente final el cual comprende las siguientes etapas: (i) llenar un recipiente con un inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos (en estado sólido) y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente bajo condiciones ambientales controladas, y (ii) esterilizar el recipiente pre-llenado por usar radiación de ionización. El recipiente comprende por ejemplo sal de sodio o potasio de un compuesto de la fórmula (I) , la cual tiene una solubilidad en agua adecuada . En esta modalidad, el recipiente debe ser resistente a radiación, es decir no cambia significativamente sus propiedades durante o después de la radiación, ni química ni físicamente. Un ejemplo de un recipiente adecuado para la presente invención es, pero no se limita a, un vial hecho de material resistente a radiación, tal como vidrio resistente a radiación. El vidrio resistente a radiación contiene típicamente óxido de cerio, lo cual evita que el vidrio cambie sus propiedades después de la radiación. En contraste, el vidrio de borosilicato normal cambia típicamente a café después de la radiación. Alternativamente, el recipiente puede ser preparado a partir de polipropileno resistente a radiación, polietileno o cualquier otro material adecuado o combinaciones de los mismos. Un ejemplo puede ser una bolsa de dos cámaras donde los dos compartimientos son separados por un sello débil y comprende el fármaco y solvente en compartimientos separados, prellenados para preparación ex tempore de una solución para administración parental. El sello débil se rompe por aplicar presión, por ejemplo por medio de las manos, en el compartimiento el cual contiene el solvente, permitiendo la mezcla completa del fármaco y el solvente dentro del sistema cerrado. De esta forma, el producto es esterilizado con radiación de ionización en su recipiente final. El material usado en el recipiente debe ser resistente a la radiación, es decir no cambia significativamente sus propiedades durante o después de la radiación, ni química ni físicamente. Ejemplos de parámetros críticos para la función de la bolsa de dos compartimientos son por ejemplo, propiedades de barrera de agua, resistencia del sello, flexibilidad, resistencia a la tracción, transparencia y apariencia visual. Deben ser tomadas en cuenta consideraciones especiales para las propiedades del sello débil, por ejemplo resistencia del sello, propiedades de barrera y abertura. Es importante que las propiedades del sello débil no sean afectadas significativamente por la radiación. Se ha demostrado que la radiación de ionización no tiene influencia significativa en la resistencia del sello del sello débil en bolsas hechas de una película en base a polipropileno . El material del recipiente puede ser cubierto adicionalmente (especialmente sobre el compartimiento de polvo) por un material de barrera alta, tal como hoja de aluminio, para evitar la exposición a la luz del ingrediente activo y/o exposición a por ejemplo humedad, oxígeno y/o bióxido de carbono. Se ha demostrado también que es posible soldar una hoja de aluminio/laminado en la película a base de polipropileno en una capa disponible así como también una forma permanente sin influencia significativa en las propiedades del sello débil. El recipiente puede además ser colocado en otro empaque que es hecho de por ejemplo aluminio o cualquier otro material adecuado. El recipiente puede ser esterilizado después de que ha sido colocado en su empaque final. El llenado del recipiente con el compuesto inhibidor de bomba de protones debe ser hecho bajo condiciones controladas, tales como bajo temperatura ambiente controlada y condiciones secas, debido a la sensibilidad del compuesto inhibidor de bomba de protones. La presente invención también se relaciona a procesos para la preparación de cualquiera de las formulaciones parentales y formulaciones sólidas en donde el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos es opcionalmente mezclado con excipientes aceptables farmacéuticamente, donde después de la formulación como tal o en su recipiente final es irradiada con la radiación de ionización. Las formulaciones como tales o en su recipiente final son irradiadas con radiación de ionización. Las formulaciones