CN113456597B - 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种注射用帕瑞昔布钠及其制备工艺，采用特殊的冻干工艺，使得冷冻干燥物维持了较好的孔隙结构，并形成非常均匀的粒度，有利于水分的充分升华，确保了产品外观良好、质量稳定、溶解迅速，制备得到的注射用帕瑞昔布钠，在温度25±2℃、湿度60±5％条件下放置0‑24个月或在温度40±2℃、湿度75±5％条件下放置0‑6个月，水分不高于2%；总杂质不高于0.5%，杂质F不高于0.1%，杂质A不高于0.4%、杂质B不高于0.15%、杂质D不高于0.15%。

Description

一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠 (Parecoxib Sodium)，商品名特耐®、Dynastat®，化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，是由辉瑞制药研发第一个注射用选择性环氧化酶-2抑制剂，是伐地昔布的无活性前体药物，注射后在体内经肝脏代谢为伐地昔布发挥作用。Athanasakis证实静脉注射40mg帕瑞昔布钠可作为有效的阿片类药物补充治疗，提高术后镇痛管理，减少阿片类药物相关不良事件，降低平均治疗费用。2002年3月获得欧盟上上市批准，2008年5月在我国获准上市，用于手术后疼痛的治疗。
Figure 956906DEST_PATH_IMAGE001
帕瑞昔布钠结构式。
帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物，是选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质伐地昔布而发挥作用，但由于伐地昔布的水溶性差，若在体外便转化成较多的伐地昔布，将使得溶液形成不溶的颗粒物质，影响药效的发挥还造成安全隐患。因此，应严格控制杂质含量及不溶性微粒。
除此之外，帕瑞昔布钠的外观成形性、复溶性和含水量偏高等问题是制剂生产中的难点。另外由于主药剂量小，浓度低，冻干工艺影响着产品的质量，若干燥温度过高，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷；而温度过低，含水量较高，影响产品稳定性与复溶性。因此寻找合适的制剂处方及工艺，尤其是在溶解步骤控制杂质的含量及冻干工艺的优化，是解决现有技术存在问题的关键。
因此，需要对现有技术进行改进，找到一种杂质含量低、质量稳定的注射用帕瑞昔布钠的制备工艺。
发明内容
本发明发明人致力于研究注射用帕瑞昔布钠及其制备工艺，在研究中出乎意料地发现一种能够杂质含量低、质量稳定的注射用帕瑞昔布钠及其制备工艺。
首先，本发明提供了一种注射用帕瑞昔布钠，在温度25±2℃、湿度60±5％条件下放置0-24个月或在温度40±2℃、湿度75±5％条件下放置0-6个月，水分不高于2%；总杂质不高于0.5%，杂质F不高于0.1%，杂质A不高于0.4%、杂质B不高于0.15%、杂质D不高于0.15%。
杂质A为4-(5-甲基-3-苯基异恶唑-4-基）苯磺酰胺（伐地昔布）；分子式为C16H14N2O3S；分子量为314.36，结构式如下：
Figure 139625DEST_PATH_IMAGE002
。
杂质B为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]乙酰胺；分子式为C18H16N2O4S； 分子量为356.4，结构式如下：
Figure 201253DEST_PATH_IMAGE003
。
杂质D为4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯磺酸；分子式为C16H13NO4S；分子量为315.34，结构式如下：
Figure 127621DEST_PATH_IMAGE004
。
杂质F为N-[[3-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺；分子式为C19H18N2O4S；分子量为370.10，结构式如下：
Figure 473152DEST_PATH_IMAGE005
杂质F。
在本发明的一个实施方案中，一种注射用帕瑞昔布钠，在温度25±2℃、湿度60±5％条件下放置0-24个月，水分不高于2%；总杂质不高于0.5%，杂质F不高于0.1%，杂质A不高于0.4%、杂质B不高于0.15%、杂质D不高于0.15%。
在本发明的另一个实施方案中，一种注射用帕瑞昔布钠，在温度25±2℃、湿度60±5％条件下放置0-24个月，水分不高于1.5%；总杂质不高于0.2%，杂质F不高于0.05%，杂质A不高于0.1%、杂质B不高于0.1%、杂质D不高于0.1%。
在本发明的另一个实施方案中，一种注射用帕瑞昔布钠，在温度40±2℃、湿度75±5％条件下放置0-6个月，水分不高于2%；总杂质不高于0.5%，杂质F不高于0.1%，杂质A不高于0.4%、杂质B不高于0.15%、杂质D不高于0.15%。
在本发明的一个实施方案中，一种注射用帕瑞昔布钠，在温度40±2℃、湿度75±5％条件下放置0-6个月，水分不高于1.5%；总杂质不高于0.2%，杂质F不高于0.05%，杂质A不高于0.1%、杂质B不高于0.1%、杂质D不高于0.1%。
进一步的，本发明提供了上述注射用帕瑞昔布钠的制备方法。
一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
处方组成为：
Figure 92352DEST_PATH_IMAGE006
制备方法为:
a)向溶解罐中加80%及以上注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至20℃-30℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌5-15min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌10-20min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为7.95-8.15；
e)缓慢补加注射用水，继续搅拌使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：
预冻阶段：20-40min内降至-20℃，-20℃维持20-40min；50-70分钟内降至-45℃，-45℃维持140-160min；
一次升华阶段：115-125分钟内升温至-2℃，-2℃维持560-640min，维持真空度不高于0.3mbar；
二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；115-125分钟内升温至40℃，40℃维持450-500min；55-65分钟内升温至60℃，60℃维持150-210min；55-65分钟内降温20℃，20维持20-40min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
