CZ299623B6 - Rekonstituovatelný selektivne COX-2 inhibující farmaceutický prostredek, zpusob jeho prípravy, injekcní roztok a farmaceutický výrobek - Google Patents

Rekonstituovatelný selektivne COX-2 inhibující farmaceutický prostredek, zpusob jeho prípravy, injekcní roztok a farmaceutický výrobek Download PDF

Info

Publication number
CZ299623B6
CZ299623B6 CZ20032651A CZ20032651A CZ299623B6 CZ 299623 B6 CZ299623 B6 CZ 299623B6 CZ 20032651 A CZ20032651 A CZ 20032651A CZ 20032651 A CZ20032651 A CZ 20032651A CZ 299623 B6 CZ299623 B6 CZ 299623B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
composition
parecoxib
sodium
therapeutic agent
solution
Prior art date
Application number
CZ20032651A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20032651A3 (cs
Inventor
T. Kararli@Tugrul
Nema@Sandeep
Karim@Aziz
Original Assignee
Pharmacia Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23075770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299623(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corporation filed Critical Pharmacia Corporation
Publication of CZ20032651A3 publication Critical patent/CZ20032651A3/cs
Publication of CZ299623B6 publication Critical patent/CZ299623B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Rekonstituovatelný selektivne COX-2 inhibující farmaceutický prostredek, který obsahuje v práškové forme: alespon jednu ve vode rozpustnou terapeutickou látku vybranou ze skupiny obsahující selektivne COX-2 inhibující léciva a proléciva a jejich soli v terapeuticky úcinném celkovém množství tvorícím 30 % až 90 % hmotnosti, parenterálne prijatelnoupufrovací látku v množství 5 % až 60 % hmotnosti,a poprípade jiné parenterálne prijatelné excipientní složky v celkovém množství až 10 % hmotnosti prostredku; pricemž prostredek je rekonstituovatelný v parenterálne prijatelném kapalném rozpouštedleza vzniku injekcního roztoku. Zpusob prípravy tohoto prostredku, injekcní roztok z neho rekonstituovaný a farmaceutický výrobek obsahující jednotkovémnožství prostredku.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká ve vodě rozpustných selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2 (COX-2) ajejích solí a proléků a obzvláště parecoxibu, například ve formě její sodné soli (sodná sůl parecoxibu). Parecoxib je ve vodě rozpustný proléčivo selektivního COX-2 inhibitoru valdecoxibu. Konkrétněji se vynález týká parenterálně podávaných, například injekčních, přípravků ve vodě rozpustných selektivních COX-2 inhibitorů ajejích solí a proléků. Ještě konkrétněji, se vynález týká takových přípravků, které jsou připraveny jako prášky pro rekonstituci ve vodném nosiči před parenterálním podáním. Vynález se také týká způsobů přípravy takových rekonstituovatelných přípravků, terapeutických způsobů použití takových přípravků a použití takových přípravků ve výrobě léků.
Dosavadní stav techniky
Inhibice cyklooxygenázových (COX) enzymů je primárním mechanismem, kterým nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) vykonávají svoje charakteristické protizánětlivé, antipyretické a analgetické účinky, a to prostřednictvím inhibice syntézy prostaglandinů. Konvenční NSAID, jako jsou například ketorolac, diclofenac, naproxen a jejich soli inhibují v terapeutických dávkách konstitutivně exprimovanou COX-1 i se zánětem sdruženou neboli indukovatelnou COX-2 isoformu cyklooxygenázy. Inhibice COX-1, která produkuje prostaglandiny, které jsou nezbytné pro normální buněčné funkce, vysvětluje nežádoucí vedlejší účinky, které doprovází použití konvenčních NSAID. Na druhou stranu selektivní inhibice COX-2 bez významné inhibice COX1 vede protizánětlivým, antipyretickým, analgetickým a jiným užitečným terapeutickým účinkům při minimalizaci nebo eliminaci takových nežádoucích vedlejších účinků. Selektivní COX-2 inhibitory, jako jsou například celecoxib a rofecoxib komerčně dostupné od roku 1999, proto reprezentují hlavní pokrok na tomto poli. Tyto léky jsou formulovány do celé řady perorálně podávaných dávkovačích forem.
Parenterální způsoby podání, které zahrnují subkutánní, intramuskulámí a intravenózní injekce, nabízejí pro celou řadu léků četné výhody oproti perorálnímu podání v konkrétních situacích. Parenterální podání léku vede například typicky k získání terapeuticky účinných koncentrací léku v krevním séru v kratší čase než je dosažitelné perorálním podáním. Toto obzvláště platí pro intravenózní injekce, kde je lék umístěn přímo do krevního řečiště. Parenterální podání také vede k lépe odhadnutelným koncentracím léku v krevním séru, protože jsou eliminovány ztráty v gastrointestinálním traktu v důsledku metabolismu, vazby na potravu a jiných příčin. Z podobných důvodů umožňuje parenterální podání často snížení dávky. Parenterální podání je obecně přednostní způsob podání lék v urgentních situacích a je také užitečný v léčbě jedinců, kteří nespolupracují, jsou v bezvědomí, nebo jsou jinak neschopni nebo neochotni to přijímat perorální medikaci.
Relativně málo NSAID je komerčně dostupných v injekční formě. Neselektivní NSAID, jako je například trometaminová sůl ketorolaku, které jsou dostupné pro parenterální použití, jsou účinnými analgetiky, ale mají vedlejší účinky typické pro neselektivní NSAID. Tyto vedlejší účinky zahrnují vředace a krvácení z horní části gastrointestinálního traktu, zejména u starších jedinců; zhoršení rénálních funkcí vedoucí potenciálně k retenci tekutin a exacerbaci hypertenze; a inhibici destičkových funkcí potenciálně predisponuj ící jedince ke zvýšenému krvácení, například během chirurgických výkonů. Tyto vedlejší účinky vážně omezují použití parenterálních přípravků neselektivních NSAID.
-1 CZ 299623 B6
Pokud by byl poskytnut parenterální přípravek selektivního COX-2 inhibitoru, představovalo by to další významný pokrok v oboru.
Je známa příprava parenterálních přípravků lyofilizačním způsobem vodného roztoku terapeutické látky. Viz například Remington: The Science and Practice Farmacy, 19. vydání (1995), Mack Publishing, str. 1544-1546. Podle uvedené publikace Remington, excipientní látky jsou často přidávány k terapeutické látce ke zvýšení množství pevných složek, takže výsledný prášek je snadněji viditelný v případě, že množství terapeutické látky je velmi malé. Někteří považují za io ideální pro lyofilizovaný produkt, aby zaujímal stejný objem jako původní roztok. Aby se tohoto dosáhlo, musí být obsah pevných složek v originálním produktu mezi přibližně 5 a 25 %. Mezi látkami, o kterých bylo zjištěno, že jsou nej užitečnější pro tento účel patří obvykle jako kombinace sodné nebo draselné fosfáty, citrónová kyselina, vinná kyselina, želatina a karbohydráty, jako jsou například dextróza, annitol a dextran. Remington, loc. cit.
Parecoxib, uvedený v patentu US 5 932 598 autoři Tally et al., je jednou třídou ve vodě rozpustných proléků selektivních COX-2 inhibitorů. Parecoxib rychle přeměňuje významně ve vodě nerozpustné selektivní COX-2 inhibitor valdecoxib po podání jedinci. Parecoxib se také přeměňuje na valdecoxib po expozici vodě, například po rozpuštění ve vodě. Vysoká rozpustnost parecoxibu ve vodě, zejména solí parecoxibu, jako je například sodná sůl, ve srovnání s nejselektivnějšími COX-2 inhibitory, jako jsou například celecoxib a valdecoxib, vedla k vyvinutí parecoxibu pro parenterální použití. Parecoxib mající strukturální vzorec (I) uvedený níže sám vykazuje slabou in vitro inhíbiční aktivitu proti COX-1 i COX-2, zatímco valdecoxib (H) má silnou inhíbiční aktivitu proti COX-2, aleje slabý inhibitor COX-1.
Jsou známy i jiné ve vodě rozpustné selektivní COX-2 inhibitory a proléčiva. Například patent US 6 034 256 autorů Carter et al. uvádí celou řadu ve vodě rozpustných benzopyranů, které jsou užitečné jako selektivní COX-2 inhibitory a zahrnují sloučeninu (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2H-]-benzopyran-3-karboxylovou kyselina (HI) a její soli.
Zatímco tyto a jiné selektivní COX-2 inhibitory a proléčiva byly navrženy obecně pro parenterální podání, nebyly popsány farmaceuticky přijatelné injekční přípravky nebo proléčiva. Jak bude zřejmé z následujícího popisu, existuje při přípravě takového přípravku, pro ilustraci parecoxibu, celá řada problémů. Předkládaný vynález poskytuje řešení těchto problémů.
-2CZ 299623 B6
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je rekonstituovatelný selektivně COX-2 inhibující farmaceutický prostře5 dek jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje v práškové formě:
a) alespoň jednu ve vodě
b) rozpustnou terapeutickou látku vybranou ze skupiny obsahující selektivně COX-2 inhibující léčiva a proléčiva ajejich soli v terapeuticky účinném celkovém množství tvořícím 30 až 90 % hmotnosti,
c) parenterálně přijatelnou pufrovací látku v množství 5 až 60 % hmotnosti, a
d) popřípadě jiné parenterálně přijatelné excipientní složky v celkovém množství až do 10 % hmotnosti, prostředku;
přičemž prostředek je rekonstituovatelný v parenterálně přijatelném kapalném, přednostně vodném, rozpouštědle za vzniku injekčního roztoku.
Předmětem vynálezu je dále také způsob přípravy rekonstituovatelného selektivně COX-2 inhibujícího farmaceutického prostředku podle nároku 1, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje krok lyofilizace vodného roztoku prostředku, který obsahuje:
(a) alespoň jednu terapeutickou látku vybranou z selektivně COX- inhibujících léčiv a proléčiv ajejich solí v terapeuticky účinném celkovém množství tvořícím 30 až 90 % hmotnosti, (b) parenterálně přijatelnou pufrovací látku v množství 5 až 60 % hmotnosti, a (c) popřípadě jiné parenterálně přijatelné excipientní složky v celkovém množství až 10% hmotnosti prostředku kromě vody; kde řečený lyofilizační krok vede ke vzniku snadno rekonstituovatelného prášku.
Ještě dalším předmětem vynálezu je injekční roztok připravený rekonstitucí prostředku.
Ještě dalším předmětem vynálezu je farmaceutický výrobek zahrnující uzavřenou lahvičku obsahující jednotkové dávkové množství prostředku za sterilních podmínek.
Ve všech výše uvedených formách vynálezu je obzvláště přednostní terapeutickou látkou ve vodě 40 rozpustná sůl parecoxib. Je překvapivě zjištěno, že parecoxib po parenterálním podání vykazuje po konverzi na valdecoxib významně stejný protizánětlivý a analgetický účinek při stejné dávce jako samotný valdecoxib. Tedy podle ještě další formy vynálezu je poskytnut způsob léčby nebo prevence a nemocí nebo poruch zprostředkovaných COX-2 u jedince, způsob zahrnující parenterální podání parecoxibu nebo jeho soli jedinci v dávce parecoxib stejné v molámím množství terapeuticky účinné dávce valdecoxibu.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 uvádí data z lidské farmakokinetické studie z Příkladu 3 ukazující průměrné koncentrace valdecoxibu v krevní plasmě z 0 do 72 hodin po (a) intravenózní (IV) injekci 20 mg parecoxibu v 1 ml bolusově dávce; a (b) perorální podání 20 mg valdecoxibu formulovaného jako tableta s okamžitým uvolňováním.
-3CZ 299623 B6
Následuje podrobnější popis vynálezu. Farmaceutický prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje jako terapeutickou látku:
(a) ve vodě rozpustný selektivní COX-2 inhibitor;
(b) ve vodě rozpustnou sůl selektivního COX-2 inhibitoru, au už je rozpustná nebo nerozpustná ve vodě;
(c) ve vodě rozpustné proléčivo selektivního COX-2 inhibitoru, ať už rozpustné nebo nerozpustné ve vodě; nebo (d) ve vodě rozpustnou sůl proléěiva selektivního COX-2 inhibitoru, ať už je proléčivo rozpustné nebo nerozpustné ve vodě.
Může být přítomna více než jedna taková terapeutická látka, ale obecně přednostně zahrnuje v prostředku pouze jeden takový selektivní COX-2 inhibitor nebo jeho proléčivo nebo sůl. A prostředek obsahující proléčivo selektivního COX-2 inhibitoru nebo sůl takového léčiva nebo proléěiva může obsahovat malé množství samotného léčiva, například pokud se proléčivo nebo sůl snadno přeměňuje na léčivo během výroby, uskladnění, zacházení nebo použití.