pueden ser ya sea no liofilizadas o liofilizadas . Bajo ciertas circunstancias puede ser usada una formulación liofilizada. Por ejemplo un recipiente final, el cual es prellenado con una formulación sólida liofilizada y un solvente adecuado, es esterilizado. Para facilitar la fabricación es ventajoso usar una formulación sólida no liofilizada para obtener estabilidad superior al almacenamiento y para tener propiedades mejoradas tales como mejor capacidad de flujo de la formulación sólida cuando se llena en su recipiente final antes de la esterilización por radiación de ionización. De acuerdo a una modalidad de la presente invención la formulación sólida es no liofilizada y es llenada en su recipiente final antes de que se esterilice por radiación. La formulación esterilizada es adecuada para una preparación ex tempore de una solución para administración parental. La formulación sólida puede opcionalmente ser preparada por disolver primero un polvo seco de un compuesto inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y un excipiente aceptable farmacéuticamente opcional en agua o una solución de etanol y entonces secar la formulación en un secador por aspersión adecuado (ver el ejemplo 4) . Alternativamente, los diferentes componentes pueden ser disueltos en agua o en una solución de etanol separadamente y entonces secados por aspersión. Finalmente, los componentes de la formulación sólida son mezclados entre si. En el Ejemplo 4 posterior, el secado por aspersión de una formulación sódica de esomeprazol ha sido realizado en un secador por aspersión a escala laboratorio convencional a partir de una solución de agua de la formulación. El secado por aspersión es realizado además con una temperatura de aire de entrada alta. Incluso, si la substancia es sensible al calor, puede ser usada una alta temperatura del aire de entrada. Una posible explicación puede ser que la substancia/formulación pude soportar esta temperatura de entrada debido al hecho de que el agua se evaporará a partir de la substancia/formulación durante esta etapa de secado y se enfriará la substancia/formulación y el tiempo de exposición en la corriente del aire de entrada es muy corto. De acuerdo a un aspecto del proceso de preparación, los componentes disueltos son pasados a través de un filtro de retención de partículas antes de que se seque por aspersión la solución. La etapa de filtración puede ser ventajosa para evitar partículas en la formulación. La etapa de secado por aspersión puede proporcionar ventajas adicionales a la formulación sólida, tales como propiedades mejoradas al polvo, por ejemplo tamaño de partículas controlado y densidad y propiedades de disolución mejoradas del polvo. El secado por aspersión puede ser realizado asépticamente para proporcionar una formulación sólida esencialmente libre de partículas, tales como cualquier materia particulada a partir de la preparación del compuesto inhibidor de bomba de protones. Aquí, el material secado por aspersión es adecuado para una preparación ex tempore de una solución para administración parental. De acuerdo a otra modalidad de la presente invención la formulación sólida no liofilizada es secada por aspersión antes de que sea llenada en su recipiente final y esterilizada por radiación. Los recipientes finales adecuados para la presente invención son sistemas de compartimientos múltiples, tales como bolsas de infusión de dos cámaras y jeringas de dos compartimientos. Estos recipientes pueden también ser proporcionados con un filtro de partículas, es decir que la solución para administración parental es filtrada en el dis'positivo antes de que sea administrada al cuerpo. Por ejemplo, si el recipiente es un recipiente de dos cámaras tales como una bolsa de infusión, una de las cámaras es llenada con la formulación sólida y la otra cámara es llenada con un solvente adecuado y un sello débil separa las dos cámaras . El solvente puede opcionalmente comprender excipientes inactivos aceptables farmacéuticamente, tales como excipientes que controlan el pH de la solución final. El recipiente completo, es decir la formulación parental en su recipiente final, es entonces esterilizado por radiación de ionización. La bolsa de infusión