进一步的，上述原料药帕瑞昔布钠，总杂质不高于0.2%，杂质F不高于0.05%，杂质A不高于0.1%、杂质B不高于0.1%、杂质D不高于0.1%。
进一步的，步骤（a）中，温度降至25℃。
进一步的，步骤（g）中，预冻阶段： 30min内降至-20℃，-20℃维持30min；60min内降至-45℃，-45℃维持150min。
进一步的，步骤（g）中，一次升华阶段：120min内升温至-2℃，-2℃维持600min；期间维持真空度不高于0.3mbar。
进一步的，步骤（g）中，二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min；60min内升温至60℃，60℃维持180min；60min内降温20℃，20℃维持30min。
在本发明的一个实施方案中，制备得到的注射用帕瑞昔布钠规格为40mg，即每瓶中含有帕瑞昔布40mg，其处方组成为：
Figure 652995DEST_PATH_IMAGE007
。
在本发明的另一个实施方案中，制备得到的注射用帕瑞昔布钠规格为40mg，即每瓶中含有帕瑞昔布40mg，其处方组成为：
Figure 383053DEST_PATH_IMAGE008
。
在本发明的另一个实施方案中，制备得到的注射用帕瑞昔布钠规格为20mg，即每瓶中含有帕瑞昔布20mg，其处方组成为：
Figure 583090DEST_PATH_IMAGE009
。
进一步的，在本发明的另一个实施方案中，制备得到的注射用帕瑞昔布钠规格为20mg，即每瓶中含有帕瑞昔布20mg，其处方组成为：
Figure 107613DEST_PATH_IMAGE010
。
本发明通过优化磷酸的使用量，采用磷酸一步到位精准的调节溶解液的pH值，既降低了杂质A（伐地昔布）的产生，同时避免了磷酸与氢氧化钠交互调节pH而导致处方中磷酸盐的含量增加，避免了由于磷酸盐摄入过多导致的低血钙症，更符合注射用药的安全。
现有技术公开的冷冻干燥工艺，在冷冻过程中溶质不易快速成形，不利于水分的充分升华，一般水分高于1.0%，过高的水分可能会导致注射用帕瑞昔布钠在放置过程中外形坍塌，形成粉末，影响产品的复溶，本发明提供的注射用帕瑞昔布钠的制备方法中，冷冻干燥后维持了较好的孔隙结构，有利于水分充分升华，并留下管状通道，使水蒸汽流动性阻力大大减少，确保了冻干制品在储存过程中长时间维持稳定；而且所形成的孔隙结构与粒度也使得本品在临床应用的配制过程中迅速溶解澄清，复溶性得到显著改善。
本发明制备的注射用帕瑞昔布钠药物组合物具有以下优点：
(1)处方简单，未使用其他任何冻干赋形剂或冻干保护剂，所制得的产品质量稳定、复溶迅速，避免了由于磷酸盐摄入过多导致的低血钙症，更符合注射剂用药安全的要求；
(2)采用特殊的冻干工艺，使得冷冻干燥物维持了较好的孔隙结构，并形成非常均匀的粒度，有利于水分的充分升华，确保了产品外观良好、质量稳定、复溶迅速。
附图说明：
图1：实施例3制备的注射用帕瑞昔布钠0月有关物质色谱图；
图2：对比例6制备的注射用帕瑞昔布钠0月有关物质色谱图。
图中：
保留时间6.6分左右的峰为杂质A；保留时间8.3分左右的峰为杂质B
VWD:Singal A : 紫外检测器信号；235nm：检测波长；Results:结果；RetentionTime：保留时间；Area：峰面积；Area%：峰面积百分比；Hight：峰高；Hight %：峰高百分比。
具体实施方式
本发明公开了一注射用帕瑞昔布钠及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物制剂的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
本发明的检测方法如下：
溶解时间：取注射用帕瑞昔布钠5支，每支用0.9%氯化钠溶液溶解并稀释制成每1ml中约含帕瑞昔布20mg的溶液，轻轻旋摇，均应在1分钟内溶解完全。
有关物质、含量测定：
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（推荐使用Agilent SB-C18，150×4.6mm，5μm）；以乙腈-0.01mol/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至3.0±0.1）（40:60）为流动相；检测波长为235nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为40℃。精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图。主峰的拖尾因子应不大于2.0，理论塔板数不低于3000；
测定法：乙腈-水（40:60）溶解并稀释，以外标法计算杂质A、杂质B、杂质D、及本品的含量。
杂质F测定：
色谱条件与系统适用性试验：以纤维素衍生物为固定相（推荐使用 Kromasil 5-CelluCoat 250×4.6mm，5μm）；以乙腈-水-冰醋酸（350：650：0.5）为流动相；检测波长为215nm；流速为每分钟1.0ml；柱温为35℃。主峰的理论塔板数应不低于2000。
本发明实施例所用的原料药杂质A含量为0.003%，杂质B的含量为0.01%，杂质D、杂质F未检出。
实施例1：注射用帕瑞昔布钠
Figure 596363DEST_PATH_IMAGE011
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至25℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌10min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌10min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌15min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为8；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌10min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：30min内降至-20℃，-20℃维持30min；60min内降至-45℃，-45℃维持150min；一次升华阶段：120min内升温至-2℃，-2℃维持600min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min；60min内升温至60℃，60℃维持180min；60min内降温20℃，20℃维持30min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例2：注射用帕瑞昔布钠
Figure 615266DEST_PATH_IMAGE012
制备方法：
a)向溶解罐中加180Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至25℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌10min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌10min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌15min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为8；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为190Kg，继续搅拌10min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：30min内降至-20℃，-20℃维持30min；60min内降至-45℃，-45℃维持150min；一次升华阶段：120min内升温至-2℃，-2℃维持600min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min；60min内升温至60℃，60℃维持180min；60min内降温20℃，20℃维持30min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例3：注射用帕瑞昔布钠
Figure 669809DEST_PATH_IMAGE013
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至25℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌10min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌10min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌15min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为8；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌10min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：30min内降至-20℃，-20℃维持30min；60min内降至-45℃，-45℃维持150min；一次升华阶段：120min内升温至-2℃，-2℃维持600min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min；60min内升温至60℃，60℃维持180min；60min内降温20℃，20℃维持30min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例4：注射用帕瑞昔布钠
Figure 630812DEST_PATH_IMAGE014
制备方法：
a)向溶解罐中加180Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至25℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌10min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌10min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌15min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为8；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为190，继续搅拌10min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：30min内降至-20℃，-20℃维持30min；60min内降至-45℃，-45℃维持150min；一次升华阶段：120min内升温至-2℃，-2℃维持600min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min；60min内升温至60℃，60℃维持180min；60min内降温20℃，20℃维持30min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例5：注射用帕瑞昔布钠
Figure 403596DEST_PATH_IMAGE015
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至20℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌15min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌15min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌20min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为7.98；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌15min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：20min内降至-20℃，-20℃维持40min；50min内降至-45℃，-45℃维持160min；一次升华阶段：115min内升温至-2℃，-2℃维持640min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；115min内升温至40℃，40℃维持500min；55min内升温至60℃，60℃维持210min；55min内降温20℃，20℃维持20min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例6：注射用帕瑞昔布钠
Figure 226190DEST_PATH_IMAGE016
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至20℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌15min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌15min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌20min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为8.14；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌15min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：40min内降至-20℃，-20℃维持20min；70min内降至-45℃，-45℃维持140min；一次升华阶段：125min内升温至-2℃，-2℃维持560min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；125min内升温至40℃，40℃维持450min；65min内升温至60℃，60℃维持150min；65min内降温20℃，20℃维持40min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例7：注射用帕瑞昔布钠
Figure 400819DEST_PATH_IMAGE017
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至20℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌15min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌15min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌20min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为7.98；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌15min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：40min内降至-20℃，-20℃维持20min；70min内降至-45℃，-45℃维持140min；一次升华阶段：125min内升温至-2℃，-2℃维持560min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；125min内升温至40℃，40℃维持450min；65min内升温至60℃，60℃维持150min；65min内降温20℃，20℃维持40min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例8：注射用帕瑞昔布钠
Figure 267144DEST_PATH_IMAGE018
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至20℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌15min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌15min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌20min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为8.15；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌15min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：20min内降至-20℃，-20℃维持40min；50min内降至-45℃，-45℃维持160min；一次升华阶段：115min内升温至-2℃，-2℃维持640min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；115min内升温至40℃，40℃维持500min；55min内升温至60℃，60℃维持210min；55min内降温20℃，20℃维持20min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例9：注射用帕瑞昔布钠
Figure 527224DEST_PATH_IMAGE019
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至27℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌8min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌8
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌13min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为8.02；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌8min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：25min内降至-20℃，-20℃维持35min；55min内降至-45℃，-45℃维持155min；一次升华阶段：118min内升温至-2℃，-2℃维持580min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；122min内升温至40℃，40℃维持460min；58min内升温至60℃，60℃维持200min；58min内降温20℃，20℃维持35min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
实施例10：注射用帕瑞昔布钠
Figure 887929DEST_PATH_IMAGE020