Termín „ve vodě rozpustný“, jak je zde aplikován na terapeutickou látku, znamená, že látka v množství, které je terapeuticky účinné u jedince, je rozpustná ve vodě při 20 až 25 °C a při parenterálně přijatelném pH, kde voda je v objemu menším než je maximální objem přijatelný pro parenterální podání jedné dávky jedinci. Přednostní terapeutické látky mají rozpustnost ve vodě při 20 °C a pH 7,4 větší než zhruba 0,1 mg/ml. Přednostně jsi terapeutické látky mají rozpustnost ve vodě při 20 °C a pH 7,4 větší než zhruba 0,5 mg/ml.
Selektivní COX-2 inhibitor užitečný podle vynálezu, nebo který vzniká konverzí jeho proléěiva nebo soli in vivo, vykazuje selektivní inhibici COX-2 relativně ke COX-1 s faktorem selektivity alespoň 50, přednostně alespoň 100. Takové léky zahrnují bez omezení sloučeniny uvedené v patentech a publikacích uvedených níže, kde každá je individuálně zde začleněna jako reference.
Patent US 5 344 991 původci Reitz & Li.
Patent US 5 380 738 původci Norman et al.
Patent US 5 393 790 původci Reitz et al.
Patent US 5 401 765 původce Lee.
Patent US 5 418 254 původci Huang & Reitz Patent US 5 420 343 původci Koszyk & Weier
Patent US 5 434 178 původci Talley & Rogier Patent US 5 436 265 původci Black et al.
Patent US 5 466 823 původci Talley et al.
Patent US 5 474 995 původci Duchařme et al.
Patent US5475018 původci Lee & Bertenshaw
Patent US 5 486 534 původci Lee et al.
Patent US5 5103 68 původci Lau et al.
Patent US 5 521 213 původci Praš et al.
Patent US 5 536 752 původci Duchařme et al.
Patent US 5 543 297 původci Cromlish et al.
Patent US 5 547, 975 původci Talley et al.
Patent US 5 550 142 původci Duchařme et al.
Patent US 5 552 422 původci Gauthier et al.
Patent US 5 585 504 původci Reskond et al.
Patent US 5 593 992 původci Adams et al.
Patent US 5 596 008 původci Lee
-4CZ 299623 B6
Patent US 5 604 253 původci Lau et al.
Patent US 5 604 260 původci Quay & Li.
Patent US 5 616 458 původci Lipsky et al.
Patent US 5 616 601 původci Khanna et al.
Patent US 5 620 999 původci Weier et al.
Patent US 5 633 272 původci Talley et al.
Patent US 5 639 780 původci Lau et al.
Patent US 5 643 933 původci Talley et al.
Patent US 5 658 903 původci Adams et al.
ío Patent US 5 668 161 původci Talley et al.
Patent US 5 670 510 původci Huang & Reitz.
Patent US 5 677 318 původce Lau.
Patent US 5 681 842 původci Dellaria & Gane Patent US 5 686 460 původci Nicolai et al.
Patent US 5 686 470 původci Weier et al.
Patent US 5 696 143 původci Talley et al.
Patent US 5 710 140 původci Duchařme et al.
Patent US 5 716 955 původci Adams et al.
Patent US 5 723 485 původci Giingor & Teulon
Patent US 5 739 166 původci Reitz et al.
Patent US 5 741 798 původci Lazer et al.
Patent US 5 756 499 původci Adams et al.
Patent US 5 756 529 původci Isakson & Talley Patent US 5 776 967 původci Kreflt et al.
Patent US 5 783 597 původci Beers & Wachter Patent US 5 789 413 původci Black et al.
Patent US 5 807 873 původci Nicolai & Teulon Patent US 5 817 700 původci Dube et al.
Patent US 5 830 911 původci Failli et al.
Patent US 5 849 943 původci Atkinson & Wang Patent US5 859 036 původci Sartori et al.
Patent US 5 861 419 původci Dube et al.
Patent US 5 866 596 původci Sartori & Teulon Patent US 5 869 524 původce Failli
Patent US 5 869 660 původci Adams et al.
Patent US 5 883 267 původci Rossen et al.
Patent US 5 892 053 původci Zhi et al.
Patent US 5 922 742 původci Black et al.
Patent US 5 929 076 původci Adams & Garigipati
Výše citovaný Patent US 5 932 598
Patent US 5 935 990 původci Khanna et al.
Patent US 5 945 539 původci Haruta et al.
Patent US 5 958 978 původci Yamazaki et al.
Patent US 5 968 958 původci Guay et al.
Patent US 5 972 950 původci Nicolai & Teulon Patent US 5 973 191 původci Mamett & Kalgutkar Patent US 5 981 576 původci Belley et al.
Patent US 5 994 381 původci Haruta et al.
Patent US 6 002 014 původci Haruta et al.
Patent US 6 004 960 původci Li et al.
Patent US 6 005 000 původci Hopper et al.
Patent US 6 020 343 původci Belley et al.
Patent US 6 020 347 původci DeLaszlo & Hagmann Výše citovaný Patent US6 034256
Patent US 6 040 319 původci Corley et al.
-5CZ 299623 B6
Patent US 6 040 450 původci Davies et al.
Patent US 6 046 208 původci Adams et al.
Patent US 6 046 217 původci Friesen et al.
Patent US 6 057 319 původci Black et al.
Patent US 6 063 804 původci De Nanteuil et al.
Patent US 6 063 807 původci Chabrier de Lassauniere & Broquet Patent US 6 071 954 původci LeBlanc et al.
Patent US 6 077 868 původci Cook et al.
Patent US 6 077 869 původci Sui & Wachter ío Patent US 6 083 969 původci Ferro et al.
Patent US 6 096 753 původci Spohr et al.
Patent US 6 133 292 původci Wang et al.
Mezinárodní patentová publikace WO 94/13 932 Mezinárodní patentová publikace WO 96/19 469
Mezinárodní patentová publikace WO 96/26 921 Mezinárodní patentová publikace WO 96/31 509 Mezinárodní patentová publikace WO 96/36 623 Mezinárodní patentová publikace WO 96/38 418 Mezinárodní patentová publikace WO 97/03 953
Mezinárodní patentová publikace WO 97/10 840 Mezinárodní patentová publikace WO 97/13 755 Mezinárodní patentová publikace WO 97/13 767 Mezinárodní patentová publikace WO 97/25 048 Mezinárodní patentová publikace WO 97/30 030
Mezinárodní patentová publikace WO 97/34 882 Mezinárodní patentová publikace WO 97/46 524 Mezinárodní patentová publikace WO 98/04 527 Mezinárodní patentová publikace WO 98/06 708 Mezinárodní patentová publikace WO 98/07 425
Mezinárodní patentová publikace WO 98/17 292 Mezinárodní patentová publikace WO 98/21 195 Mezinárodní patentová publikace WO 98/22 457 Mezinárodní patentová publikace WO 98/32 732 Mezinárodní patentová publikace WO 98/41 516
Mezinárodní patentová publikace WO 98/43 966 Mezinárodní patentová publikace WO 98/45 294 Mezinárodní patentová publikace WO 98/47 871 Mezinárodní patentová publikace WO 99/01 130 Mezinárodní patentová publikace WO 99/01 131
Mezinárodní patentová publikace WO 99/01 452 Mezinárodní patentová publikace WO 99/01 455 Mezinárodní patentová publikace WO 99/10 331 Mezinárodní patentová publikace WO 99/10 332 Mezinárodní patentová publikace WO 99/11 605
Mezinárodní patentová publikace WO 99/12 930 Mezinárodní patentová publikace WO 99/14 195 Mezinárodní patentová publikace WO 99/14 205 Mezinárodní patentová publikace WO 99/15 505 Mezinárodní patentová publikace WO 99/23 087
Mezinárodní patentová publikace WO 99/24 404 Mezinárodní patentová publikace WO 99/25 695 Mezinárodní patentová publikace WO 99/35 130 Mezinárodní patentová publikace WO 99/61 016 Mezinárodní patentová publikace WO 99/61 436
Mezinárodní patentová publikace WO 99/62 884
-6CZ 299623 B6
Mezinárodní patentová publikace WO 99/64 415 Mezinárodní patentová publikace WO 00/01 380 Mezinárodní patentová publikace WO 00/08 024 Mezinárodní patentová publikace WO 00/10 993
Mezinárodní patentová publikace WO 00/13 684 Mezinárodní patentová publikace WO 00/18 741 Mezinárodní patentová publikace WO 00/18 753 Mezinárodní patentová publikace WO 00/23 426 Mezinárodní patentová publikace WO 00/24 719
Mezinárodní patentová publikace WO 00/26 216 Mezinárodní patentová publikace WO 00/31 072 Mezinárodní patentová publikace WO 00/40 087 Mezinárodní patentová publikace WO 00/56 348 Evropská patentová přihláška 0 799 823
Evropská patentová přihláška 0 846 689 Evropská patentová přihláška 0 863 134 Evropská patentová přihláška 0 985 666
Přednostní selektivní COX-2 inhibitor užitečný podle vynálezu, nebo na který je přeměněn prolék nebo sůl in vivo, je sloučenina definovaná vzorcem (IV):
(IV), kde:
A je substituent vybraný z částečně nenasyceného nebo nenasyceného heterocyklového a částečně nenasyceného nebo nenasyceného karbocyklického kruhu, přednostně heterocyklická skupina vybraná z pyrazolylových, furanonylových, isoxazolylových, pyridinylových, cyklopentenonylových a pyridazinonylových skupin;
X je O, S nebo CH2;
n je 0 nebo 1;
R1 je alespoň jeden substituent vybraný z heterocyklylu, cykloalkylu, cykloalkenylu a arylu, aje volitelně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybraných ze skupiny obsahující alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, i alkoxy a alkylthio;
R2 je metyl, amino nebo aminokarbonylalkyl;
R3 je jeden nebo více radikálů vybraných ze skupiny obsahující hydrido, halo, alkyl, alkenyl, alkynyl, oxo, kyano, karboxyl, kyanoalkyl, heterocyklyloxy, alkyloxy, alkylthio, alkylkarbonyl,
-7CZ 299623 B6 cykloalkyl, aryl, haloalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkylthioalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoxyalkyl, arylthioalkyl, aryloxyalkyl, aralkylthioalkyl, aralkoxyalkyl, alkoxyaralkoxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, alkylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N5 alkyl-N-arylaminokarbonyl; alkylaminokarbonylalkyl, karboxyalkyl, alkylamino, N-arylamino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylaminoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloxy, aralkoxy, arylthio, aralkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl a N-alkyl-N-arylaminosulfonyl,
R3 je volitelně substituovaný v substituovatelné pozici jedním nebo více radikály vybraných ze skupiny obsahující alkyl, haloalkyl, kyano, karboxyl, alkoxykarbonyl, hydroxyl, hydroxyalkyl, haloalkoxy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoxyalkyl, alkylsulfinyl, halo, alkoxy a alky 1thio; a
R4 je vybraný ze skupiny obsahující hydrido a halo.
Preparáty podle vynálezu jsou obzvláště užitečné pro soli rozpustné ve vodě, proléky a soli proléků selektivních COX-2 inhibitorů majících vzorec V:
kde R5 je metyl nebo amino skupina, R6 je vodík nebo a Ci^t alkyl nebo alkoxy skupina, X'je N nebo CR7, kde R7 je vodík nebo halogen, a Y a Z jsou nezávisle uhlíkové nebo dusíkové atomy definující přilehlé atomy a pěti- až šestičlenný kruh, který je volitelně substituovaný na jedné nebo více pozicích oxo, halo, metyl nebo halometyl skupinami, nebo jejich isomerem nebo tauto25 merem. Přednostní takové pěti až šestičlenné kruhy jsou cyklopentenonové, furanonové, metylpyrazolové, isoxazolové a pyridinové kruhy substituované na pouze jedné pozici.
Preparáty podle vynálezu jsou pro vysvětlení vhodné pro ve vodě rozpustné soli, proléky a soli proléků celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(3,5-difluorofenyl)-330 -[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-onu a 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3-hydroxyl-3metyl-l-butoxy)-5-[4-{metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazonu, nejobzvláštněji valdecoxibu. Zejména užitečný prolék valdecoxibu pro použití v preparátech podle vynálezu je parecoxib, konkrétněji jeho ve vodě rozpustná sůl, obzvláště parecoxib sodný.
Parecoxib použitý v preparátech a způsobech podle vynálezu může být pro ilustraci připraven způsobem uvedeným ve výše citovaném patentu US 5 932 598.