esterilizada es un producto de preparación ex tempore "fácil de usar" para administración parental. Alternativamente, la formulación sólida estable es preparada primero y entonces esterilizada por radiación de ionización antes de que se llene asépticamente la formulación en un recipiente, opcionalmente junto con un solvente estéril, el solvente ha sido prellenado en un compartimiento separado. De esta forma, la presente invención proporciona una formulación parental esterilizada en su recipiente final para preparación ex tempore de una solución para administración parental sin usar procesos/etapas de liofilización en la fabricación. La formulación parental fabricada en su recipiente final con la composición sólida esterilizada en un compartimiento y opcionalmente con un solvente de reconstitución en un segundo compartimiento puede ser almacenada en temperatura ambiente (ver 1 Ejemplo 1, Tabla 1) o en temperaturas elevadas (por ejemplo 40°C/75% RH) por al menos 12 meses sin dgradación significativa del ingrediente activo (ver Ejemplo 1, Tabla 2). La formulación sólida esterilizada puede también ser almacenada bajo las mismas condiciones sin degradación significativa. La presente invención también se relaciona al uso de cualquier producto de acuerdo a la presente invención, tal como una formulación parental esterilizada en su recipiente final o una formulación sólida esterilizada, en medicina. Los compuestos activos farmacéuticos usados en las formulaciones parentales esterilizadas reclamadas o formulación sólida esterilizada son útiles para inhibir la secreción de ácido gástrico en mamíferos los cuales incluyen al hombre por controlar la secreción de ácido gástrico en la etapa final de la trayectoria secretoria de ácidos y de esta forma reduce la secreción de ácido gástrico estimulada independientemente del estímulo . Los compuestos activos farmacéuticos usados en la presente invención son efectivos como inhibidores de secreción de ácido gástrico, y son de esta forma útiles como agentes antiúlceras. En un sentido más general, pueden ser usados para prevención y tratamiento de condiciones relacionadas a ácido gástrico en mamíferos y especialmente en el hombre, incluyendo por ejemplo esofagitis de reflujo, gastritis, duodenitis, úlcera gástrica y úlcera duodenal. Adicionalmente, pueden ser usados para tratamiento de otros desórdenes gastrointestinales donde el efecto inhibitorio del ácido gástrico es deseable por ejemplo en pacientes en terapia de NSAID, en pacientes con dispepsia no ulcerativa, en pacientes con enfermedad de reflujo gastro-esofageal sintomática y en pacientes con gastrinomas . También pueden ser usados en pacientes en situaciones de cuidado intensivo, en pacientes con sangrado gastrointestinal superior agudo, pre y postoperativamente para evitar la aspiración del ácido gástrico, para prevenir y tratar la ulceración por tensión y asma, y para mejora del sueño. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de soriasis así como también en el tratamiento de infecciones de Helicobacter y enfermedades relacionadas. Los compuestos de la invención pueden también ser usados para tratamiento de condiciones inflamatorias en mamíferos los cuales incluyen el hombre. En la práctica de la invención, la magnitud de la dosis terapéutica dependerá de la naturaleza y severidad de la enfermedad a ser tratada. La dosis, y frecuencia de dosis, puede también variar de acuerdo a la edad, peso corporal y respuesta del paciente individual. Los requerimientos especiales pueden ser necesarios para pacientes los cuales tienen el síndrome de Zollinger-Ellison, o sangrado de úlcera péptica tales como una necesidad para dosis superiores que el paciente promedio. Los niños y pacientes con enfermedades hepáticas generalmente se beneficiarán a partir de las dosis que son algo menores que el promedio. De esta forma, en algunas condiciones puede ser necesario usar dosis fuera de los intervalos establecidos posteriormente, por ejemplo el tratamiento a largo plazo puede requerir dosis inferiores. Tales dosis superiores e inferiores están dentro del alcance de la presente invención. Las dosis diarias pueden variar entre 5 mg a 300 mg. Las dosis adecuadas para inyección e