CN104414966A

CN104414966A - 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物

Info

Publication number: CN104414966A
Application number: CN201310395684.5A
Authority: CN
Inventors: 严洁; 李轩
Original assignee: TIANJIN HANRUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: TIANJIN HANRUI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2013-09-04
Filing date: 2013-09-04
Publication date: 2015-03-18

Abstract

本发明涉及一种稳定的供注射用帕瑞昔布钠药物组合物，该药物组合物具体包括帕瑞昔布钠和注射用附加剂，以磷酸氢二钠和磷酸二氢钠作为缓冲剂，磷酸/氢氧化钠作为pH调节剂，其生产工艺可行，质量稳定可控，皮肤刺激小，同时方便运输、贮藏，为临床用药提供合理的制剂处方及制剂工艺，易于实现产业化。

Description

供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种稳定的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物。

背景技术

术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天) ，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。术后疼痛如果不能在初始状态下充分被控制，可能发展为慢性疼痛，其性质也可能转变为神经病理性疼痛或混合性疼痛。选择性COX-2抑制剂可有效抑制外周COX-2表达，减少外周前列腺素合成，从而发挥镇痛抗炎作用；同时可抑制中枢COX-2表达，抑制中枢前列腺素合成而抑制疼痛超敏，发挥外周、中枢双重镇痛优势。

帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物，伐地昔布在临床剂量范围是高度选择性的COX-2抑制剂。帕瑞昔布钠起效快且镇痛作用持久，帕瑞昔布钠40mg单次静注或肌注后，7-13分钟时出现可感知的止痛作用，23-39分钟时产生具有临床意义的止痛作用，并于2小时内达到最大效果。帕瑞昔布40mg的止痛作用与肌注酮咯酸60mg或静注30mg的作用相仿。单次给药后，帕瑞昔布止痛时间的长短与给药剂量及疼痛模型有关，范围在6-12小时甚至更长。帕瑞昔布对COX-2有高度的选择性，对COX-1仅有微弱的选择性，因此具有较好的安全性，其胃肠道溃疡发生率显著低于传统NSAIDs。帕瑞昔布作为全球第一个注射用COX-2抑制剂，镇痛疗效好，同时具备抑制超敏，根除疼痛的独特优势，契合镇痛新模式，推动镇痛新理念，满足临床需求，有望成为术后基础用药，使更多的患者享受到无痛手术，从而为术后镇痛提供更优选择。

本品主要成分为帕瑞昔布钠，其化学名为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐。

分子式：C₁₉H₁₇N₂O₄SNa

分子量：392.41

适应症：用于手术后疼痛的短期治疗。在决定使用选择性COX-2抑制剂前，应评估患者的整体风险。

规格: 40mg(以帕瑞昔布计)；

用法用量：推荐剂量为40mg静脉注射（IV）或肌内注射（IM）给药，随后视需要间隔6-12小时给予20mg或40mg，每天总剂量不超过80mg。可直接进行快速静脉推注，或通过已有静脉通路给药。肌内注射应选择深部肌肉缓慢推注。疗程不超过3天。

配制溶剂：采用适用溶液配制后，帕瑞昔布溶液只能以静脉注射、肌内注射、或加入下列液体的静脉通路给药：氯化钠溶液9mg/ml（0.9%）、葡萄糖注射液50g/L（5％）、氯化钠4.5mg/ml（0.45%）和葡萄糖50g/L（5％）注射液、乳酸林格氏液。由于可以导致帕瑞昔布在溶液中沉淀，故不推荐向含50g/L（5%）葡萄糖的乳酸林格氏液或其它未列出溶液的静脉通路中加入帕瑞昔布。

本发明是为临床提供一种供注射用的帕瑞昔布钠的药物组合物的制剂组成和配制工艺，以磷酸氢二钠和磷酸二氢钠作为赋形剂，并使药物的pH 稳定性得到了改善，贮存稳定期可达到36个月，在研制过程中发现在较宽的pH值范围内（pH7.5-8.5），帕瑞昔布钠溶解度较大，与国外市售帕瑞昔布钠制剂相比具有更优良的稳定性。并且通过药理实验证明按照该配方所制得的注射液无溶血性、血管刺激性和过敏反应，现有技术生产的帕瑞昔布钠药物组合物对存储、避光的要求都有非常严格的要求，经太阳光照射pH变化明显，在生产过程中都存在不便。

本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊缓冲剂，特定工艺制备的帕瑞昔布钠药物组合物，耐光性好，稳定性好，不仅成功解决了帕瑞昔布钠的稳定性差的问题，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明提供一种供注射用帕瑞昔布钠的稳定药物组合物，每支该药物组合物中含帕瑞昔布20-40mg，优选为40mg。

本发明的注射用帕瑞昔布钠药物组合物所采用的药用辅料（注射用附加剂）包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠、磷酸/氢氧化钠水溶液，这里所述的磷酸/氢氧化钠作为pH调节剂。

本发明所述的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠可以作为赋形剂，也可作为pH调节剂。

本发明所述的帕瑞昔布钠药物组合物的pH范围是7.5~8.5。

本发明在于提供一种供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，该注射用帕瑞昔布钠药物组合物对光稳定，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

本发明在于提供本发明所述的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的帕瑞昔布钠药物组合物稳定性好。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种稳定的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，含有帕瑞昔布钠和注射用附加剂，其特征在于制成1000 瓶的帕瑞昔布钠药物组合物的配方组成如下：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计 20-40g

磷酸氢二钠 6.54g

磷酸二氢钠 0.46g

磷酸/氢氧化钠适量

注射用水加至2L

其优选方案为：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计 40g

磷酸氢二钠 6.54g

磷酸二氢钠 0.46g

磷酸/氢氧化钠适量

注射用水加至2L

本发明所述的帕瑞昔布钠药物组合物是采用如下方法制备的：

1) 取处方量90%注射用水，先加入处方量的磷酸氢二钠和磷酸二氢钠搅拌至溶解，备用；

2) 取1）中溶液，加入0.1mol/L磷酸或氢氧化钠水溶液，调pH至8.1；

3) 在一定温度下，将2）溶液中加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至溶解完全；

4) 取3）溶液，加入该溶液量的0.1%针用炭，搅拌完全后，放置15分钟，过滤，加注射用水至全量，测定药液初始pH值；

5) 取4）溶液，加入0.1mol/L磷酸或氢氧化钠水溶液，调pH值范围7.5~8.5；

6) 采用0.45μm及0.22μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；

7) 中间体质量控制：检测帕瑞昔布钠含量，pH 值，可见异物等检测项目；

8) 根据中间体含量，调节装量，及确认装量范围，进行灌装，半压塞；

9) 将分装好的样品，装入冻干机中，将样品冷冻至-50~-40℃，保持温度冷冻2-3小时，冻结后抽真空至2-12pa，缓慢均匀加热至-5~0℃，然后停止升温，保持温度干燥10-20小时，再在10-20小时内升温至30~40℃，然后停止升温，保温干燥2-3小时，压塞，出箱；

10) 将制得样品出箱，轧盖，即得帕瑞昔布钠药物组合物。

以下对本发明更加详细的阐述：

本发明一方面提供一种供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，每1000支所述的帕瑞昔布钠药物组合物，其配方组成为：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计 40g

磷酸氢二钠 6.54g

磷酸二氢钠 0.46g

磷酸/氢氧化钠适量

注射用水加至2L。

本发明人经过大量的试验研究发现，帕瑞昔布钠药物组合物为上述配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用帕瑞昔布钠药物组合物对光稳定，稳定性好。

本发明所提供的制备方法包括：

6) 采用0.45μm及0.22μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；

10) 将制得样品出箱，轧盖，即得帕瑞昔布钠药物组合物。

处方中的PH值影响成品的稳定性，有关物质出现明显变化，不利于临床使用，经过试验例2所述摸索，本发明确定了处方中所述PH范围。

帕瑞昔布钠的溶解度具有pH依赖性，考虑注射用水pH范围较宽，其加料顺序可能会对主药溶解产生不同的影响，经过试验例3所述摸索，选择不同的配液方式，以溶解情况进行选择，本发明确定了处方最佳的加料顺序。

帕瑞昔布钠为伐地昔布与丙酸反应成酰胺后再用氢氧化钠反应成盐的产物，故其呈弱碱性且容易水解。其水解产物伐地昔布为疏水性物质，若水解生成，则会在液体存放过程中析出晶体或降解产物增大，导致产品不合格。由于高水温环境会促进水解，因此经过试验例4所述摸索，选择不同的原料溶解温度及时间，本发明确定了处方最佳原料溶解温度及时间。

本发明所述的制备方法中，所述的针用炭的用量为0.1%。

加入适量针用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，针用炭对帕瑞昔布钠并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定帕瑞昔布钠的含量，考察了针用炭、温度、吸附时间对注射液中帕瑞昔布钠含量的影响。结果表明，针用炭用量在0.1%，吸附时间在15分钟，吸附温度在25℃，效果最佳，详见试验例5。

经过试验例6所述的筛选方法，确定了制备工艺中的冻干过程，预冻温度，升华阶段升温温度和时间，干燥阶段干燥温度和干燥时间，制得的成品质量符合规定。

按照本发明方法制得的注射用帕瑞昔布钠药物组合物经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1) 本发明所提供的注射用帕瑞昔布钠药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

2) 本发明所提供的新的帕瑞昔布钠组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。

3) 本发明所提供的新的帕瑞昔布钠组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的注射用帕瑞昔布钠药物组合物对光稳定，稳定性好。

4) 本发明经过反复摸索，优化了制剂工艺，是其制剂稳定性显著优于市售样品的决定性因素。

5) 制备中经过反复试验摸索，找到了更为适合该药物冻干工艺的关键冷冻时间和温度范围，尤其采用了梯度降温的方法，提高了产品质量，改善了产品外观，使其更加饱满，更加易溶。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000支所述的帕瑞昔布钠药物组合物的配方组成为：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计 40g

磷酸氢二钠 6.54g

磷酸二氢钠 0.46g

磷酸/氢氧化钠适量

注射用水加至2L。

制备工艺包括：

3) 在25℃条件下，将2）溶液中加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至溶解完全；

6) 采用0.45μm及0.22μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；

10) 将制得样品出箱，轧盖，即得帕瑞昔布钠药物组合物。

为确定本处方的可行性，还进行了大量的摸索试验，现将具有的代表性的部分列举如下：

试验例1

根据对上市品说明书中处方分析的结论、主药理化性质及影响因素试验结果以及辅料的相关研究，我们初步设计如下处方：

将处方1药液在25℃、40℃、日光灯照度条件下放置8小时，于0、2、4、8小时取样，进行测定，考察溶液性状、pH及有关物质变化情况。

处方1的稳定性试验结果

由以上试验可知，帕瑞昔布钠溶液在8小时内在光照及一定温度状态下较稳定。参考原研厂家Pharmacia & Upjohn Company生产的注射用帕瑞昔布钠，商品名为特耐^®的说明书及欧洲医药管理局提供该产品的相关研发信息可知，帕瑞昔布钠的溶解性有pH依赖性的特点，故应对帕瑞昔布钠在不同pH条件下的稳定性加以考察，选择合适的pH值范围。

试验例2

参考进口标准及欧盟研发信息，考察帕瑞昔布钠在pH为7.5-8.5之间的稳定状况。帕瑞昔布钠溶液按如下处方配制，并考察其在不同pH下中的稳定性情况的比较结果。

根据理化性质，现有资料，制定处方方案，如下表：

3)在25℃条件下，将2）溶液中加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至溶解完全；

5) 取4）溶液，加入0.1mol/L磷酸或氢氧化钠水溶液，调pH值范围7.0~9.0；

在照度4500lx±500lx 条件下放置8小时，进行相关指标的测定，考察结果如下：

以上试验结果表明，pH值在7.5-9.0之间，有关物质无明显变化，性状均为无色澄明液体，，但pH9.0组的pH变化较大，参考其参比制剂执行标准为注射用帕瑞昔布钠进口标准（JX20110120）中pH范围为7.5-8.5，故确定其pH范围是7.5-8.5，即选择处方1进行下一步优化。

试验例3

注射用帕瑞昔布钠加料顺序筛选

根据文献信息及前期试验可知，帕瑞昔布钠的溶解度具有pH依赖性，考虑注射用水pH范围较宽，其加料顺序可能会对主药溶解产生不同的影响，故按处方1的配比进行配制，选择不同的配液方式，以溶解情况选择最佳的加料顺序。

根据理化性质，现有资料，制定处方方案，如下表：

考察结果如下：

加料顺序	溶解现象
		加料顺序1	主药不溶解，加入磷酸氢二钠和磷酸二氢钠后缓慢溶解
加料顺序2	固体开始不溶解，随着搅拌后缓慢溶解
		加料顺序3	主药快速溶解，溶解后溶液澄清

由以上试验结果，加料顺序3最有利于帕瑞昔布钠的溶解，综合考虑，选择加料顺序3为最佳顺序。

试验例4

帕瑞昔布钠为伐地昔布与丙酸反应成酰胺后再用氢氧化钠反应成盐的产物，故其呈弱碱性且容易水解。其水解产物伐地昔布为疏水性物质，若水解生成，则会在液体存放过程中析出晶体或降解产物增大，导致产品不合格。由于高水温环境会促进水解，因此需要考察原料溶液温度及时间对于原料降解产物的影响。按处方1配制帕瑞昔布钠溶液，置于50、80℃水浴中，并于2、4、8小时候取样，考察降解产物的变化并与25℃条件下原料溶液的稳定性进行比较，数据见下表：

考察结果如下：

表3.2.P.2.3-1 温度对原料溶液的影响

试验表明，帕瑞昔布钠溶液在25℃、50℃ 8小时内有关物质没有明显变化、pH稳定，而80℃条件下，有关物质随着存放时间的增长明显增长，综合考虑后期工艺的便捷性及生产设备的性能，故选择25℃注射用水对原料进行溶解。

试验例5

注射用帕瑞昔布钠药物组合物处方针用炭用量的选择

针用炭具有脱色、吸附细菌、热原及杂质等特点，在注射液的生产中多用其吸附热原、细菌。针用炭的一般用量为0.05-0.3%，用量过大时会使药物的含量降低，需根据产品不同进行应用量的筛选。根据现有资料，制定处方方案，如下表：

处方	针用炭加入量及操作过程
		未过炭	未过炭取样
处方7	加入0.05%针用炭，搅拌15分钟
		处方8	加入0.1%针用炭，搅拌15分钟
处方9	加入0.2%针用炭，搅拌15分钟

3) 将2）溶液中加入处方量的帕瑞昔布钠，搅拌至溶解完全；

4) 取3）溶液，分别选用不同量的注射用活性炭（0.05%、0.1%、0.2%W/V），搅拌完全后，放置15分钟，过滤，加注射用水至全量，测定药液初始pH值；

考察活性炭对药物含量的影响，试验结果见表：

处方7-处方10的含量检测结果

以上试验结果表明：采用0.1% 针用炭吸附，得到的溶液质量符合规定，所以我们选择0.1% 的药用炭。

试验例6

注射用帕瑞昔布钠处方冻干条件的研究

冻干条件筛选：冻干过程包括预冻、升华干燥和解析干燥三个阶段。下面通过分别考察预冻阶段、升华干燥阶段和解析干燥阶段不同工艺参数对制剂成型、复溶时间等指标选择最佳工艺。

对上述三种工艺所得产品从外观、复溶时间方面进行评价，结果如下：

通过以上工艺筛选，我们确定了本品的最佳冻干工艺：将样品冷冻至-50~-40℃，保持温度冷冻2-3小时，冻结后抽真空至2-12pa，缓慢均匀加热至-5~0℃，然后停止升温，保持温度干燥10-20小时，再在10-20小时内升温至30~40℃，然后停止升温，保温干燥2-3小时。

与对照药的影响因素比较：

将对照药和实施例1进行比较，按照实施例1中制备工艺，经冷冻干燥，制成成品，分别置于4500LX±500LX的光照、60℃±2℃高温、92.5%高湿的恒温箱中10天，分别于0天、10 天对其性状、碱度和有关物质进行检查与市售样品比较，结果见下表：

自制与对照药的影响因素检测结果

根据试验结果可知，实施例1在光照、高温、高湿的环境下，各检查项均无明显变化，而市售样品不稳定，碱度和有关物质都有明显增加趋势，因此本发明具有明显的质量稳定性。

Claims

1.一种稳定的供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物，含有帕瑞昔布钠和注射用附加剂，其特征在于制成1000 瓶的帕瑞昔布钠药物组合物的配方组成如下：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计 20-40g

磷酸氢二钠 6.54g

磷酸二氢钠 0.46g

磷酸/氢氧化钠适量

注射用水加至2L。

2.根据权利要求1 所述的帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于制成1000 瓶的帕瑞昔布钠药物组合物的配方组成如下：

帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计 40g

磷酸氢二钠 6.54g

磷酸二氢钠 0.46g

磷酸/氢氧化钠适量

注射用水加至2L。

3.权利要求1 或2所述的帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下过程：

6）采用0.45μm及0.22μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；

7）中间体质量控制：检测帕瑞昔布钠含量，pH 值，可见异物等检测项目；

8）根据中间体含量，调节装量，及确认装量范围，进行灌装，半压塞；

9）将分装好的样品，装入冻干机中，将样品冷冻至-50~-40℃，保持温度冷冻2-3小时，冻结后抽真空至2-12pa，缓慢均匀加热至-5~0℃，然后停止升温，保持温度干燥10-20小时，再在10-20小时内升温至30~40℃，然后停止升温，保温干燥2-3小时，压塞，出箱；

10）将制得样品出箱，轧盖，即得帕瑞昔布钠药物组合物。

4.根据权利要求3所述的帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，其特征在于步骤3）的温度为25℃。