-8CZ 299623 B6
Preparáty podle vynálezu jsou také užitečné pro sloučeniny mající vzorec (VI):
kde X” je O, S nebo N-nižší alkyl; R8 je nižší haloalkyl; R9 je vodík nebo halogen; R10 je vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy nebo haloalkoxy, nižší aralkylkarbonyl, nižší dialkylamino5 sulfonyl, nižší alkylaminosulfonyl, nižší aralkylaminosulfonyl, nižší heteroaralkylaminosulfonyi, nebo 5- nebo 6- členný dusík obsahující heterocyklosulfonyl; a R11 a R12 jsou nezávisle vodík, halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy, nebo aryl; a pro jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zejména užitečná sloučenina definovaná vzorcem (VI) je (S)-6,8-dichlor-2-(trifluormetyl)-2Hio l-benzopyran-3-karboxylová kyselina, zejména ve formě její ve vodě rozpustné soli, obzvláště sodné soli. Tato sloučenina může být pro ilustraci připravena způsobem uvedeným ve výše citovaném patentu US 6 034 256.
Jedna nebo více terapeutických látek vybraných ze skupiny obsahující látky uvedené výše jsou přítomny v rekonstituovatelném práškovém preparátu podle vynálezu v celkovém množství zhruba 30 až zhruba 90 %, přednostně zhruba 40 až zhruba 85 %, a přednostněji zhruba 50 až zhruba 80 % hmotnosti preparátu.
Pufrovací látka, která je přítomna v množství zhruba 5 až zhruba 60 %, přednostně zhruba 10 až zhruba 60 %, a přednostněji zhruba 20 až zhruba 50 % hmotnosti preparátu, je typicky převažující excipientní složkou. V jedné formě vynálezu se rekonstituovatelný práškový preparát skládá v podstatě z terapeutické látky a pufrovací látky.
Pufrovací látka je vybraná, aby zajistila pH preparátu po rekonstituci ve fyziologicky přijatelném objemu parenterálně přijatelné solventní tekutiny, která (a) je parenterálně přijatelná, (b) je konzistentní s terapeutickou látkou, která je cele v roztoku v solventní tekutině, a (c) poskytuje médium, kde terapeutická látka vykazuje přijatelnou chemickou stabilitu po alespoň zhruba jednu hodinu po rekonstituci. Vhodné pufrovací látky mohou být pro ilustraci vybrané ze skupiny obsahující sodné a draselné fosfáty, sodné a draselné citráty, mono-, di- a trietanolaminy, 230 amino-2-{hydroxymetyl)-l,3-propanediol(trometamin), atd. ajejich směsi. Přednostní pufrovací látky jsou dibazické sodné a draselné fosfáty a trometamin. Obzvláště přednostní pufrovací látka je dibazický sodný fosfát, obzvláště dibazický sodný fosfát bezvodý, heptahydrát, dodekahydrát, atd.
V jedné formě vynálezu, je pH preparátu po rekonstituci zhruba 7 až zhruba 9, přednostně zhruba 7,5 až zhruba 8,5, obzvláště zhruba 8. Pokud je to požadováno, může být pH upraveno přidáním i do preparátu navíc k pufrovací látce, malého množství kyseliny, obzvláště kyseliny fosforečné, a/nebo zásady, obzvláště hydroxidu sodného.
Jsou-li přítomny excipientní látky jiné než je pufrovací látka, netvoři více než zhruba 10 %, přednostně ne více než zhruba 5 %, váhy preparátu před rekonstitucí. Termín „excipientní látka“ zde zahrnuje všechny non-terapeuticky aktivní složky preparátu s výjimkou vody. V jedné formě vynálezu nejsou významně přítomny jiné excipientní látky než je pufrovací látka.
Překvapivě bylo zjištěno, že je důležité začlenit do preparátu ne více než zhruba 10 % hmotnosti, přednostně ne více než zhruba 5 %. váhy, nejpřednostněji významně žádné množství, složky běž-9CZ 299623 B6 ně použité jako látky zvyšující objem v rekonstituovatelných parenterálních přípravcích, jiné než jsou pufrovací látky. Obzvláště široce používaná látka zvyšující objem mannitol je přednostně vyřazena z preparátu, nebo je-li začleněna, je přítomna v ne větší koncentraci než zhruba 10 %, přednostně ne větší než zhruba 5 % hmotnosti preparátu. Podle předkládaného vynálezu je domníváno, že minimalizací množství, nebo úplným vyloučením takových látek zvětšujících objem, obzvláště mannitolu, jako složek preparátu může být zajištěna přijatelná chemická stabilita terapeutické látky.
Volitelně může být v preparát jedna nebo více konzervačních látek až do zhruba 0,5 % hmotio nosti. Vhodné ilustrační konzervační látky zahrnují metylparaben, propylparaben, fenol a benzylalkohol.
Rekonstituovatelný práškový preparát podle vynález přednostně obsahuje méně než zhruba 5 %, přednostněji méně než zhruba 2 %, a nej přednostněji méně než zhruba 1 % hmotnosti vody.
Typicky je obsah vody zhruba 0,5 až zhruba 1 % hmotnosti. Je obzvláště důležité udržet množství vody na takové nízké úrovni, kde má terapeutická látka tendencí se degradovat nebo přeměňovat na méně rozpustnou formu v přítomnosti vody. Práškové preparáty podle vynálezu vykazují přijatelnou chemickou stabilitu terapeutické látky pro alespoň zhruba 30 dnů, přednostně alespoň zhruba 6 měsíců, nej přednostněji alespoň zhruba 2 roky, jsou-li skladovány při pokojové teplotě (zhruba 20 až 25 °C) v utěsněné vialce.
„Přijatelná chemická stabilita“ zde znamená, že preparát za definované časové období (např. zhruba 30 dnů, zhruba 6 měsíců nebo zhruba 2 roky), projde standardním testem na chemickou čistotu terapeutické látky, například jak může být vyžadováno pro schválení regulačními orgány.
Příkladem takového testuje „pravidlo 5 % celkem, 1 % jedné nečistoty“, kde přípravek kandidátního léku nesmí obsahovat více než 5 % celkem nečistot, a ne více než 1 % jakékoli jedné nečistoty.
Kde je terapeutickou látkou parecoxib, obzvláště ve formě parecoxibu sodného, může dojít v pre30 pařátu za určitý čas k částečné konverzi na valdecoxib. Protože valdecoxib je sám terapeuticky aktivní jako selektivní COX-2 inhibitor (terapeutická účinnost parecoxibu je skutečně závislá na konverzi v těle na valdecoxib), taková konverze nevede ke ztrátě terapeutického účinku. Protože však má valdecoxib extrémně nízkou rozpustnost ve vodě, je žádoucí minimalizovat tuto konverzi před rekonstitucí, takže je zajištěna kompletní disoluce terapeutické látky. Přítomnost partiku35 lámích látek, která by mohla být následkem přítomnosti významných množství valdecoxibu, je obecně nežádoucí v roztoku zamýšleném pro parenterální podání.
Překvapivě bylo zjištěno, že konverze parecoxibu na valdecoxib v rekonstituovatelném práškovém preparátu může být výrazně snížena i snížením, nebo přednostně, eliminací z látek zvyšují40 cích objem, jako je například mannitol. Toto je ilustrováno v Příkladech 1 a 2 uvedených níže. Preparáty podle vynálezu, nemající více než 10 % váhy excipientních látek jiných než látek pufrovacích, vykazují velmi vysoký stupeň chemické stability parecoxibu, jak je uvedeno v Příkladu 1, zatímco preparáty mající vysoké koncentrace excipientních látek jiných než látek pufrovacích vykazují větší stupeň konverze parecoxibu na valdecoxib, jak je uvedeno v Příkladu 2.
Preparát obsahující injekční roztok připravený rekonstitucí práškového preparátu, jak je zde poskytnut v parenterálně přijatelném rozpouštědle, přednostně vodném rozpouštědle, je další formou předkládaného vynálezu. V takovém roztokovém preparátu může mít terapeutická látka omezenou chemickou stabilitu, a v tomto případě je přednostní rekonstruovat preparát během krátkého časového období před podáním, například během jedné hodiny. V jiných případech může terapeutická látka vykazovat relativně vysoký stupeň chemické stability v roztoku, a v těchto případech není kritické podat preparát v krátkém časovém období po rekonstituci.
Kde je terapeutickou látkou parecoxib, obzvláště ve formě parecoxibu sodného, může časem dojít k částečné konverzi na vysoce nerozpustný valdecoxib vedoucí k tvorbě pevných partikulárních
-10CZ 299623 B6 látek. Jakje uvedeno výše, je přítomnost pevných partikulárních látek v injekčních přípravcích obecně nežádoucí; proto v konkrétním případě preparátů podle vynálezu s parecoxibem jsou injekční roztoky přednostně podávány během krátkého časového období, například během zhruba jedné hodiny po rekonstituci.
Stupeň konverze parecoxibu na valdecoxib ve vodném médiu může být výrazně snížen udržováním média při pH zhruba 7 nebo vyšším.
Vodná rozpustnost parecoxibu sodného samotného je navíc silně ovlivněna hodnotou pH. Napří10 klad rovnovážná rozpustnost při 20 °C stoupá z 1,0 mg/ml při pH 7,3 na 18 mg/ml při pH 7,8 a na 220 mg/ml při pH 8,2. Supersaturované roztoky parecoxibu sodného mohou být také připraveny v mnohem vyšších koncentracích. Přednostní pH rozmezí poskytující fyziologickou přijatelnost, dobrou krátkodobou chemickou stabilitu a dobrou rozpustnost parecoxibu sodného je zhruba 7,5 až zhruba 8,5, přednostněji zhruba 7,8 až zhruba 8,2, obzvláště zhruba 8,0.
K rekonstituci práškového preparátu podle vynálezu mohou být použity jakékoli parenterálně přijatelné solventní tekutiny. Voda pro injekce může být vhodná, ale obecně poskytuje hypotonický roztok, z tohoto důvodu je obecně preferováno používat vodnou tekutinu obsahující soluty, jako jsou například dextróza nebo chlorid sodný. Vhodné jsou, pro ilustraci, 0,9 % injekční chlorid sodný injekce USP, bacteriostatický 0,9 % injekční chlorid sodný USP, 5 % injekční dextróza USP, a 5 % dextróza a 0,45 % injekční chlorid sodný, USP. Injekční Ringer laktát USP je méně vhodný, alespoň pro případ, kde terapeutickou látkou je parecoxib sodný, kde je tendence vzniku krystalů.
Vhodný objem solventní tekutiny pro rekonstituci závisí na věku a tělesné hmotnosti jedince, rozpustnosti a dávkovacím množství terapeutické látky a jiných faktorech, aleje obecně zhruba 0,25 až zhruba 5 ml, přednostně zhruba 0,5 až zhruba 2 ml. Obzvláště v případě parecoxibu sodného může být 20 mg dávka obecně pohodlně rekonstituována ve zhruba 1 ml jakékoli výše uvedené solventní tekutiny, zatímco pro 40 mg dávkuje obecně vhodný 2 ml objem solventní tekutiny.
Práškový preparát podle vynálezu má přednostně dostatečnou porozitu, aby umožnil dostatečně rychlé rozpuštění terapeutické látky po rekonstituci v solventní tekutině. Vysoký stupeň porozity je možné získat za použití postupu přípravy prášku popsaného níže. Takový postup je další formou předkládaného vynálezu a je popsán zde obzvláště pro parecoxib sodný a heptahydrát dibazického fosfátu sodného. Bude však rozuměno, že postup může být ve shodě s vynálezem snadno přizpůsoben na jiné terapeutické a/nebo jiné pufrovací látky.
V tomto postupu jsou parecoxib sodný a heptahydrát dibazického i fosfátu sodného jako pufrovací látky rozpuštěny ve vodě za vzniku vodného roztoku. Jako rozpouštědlo je použita přednost40 ně voda pro injekce. Parecoxib sodný a pufrovací látka jsou i přítomny v roztoku v koncentracích relativních vůči sobě, které jsou ve shodě s požadovanými relativními koncentracemi těchto složek ve finálním preparátu. Absolutní koncentrace těchto složek nejsou kritické, avšak v zájmu účinností postupu je obecně preferováno, aby koncentrace parecoxibu sodného byla tak vysoká, aby bylo možné jej pohodlně připravit bez rizika přesáhnutí jeho rozpustnosti. Pokud je to požadováno, mohou být přidány v tomto kroku jiné složky přípravku. Pořadí přidání není kritické, aleje velmi preferováno přidávat parecoxib sodný nakonec, aby se zajistilo rychlé rozpuštění.