infusión comprenden por ejemplo 5, 10, 15, 20, 30, 40, 60, 80 y 100 mg del compuesto activo farmacéutico. Las preparaciones de combinación y terapias de combinación las cuales comprenden los compuestos inhibitorios de bomba de protones activos farmacéuticos y otros ingredientes activos pueden también ser usadas. Ejemplos de tales otros ingredientes activos incluyen, pero no se limitan a compuestos anti-bacterianos, agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAID por sus siglas en inglés) tales como ácido acetil salicílico, diclofenac, naproxen y agentes COX-2, agentes antiácidos, alginatos, agentes procinéticos, fármaco de estimulación de motilidad y un bloqueador de ¾, tal como por ejemplo ranitidina. Para evitar dudas, "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico, asi como también la profilaxis, de una condición. La presente invención también se relaciona al uso de la formulación como se describe anteriormente en la fabricación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de enfermedades gastrointestinales. La presente invención también se relaciona a un método para prevenir y tratar enfermedades gastrointestinales en donde cualquiera de las formulaciones sólidas estables de acuerdo a la invención son administradas a un sujeto en necesidad del mismo. Ejemplos En la siguiente invención se ha descrito por ejemplos no limitantes formulaciones las cuales comprenden cuatro inhibidores de bomba de protones susceptibles a ácidos, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol y esomeprazol con y sin un excipiente aceptable farmacéuticamente, tal como el ingrediente inactivo lactosa, las formulaciones que han sido esterilizadas por radiación de haces gamma o electrónicos. También son incluidos ejemplos en formulaciones sólidas secadas por aspersión irradiadas por haces de electrones las cuales comprenden sal sódica de esomeprazol con y sin un excipiente aceptable farmacéuticamente tal como el ingrediente inactivo cloruro de sodio. Las formulaciones son comparadas con una formulación liofilizada (sin esterilización gamma) y la substancia sódica de esomeprazol esterilizada sin rayos gamma (polvo seco) . Los resultados muestran una buena estabilidad de las formulaciones sólidas esterilizadas con haz gamma o electrónico reclamadas de la invención. El ejemplo 5 ejemplifica una ruta adecuada para la preparación de esomeprazol sódico. Ejemplo 1. Formulaciones esterilizadas con rayos gamma estables de esomeprazol sódico Se analizan tres diferentes formulaciones esterilizadas de esomeprazol sódico (A-C) después de diferentes tiempos de almacenamiento en temperatura ambiente. Las formulaciones A-B comprenden esomeprazol sódico (polvo seco) llenado en viales de vidrio. La formulación C comprende una mezcla de esomeprazol sódico y lactosa 15:85 % p/p (polvo seco) . La dosis esterilizada usada es 25 kGy . La substancia de fármaco de esomeprazol sódico no esterilizado con gamma (D) es usada como referencia. La apariencia del polvo es determinada después de diferentes tiempos de almacenamiento .

Tabla 1 Apariencia e impurezas orgánicas de diferentes formulaciones de esomeprazol, almacenadas en 25°C B D Formulación Esomeprazol Esomeprazol Esomeprazol Esomeprazol sódico sódico sódico sódico (15:85% /w) Empaque Tubo con tapa Vial, vidrio Tubo con tapa Bolsas dobles de rosca, del tipo I1 de rosca, LDP dentro de vidrio tipo I (resistente a vidrio tipo I1 una bolsa de radiación) aluminio soldada Irradiado con Si Si Si No rayos gamma (dosis de esterilización de 25 kGy) Tiempo de almacenamiento- 0 meses apariencia Muy Muy Ligeramente Blanco a casi ligeramente ligeramente amarillo blanco amarillo amarillo Impurezas <0.1 <0.1 0.2 <0.1 orgánicas, total (% de ra) Tiempo de almacenamiento-12 meses Apariencia Ligeramente Ligeramente Amarillo Blanco a casi amarillo amarillo blanco <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 Impurezas orgánicas, total (% de ára) vidrio tipo 1 es vidrio neutral con una alta resistencia hidrolitica debido a la formulación química del mismo vidrio, como se define en la Farmacopea Europea (Ph Eur 2005) . Como se muestra en la Tabla 1, las formulaciones esterilizadas con rayos gamma A-C permanecen estables después de la