CN105125506A - 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法 - Google Patents

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宋晓丽
沈莹
陈霓祥
杜狄峥
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Abstract

本发明提供了一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，包括：(1)在注射用水中，加入磷酸氢二钠；(2)加入帕瑞昔布钠；(3)加入磷酸或氢氧化钠，调节溶液pH值为8.0-9.0；(4)处理、检测并分装；(5)冻干处理：30分钟从室温均匀降温至-20℃，90-150分钟均匀降温至-30℃，20分钟均匀降温至-45℃并保持120分钟；然后120分钟均匀升温至0℃并保持300-540分钟，120分钟均匀升温至40℃并保持180-300分钟，同时控制真空度为0.3-0.8mbar；(6)压塞、出箱并轧盖。最终获得了一种稳定性高、配制过程出现问题少的注射用帕瑞昔布钠。

Description

一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种注射用药物，尤其涉及一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法。
背景技术
帕瑞昔布钠，作为是一种环氧合酶-2(COX-2)特异性抑制剂，其化学名称为N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，可用于手术后疼痛的短期治疗，临床上可用于中度或重度术后急性疼痛的治疗。
帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水解，迅速转化为有药理学活性的物质--伐地昔布。帕瑞昔布单次给药后，在临床剂量范围内，以血药浓度-时间曲线下面积(AUC)以及峰浓度(Cmax)两项指标代表的伐地昔布的暴露水平近似线性表达。帕瑞昔布1天给药2次，静注剂量不超过50mg及肌注剂量不超过20mg的情况下，其AUC与Cmax之间呈现线性关系，在4天内可达到伐地昔布的稳态血药浓度。
注射用帕瑞昔布钠，其主要成分为帕瑞昔布钠，是帕瑞昔布钠与其他辅料经过配制及冻干处理后得到的一种白色或类白色冻干块状物。具体的应用过程为，对采用无菌技术配制的帕瑞昔布冻干粉(即帕瑞昔布钠)进行如下操作：去除塑料启扣盖，暴露注帕瑞昔布玻璃瓶橡胶瓶塞的中央部分；用无菌注射器及针头吸取适用溶剂(20mg帕瑞昔布钠用1ml溶剂配制，40mg帕瑞昔布钠用2ml溶剂配制)；然后将针头插进橡胶瓶塞中央向瓶内注入溶剂；轻轻旋转瓶体使粉末完全溶解并在使用前仔细检查配制成的溶液；将瓶内全部药液抽出供单次给药。
需要注意的是，配制后，帕瑞昔布钠溶液应在使用前进行目测，确定溶液是否有不溶性微粒或发生变色，若观察到溶液发生变色，出现絮状物或不溶性微粒，则不得使用。已经证实在25℃条件下，配制后药液的物理、化学稳定性可保持24小时，从微生物学角度，无菌配制的溶液应立即使用，使用者必须在使用前控制其贮藏时间与条件。
目前，为临床提供一种注射用帕瑞昔布钠，以解决现有技术中经常出现的药物在存放过程中出现不稳定，或在配制过程中出现变色、浑浊、沉淀等的问题，是本领域迫切需要的。
发明内容
为了解决上述弊端，本发明提供了一种注射用帕瑞昔布钠，从其制备方法的角度进行研究，最终获得了一种稳定性高、配制过程出现问题少的注射用帕瑞昔布钠。
具体地，本发明的第一方面的主题是一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，按照2000ml的处方量计，其特征在于，包括：
(1)在80％处方量的注射用水中，加入2.84g磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解；
(2)继续加入以帕瑞昔布计为40g的帕瑞昔布钠，搅拌至完全溶解；
(3)继续加入磷酸或氢氧化钠，调节溶液pH值为8.0-9.0；
(4)处理、检测并分装，得到中间产品；
(5)冻干处理：将所述中间产品30分钟从室温均匀降温至-20℃，90-150分钟继续均匀降温至-30℃，20分钟继续均匀降温至-45℃并保持120分钟；然后120分钟均匀升温至0℃并保持300-540分钟，同时控制真空度为0.3-0.8mbar；120分钟均匀升温至40℃并保持180-300分钟，同时控制真空度为0.3-0.8mbar；
(6)压塞、出箱并轧盖，得到所述注射用帕瑞昔布钠。
在本发明的一个优选实施例中，所述(4)中，所述分装可以以任意需要的规格进行，优选以帕瑞昔布计为20mg或40mg的规格进行。
所述(3)中，溶液pH值为8.0-8.6。
所述(5)中，真空度优选为0.4mbar。
第二方面，本发明的主题是一种上述所述制备方法得到的注射用帕瑞昔布钠。
本发明所述冻干处理过程涉及多个阶段，这样对于最终产品的结晶形态和粒径大小等均是趋向有利的方面，最终使其澄清度及配制过程中的澄清度达到最优效果，进一步地，针对其它步骤，也进行了改进，最终使得产品具有一个更加优化的使用效果。
附图说明
图1为验证试验2的两种加料方式示意图；
图2为原研市售品的晶型测试结果；
图3为本发明的冻干样品的晶型测试结果；
图4为现有技术的最终产品的晶型测试结果。
具体实施方式
本发明的技术方案，即一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，按照2000ml的处方量计，其特征在于，包括：
(1)在80％处方量的注射用水中，加入2.84g磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解；
(2)继续加入以帕瑞昔布计为40g的帕瑞昔布钠，搅拌至完全溶解；
(3)继续加入磷酸或氢氧化钠，调节溶液pH值为8.0-9.0；
(4)处理、检测并分装，得到中间产品；
(5)冻干处理：将所述中间产品30分钟从室温均匀降温至-20℃，90-150分钟继续均匀降温至-30℃，20分钟继续均匀降温至-45℃并保持120分钟；然后120分钟均匀升温至0℃并保持300-540分钟，同时控制真空度为0.3-0.8mbar；120分钟均匀升温至40℃并保持180-300分钟，同时控制真空度为0.3-0.8mbar；
(6)压塞、出箱并轧盖，得到所述注射用帕瑞昔布钠；
在本发明的一个优选实施例中，所述分装可以以任意需要的规格进行，优选以帕瑞昔布计为20mg或40mg的规格进行；所述(3)中，溶液pH值为8.0-8.6；所述(5)中，真空度优选为0.4mbar；
一种上述所述制备方法得到的注射用帕瑞昔布钠。
上述技术方案是在试验验证的基础上得到的，最终其所达到的有益效果也是可以通过试验来进行验证和说明的。
验证试验1
实验步骤及数据分析如下：
称取帕瑞昔布钠原料(5313120003)于水溶液中，每隔5分钟强烈振摇30秒，观察溶解情况，至溶液饱和，调节溶液的pH值至相应的范围内，并进行含量测定。结果见下表：
pH值 7.1 8.8(未调节) 10.1
含量(mg/ml) 134.6mg 405.1 338.3
可见，帕瑞昔布钠原料在偏酸或偏碱的水溶液中，原料的溶解度均有所下降。在酸性条件下溶解度明显下降。
验证试验2
由验证试验1可知，帕瑞昔布钠水溶液随着pH值的降低，溶解性降低，注射用水的pH值在5.0～7.0，帕瑞昔布钠的水溶液的pH值在7.5～8.5、磷酸氢二钠水溶液的pH值在8.5～9.5之间。考察不同的加入原辅料的顺序，进行主要检测指标考察。
因帕瑞昔布钠在不同pH值水溶液中，溶解性差异比较大，帕瑞昔布钠直接在水中溶解性比较小，在略偏碱的缓冲液中溶解性较好。因此，按照图1所示的两种方式进行添加，其结果见下表：
结论：由以上检测结果可知，不同的加料顺序，先加入磷酸氢二钠可增加帕瑞昔布的溶解性，且澄清度较好。
验证试验3
原研市售品晶型测试结果如图2，其为无定型；
本发明提供的冻干处理，即用30分钟从室温降至-20℃，90～150分钟降至-30℃，20分钟降至-45℃保持120分钟；120分钟升温至0℃保持300～540分钟，同时控制真空度为0.4mbar；120分钟升温至40℃保持180～300分钟，同时控制真空度为0.4mbar之后，冻干样品晶型测试结果如图3，其为无定型；
现有技术中预冻采用一步快速降温后的冻干样品晶型检测，其中冻干处理为，用10分钟从室温降至-45℃保持120分钟；120分钟升温至0℃保持300～540分钟，同时控制真空度为0.4mbar；120分钟升温至40℃保持180～300分钟，同时控制真空度为0.4mbar，最终产品的晶型测试结果如图4，有以下数据可得，其为有晶型，与原研不一致：
PeakSearchReport(6Peaks,MaxP/N＝2.1)
[F327.raw]sam-4
PEAK:25-pts/ParabolicFilter,Threshold＝5.0,Cutoff＝3.0％,BG＝5/0.5,
Peak-Top＝Summit
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (6)