Roztok je volitelně, ale přednostně, sterilizován, například filtrací prostřednictvím jednoho nebo více sterilizačních filtrů, a roztok je poté odměřen do jedné nebo více vialek. Do každé vialky je odměřen objem roztoku mající požadované jednotkové dávkovači množství parecoxibu sodného. Na vialkách jsou umístěny lyofilizační zátky mající otvor pro sublimaci. Vialky a zátky jsou přednostně sterilní a plnění je prováděno za aseptických podmínek.
Zazátkované vialky jsou poté umístěny v lyofilizační komoře a obsahy vialek jsou lyofil izo vány, přednostně v tří-fázovém cyklu.
- 11 CZ 299623 B6
V první fázi lyofílizačního cykluje roztok v každé vialce zamrazen pod teplotu skelného přechodu roztoku. Pro preparáty i vynález obsahující parecoxib sodný a dibazický sodný fosfát je teplota skelného přechodu zhruba-20 °C. Teplota skelného přechodu může být měřena jakoukoli technikou známou v oboru, například použitím lyofílizačního mikroskopu nebo měřením elektrické rezistence. Vhodná teplota pro tuto zamražovací fázi je typicky zhruba -30 °C až zhruba -60 °C, obzvláště zhruba -40 °C až zhruba -50 °C. Teplota je postupně snížena z pokojové teploty na požadovanou zamražující teplotu, typicky za zhruba 1 až zhruba 5 hodin, typičtěji za zhruba 2 až zhruba 4 hodin. Teplota je poté udržována při zamražující teplotě, typicky po dobu zhruba 0,5 až zhruba 24 hodin, typičtěji zhruba 0,75 až zhruba 3 hodin.
V zamražovací fázi přednostního lyofílizačního postupu je teplota nejprve snížena z teploty místnosti na zhruba -20 °C dosti rychle, například za zhruba 0,25 až zhruba 1 hodinu, přednostněji za zhruba 0,5 až zhruba 0,75 hodiny. Teplota je poté postupněji snížena ze zhruba -20 °C na zhruba -30 °C, např. za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, přednostněji za zhruba 1,5 až zhruba 3 hodiny. Bez teoretického uvažování se míní, že toto postupné snižováni teploty zajišťuje, že roztok kompletně zmrzne. Teplota je poté dosti rychle snížena ze zhruba -30 °C na finální zamražující teplotu, přednostně zhruba na -40 °C, např. za zhruba 0,1 až zhruba 1 hodinu, přednostněji za zhruba 0,25 až 1 zhruba 0,5 hodiny. Bylo zjištěno, že kroková zamražovací fáze, jak je zde popsaná, poskytuje finální lyofilizovaný produkt, který je v pevném stavu bez tvorby trhlin.
Ve druhé fázi lyofílizačního cyklu je vymražování provedeno vakuem v lyofilizační komoře. Tato fáze je zde popsaná jako fáze „primárního vysušování“. Obecně je vhodné vakuum zhruba 25 až zhruba 500 pm Hg (zhruba 25 až zhruba 500 millitorrů), přednostně zhruba 50 až zhruba
3 00 pm Hg. Během primární vysušovací fáze je teplota postupně zvýšena, volitelně ve stádiích oddělených periodami, kdy je teplota udržována konstantní. Přednostně je vakuum je udržováno proudem dusíku. Během této fáze sublimuje led ze zmrzlého roztoku a vytváří se částečně vysušená sedlina.
V primární vysušovací fázi přednostního lyofílizačního postupu je teplota nejprve zvýšena ze zamražovací teploty např. ze zhruba -40 °C na zhruba 0 °C za zhruba 1 až zhruba 5 hodin, přednostně ze zhruba 2 do zhruba 4 hodin, poté je udržována při zhruba 0 °C po delší dobu, například zhruba 6 až zhruba 12 hodin, přednostně zhruba 8 až zhruba 10 hodin. Přednostně je použito během primární vysušovací fáze vakuum zhruba 150 až zhruba 300 pm Hg.
V třetí fázi lyofílizačního cyklu je pod vakuem dokončeno vysušování. Tato fáze je popsaná zde jako „sekundární vysušovací“ fáze. Opět je obecně vhodné vakuum zhruba 25 až zhruba 500 pm Hg, přednostně zhruba 50 až zhruba 300 pm Hg, přednostně udržované pod proudem dusíku. Teplota je během sekundární vysušovací fáze zvýšena přednostně nad teplotu místnosti, například na zhruba 40 °C, aby se odstranila zbývající vlhkost a byl poskytnut prášek mající obsah vlhkosti menší než zhruba 5 % přednostně méně než zhruba 2 %, přednostněji méně než zhruba 1 % hmotnosti.
V sekundární vysoušeči fázi přednostního lyofílizačního postupu je teplota nejprve zvýšena ze zhruba 0 °C na zhruba 40 °C za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, přednostně ze zhruba 1,5 až zhruba hodiny, a poté je udržována při zhruba 40 °C po dobu zhruba 3 až zhruba 12 hodin, přednostně zhruba 4 až zhruba 8 hodin. Přednostně je během sekundární vysušovací fáze použito vakuum zhruba 150 až zhruba 300 pm Hg. Volitelně je během poslední části sekundární vysušovací fáze, zatímco teplota je udržována při zhruba 40 °C, vakuum sníženo na zhruba 25 až zhruba
75 pm Hg.
Celková doba lyofílizačního cyklu je typicky zhruba 18 až zhruba 36 hodin. Zvýšeni doby cyklu obecně nezhoršuje kvalitu hotového produktu, ale zvyšuje cenu postupu. Nejlepší kombinace kvality produktu a ekonomiky postupu může být zjištěna rutinním testováním na základě zde prezentovaných informací a bude se lišit v závislosti na několika faktorech, které obecně zahrnují
- 12CZ 299623 B6 konkrétní použité lyofilizační zařízení, přesný preparát a koncentraci složek v roztoku, který je lyofílizován, vybranou terapeutickou a pufrovací látku, atd., avšak jako vhodná je doba cyklu zhruba 18 až zhruba 24 hodin. V případě preparátů s parecoxibem sodným majících dibazický sodný fosfát jako pufrovací látku, bylo zjištěno, že zkrácení doby cyklu významně pod zhruba
18 hodin, například na 16,5 hodin, vede ke zvýšenému výskytu zhroucení hotového produktu, což nepřispívá k jeho požadovanému rozpuštění po rekonstituci.
Po ukončení lyofilizačního cyklu je vakuum uvolněno a teplota se vrací na teplotu místnosti. Vialky jsou poté uzavřeny a utěsněny, aby se zabránilo reabsorpci vlhkosti z atmosféry a udržela ío se sterilita.
Další formou předkládaného vynálezu je prvek výroby zahrnující utěsněnou vialku, přednostně skleněnou vialku, mající uvnitř práškový preparát zde poskytnutý v dávkovacím množství a za sterilních podmínek. Ve speciální formě vynálezu je poskytnut takový prvek výroby, který je připraven postupem popsaným výše. Vialka má přednostně dostatečnou kapacitu pro rekonstituci preparátu in šitu. Obecně jako vhodná je kapacita zhruba 1 až zhruba 10 ml, přednostně zhruba 2 až zhruba 5 ml.
Termín „vialka“ je zde použitý pro označení malé nádobky, mající uzávěr, který je vhodný pro zabalení dávkovacího množství rekonstituovatelného prášku přednostně za sterilních podmínek. Bude rozuměno, že ekvivalentní formy balení, jako jsou například ampule, injekční stříkačky na jedno použití a náplně injekčních stříkaček, jsou zahrnuty touto formou vynálezu.
Volitelně může vialka obsahovat dva kompartmenty, jeden obsahující rekonstituovatelný prášek a jeden obsahující solventní tekutinu v množství dostatečném pro rozpuštění prášku. V takové vialce jsou mezi sebou oba kompartmenty spojeny otvorem, kde může být uzávěr k zabránění kontaktu prášku a solventní tekutiny do doby, než je vialka připravena k použití. Při použití je tekutina přivedena do kontaktu s práškem uvolněním nebo punkcí uzávěru jakýmkoli vhodným způsobem, například zařízením, jako je například hrot, který vyvíjí tlak nebo vede jehlu skrz uzávěr. Příklady takových multikompartmentových vialek zahrnují duální-komorovou náplň pro injekční stříkačku a duální-komorovou vialku, jako je například vialka dostupná pod obchodním názvem Act-O-Vial® společnosti Farmacia Corporation.
Jednotkové dávkovači množství práškového preparátu podle vynálezu vhodné pro přípravu nebo umístění ve vialce za vzniku prvku výroby vynálezu, je množství, které obsahuje dostatek terapeutické látky k zajištění terapeutického prospěchu po parenterálním podání jedinci trpícímu onemocněním nebo poruchou zprostředkovanou COX-2. Například v případě preparátu s parecoxibem sodným podle vynálezu, je jednotkové dávkovači množství obecně množství obsahující zhruba 1 až zhruba 200 mg, přednostně zhruba 5 až zhruba 120 mg a přednostněji zhruba 10 až zhruba 100 mg, obzvláště zhruba 20 mg, zhruba 40 mg nebo zhruba 80 mg parecoxibu. Kde je terapeutická látka jiná než parecoxib, je vhodné jednotkové dávkovači množství takové množství, které je terapeuticky ekvivalentní parecoxibu v dávkovačích rozmezích uvedených výše.
Preparáty podle vynálezu jsou užitečné v léčbě a prevenci velmi široké řady poruch zprostředko45 váných COX-2 zahrnujících, ale neomezujících se na poruchy charakterizované zánětem, bolestí a/nebo horečkou. Takové preparáty jsou obzvláště užitečné jako protizánětlivě látky, jako například v léčbě artritis, s dalším prospěchem spočívajícím v significantně menším počtu škodlivých vedlejších účinků, než mají preparáty konvenčních NSAID, které nejsou selektivní ke COX-2 oproti CQX-1. Preparáty podle vynálezu mají ve srovnání s preparáty konvenčních
NSAID obzvláště snížený potenciál gastrointestinální toxicity a iritace zahrnujících ulcerace a krvácení horní části gastrointestinálního traktu. Preparáty podle vynálezu jsou tedy zejména užitečné jako alternativa ke konvenčním NSAID, kde takové NSAID jsou kontraindikovány, například u pacientů s peptickými vředy, gastritis, regionální enteritis, ulcerózní kolitis, diverticulitis nebo s recurentními gastrointestinálními lézemi; gastrointestinálním krvácením, koagulačními poruchami zahrnujícími anémii, jako jsou například hypoprotrombinémie, hemo-13CZ 299623 B6 fílie nebo jiné krvácivé problémy; nemoci ledvin; nebo u pacientů před chirurgickým výkonem nebo u pacientů užívajících antikoagulační léky.
Zamýšlené preparáty jsou užitečné k léčbě celé řady artritických onemocnění zahrnujících, ale neomezujících se na revmatoidní artritis, spondyloartropatie, artritis při dně, osteoartrózy, systémový lupus erytematosus a juvenilní artritis.
Takové preparáty jsou užitečné v léčbě astmatu, bronchitis, menstruálních křečí, předčasného porodu, tendinitis, bursitis, alergické neuritis, cytomegalovirové infekce, apoptózy zahrnují
HlV-indukovanou apoptózu, lumbago, nemocí jater zahrnujících hepatitis, onemocnění kůže, jako jsou například psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitis a poškození ultrafialovým zářením zahrnujícím sunbum a pooperační zánět zahrnující zánět po očních chirurgických zákrocích, jako jsou například operace katarakty nebo refraktivní operace.
Takové preparáty jsou užitečné k léčbě gastrointestinálních nemocí, jako jsou například idiopatické střevní záněty, Crohnova nemoc, gastritis, syndrom dráždivého tračníku a ulcerózní kolitis.
Takové preparáty jsou užitečné v léčbě zánětu u takových nemocí, jako jsou bolesti hlavy u migrény, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anémie, Hodgkinova nemoc, skleroderma, revmatická horečka, diabetes typ I, nemoci neuromuskulámího spojení zahrnující myasténii gravis, nemoci bílé hmoty zahrnující roztroušenou sklerózu, sarkoidózu, nefrotický syndrom, Behcetův syndrom, polymyositis, gingivitis, nefritis, hypersensitivitu, otoky vyskytující se po zraněních zahrnujících otok mozku, myokardiální ischémii, a podobně.