radiación y la cantidad de impurezas orgánicas están en el mismo intervalo como el esomeprazol sódico no irradiado (D) . Algunos pequeños cambios de color de las formulaciones después de la radiación pueden ser observados. La importancia de usar recipientes sellados apropiadamente y resistentes a radiación gamma para las formulaciones descritas (A-C) es mostrada en la Tabla 2. Cuando se irradia vidrio no resistente a radiación tipo 1, el vidrio cambia a café después de la radiación. El vidrio resistente a la radiación permanece sin color. La formulación irradiada en el tubo de vidrio no resistente a radiación llega a ser negra y muestra una alta cantidad de impurezas orgánicas cuando se almacena en el clima acelerado 40°C/75% RH. Este efecto resulta más probablemente a partir del sello inapropiado (no rígido) del tubo más que un efecto del material vidrio por sí mismo. Cuando se usa el vidrio resistente a radiación gamma, con un sellado apropiado, la formulación permanece estable incluso después de 12 meses en 40 °C/75% RH, lo cual debe ser considerado para ser inesperado debido a la capacidad conocida de los inhibidores de bomba de protones susceptibles a ácidos contra el calor y la humedad. Tabla 2. Apariencia e impurezas orgánicas de una formulación de esomeprazol irradiada empacada en dos diferentes viales de vidrio, almacenada en 40°C/75% RH A B Formulación Esomeprazol sódico Esomeprazol sódico Empaque Vial, vidrio tipo I1 Tubo con tapa de rosca, vidrio tipo I Irradiado con rayos Si gamma (dosis de esterilización de 25 kGy) Apariencia del empaque Café Sin color después de la radiación Tiempo de almacenamiento - 0 meses apariencia Muy ligeramente amarillo Muy ligeramente amarillo <0.1 <0.1 Impurezas orgánicas, total (%de área) Tiempo de almacenamiento - 12 meses Apariencia Negro Amarillo Impurezas orgánicas, 3.3 0.2 total (% de área) vidrio Tipo I es vidrio neutral con una resistencia alta hidrolítica debido a la formulación química del mismo vidrio, como se define en la Farmacopea Europea (Ph Eur 2005) Ejemplo 2- Una formulación liofilizada esterilizada por rayos gamma de esomeprazol sódico Una formulación liofilizada (E) es esterilizada con radiación gamma (25 kGy) . La apariencia y la cantidad total de impurezas orgánicas después de la radiación es comparada con una formulación no irradiada con rayos gamma (F) . Tabla 3 Apariencia e impurezas orgánicas de una formulación de esomeprazol liofilizada (20 mg) después de la radiación de rayos gamma con 25 kGy Formulación Esome Na (incluye EDTA) Esome Na ( incluye EDTA) Empaque Vial, vidrio tipo I1 Vial, vidrio tipo I1 Si No Irradiado con rayos gamma (dosis de esterilización de 25 kGy) Apariencia Ligeramente verde Blanco a color crema 0.4 0.2 Impurezas orgáni' total (% de área) vidrio Tipo I es vidrio neutral con una resistencia alta hidrolítica debido a la formulación química del mismo vidrio, como se define en la Farmacopea Europea (Ph Eur 2005) .

Como se muestra en la Tabla 3 algunos cambios pequeños en color y menor degradación pueden ser observados. Ejemplo 3. Formulaciones esterilizadas por rayos gamma de tres inhibidores de bomba de protones susceptibles a ácidos Además del esomeprazol sódico ejemplificado en el Ejemplo 1, tres diferentes inhibidores de bomba de protones susceptibles a ácidos, omeprazol sódico, pantoprazol sódico y lansoprazol, son esterilizados por rayos gamma con una dosis de esterilización de 25 kGy. La apariencia del polvo es determinada antes y después de la esterilización por rayos gamma . Tabla 4 Apariencia de tres inhibidores de bomba de protones susceptibles a ácidos antes y después de la esterilización por rayos gamma Inhibidor de bomba de Apariencia antes de la Después de la protones (polvo) esterilización esterilización (25 kGy) Omeprazol sódico Blanco a color blanco Muy ligeramente amarillo Pantoprazol sódico Blanco a color crema Muy ligeramente amarillo Lansoprazol Muy ligeramente Muy ligeramente amarillento-café amarillento-café Como en el ejemplo 1 y 2 algunos cambios pequeños en el color pueden ser observados después de la radiación para dos de estas formulaciones, es decir omeprazol sódico y pantoprazol sódico, pero no se observa cambio de color para lansoprazol .