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至22℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌12min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌12min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌17min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为8.03；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌12min使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：预冻阶段：35min内降至-20℃，-20℃维持25min；65min内降至-45℃，-45℃维持145min；一次升华阶段：122min内升温至-2℃，-2℃维持620min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；118min内升温至40℃，40℃维持490min；62min内升温至60℃，60℃维持170min；62min内降温20℃，20℃维持25min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠。
检测结果见稳定性实验结果中0月数据。
对比例1：帕瑞昔布钠的溶解
处方组成：同实施例1
制备方法：步骤（b）、步骤（c）、步骤（d）、步骤（e）同实施例1；
对比例1-1：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至25℃；
对比例1-2：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至35℃；
对比例1-3：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至45℃；
对比例1-4：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至55℃。
取步骤（e）得到的溶解液进行有关物质的测定，结果如下：
Figure 917065DEST_PATH_IMAGE021
。
从实施例1-10及对比例1可以看出：步骤（a）的溶解温度对杂质A的含量有影响，当温度高于20-30℃（如25℃），溶解液中杂质A的含量为0.01%，当温度高于30℃（如35℃、45℃、55℃）时，杂质A的含量显著增加，增加了3-9倍，步骤（a）-步骤（e）的溶解温度为20-30℃。
对比例2：帕瑞昔布钠的溶解
处方组成：帕瑞昔布钠、无水磷酸氢二钠、注射用水用量见下表：
Figure 219870DEST_PATH_IMAGE022
Figure 701667DEST_PATH_IMAGE023
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至25℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌10min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌10min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌15min，至帕瑞昔布钠全部溶解；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌10min使混合均匀。
取步骤（e）得到的溶解液进行pH及有关物质的测定，结果如下：
Figure 866064DEST_PATH_IMAGE024
。
从实施例1-10及对比例2可以看出：磷酸的用量影响步骤（e）溶解液的pH，进而进一步对杂质A的含量有影响，帕瑞昔布钠在酸性及碱性条件下均容易降解，当步骤（e）pH为7.95-8.15时，溶解液中杂质A的含量为0.01%，当pH为7.1-7.5或8.7-9.0时时，杂质A的含量显著增加，增加了2-6倍，应调整磷酸的用量，使得步骤（e）溶解液的pH为7.95-8.15。
对比例3：帕瑞昔布钠的溶解
Figure 749706DEST_PATH_IMAGE025
制备方法:
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至25℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌10min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌15min，至帕瑞昔布钠全部溶解；
d)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌10min，此时溶液pH为8.03；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌10min使混合均匀。
取步骤（e）得到的溶解液进行有关物质的测定，结果如下：
Figure 223413DEST_PATH_IMAGE026
。
从实施例1-10及对比例3可以看出：磷酸与帕瑞昔布钠的加入顺序对杂质A的含量有影响，先加入磷酸，再加入帕瑞昔布钠溶解，杂质A的含量为0.01%，先加帕瑞昔布钠，再用磷酸调节pH，杂质A的含量为0.04%，增加了3倍。优选本发明的先加入磷酸，再加入帕瑞昔布钠溶解。
对比例4：帕瑞昔布钠的溶解
Figure 192506DEST_PATH_IMAGE027
制备方法：
a)向溶解罐中加19Kg注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至25℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌10min，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌15min，至帕瑞昔布钠全部溶解；
d）加入处方量的0.1mol/L磷酸溶液，调节pH至7.5；加入0.1mol氢氧化钠溶液，调节pH至8.0；
e)缓慢补加注射用水至溶解液总重量为20Kg，继续搅拌10min使混合均匀。
取步骤（e）得到的溶解液进行有关物质的测定，结果如下：
Figure 347543DEST_PATH_IMAGE028
。
从实施例1-10及对比例3、对比例4可以看出：pH值得调节方式对杂质A的含量有影响，仅使用磷酸调节pH，杂质A的含量为0.04%，先使用磷酸调节pH，再用氢氧化钠回调，杂质A的含量为0.06%，增加了50%。
对比例5：注射用帕瑞昔布钠
处方组成：同实施例1；
制备方法：步骤（a）、步骤（b）、步骤（c）、步骤（d）、步骤（e）、步骤（f）、步骤（h）同实施例1
g）冻干曲线为：预冻阶段：30min内降至-20℃，-20℃维持30min；60min内降至-45℃，-45℃维持150min；一次升华阶段：60min内升温至0℃，0℃维持600min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min；60min内升温至60℃，60℃维持180min；60min内降温20℃，20℃维持30min。
对比例6：注射用帕瑞昔布钠
处方组成：同实施例1；
制备方法：步骤（a）、步骤（b）、步骤（c）、步骤（d）、步骤（e）、步骤（f）、步骤（h）同实施例1；
g）冻干曲线为：预冻阶段：30min内降至-20℃，-20℃维持30min；60min内降至-45℃，-45℃维持150min；一次升华阶段：120min内升温至-2℃，-2℃维持600min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min； 60min内降温20℃，20℃维持30min。
对比例7：注射用帕瑞昔布钠
处方组成：同实施例1；
制备方法：步骤（a）、步骤（b）、步骤（c）、步骤（d）、步骤（e）、步骤（f）、步骤（h）同实施例1；
g）冻干曲线为：预冻阶段：30min内降至-20℃，-20℃维持30min；150min内降至-30℃，20min内降至-45℃，-45℃维持150min；一次升华阶段：120min内升温至-2℃，-2℃维持600min；期间维持真空度不高于0.3mbar；二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min；60min内升温至60℃，60℃维持180min；60min内降温20℃，20℃维持30min。
从实施例1-10及对比例5-7可以看出：冻干曲线对注射用帕瑞昔布钠的溶解时间、不溶性微粒、水分等均有影响，本发明提供的冻干曲线得到的注射用帕瑞昔布钠溶解时间不超过25秒，不溶性微粒符合规定，水分不高于1.0%，质量稳定。
实施例10：加速稳定性试验
取实施例1-10、对比例5-7的样品适量，在温度40℃±2℃；相对湿度75%±5%条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，对其性状、溶解时间、碱度、溶液的澄清度、不溶性微粒、水分、杂质F、有关物质、含量等进行了测定。
采用本发明方法制备的注射用帕瑞昔布钠，在温度40±2℃、湿度75±5％条件下放置0-6个月，水分不高于1.5%；总杂质不高于0.2%，杂质F不高于0.05%，杂质A不高于0.1%、杂质B不高于0.1%、杂质D不高于0.1%，质量稳定。结果见下表。
实施例11：长期稳定性试验
取实施例1-10、对比例5-7的样品适量，在温度25℃±2℃；相对湿度60%±5%条件下放置24个月，分别于第0、6、12、18、24个月末取样，对其性状、溶解时间、碱度、溶液的澄清度、不溶性微粒、水分、杂质F、有关物质、含量等进行了测定。
采用本发明方法制备的注射用帕瑞昔布钠，在温度25±2℃、湿度60±5％条件下放置0-24个月，水分不高于1.5%；总杂质不高于0.2%，杂质F不高于0.05%，杂质A不高于0.1%、杂质B不高于0.1%、杂质D不高于0.1%，质量稳定。结果见下表。
Figure 102004DEST_PATH_IMAGE030
Figure 746612DEST_PATH_IMAGE032
。
Figure 203001DEST_PATH_IMAGE034
Figure 958467DEST_PATH_IMAGE036
Figure 301855DEST_PATH_IMAGE038
Figure 648523DEST_PATH_IMAGE040
。

Claims (7)

1.一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
处方组成为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
制备方法为：
a)向溶解罐中加80%及以上注射用水，开启搅拌及降温，将温度降至20℃-30℃；
b)加入处方量的无水磷酸氢二钠，继续搅拌，至无水磷酸氢二钠完全溶解；
c)加入处方量的0.1mol/L磷酸，继续搅拌5-15min；
d)将处方量的帕瑞昔布钠加入溶解罐中，继续搅拌10-20min，至帕瑞昔布钠全部溶解；此时溶解液的pH为7.95-8.15；
e)缓慢补加注射用水，继续搅拌使混合均匀；
f)开启过滤，将药液从溶解罐经过1.0μm、0.45μm、0.22μm的过滤器，至无菌区；将药液灌装至西林瓶中，灌装重量为每瓶2g，灌装完成后，放入冻干机中；
g）冻干曲线为：
预冻阶段：20-40min内降至-20℃，-20℃维持20-40min；50-70分钟内降至-45℃，-45℃维持140-160min；
一次升华阶段：115-125分钟内升温至-2℃，-2℃维持560-640min，维持真空度不高于0.3mbar；
二次干燥阶段：维持真空度不高于0.3mbar；115-125分钟内升温至40℃，40℃维持450-500min；55-65分钟内升温至60℃，60℃维持150-210min；55-65分钟内降温20℃，20维持20-40min；
h）压塞、轧盖，即得无菌注射用帕瑞昔布钠；
所述的注射用帕瑞昔布钠，在温度25±2℃、湿度60±5％条件下放置0-24个月或在温度40±2℃、湿度75±5％条件下放置0-6个月，水分不高于1.5%；总杂质不高于0.2%，杂质F不高于0.05%，杂质A不高于0.1%、杂质B不高于0.1%、杂质D不高于0.1%。
2.如权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，制备方法中步骤（h）得到的注射用帕瑞昔布钠规格为40mg，即每瓶中含有帕瑞昔布40mg，其处方组成为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，制备方法中步骤（h）得到的注射用帕瑞昔布钠规格为20mg，即每瓶中含有帕瑞昔布20mg，其处方组成为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
4.如权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，制备方法中，步骤（a）中，温度降至25℃。
5.如权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，制备方法中，步骤（g）中，预冻阶段：30min内降至-20℃，-20℃维持30min；60min内降至-45℃，-45℃维持150min。
6.如权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，制备方法中，步骤（g）中，一次升华阶段：120min内升温至-2℃，-2℃维持600min；期间维持真空度低于0.3mbar。
7.如权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠的制备方法，其特征在于，制备方法中，步骤（g）中，二次干燥阶段：维持真空度低于0.3mbar；120min内升温至40℃，40℃维持480min；60min内升温至60℃，60℃维持180min；60min内降温20℃，20℃维持30min。
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