1.一种注射用帕瑞昔布钠的制备方法，按照2000ml的处方量计，其特征在于，包括：
(1)在80％处方量的注射用水中，加入2.84g磷酸氢二钠，搅拌至完全溶解；
(2)继续加入以帕瑞昔布计为40g的帕瑞昔布钠，搅拌至完全溶解；
(3)继续加入磷酸或氢氧化钠，调节溶液pH值为8.0-9.0；
(4)处理、检测并分装，得到中间产品；
(5)冻干处理：将所述中间产品30分钟从室温均匀降温至-20℃，90-150分钟继续均匀降温至-30℃，20分钟继续均匀降温至-45℃并保持120分钟；然后120分钟均匀升温至0℃并保持300-540分钟，同时控制真空度为0.3-0.8mbar；120分钟均匀升温至40℃并保持180-300分钟，同时控制真空度为0.3-0.8mbar；
(6)压塞、出箱并轧盖，得到所述注射用帕瑞昔布钠。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述(3)中，溶液pH值为8.0-8.6。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述(4)中，所述分装可以以任意需要的规格进行。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述(4)中，所述分装以帕瑞昔布计为20mg或40mg的规格进行。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述(5)中，真空度为0.4mbar。
6.一种如权利要求1-5任意一项所述制备方法得到的注射用帕瑞昔布钠。
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