Ejemplo 4. Formulaciones irradiadas por haces electrónicos estables de esomeprazol sódico Se esterilizan tres diferentes formulaciones de esomeprazol sódico (G-I) con radiación de haces electrónicos que corresponden a una dosis de aproximadamente 25 kGy. La formulación G comprende substancia de fármaco de esomeprazol sódico (polvo seco), la formulación H comprende esomeprazol sódico secado por aspersión (polvo seco) y la formulación I comprende una mezcla 50:50 % p/p secada por aspersión de esomeprazol sódico y cloruro sódico (polvo seco) . Las formulaciones secadas por aspersión son obtenidas por disolver primero el polvo de esomeprazol sódico seco (ya sea con o sin excipiente) en agua y entonces se seca la formulación en un secador por aspersión a escala laboratorio usando flujo co-corriente y una boquilla de dos fluidos. La temperatura de entrada es aproximadamente 170°C y la temperatura de salida aproximadamente 80-90°C. Todas las formulaciones son empacadas en bolsas pequeñas de plástico de polipropileno, las cuales se colocan dentro de bolsas de aluminio. La apariencia del polvo y la cantidad total de impurezas orgánicas es determinada antes y después de la radiación.

Tabla 5 Apariencia e impurezas orgánicas de diferentes formulaciones de esomeprazol antes y después de la radiación G H ? Formulación Esomeprazol sódico Esomeprazol Esomeprazol sódico, polvo sódico: cloruro de secado por sodio (50/50% aspersión p/p) , polvo secado por aspersión Antes de la radiación Apariencia Color crema Color crema Blanco color Impurezas <0.1 <0.1 <0.1 orgánicas, total (% de área) Después de la radiación de haces electrónicos (25 kGy) Apariencia Color crema, Color crema, Color crema, ligeramente ligeramente ligeramente colorido colorido colorido <0.1 0.1 0.1 Impurezas orgánicas, total (% de área) Los resultados en la Tabla 5 son muy similares a aquellos obtenidos después de la esterilización con rayos gamma por lo tanto ambos tipos de radiación pueden ser usados. Como en el ejemplo 1-3 algunos cambios de color pequeños pueden ser observados.

Ejemplo 5- Preparación de esomeprazol sódico El esomeprazol sódico puede ser preparado utilizando el proceso descrito en la solicitud WO 96/02535 por lo tanto incorporada en la presente para referencia. También puede ser preparado utilizando el proceso descrito en la solicitud WO 96/02535 incorporado en la presente para referencia. El esomeprazol potásico puede ser preparado como se describe en la solicitud WO 98/54171 incorporada en la presente para referencia. Preparación de esomeprazol sódico a partir de esomeprazol potásico Se agrega el ácido acético y agua a una suspensión agitada de esomeprazol potásico en tolueno, donde el esomeprazol se disuelve en la fase orgánica. La fase orgánica se lava con salmuera. El esomeprazol sódico es precipitado por adición de metanol seguido por hidróxido de sodio acuoso. El producto sin purificar es aislado y lavado con tolueno. Finalmente, el producto sin purificar de esomeprazol sódico es recristalizado en agua/acetona usando acetonitrilo como anti-solvente. El producto puro es aislado, lavado con acetonitrilo y secado. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una formulación parental esterilizada estable caracterizada porque comprende una formulación sólida la cual comprende un inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente en donde la formulación ha sido esterilizada en su recipiente final por irradiación de ionización.