Takové preparáty jsou užitečné v léčbě očních chorob zahrnujících bez omezení zánětlivá onemocnění, jako jsou například endofthalmitis, episcieritis, retinitis, iriditis, cyklitis, choroiditis, keratitis, konjunetivitis a blefaritis, zánětlivá onemocnění více než jedné části oka, např. retinochoroiditis, iridocyklitis, iridocyklochoroiditis (také známa jako uveitis), keratokonjunctivitis, blefarokonjunctivitis, atd.; jiné retinopatie zprostředkované COX-2 zahrnující diabetickou retinopatii; okulámí fotofóbii; akutní trauma jakékoli tkáně oka zahrnující pochirurgické trauma, např. po chirurgii katarakty nebo transplantaci rohovky; pookulámí záněty; intraoperační mióza; rejekce štěpu rohovky; okulámí, například retinální, neovaskularizace zahrnující neovaskularizace po poranění nebo infekci; makulámí degenerace; cystoidní makulámí edém; retrolentální fibroplázie; neovaskulární glaukom a okulámí bolesti.
Takové preparáty jsou užitečné v léčbě plicních zánětů, jako jsou například záněty sdružené s virovými infekcemi a cystickou fibrózou a nemocí sdružených s resorpci kostí, jako jsou například nemoci sdružené s osteoporózou.
Takové preparáty jsou užitečné pro léčbu určitých onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou například kortikální demence zahrnující Alzheimerovu nemoc, neurodegeneraci, poškození centrálního nervového systému v důsledku mozkové mrtvice, ischémie a traumatu. Termín „léčba“ v prezentovaném kontextu zahrnuje parciální nebo celkovou inhibici demence zahrnující Alzheimerovu nemoc, vaskulámí demenci, multi-infarktovou demenci, pre-senilní demenci, alkoholickou demenci a senilní demenci.
Takové preparáty jsou užitečné v léčbě alergické rhinitis, syndromu dechové tísně, syndromu endotoxinového šoku a nemocí jater.
Takové preparáty jsou užitečné v léčbě bolesti zahrnujících, ale neomezujících se na pooperační bolesti, bolesti zubů, svalů, bolesti při nádorových onemocnění. Takové preparáty jsou užitečné například pro zmírnění bolestí, horečky a zánětů u celé řady chorob zahrnujících revmatickou horečku, chřipku a jiné virové infekce zahrnující běžné nachlazení, bolesti zad a krku, dysmenorheu, bolesti hlavy, zubů, podvrtnutí a natažení, myositis, neuralgii, synovitis, artritis zahr- 14CZ 299623 B6 nující revmatoidní artritis, degenerativní nemoci kloubů (osteoartrózy), dnu a ankylosující spondylitis, bursitis, popáleniny a trauma po chirurgických a dentálních výkonech.
Takové preparáty jsou užitečné pro léčbu a prevenci zánětlivých kardiovaskulárních onemocnění, zahrnujících vaskulární nemoci, nemoci koronárních tepen, aneurysma, vaskulární rejekci, arteriosklerózu, aterosklerózu zahrnující aterosklerózu srdečního transplantátu, infarkt myokardu, embolii, mozkovou mrtvici, trombózu zahrnující žilní trombózu, angínu zahrnující nestabilní angínu, zánět koronárního plátu, zánět vyvolaný baktériemi zahrnující zánět vyvolaný Chlamydiemi, zánět vyvolaný viry a zánět sdružený s chirurgickými postupy, jako jsou například vasku10 lámí štěpy zahrnující přemostění koronárních tepen, revaskularizační postupy zahrnující angioplastiku, umístění stentu, endarterektomii nebo jiné invazivní postupy zahrnující tepny, žíly a kapiláry.
Takové preparáty jsou užitečné v léčbě chorob sdružených s angiogenezí u jedince, například inhibují angiogenezí nádorů. Takové preparáty jsou užitečné v léčbě neoplázií zahrnujících metastázy; ofitalmologických chorob, jako jsou například rejekce štěpu rohovky, okulámí neovaskularizace, retinální neovaskularizace zahrnující neovaskularizace po poranění nebo infekci, diabetická retinopatie, makulámí degenerace, retrolentální fibroplázie a neovaskulámí glaukom; ulcerativních nemocí, jako jsou například vředy žaludku; patologických, ale nemaligních one20 mocnění, jako jsou například hemangiomy zahrnující infantilní hemangiomy, angiofibrom nasofaryngu a avaskulámí nekróza kosti a nemocí ženského reprodukčního systému, jako je například endometrióza.
Takové preparáty jsou užitečné v prevenci a léčbě benigních a i maligních nádorů a neoplázií zahrnujících rakovinu, jako jsou například kolorektální karcinom, nádory mozku, kostí, neoplázií odvozených od epiteliálních buněk (epiteliální karcinom) jako je například karcinom z bazálních buněk, adenokarcinom, gastrointestinální nádory, jako jsou například nádory rtu, nádory dutiny ústní, nádory jícnu, nádory tenkého střeva, nádory žaludku, nádory tlustého střeva, nádory jater, nádory žlučníku, nádory pankreatu, nádory vaječníků, nádory hrdla děložního, nádory plic, nádory prsu, nádory kůže, jako jsou například nádory ze skvamózních buněk a bazálních buněk, nádory prostaty, karcinomy ledvinných buněk, a jiné známé nádory, které ovlivňují epiteliální buňky v těle. Neoplázie, pro které jsou preparáty podle vynálezu zamýšleny jako zejména užitečné, jsou gastrointestinální nádory, Barrettův jícen, nádory jater, nádory žlučníku, nádory pankreatu, nádory vaječníků, nádory prostaty, nádory hrdla děložního, nádory plic, nádory prsu, nádory kůže. Takové preparáty mohou také být použity k léčbě fibrózy, která se vyskytuje při radiační léčbě. Takové preparáty mohou být použity k léčbě jedinců majících adenomatózní polypy zahrnující jedince s familiální adenomatózní polypósou (FAP). Navíc mohou být takové preparáty použity k prevenci tvorby polypů u jedinců s rizikem FAP.
Takové preparáty inhibují kontrakce hladkého svalstva indukované prostanoidy prostřednictvím inhibice syntézy kontraktilních prostanoidů a tudíž mohou být použity v léčbě dysmenorhey, předčasného porodu, astmatu a eosinofílních onemocnění. Mohou být také použity pro snížení kostní ztráty zejména u postmenopauzálních žen (tj. léčbu osteoporózy), a pro léčbu glaukomu.
Přednostní použití pro preparáty podle vynálezu je pro léčbu revmatoidní artritis a osteoartrózy, pro léčbu bolesti obecně (zejména pochirurgické bolesti dutiny ústní, obecně pooperační bolesti, bolestí po ortopedických chirurgických výkonech a akutních vzplanutí osteoartrózy), pro léčbu Alzheimerovy nemoci, a pro chemoprevenci nádorů tlustého střeva.
Kromě toho, že jsou užitečné pro humánní léčbu, jsou preparáty podle vynálezu užitečné pro veterinární léčbu domácích zvířat, exotických zvířat, farmářských zvířat, a podobně, zejména savců, konkrétněji jsou, preparáty podle vynálezu užitečné pro léčbu poruch, zprostředkovaných COX-2 u koní, psů a koček.
- 15 CZ 299623 B6
Předkládaný vynález je dále namířen na terapeutický způsob léčby nemocí nebo poruch, kde je indukovaná léčba COX-2 inhibitory, přičemž tento způsob zahrnuje parenterální podání rekonstituovaného preparátu podle vynálezu, jedinci potřebujícímu tuto léčbu. Dávkovači režim k zabránění, ulehčení nebo zmírnění nemocí nebo poruch přednostně odpovídá léčbě jedenkrát nebo dvakrát denně, ale může být modifikován ve shodě s celou řadou faktorů. Tyto faktory zahrnují typ, věk, váhu, pohlaví, dietu a zdravotní stav jedince a charakter a závažnost nemoci. Dávkovači režim skutečně použitý se tedy může široce lišit a může se proto odchylovat od přednostních dávkovačích režimů uvedených výše.
Úvodní léčba může být zahájena s dávkovacím režimem uvedeným výše. V léčbě je obecně pokračováno, pokud je to nezbytné, po dobu několika týdnů až několika měsíců nebo roků, zda dojde ke kontrole nemoci nebo poruchy nebo její eliminaci. Jedinci podstupující léčbu rekonstruovaným preparátem podle vynálezu mohou byt rutinně monitorovány jakýmkoli způsobem dobře známým v oboru za účelem určení účinnosti léčby. Kontinuální analýza dat z takové moni15 torace umožňuje modifikaci léčebného režimu během terapie, takže jsou podávány optimálně účinné dávky v jakémkoli čase, a může být určeno trvání léčby. Tímto způsobem může být v průběhu léčby racionálně modifikován léčebný režim a dávkovači schéma, takže je podáváno nejmenší množství preparátu vykazující uspokojivou účinnost, a v podávání je pokračováno pouze tak dlouho, jak je nezbytné k úspěšné léčbě nemoci nebo poruchy.
Termín „parenterální podání“ zde zahrnuje injekci a/nebo infúzi preparátu do nebo skrz kůži jedince a zahrnuje intradermální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intramedularní, intraartikulámí, intrasynoviální, intraspinální, intrathekální a intrakardiální podání. Pro takové podání může být použito jakékoli známé zařízení užitečné pro parenterální injekci nebo infúzi léků.
Bylo zjištěno, že je-li parecoxib podán člověku parenterálně, je rychle a kompletně konvertován na valdecoxib. Překvapivě je proto, dokonce i tam, kde je požadován rychlý začátek terapeutického účinku, terapeuticky účinná dávka parecoxibu, například ve formě parecoxibu sodného, stejná jako je terapeuticky účinná dávka valdecoxibu podávaného perorálně. Termín „stejné“ v tomto kontextu znamená stejné molámí množství nebo absolutní množství (tj. váhově). Na základě molekulových hmotností vede kompletní konverze 1 mg parecoxibu ke vzniku zhruba 0,85 mg valdecoxibu. Pro praktické účely není velkou chybou považovat 1 mg parecoxibu za ekvivalentní 1 mg valdecoxibu.
Podle formy předkládaného vynálezu je tedy poskytnut způsob pro léčbu nemoci zprostředkovaných COX-2 u člověka zahrnující parenterální podání parecoxibu nebo jeho soli jedinci v dávce parecoxibu, která je stejná s terapeuticky účinnou dávkou i valdecoxibu. Parecoxib nebo jeho sůl, například sodná sůl, je přednostně podávána v denním dávkovacím množství zhruba 1 až zhruba
2 00 mg. Přednostnější denní dávkovači množství jsou zhruba 5 až zhruba 120 mg, přednostněji zhruba 10 až zhruba 100 mg, například zhruba 20 mg, zhruba 40 mg nebo zhruba 80 mg parecoxibu.
V obzvláště překvapivém zjištění ilustrovaném na Obr. 1 je konverze parecoxibu na valdecoxib tak rychlá a kompletní, že parenterální, například intravenózní, podání parecoxibu člověku poskytuje signifikantně časnější vrchol koncentrace valdecoxibu v krevní plazmě, než ke kterému dochází po perorálním podání valdecoxibu samotného při stejné dávce formy s okamžitým uvolňováním.
V další formě vynálezu je poskytnut prvek výroby zahrnující utěsněnou vialku, přednostně skleněnou vialku, obsahující sterilní preparát, který může být podáván parenterálně, a který obsahuje parecoxib nebo jeho sůl v dávkovacím množství parecoxibu, které je stejné, jako je terapeuticky účinná dávka valdecoxibu. Přednostně je dávkovači množství parecoxibu zhruba 1 až zhruba 200 mg, přednostněji zhruba 5 až zhruba 120 mg, nej přednostněji zhruba 10 až zhruba 100 mg,
-16CZ 299623 B6 například zhruba 20 mg, zhruba 40 mg nebo zhruba 80 mg. Přednostně je parecoxib přítomen jako parecoxib sodný. Volitelně je vialka multikompartmentová vialka, jak je popsáno výše.
Terapeutické způsoby podle předkládaného vynálezu dále zahrnují kombinaci léčebných způsobů s parecoxibem nebo preparátem podle vynálezu s jedním nebo více léky vybranými ze skupiny obsahující mimo jiné opioidy a jiná analgetika včetně narkotických analgetik, antagonistů Mu receptorů, antagonistů Kappa receptorů, non-narkotických (tj. nenávykových) analgetik, inhibitorů vychytávání monoaminů, látek regulujících adenosin, derivátů kanabinoidů, antagonistů substance P, antagonistů receptorů pro neurokinin-1 a blokátorů sodíkových kanálů. Přednostní ío kombinace léčebných postupů zahrnuje použití preparátu podle vynálezu s jednou nebo více sloučeninami vybranými ze skupiny obsahující aceclofenac, acemetacin, e-acetamidokapronovou kyselinu, acetaminofen, acetaminosalol acetanilid, acetylsalicylovou kyselinu (aspirin), s-adenosylmethionin, alclofenac, alfentanil, allylprodin, alminoprofen, aloxiprin, alfaprodin, aluminum bis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlorthenoxazin, 3-amino-4-hydroxymáselnou kyselinu, 215 amino-4-picolin, aminopropylon aminopyrin, amixetrin, amonium salicylát, ampiroxicam, amtolmetin guacil, anileridin, antipyrin, antipyrin salicylát, antrafenin, Amazon, bendazac, benorylat, benoxaprofen, benzpiperylon, benzydamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramid, abisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilid, acetát 5-bromsalicylové kyseliny, bromosaligenin, bucetin, bucloxovou kyselinu, bucolom, bufexamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, buti20 bufen, butofanol, kalcium acetylsalicylát, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, chlorobutanol, chlorthenoxazin, cholin salicylát, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, clometacin, clonitazen, clonixin, clopirac, clove, kodein, kodein metyl bromid, kodein fosfát, kodein sulfát, cropropamid, crotethamid, desomorfin, dexoxadrol, dextromoramid, dezocin diampromid, diclofenac sodný, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodein, dihydro25 kodeinon enolacetát, dihydromorfin, dihydroxyaluminium acetylsalicylát, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetylthiambuten, dioxafetyl butyrát, dipipanon, diprocetyl, dipyron, ditazol, droxicam, emorfazon, enfenamovou kyselinu, epirizol, eptazocin, etersalát, ethenzamid, ethoheptazin, ethoxazen, etylmetylthiambuten, etylmorfin, etodolac, etofenamát, etonitazen, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclozovou kyselinu, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentiazac fepradinol, feprazon, floctafenin, flufenamovou kyselinu, flunoxaprofen, fluoreson, flupirtin, fluproquazon, flurbiprofen, fosfosal, gentisovou kyselinu, glafenin, glucametacin, glykolsalicylát, guaiazulen, hydrokodon, hydromorfon, hydroxypetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproxam, imidazol salicylát, indomethacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isomethadon, isonixin, isoxepac, isoxicam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolac, p-laktofenetid, lefetamin, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, loxoprofen, lysin acetylsalicylát, magnézium acetylsalicylát, meclofenamovou kyselinu, mefenamovou kyselinu, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazocin, methadon hydrochlorid, metotrimeprazin, metiazinovou kyselinu, metofolin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfiu, morfiu hydrochlorid, morfiu sulfát, morfolin salicylát, myrofin, nabumeton, nalbufín, Ι-naftyl salicylát, naproxen, narcein, nefopam, nicomorfin, nifenazon, niflumovou kyselinu, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normethadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxycodon, oxymorfon, oxyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetin, fenadoxon, fenazocin, fenazopyridin hydrochlorid, fenocol, fenoperidin, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazon, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolac, piritramid, piroxicam, pranoprofen, proglumetacin, proheptazin, promedol, propacetamol, propiram, propoxyfen, propyfenazon, proquazon, protizinic kyselina, ramifenazon, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamid, salicin, salicylamid, salicylamid o-octovou kyselinu, salicylsírovou kyselinu, salsalt, salverin, simetrid, sodný salicylát, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoxid dismutázu, suprofen, suxibuzon, talniflumát, tenidap, tenoxicam, terofenamát, tetrandrin, thiazolinobutazon, tiaprofenovou kyselinu, tiaramid, tilidin, tinoridin, tolfenamovou kyselinu, tolmetin, tramadol, tropesin, viminol, xenbucin, ximoprofen, zaltoprofen a zomepirac (viz Merck Index, 12. vydání, Therapeutic Category and Biological Activity Index, editor S. Budavari (1996), str. Ther-2 až Ther-3 a Ther-12 (Analgetický (Dentální), Analgetický (Narkotický), Analgetický (Nonnarkotický), Protizánětlivý (Nesteroidní)).
-17CZ 299623 B6
Zejména přednostní kombinace léčebných postupů zahrnuje použití parecoxibu nebo preparátu podle vynálezu s opioidní sloučeninou, konkrétněji kde opioidní sloučeninou je kodein, meperidin, morfin nebo jejich derivát.
Lék použitý v kombinační léčbě s parecexibem nebo preparát podle vynálezu může být podáván jakoukoli cestou, zahrnující podání parenterální, perorální, topické, atd.
Příklady provedení vynálezu o
Následující příklady provedení vynálezu ilustrují aspekty předkládaného vynálezu, ale nejsou zamýšleny jako omezující.
Příklad 1
Rekonstituovatelné práškové preparáty, zde identifikované jako
Přípravky A-D, byly připraveny, jak je popsáno níže, obsahujíce 5, 10, 20 a 40 mg dávkovačích 20 množství parecoxibu ve formě parecoxibu sodného.
Nejprve byly připraveny roztoky pro lyofilizací podle složení uvedeného v Tabulce 1. Roztoky A-D pro lyofilizací odpovídají příslušným Přípravkům A-D.
Tabulka 1. Složení roztoků A-D pro lyofilizací
Složka A B c D
parecoxib sodný (mg) 5,30 10,59 21,18 42,36
Dibázický fosfát sodný heptahydrát (mg) 0,67 1,34 2, 68 5,36
Kyselina fosforečná, ÍM Podle potřeby pro úpravu pH
Hydroxid sodný, IN Podle potřeby pro úpravu pH
Voda pro injekce USP, do 1 1 1 2
Při přípravě každého výše uvedeného roztoku pro lyofilizací byl, rozpuštěn dibazický sodný fosfát heptahydrát ve vhodném objemu vody pro injekce pH výsledného roztoku bylo upraveno na 8,1 za použití ÍM kyseliny fosforečné. Parecoxib sodný byl rozpuštěn v tomto roztoku. pH bylo kontrolováno a znovu upraveno, pokud to bylo nutné, pomocí 1M fosforečné kyseliny nebo sodného hydroxidu a objem byl upraven na cílový objem přidáním vody za vzniku roztoku pro lyofilizací. Objem každého připraveného roztoku byl dostatečný k přípravě několika jednotkových dávkovačích preparátů (1 nebo 2 ml roztoku na jednotkovou dávku, jak je uvedeno v Tabul35 ce 1).
Roztok pro lyofilizaci byl zfiltrován pomocí dvou 0,2 pm sterilizačních filtrů Durapore® a 1 nebo 2 ml roztoku bylo asepticky naplněno do 2 nebo 5 ml depyrogenovaných, čistých skleněných vialek. Typ I. Plnění bylo měřeno váhově. Průměrná denzita několika šarží každého roztoku byla
1,005 g/ml. V separátním testu nebylo zjištěno, že by se parecoxib sodný vázal na sterilizační filtry.
- 18CZ 299623 B6
Vialky byly částečně uzavřeny sterilizovanými lyofilizačními uzávěry (majícími otvor pro sublimaci), a byly umístěny v předem sterilizované lyofilizační komoře a podrobeny lyofílizačnímu cyklu. Typický použitý cyklus je popsaný v Tabulce 2. Sterilní dusík byl použitý k plnění vrchního prostoru vialek a ke zrušení vakua po ukončení cyklu. Vialky byly v komoře plně uzavřeny. Po vyjmutí z komory byly vialky okamžitě utěsněny hliníkovým odnímatelným těsněním nalisovaným na místo, a byly poté uskladněny při pokojové teplotě a chráněny před světlem.
Tabulka 2. Typický lyofilizační cyklus
Fáze Popis
Zamražení Pokojová teplota na -50°C ža 1,75 b, udržována teplota na -5O°C po dobu 7 h
Primární vysoušení -50°C na 15°C za 1,5 h udržována teplota na 15°C po dobu 2,25 h 15°C na 45°C za 1,0 h udržována teplota na 45 °C po dobu 16,5 h vakuum 300 jum Hg
Sekundární vysoušení 45°C na teplotu místnosti za 5,0 h vakuum 300^um Hg
Celková doba cyklu 36 Ϊ.
Výsledné Přípravky A-D vytvořily ve vialkách dobře vypadající sedliny, tj. bez trhlin nebo jejich zhroucení. Prášková rentgenová difrakční ( PXRD) analýza ukázala, že sedliny byly amorfní. Dokonce i po uskladněni při 70 °C po dobu 12 týdnu, neprokázala PXRD analýza žádné změny ve fyzikálním charakteru sedlin a nebyly pozorovány žádné známky zhroucení.
Přípravky A, B a C ( 5, 10 a 20 mg parecoxibu) byly analyzovány na obsah reziduální vody a jako indikátor chemické stability na valdecoxib. HPLC analýza valdecoxibu byla provedena na čerstvě připravených vzorcích a na vzorcích uskladněných 12 týdnů při teplotě 70 °C. Data uvedená v Tabulce 3 ukazují výbornou chemickou stabilitu s méně než 0,5 %, valdecoxibu dokonce po 12 týdnech skladování při vysoké teplotě.
Tabulka 3. Stabilita Přípravků A-C
Parametr A B C
Voda ( %), čerstvý vzorek 1,6 1,4 0,8
Valdecoxib (%) , čerstvý vzorek 0,06 0,07 0,03
Valdecoxib (%), uskladněno 12 týdnů při teplotě 70 °C 0,45 0,37 0,36
Přípravek D (40 mg parecoxibu) byl testován na reziduální obsah vody a analyzován na parecoxib a valdecoxib pomocí HPLC po čerstvé přípravě a po 4, 8 a 12 týdnech skladování při různých teplotách. Data uvedená v Tabulce 4 ukazují výbornou chemickou stabilitu s méně než 0,5 % valdecoxibu dokonce po 12 týdnech skladování při vysoké teplotě. Procenta parecoxibu a valde30 coxibu jsou vyjádřena bez excipientních látek.
Tabulka 4. stabilita Přípravek D
-19CZ 299623 B6
Teplota a čas skladování Parecoxib % Valdecoxib % voda pH
Čerstvě připravený 97,4 0,03 1,00 7,9
40°C, 4 týdny 97,1 0,03 1, 06 8,0
40°C, 8 týdnů 96,4 0,03 1,08 7,8
40°C, 12 týdnů 96,9 0, 04 1,29 7,8
55°C, 4 týdny 96,8 0,05 1, 03 8,0
55°C, 8 týdnů 96,8 0,07 0, 84 7,8
55°C, 12 týdnů 95,4 0,09 0,87 7,9
70°C, 4 týdny 97,3 0,14 0,90 8, 0
70°C, 8 týdnů 96,6 0,20 0, 77 7, 8
7.0°C,'. 12· týdnů Žádná data 0,36 Žádná data Žádná data
Přípravky A-C byly rekonstituovány v 1 ml a Přípravek D ve 2 ml 0,9 % injekčního chloridu sodného USP. Sedliny se okamžitě rozpustily.
Příklad 2
Rekonstituovatelné práškové preparáty zde identifikované jako Přípravky E-J, byly připraveny způsobem popsaným níže, kde každý obsahoval 20 mg parecoxibu ve formě parecoxibu sodného, ío Nejprve byly připraveny roztoky pro lyofilizaci mající složení uvedené v Tabulce 5. Roztoky E-J pro lyofilizaci odpovídají příslušným Přípravkům E-J. Příprava roztoků lyofilizovaných práškových preparátů byla provedena postupem podobným postupu pro Přípravky A-D v Příkladu 1.
Bude zřejmé, že každý z Přípravků E-J obsahuje více než zhruba 10% excipientních složek 15 jiných, než je pufrovací látka (dibazický sodný fosfát nebo trometamin). Tyto přípravky jsou zde prezentovány pro komparativní účely.
Tabulka 5. složení roztoků E-J pro lyofilizaci
Složka E F G H I J
Parecoxib sodný (mg 21,18 21,18 21,18 21,18 21,18 21,18
Dibazický fosfát sodný (mg) 2,68 2,68 2,68 2,68
Trometamin 1,2 1,2
Manitol (mg) 30 30 30 30
Glycin (mg) 13,5 13,5
Polyetylén glykol 4000 (mg) 200
Sulfobutyl-β-cyklodextrin (mg) 15
Kyselina chlorovodíková, IN K úpravě pH
Hydroxid sodný, 1 N K úpravě pH
Voda pro injekce USP do (ml) 1 1 1 1 1 1
Přípravky E-J byly analyzovány na parecoxib a valdecoxib po čerstvé přípravě a po 4 týdnech skladování při různých teplotách. Procenta parecoxibu a valdecoxibu jsou vyjádřena v Tabulce 6 bez excipientních látek.
-20CZ 299623 B6
Tabulka 6. Stabilita Přípravků E-J
Složka E P G H I J
Parecoxib (%), čerstvě připravený 99,00 99,40 104,3 102,2 90,46 99,86
Parecoxib {%), 5°C, 4 týdny 95,71 95,76 100,3 98,04 90,17 98,76
Parecoxib (%) , 55°C, 4 týdny 98,79 99, 00 98,37 98,03 87,57 97,41
Parecoxib (%), 70°C, 4 týdnů 87,60 98,00 82,77 92,81 85,58 90,00
Valdecoxib (%), čerstvě připravený 0,19 0,17 0,25 0,26 0,16 0,20
Valdecoxib {%), 5°C, 4 týdny 0,20 0,12 0,19 0,19 0,13 0,14
Valdecoxib {%), 55°C, 4 týdny 1,43 0,26 1,72 1, 38 0,43 1, 04
Valdecoxib (%), 70°C, 4 týdnů 9,03 0,89 15,08 5,26 0,95 8,81
Je zřejmé, že Přípravky E-J vykazují horší chemickou stabilitu než Přípravky A-D podle vynálezu. Přípravky F a I, který každý obsahoval 30 mg manitolu navíc k dibazickému fosfátu sodné5 mu, vykázaly největší stabilitu přípravků testovaných v tomto Příkladu, ale nicméně vykázaly mnohem větší stupeň konverze parecoxibu na valdecoxib, než Přípravky A-D po uskladnění po dobu 4 týdnů při 55 °C nebo 70 °C. Chemická stabilita Přípravků E, G, H a J byla nepřijatelně slabá.
Dále žádný z přípravků E-J nevykázal okamžité rozpuštění po rekonstituci. Bylo prokázáno, že přípravek I, který obsahoval navíc k manitolu a dibazickému fosfátu sodnému 200 mg polyetylén glycolu 4000, se obzvláště pomalu a obtížně rozpouští při pokusu o rekonstituci přípravku.
Příklad 3
Koncentrace valdecoxibu v krevní plazmě člověka byla určena ve farmakokinetické studii. U 11 zdravých dospělých jedinců byl podán v jedné intravenózní (IV) 20 mg dávce parecoxib jako parecoxib sodný jako 1 ml bolus, nebo byla podána perorálně 20 mg dávka valdecoxibu ve formě tablety s okamžitým uvolňováním s 240 ml vody. Jedinci vypili 180 ml vody jednu, dvě a tři hodiny po dávce.
Koncentrace valdecoxibu v krevní plazmě byla určena za použití validované vysoko účinné kapalinové chromatografie (HPLC). Průměrná plazmatická koncentrace valdecoxibu od 0 do
24 hodin po dávce je ukázána na Obr. 1.
Maximální koncentrace valdecoxibu v krevní plazmě byla dosažena dříve, pokud byl parecoxib sodný podán intravenozně, než když byl valdecoxib podán perorálně.
Příklad 4
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 24-hodinové studii s paralelními skupinami provedené s jednou dávkou, a v jednom centru byla randomizována skupina 224 pacientů (56 v každé léčebné skupině), kteří potřebovaly extrakci dvou ipsilaterálních impaktova-21 CZ 299623 B6 ných třetích molárů zahrnující resekci kosti, mužů a žen ve věku 18 až 45 let tak, aby byli léčeni 20 mg, 40 mg nebo 80 mg parecoxibu nebo placeba, ve 4 ml objemu 0,9 % chloridu sodného.
Po 30 minutách po ukončení chirurgického výkonu byla posuzována bolestivost každé dvě hodiny až do 24 hodin s výjimkou pacientů, kteří si nebyli vědomi bolesti. Bolest byla posuzována pacientem na škále 0-3 a na grafu reprezentovaném spojitou čárou od „žádná bolest“ do „nejhorší bolest“. Záchranná medikace byla podána na žádost pacienta. Na závěr plánovaného hodnocení, nebo okamžitě před podáním záchranné medikace byl pacient požádán, aby vyhodnotil účinnost studiové medikace na oddálení bolestí.
Doba do podání záchranné medikace (TRM) byla analyzována za použití technik analýzy přežívání. Medián času do události pro každou léčebnou skupinu byl vypočten za použití Kaplan-Meierova limitního odhadu, zahrnujícího adjustaci popsanou Millerem (1981) v Survival Analysis, str. 74-75. New York: John Wiley & Sons. Za použití metody autorů Simon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66, 37—42. Byly vypočteny 95 % konfidenční intervaly pro medián času do události. Pro TRM byli pacienti, kteří nevyžadovali záchrannou medikaci do hodnocení po 24 hodinách, hodnoceni v této době. Pacienti, kteří nedokončili studii pro jiné důvody, než bylo podání záchranné medikace, byli hodnoceni v čase, kdy studii přerušili.
Na základě mediánu TRM (Tabulka 7), vedly jednotlivé dávky parecoxibu 20 mg, 40 mg a 80 mg k signifikantně delšímu TRM, než u placeba. Mediány TRM hodnot pro parecoxib 40 a 80 mg nebyly od sebe signifikantně odlišné, ale oba byly signifikantně delší, než TRM pro parecoxib 20 mg.
Podíl pacientů užívajících záchrannou medikaci (také uvedený v Tabulce 7) byl signifikantně nižší pro parecoxibem léčené skupiny, než v placebem léčené skupině; nebyl s ohledem na tento parameter zjištěn signifikantní rozdíl mezi parecoxibem 40 a 80 mg léčenými skupinami.
Tabulka 7. Čas to záchranné medikace ( TRM)
Léčebná skupina Medián TRM 95% konfidenční interval Pacienti užívající záchrannou medikaci
Placebo 2h 51 min 2 hod 16 min až 3 h 16 min 93%
Parecoxib 20 mg 6 h 17 min 4 hod 04 min až 11 hod 17 min 78%
Parecoxib 40 mg Více než 24 fc 11 hod 04 min až více než 24 h 48%
Parecoxib 80 mg 12 hod 00 min 6 h 24 min až 16 h 37 min. 59%
S ohledem na hodnocení účinnosti studiové medikace byly skóre pro pacienty v každé parecoxibem léčené skupině signifikantně vyšší, než v placebem léčené skupině; nebyly signifikantní rozdíly mezi léčebnými skupinami s parecoxibem 40 a 80 mg. Z pacientů ve skupině léčené parecoxibem 40 a 80 mg, jich 92 % hodnotilo studiový lék jako „dobrý“ nebo „vynikající“.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    5 1. Rekonstituovatelný selektivně COX-2 inhibující farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje v práškové formě:
    a) alespoň jednu ve vodě ío b) rozpustnou terapeutickou látku vybranou ze skupiny obsahující selektivně COX-2 inhibující léčiva a proléčiva a jejich soli v terapeuticky účinném celkovém množství tvořícím 30 až 90 % hmotnosti,
    c) parenterálně přijatelnou pufrovací látku v množství 5 až 60 % hmotnosti, a
    d) popřípadě jiné parenterálně přijatelné excipientní složky v celkovém množství až do 10 % hmotnosti, prostředku;
    přičemž prostředek je rekonstituovatelný v parenterálně přijatelném kapalném rozpouštědle za vzniku injekčního roztoku.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že terapeutická látka zahrnuje ve 25 vodě rozpustnou sůl, proléčivo, nebo sůl proléčiva selektivního COX-2 inhibitoru vybraného ze skupiny sestávající z celecoxibu, deracoxibu, valdecoxibu, rofecoxibu, etoricoxibu, 2-(
  3. 3,5-difluorfeny l)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopentenonu a 2-(3,4-(difluorfenyl)-4-(3hydroxy-3-metyl-l-butoxy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-3-(2H)-pyridazinonu.
    30 3. Prostředek podle nároku 1, vyznač u j í cí se t í m , že terapeutická látka zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl, proléčivo, nebo sůl proléčiva valdecoxibu.
  4. 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeutická látka zahrnuje parecoxib nebo jeho sůl.
  5. 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeutická látka zahrnuje sodnou sůl parecoxibu.
  6. 6. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že terapeutická látka zahrnuje
    40 (S)—6,8—dichlor—2—(trifluormetyl)—2H—1—benzopyran—3—karboxylovou kyselinu nebo její ve vodě rozpustnou sůl.
  7. 7. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že terapeutická látka je přítomna v množství 40 % až 85 %, přednostně 50 % až 80 % hmotnosti prostředku.
  8. 8. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až6, vyznačující se tím, že pufrovací látka je přítomna v množství přednostně 20 % až 50 % hmotnosti prostředku.
  9. 9. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyz nač u j í cí se t í m , že se 50 v podstatě skládá z terapeutické látky a pufrovací látky.
  10. 10. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až6, vyznačující se tím, že pufrovací látka je vybraná z fosforečnanu sodného a draselného, citranu sodného a draselného/ mono-, dia trietanolaminů, trometaminu a jejich směsí.
    -23 CZ 299623 B6
  11. 11. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v y z n a č u j í c í se t í m , že pufrovací látka je vybraná z hydrogenfosforečnanu sodného a draselného a trometaminu.
  12. 12. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že pufrovací
    5 látkou je hydrogenfosforečnan sodný.
  13. 13. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vy znač u j í c i se t í m , že má po rekonstituci pH 7 až 9.
    ío
  14. 14. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až6, vyznačující se tím, že má dostatečnou porozitu k umožnění rychlého rozpuštění terapeutické látky při rekonstituci.
  15. 15. Injekční roztok, vyznačující se tím, že je připraven rekonstitucí prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 v parenterálně přijatelném rozpouštědle.
  16. 16. Roztok podle nároku 15, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je vodné rozpouštědlo.
  17. 17. Roztok podle nároku 16, v y z n a č u j í c í se t í m , že má pH 7,5 až 8,5.
  18. 18. Roztok podle nároku 16, vyznačující se tím, že vodné rozpouštědlo obsahuje dextrózu a/nebo chlorid sodný.
  19. 19. Farmaceutický výrobek, vyznačující se tím, že zahrnuje uzavřenou lahvičku
    25 obsahující jednotkové dávkové množství prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 za sterilních podmínek.
  20. 20. Farmaceutický výrobek podle nároku 19, vyznač u j í c í se t í m , že prostředek obsahuje jako terapeutickou látku sodnou sůl parecoxibu v dávkovém množství 1 až 200 mg, před30 nostně 5 až 120 mg, přednostněji 10 až 100 mg parecoxibu.
  21. 21. Farmaceutický výrobek podle nároku 19, vy z n a č uj í c í se t í m , že lahvička je multikompartmentová.
    35
  22. 22. Způsob přípravy rekonstituovatelného selektivně COX-2 inhibujícího farmaceutického prostředku podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje krok lyofilizace vodného roztoku prostředku, který obsahuje:
    (a) alespoň jednu terapeutickou látku vybranou z selektivně COX-2, inhibujících léčiv apro40 léčiv a jejich solí v terapeuticky účinném celkovém množství tvořícím 30 % až 90 % hmotnosti, (b) parenterálně přijatelnou pufrovací látku v množství 5 % až 60 % hmotnosti, a
    45 (c) popřípadě jiné parenterálně přijatelné excipientní složky v celkovém množství až 10% hmotnosti prostředku kromě vody; kde řečený lyofilizační krok vede ke vzniku snadno rekonstituovatelného prášku.
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že terapeutickou látkou je sodná sůl
    50 parecoxibu.
  24. 24. Způsob podle nároku 23,vyznačující se tím, že pufrovací látkou je hydrogenfosforeěnan sodný.
    -24CZ 299623 B6
  25. 25. Způsob podle nároku24, vyznačující se tím, že před lyofilizačním krokem se připraví roztok rozpuštěním sodné soli parecoxibu a hydrogenfosforečnanu sodného ve vodě pro injekce, roztok se sterilizuje a odměří do lahviček, z nichž každá obsahuje objem roztoku s jednotkovým dávkovým množstvím sodné soli parecoxibu a poté se lahvičky umístí do lyofilizační
    5 komory.
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že v kroku přípravy roztoku se sodná sůl parecoxibu přidá jako poslední.
    io
  27. 27. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 24 až 26, vy z n a č uj í c í se t í m , že lyofilizační krok zahrnuje zamražovací fázi, primární vysušovací fázi a sekundární vysušovací fázi.
  28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že
    15 (a) v zamražovací fázi se teplota sníží na zamražovací teplotu -30 °C až -60 °C během 1 až 5 hodin a udržuje se na této hodnotě po dobu 0,5 až 24 hodin;
    (b) v primární vysoušeči fázi se vyvine podtlak 3,33 až 66,7 kPa a teplota se zvýší ze zamražovací teploty na 0 °C za 1 až 5 hodin; a (c) v sekundární vysoušeči fázi za podtlaku 3,33 až 66,7 kPa se teplota zvýší z 0 °C na hodnotu vyšší, než je teplota místnosti, za 1 až 4 hodiny a tato teplota se udržuje 3 až 12 hodin;
    což vede ke vzniku prášku majícího obsah vlhkosti méně než 2 % hmotnosti.
  29. 29. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že celková délka lyofilizačního cykluje 18 až 24 hodin.
  30. 30. Injekční roztok podle kteréhokoliv z nároků 15 až 18 pro použití k parenterálnímu podání 30 pro léčbu nebo prevenci chorob zprostředkovaných COX-2.
  31. 31. Injekční roztok podle nároku 30, kde parenterální podání je intradermální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intramedullámí, intraartikulámí, intrasynoviální, intraspinální, intratekální nebo intrakardiální injekcí nebo infúzí.
  32. 32. Injekční roztok podle nároku 30, kde parenterální podání je intravenózní injekcí nebo infúzí.
  33. 33. Injekční roztok podle nároku 32, kde parenterální podání je intravenózní ve formě bolu.
CZ20032651A 2001-04-03 2002-04-02 Rekonstituovatelný selektivne COX-2 inhibující farmaceutický prostredek, zpusob jeho prípravy, injekcní roztok a farmaceutický výrobek CZ299623B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28105801P 2001-04-03 2001-04-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20032651A3 CZ20032651A3 (cs) 2004-07-14
CZ299623B6 true CZ299623B6 (cs) 2008-09-24

Family

ID=23075770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032651A CZ299623B6 (cs) 2001-04-03 2002-04-02 Rekonstituovatelný selektivne COX-2 inhibující farmaceutický prostredek, zpusob jeho prípravy, injekcní roztok a farmaceutický výrobek

Country Status (46)

Country Link
US (1) US7695736B2 (cs)
EP (1) EP1372645B1 (cs)
JP (1) JP4511792B2 (cs)
KR (1) KR100980685B1 (cs)
CN (3) CN107213121A (cs)
AP (1) AP1776A (cs)
AR (1) AR033688A1 (cs)
AT (1) ATE310516T1 (cs)
AU (1) AU2002256031B2 (cs)
BG (1) BG66367B1 (cs)
BR (1) BRPI0208652B8 (cs)
CA (1) CA2442906C (cs)
CZ (1) CZ299623B6 (cs)
DE (1) DE60207535T2 (cs)
DK (1) DK1372645T3 (cs)
EA (1) EA006554B1 (cs)
EC (1) ECSP034789A (cs)
EG (1) EG24345A (cs)
ES (1) ES2252448T3 (cs)
GE (1) GEP20063775B (cs)
GT (1) GT200200065A (cs)
HK (2) HK1243338A1 (cs)
HR (1) HRP20030793B1 (cs)
HU (1) HU229264B1 (cs)
IL (2) IL158209A0 (cs)
IS (1) IS2408B (cs)
JO (1) JO2337B1 (cs)
MA (1) MA27008A1 (cs)
ME (1) MEP56908A (cs)
MX (1) MXPA03009013A (cs)
MY (1) MY137736A (cs)
NO (1) NO333381B1 (cs)
NZ (1) NZ528547A (cs)
OA (1) OA12498A (cs)
PA (1) PA8542701A1 (cs)
PE (1) PE20021017A1 (cs)
PL (1) PL205658B1 (cs)
RS (1) RS50430B (cs)
SI (1) SI1372645T1 (cs)
SK (1) SK287754B6 (cs)
SV (1) SV2002000969A (cs)
TN (2) TNSN02039A1 (cs)
TW (1) TWI314867B (cs)
UA (1) UA77173C2 (cs)
WO (1) WO2002080912A1 (cs)
ZA (1) ZA200307630B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2275075A3 (en) * 2000-11-02 2011-08-10 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method of measuring an iron-saccharidic complex
US6929954B2 (en) 2000-11-02 2005-08-16 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
ATE383156T1 (de) * 2001-11-13 2008-01-15 Pharmacia Corp Oral verabreichbare zusammensetzung enthaltend parecoxib
IL163780A0 (en) * 2002-03-15 2005-12-18 Pharmacia Corp Crystalline parecoxib sodium
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
KR20080016689A (ko) * 2005-05-27 2008-02-21 파나세아 바이오테크 리미티드 약물주사가 가능한 새로운 형태의 조성물 및 이러한조성물을 위한 조제방법
WO2007129961A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Astrazeneca Ab Parenteral formulation comprising proton pump inhibitor sterilized in its final container by ionizing radiation
JP5466006B2 (ja) * 2006-09-03 2014-04-09 テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
MX2010005932A (es) * 2007-11-29 2010-06-15 Alltranz Inc Metodos y composiciones para mejorar la viabilidad de poros de microaguja.
KR100967490B1 (ko) * 2009-11-21 2010-07-07 곽철호 하수구의 배출 처리 구조
EP2776052B1 (en) 2011-11-02 2017-06-14 Halscion, Inc. Methods and compositions for wound treatment
EP2793963B1 (en) 2011-12-23 2015-11-18 Pioneer Surgical Technology, Inc. Continuous matrix with osteoconductive particles dispersed therein, method of forming thereof, and method of regenerating bone therewith
CN102512383A (zh) * 2011-12-25 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物
CN104771370B (zh) * 2014-01-14 2020-07-24 南京圣和药业股份有限公司 帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法
RU2016136430A (ru) 2014-02-11 2018-03-15 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Парентеральные композиции целекоксиба
CN105726496B (zh) * 2014-12-12 2019-05-28 湖南科伦药物研究有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品
CN105125506A (zh) * 2015-08-18 2015-12-09 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN105168152B (zh) * 2015-08-27 2018-06-01 上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法
US10639340B2 (en) 2018-06-18 2020-05-05 Eric Young Method of drying botanicals
US11243028B2 (en) * 2018-12-14 2022-02-08 Fortunata, LLC Systems and methods of cryo-curing
EP3932397A4 (en) 2019-03-01 2022-12-07 Eurofarma Laboratórios S.A. NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY LYOPHILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITION
CN110960493B (zh) * 2019-12-30 2022-03-11 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
CN113456597B (zh) * 2020-03-30 2023-02-14 石药集团欧意药业有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN116421569B (zh) * 2023-06-15 2023-09-05 四川尚锐生物医药有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756546A (en) * 1994-06-16 1998-05-26 Pirotte; Bernard Water-soluble nimesulide salt and its preparation, aqueous dolution containing it, nimesulide-based combinations and their uses
WO2000010993A1 (en) * 1998-08-22 2000-03-02 Pacific Corporation Diarylbenzopyran derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434163A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
US4797388A (en) * 1984-05-21 1989-01-10 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier
US4677195A (en) * 1985-01-11 1987-06-30 Genetics Institute, Inc. Method for the purification of erythropoietin and erythropoietin compositions
US5036060A (en) * 1988-07-25 1991-07-30 Fujisawa Usa, Inc. Cyclophosphamide
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
EP0679157B1 (en) 1993-01-15 1997-11-19 G.D. Searle & Co. Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
AU2424895A (en) 1994-05-04 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JPH10504542A (ja) 1994-07-27 1998-05-06 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 炎症処置用の置換チアゾール化合物
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
ATE232856T1 (de) 1994-12-21 2003-03-15 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5968958A (en) 1995-01-31 1999-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. 5-Methanesulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JP3802581B2 (ja) 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
EP0819127A1 (en) 1995-04-04 1998-01-21 Glaxo Group Limited IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE DERIVATIVES
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
PT828717E (pt) 1995-05-25 2002-12-31 Searle & Co Metodo de preparacao de 3-haloalquil-1h-pirazoles
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5981576A (en) 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US6046208A (en) 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
KR19990077164A (ko) 1996-01-11 1999-10-25 스티븐 베네티아너 신규 치환된 이미다졸 화합물
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US5746546A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Stabilizer, Inc. Soil stabilization composition and method
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
AP1009A (en) * 1996-04-12 2001-09-21 Searle & Co Substituted benzenesulfonamide derivatives as products of COX-2 inhibitors.
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ATE257825T1 (de) 1996-12-09 2004-01-15 Pfizer Benzimidazol-verbindungen
ES2208964T3 (es) 1996-12-10 2004-06-16 G.D. SEARLE & CO. Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US5973191A (en) 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6004960A (en) 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CZ292515B6 (cs) 1998-04-24 2003-10-15 Merck & Co., Inc. Způsob výroby heterocyklických inhibitorů cyklooxygenázy-2
AU3993899A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
US6277878B1 (en) 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US6077869A (en) 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6077868A (en) 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
US6586474B2 (en) * 2000-03-24 2003-07-01 Pharmacia Corporation Amidino compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR031135A1 (es) * 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5756546A (en) * 1994-06-16 1998-05-26 Pirotte; Bernard Water-soluble nimesulide salt and its preparation, aqueous dolution containing it, nimesulide-based combinations and their uses
WO2000010993A1 (en) * 1998-08-22 2000-03-02 Pacific Corporation Diarylbenzopyran derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAIN K K "EVALUATION OF INTRAVENOUS PARECOXIB FOR THE RELIEF OF ACUTE POST-SURGICAL PAIN" EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS, VOL 9, NO11, P 2717-2723 *

Also Published As

Publication number Publication date
SK12282003A3 (sk) 2005-03-04
DK1372645T3 (da) 2006-02-13
PE20021017A1 (es) 2002-11-24
TWI314867B (en) 2009-09-21
WO2002080912A1 (en) 2002-10-17
AP1776A (en) 2007-08-28
US20030078266A1 (en) 2003-04-24
GT200200065A (es) 2002-11-15
HU229264B1 (en) 2013-10-28
PL368597A1 (en) 2005-04-04
IS6972A (is) 2003-09-30
JP2004525949A (ja) 2004-08-26
ES2252448T3 (es) 2006-05-16
JP4511792B2 (ja) 2010-07-28
KR100980685B1 (ko) 2010-09-07
HUP0303750A2 (hu) 2004-03-01
PA8542701A1 (es) 2002-10-28
HK1243338A1 (zh) 2018-07-13
CA2442906A1 (en) 2002-10-17
NO20034415L (no) 2003-12-02
GEP20063775B (en) 2006-03-27
MXPA03009013A (es) 2004-02-12
DE60207535D1 (de) 2005-12-29
EA200301004A1 (ru) 2004-04-29
SV2002000969A (es) 2002-12-13
BG66367B1 (bg) 2013-10-31
HUP0303750A3 (en) 2006-02-28
AP2003002879A0 (en) 2003-12-31
KR20030087058A (ko) 2003-11-12
PL205658B1 (pl) 2010-05-31
NO20034415D0 (no) 2003-10-02
CZ20032651A3 (cs) 2004-07-14
CN107213121A (zh) 2017-09-29
AR033688A1 (es) 2004-01-07
HRP20030793A2 (en) 2005-10-31
NZ528547A (en) 2005-09-30
AU2002256031B2 (en) 2006-05-18
CA2442906C (en) 2010-01-12
IL158209A (en) 2010-05-31
MA27008A1 (fr) 2004-12-20
DE60207535T2 (de) 2006-07-20
EA006554B1 (ru) 2006-02-24
EG24345A (en) 2009-02-11
SI1372645T1 (sl) 2006-06-30
JO2337B1 (en) 2006-06-28
RS50430B (sr) 2009-12-31
TNSN03085A1 (fr) 2005-12-23
CN1512882A (zh) 2004-07-14
BG108221A (bg) 2010-08-31
BR0208652A (pt) 2004-03-02
ECSP034789A (es) 2004-07-23
MEP56908A (en) 2011-05-10
BR0208652B1 (pt) 2017-10-31
CN107115302A (zh) 2017-09-01
OA12498A (en) 2006-05-24
YU85803A (sh) 2006-05-25
ZA200307630B (en) 2004-09-30
MY137736A (en) 2009-03-31
BRPI0208652B8 (pt) 2021-05-25
TNSN02039A1 (en) 2005-12-23
UA77173C2 (en) 2006-11-15
ATE310516T1 (de) 2005-12-15
EP1372645B1 (en) 2005-11-23
HRP20030793B1 (hr) 2013-05-31
IL158209A0 (en) 2004-05-12
NO333381B1 (no) 2013-05-21
US7695736B2 (en) 2010-04-13
EP1372645A1 (en) 2004-01-02
SK287754B6 (sk) 2011-08-04
HK1244690A1 (zh) 2018-08-17
IS2408B (is) 2008-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1372645B1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor
AU2002256031A1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor
US20030161867A1 (en) Skin-permeable selective cyclooxygenase-2 inhibitor composition
ES2350452T3 (es) Formulación parenteral de aceclofenaco líquido no acuoso.
US20040127537A1 (en) Stable liquid parenteral parecoxib formulation
AU2002344227A1 (en) Skin-permeable composition comprising a selective cyclooxygenase-2 inhibitor a monohydric alcohol

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20220402