2. La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos es soluble en agua.
3. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la radiación de ionización es seleccionada del grupo de radiación de haces gamma y electrónicos.
4. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque el recipiente es un recipiente multicámara y un compartimiento comprende la formulación sólida estable y un segundo compartimiento comprende un solvente.
5. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el recipiente tiene un filtro de partículas incorporado en su construcción.
6. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos se selecciona de la Fórmula I
O
II Het, — CH2 — S— He¾ (I) en donde Hetl es en donde N en la porción bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono substituidos por R.6-R.9 opcionalmente puede ser intercambiado por un átomo de nitrógeno sin ningún substituyente; Ri, R2 y R3 son los mismos o diferentes y son seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, opcionalmente substituidos por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi; R4 y R5 son los mismos o diferentes y son seleccionados de hidrógeno, alquilo y aralquilo; R'6 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo y alcoxi; R6-R9 son los mismos o diferentes y son seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, halo-alcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo, pirrolilo, trifluoroalquilo, o los grupos adyacentes R6-R9 forman estructuras de anillo; o un enantiómero sencillo del mismo, y en todas las definiciones anteriores los grupos alquilo, grupos alcoxi y porciones de los mismos, pueden ser cadenas de C1-C9 ramificadas o lineales o comprenden grupos alquilo cíclicos, tales como cicloalquilalquilo . 7. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I está en la forma de una sal aceptable farmacéuticamente o en su forma neutral. 8. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el compuesto de la fórmula general I se selecciona de una sal de sodio o potasio de ya sea Omeprazol o esomeprazol
9. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque el recipiente es un recipiente resistente contra radiación de haces gamma o electrónicos.
10. Una formulación sólida estable caracterizada porque comprende un inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente en donde la formulación ha sido esterilizada por radiación de ionización.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos es soluble en agua.
12. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 10 u 11, caracterizada porque la radiación de ionización es seleccionada entre radiación de rayos gamma y radiación de haces electrónicos.
13. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-12, caracterizada porque el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos es seleccionado de un compuesto con la fórmula general I como se define en la reivindicación 6.
14. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-13, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable o en su forma neutral.
15. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I se selecciona de una sal de sodio o potasio de Omeprazol o esomeprazol
16. Una solución para administración parental caracterizada porque comprende la formulación sólida estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-15 junto con un solvente.
17. Un proceso para la preparación de una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-15, caracterizado porque el inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos es opcionalmente mezclado con excipientes aceptables farmacéuticamente y después de eso opcionalmente disuelto en un solvente adecuado, por ejemplo agua o etanol y secado por secado por dispersión, y finalmente la formulación es esterilizada con radiación de ionización.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la radiación de ionización se selecciona del grupo de radiación de haces gamma y electrónicos .
19. Un proceso para la fabricación de un producto el cual comprende una formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado por las siguientes etapas: (i) llenar un recipiente con una formulación la cual comprende un inhibidor de bomba de protones susceptible a ácidos y opcionalmente excipientes aceptables farmacéuticamente; y (ü) esterilizar el recipiente llena radiación de ionización.
20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la radiación de ionización se selecciona del grupo de radiación de haces gamma y electrónicos .
21. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-20, caracterizado porque la radiación de ionización tiene una dosis mínima absorbida de hasta aproximadamente 45 kGy.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la radiación de ionización tiene una dosis absorbida en el intervalo de 10 a 40 kGy.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque la radiación de ionización tiene una dosis absorbida de aproximadamente 25 kGy.
24. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composición sólida estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-15, caracterizada porque es para uso en medicina.
25. Un método para prevenir o tratar las enfermedades gastrointestinales caracterizado porque la composición sólida estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-15 después de la reconstitución con un solvente acuoso se administra a un sujeto en necesidad de tal tratamiento.
26. El uso de una formulación sólida estable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10-15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales.