CN114632065B - 一种冻干制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种冻干制剂及其制备方法和应用，该冻干制剂包括福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白，福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1：0.2至1：2。该冻干制剂还可以进一步包括帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、冻干赋形剂和pH值调节剂。该冻干制剂复溶时间短且储存稳定性良好、疗效显著、毒副作用少，且该冻干制剂的制备方法和使用方法简单。

Description

一种冻干制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于治疗和预防肿瘤化疗导致的恶心和呕吐的冻干制剂，更具体地涉及包括福沙匹坦或其药学上可接受的盐以及必要时还包含帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的冻干制剂。
背景技术
肿瘤是一种严重威胁人类生命及生活质量的疾病，而化疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一。化疗中最为常见的副反应为恶心和呕吐(CINV)，这是肿瘤患者普遍认为最痛苦的不良反应之一，如果控制不理想，将影响患者的功能状态和生活质量，并且患者可能因CINV延迟预定的化疗，甚至有时拒绝潜在有疗效的治疗。
福沙匹坦是一种P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。帕洛诺司琼是一种选择性5-羟色胺3受体(5-HT3)拮抗剂，对5-HT3受体有高选择性拮抗作用，可阻断呕吐反射中枢外周神经元的突触前5-HT3受体的兴奋，并且直接影响中枢神经系统内5-HT3受体传递的迷走神经传入后区的作用，阻断肠道中迷走神经末梢，阻止信号传递到5-HT3受体触发区，减少呕吐和恶心的发生率，但对已发生的恶心、呕吐效果较差。临床上通常用福沙匹坦联合帕洛诺司琼，防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐。
福沙匹坦是阿瑞匹坦的水溶性磷酰基前药，静脉给药后通过体内普遍存在的磷酸酶在体内迅速转化为阿瑞匹坦。福沙匹坦的止吐作用归因于阿瑞匹坦。除非在低温下储存，福沙匹坦易降解为阿瑞匹坦，在水溶液中降解作用更明显。而阿瑞匹坦不溶于水，为了溶解可能存在的阿瑞匹坦，需要在制剂中加入增溶剂以保证制剂在配制成临床使用的药液后足够长的时间不析出颗粒，才能完成注射给药。
目前的福沙匹坦制剂处方中添加聚山梨酯80(吐温80)作为增溶剂。聚山梨酯80能够改变细胞膜的流动性，使膜渗透性增加导致严重的过敏反应和蓄积性体液潴留，此外，聚山梨酯80本身也会引起溶血反应和胆汁淤积。
专利“福沙吡坦和阿瑞吡坦的制剂”(专利号CN 109789154 B)鉴于以上技术缺陷，公开了一种不含聚山梨酯80的福沙匹坦和阿瑞匹坦的组合物/制剂，选择了更安全的人血清白蛋白作为增溶剂，从而解决聚山梨酯80带来的毒副作用问题，但未考虑到人血清白蛋白的加入量所带来的问题。
本发明中进一步研究发现，随着人血清白蛋白加入量的增加，冻干制剂的复溶时间变得越长，且易产生大量难以消散的气泡，甚至存在复溶不完全的风险；此外成品储存稳定性也变得更差，随着人血清白蛋白增加阿瑞匹坦增长速度明显加快，导致成品的阿瑞匹坦含量过高，复溶后析出颗粒的风险增加，存在相应的临床安全问题。
产品复溶时间过长不方便繁忙的医护人员对患者及时给药。产生大量的气泡长时间(2h以上)不消散，注射器难以抽取，这会减少能抽取的药液量，导致最终稀释后的药液含量偏低。复溶不完全和成品储存稳定性差更进一步带来药物安全性和有效性的问题。
为了解决本发明的冻干制剂中人血清白蛋白过量带来的上述诸多问题，我们进行了大量的试验，测试了不同配比人血清白蛋白以及大量的注射剂辅料，得到了本发明的技术方案。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂(组合物)及其制备方法和临床使用方法，该冻干制剂复溶时间短，储存稳定性良好且安全有效，同时制备工艺简单，适用于工业化生产，解决了复溶时间过长、复溶过程产生大量气泡、不能保证在一定时间内复溶完全以及成品储存稳定性差等一系列问题。
为了得到安全有效、复溶时间短且储存稳定性良好的冻干制剂，本发明对人血清白蛋白的量、冻干赋形剂的量和pH调节剂的量进行了大量创造性的试验，意外地发现：
(1)当福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比大于1：0.2时，人血清白蛋白达不到理想的增溶效果，产品复溶后30分钟内析出大量颗粒，若注射至人体存在安全隐患；当福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比小于1：2时，产品复溶过程产生大量的气泡且易形成粘性非常高的凝胶状块，复溶时间长，不能保证在一定时间内复溶完全以及成品储存稳定性差。当福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为1：0.2至1：2时，复溶时间短，能保证在一定时间内复溶完全以及储存稳定性好，并且能达到理想的增溶效果。
(2)适量的冻干赋形剂能加快复溶速度，也有利于减少福沙匹坦的降解，增加储存过程中的稳定性。
(3)冻干前药液调节合适的pH范围也有利于产品储存过程中的稳定性。
因此，本发明提出如下技术方案：一种含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂，其中福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比为约1：0.2至约1：2。
在一些实施方案中，该冻干制剂中的福沙匹坦或其药学上可接受的盐与人血清白蛋白的重量比优选为约1：0.3至约1：1.3，列如约1：0.3至约1：1，列如约1：0.5至约1：1.3，列如约1：0.5至约1：1。
在一些实施方案中，该冻干制剂中的人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施方案中，人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施方案中，人血清白蛋白是市售的人血清白蛋白输注溶液。
在一些实施方案中，该冻干制剂还包括冻干赋形剂；其中福沙匹坦或其药学上可接受的盐与冻干赋形剂的重量比为约1:0.02至约1:5；优选地，福沙匹坦或其药学上可接受的盐与冻干赋形剂的重量比为约1:0.2至约1:3，列如约1：0.4至约1：2，列如约1：1至约1：3，列如约1：1至约1：2。
在一些实施方案中，该冻干制剂还包括帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该冻干制剂是含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
人血清白蛋白30mg至300mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂优选为包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
人血清白蛋白60mg至200mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂进一步优选为包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg；
人血清白蛋白100mg至140mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
人血清白蛋白30mg至300mg。
在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2％至约20％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％至约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20％。
在一些实施方案中，该冻干制剂是含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg；
人血清白蛋白30mg至300mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂优选为包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg；
人血清白蛋白60mg至200mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂进一步优选为包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg；
盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg；
人血清白蛋白100mg至140.0mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg；
人血清白蛋白30mg至300mg。
在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2％至约20％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％至约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20％。
在一些实施方案中，该冻干制剂是含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
冻干赋形剂15mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂优选为包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
冻干赋形剂60mg至500mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂进一步优选为包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg；
人血清白蛋白100mg至140mg；
冻干赋形剂100mg至400mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
冻干赋形剂10mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
冻干赋形剂50mg至500mg。
在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2％至约20％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％至约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20％。
在一些实施方案中，该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
冻干赋形剂15mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂优选为包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
冻干赋形剂60mg至500mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂进一步优选为包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg；
盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg；
人血清白蛋白100mg至140mg；
冻干赋形剂100mg至400mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg；
人血清白蛋白30mg至300mgmg；
冻干赋形剂10mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
冻干赋形剂50mg至500mg。
在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2％至约20％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％至约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20％。
在一些实施方案中，所述的赋形剂可以是药学所接受的所有赋形剂。
在一些实施方案中，冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、肌醇、右旋糖苷、麦芽糊精、β-环糊精、聚乙二醇-4000、聚氧乙烯吡咯烷酮、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸二氢钠、水解明胶、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、丙氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酸钠中的一种或几种，优选为甘露醇、乳糖中的一种或两种。
在一些实施方案中，该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和乳糖的冻干制剂，每瓶制剂各组分的用量为：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
乳糖10mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量优选为：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
乳糖50mg至500mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量进一步优选为：
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg；
人血清白蛋白100mg至140mg；
乳糖100mg至400mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂各组分的用量为：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
乳糖10mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量优选为：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
乳糖50mg至500mg。
在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2％至约20％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％至约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20％。
在一些实施方案中，该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和甘露醇的冻干制剂。每瓶制剂各组分的用量为：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
甘露醇10mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量优选为：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
甘露醇50mg至500mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量进一步优选为：
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg；
人血清白蛋白100mg至140mg；
甘露醇100mg至400mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂各组分的用量为：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
甘露醇10mg至600mg。
在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2％至约20％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％至约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20％。
在一些实施方案中，该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和乳糖的冻干制剂。每瓶制剂各组分的用量为：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
乳糖10mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量优选为：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
乳糖50mg至500mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量进一步优选为：
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg；
盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg；
人血清白蛋白100mg至140mg；
乳糖100mg至400mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
乳糖10mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量优选为：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
乳糖50mg至500mg。
在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2％至约20％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％至约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20％。
在一些实施方案中，该冻干制剂为含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和甘露醇的冻干制剂。每瓶制剂各组分的用量为：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
甘露醇10mg至600mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量优选为：
福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg；
盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg；
人血清白蛋白60mg至200mg；
甘露醇50mg至500mg。
在一些实施方案中，每瓶制剂各组分的用量为：
福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg；
盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg；
人血清白蛋白100mg至140mg；
甘露醇100mg至400mg。
在一些实施方案中，每瓶冻干制剂包含以下组分：
福沙匹坦双葡甲胺约为245.3mg；
盐酸帕洛诺司琼约为0.28mg；
人血清白蛋白30mg至300mg；
甘露醇10mg至600mg。
在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约2％至约20％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％至约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约5％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约10％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约15％。在一些实施方案中，该冻干制剂在生产过程中需过量灌装约20％。
本发明还提供上述冻干制剂的制备方法，该制备方法可以采用常规的工艺设备，工艺简单、适合工业化生产。
在一些实施方案中，制备上述冻干制剂的过程中还需加入适量pH值调节剂。
本发明中，对pH调节剂没有限定，所述的pH调节剂可以是药学所接受的所有pH调节剂。
在一些实施方案中，pH值调节剂为碱性pH值调节剂，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、Tris(三羟甲基氨基甲烷)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸或葡甲胺中的一种或几种，优选为氢氧化钠。
在一些实施方案中，上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)分别将福沙匹坦双葡甲胺、人血清白蛋白和冻干赋形剂溶于注射用水中，再用适量pH值调节剂(例如氢氧化钠)调节药液到合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
(2)将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品。
在一些实施方案中，上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将冻干赋形剂溶于注射用水中，得到第一溶液；
(2)往第一溶液中加入人血清白蛋白，搅拌均匀得到第二溶液；
(3)在持续搅拌的条件下，将福沙匹坦双葡甲胺加入第二溶液中使其逐渐溶解，再用适量氢氧化钠调节药液到合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
(4)将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品。
在一些实施方案中，上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将冻干赋形剂和人血清白蛋白溶于注射用水中，得到第一溶液；
(2)在持续搅拌的条件下，将福沙匹坦双葡甲胺加入第一溶液中使其逐渐溶解，再用氢氧化钠调节药液到合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
(3)将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品。
在一些实施方案中，上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)分别将福沙匹坦双葡甲胺、盐酸帕洛诺司琼、人血清白蛋白和冻干赋形剂溶于注射用水中，再用适量pH值调节剂(例如氢氧化钠)调节药液到合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
(2)将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品。
在一些实施方案中，上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将冻干赋形剂溶于注射用水中，得到第一溶液；
(2)往第一溶液中加入人血清白蛋白和盐酸帕洛诺司琼，搅拌均匀得到第二溶液；
(3)在持续搅拌的条件下，将福沙匹坦双葡甲胺加入第二溶液中使其逐渐溶解，再用氢氧化钠调节药液到合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
(4)将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品。
在一些实施方案中，上述含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和冻干赋形剂的冻干制剂的制备方法包括如下步骤：
(1)将冻干赋形剂、人血清白蛋白和盐酸帕洛诺司琼溶于注射用水中，得到第一溶液；
(2)在持续搅拌的条件下，将福沙匹坦双葡甲胺加入第一溶液使其逐渐溶解，再用氢氧化钠调节药液到合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
(3)将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品。
在一些实施方案中，上述冻干制剂的制备过程加入pH值调节剂将中间体药液的pH值调节为7.5至10.0的范围内。
在一些实施方案中，上述冻干制剂的制备过程加入pH值调节剂将中间体药液的pH值优选地调节为8.0至9.5的范围内。
在一些实施方案中，上述冻干制剂的制备过程加入pH值调节剂将中间体药液的pH值进一步优选地调节为8.5至9.0的范围内。
本发明还提供上述冻干制剂的临床使用方法，包括如下步骤：
(1)用注射器取5mL溶剂沿瓶壁缓缓注入到产品中，轻轻震摇瓶子以助溶解；
(2)冻干粉完全溶解后，再用注射器(5mL)抽取复溶后的药液，注入到装有145mL溶剂的输液袋或输液瓶中，用手轻轻翻转输液袋或输液瓶3次至5次使药液混合均匀，配制得到临床输注药液。
在一些实施方案中，上述冻干制剂临床使用方法中的溶剂包括灭菌注射用水、5％葡萄糖注射液、0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖氯化钠注射液中的一种，优选为0.9％氯化钠注射液。
在一些实施方案中，上述冻干制剂为白色或类白色冻干块状物或粉末。在一些实施方案中，上述冻干制剂为淡黄色冻干块状物或粉末。
在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过30分钟。在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过25分钟。在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过20分钟。在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过15分钟。在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过10分钟。在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过5分钟。在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过3分钟。在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过2分钟。在一些实施方案中，上述冻干制剂的复溶时间不超过1分钟。
在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.5～10.0。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.5～9.5。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.0～9.5。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.0～9.0。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.5～9.5。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后pH值为8.5～9.0。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.0～8.5。
在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液。
在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后pH值为7.0～9.0。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.0～8.5。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.5～9.0。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为7.5～8.5。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶后药液pH值为8.0～8.5。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后pH值为7.5～8.0。
在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少1小时。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少2小时。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少3小时。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少4小时。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少6小时。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少8小时。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少12小时。在一些实施方案中，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少24小时。
在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少1小时。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少2小时。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少3小时。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少4小时。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少6小时。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少8小时。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少12小时。在一些实施方案中，在约0℃至约25℃的温度下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少24小时。
在一些实施方案中，在室温下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少1小时。在一些实施方案中，在室温下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少2小时。在一些实施方案中，在室温下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少3小时。在一些实施方案中，在室温下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少4小时。在一些实施方案中，在室温下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少6小时。在一些实施方案中，在室温下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少8小时。在一些实施方案中，在室温下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少12小时。在一些实施方案中，在室温下，上述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液至少24小时。
与现有技术相比，本发明能够取得以下有益效果：
本发明提供的含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白的冻干制剂，或含有福沙匹坦或其药学上可接受的盐、人血清白蛋白和帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的冻干制剂，以一定量的人血清白蛋白为增溶剂，并含一定量的冻干赋形剂和pH调节剂，原辅料配比合理，解决了复溶时间过长、不能保证在一定时间内复溶完成、复溶过程产生大量气泡以及成品储存稳定性差等一系列问题。得到的冻干制剂复溶时间短，复溶并配制成临床使用的药液后在室温下24h内不析出颗粒，储存稳定性良好，且安全有效，同时制备工艺简单，综合性能优异，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步描述本发明，但并非限制本发明的范围。
实施例1
1.1处方信息
原辅料 处方1-1 处方1-2 处方1-3 处方1-4 处方1-5
福沙匹坦双葡甲胺 1.545g 1.545g 1.545g 1.545g 1.545g
人血清白蛋白 240mg 360mg 600mg 1200mg 2400mg
冻干赋形剂 0mg 0mg 0mg 0mg 0mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量 适量 适量 适量 适量
纯化水 至36mL 至36mL 至36mL 至36mL 至36mL
1.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃～30℃)和处方量的人血清白蛋白，开启搅拌。本步骤的溶液合计为配制量的88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每个处方为1批，每批共5瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30h得到成品。
1.3复溶过程
取上述5批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到5瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
1.4复溶实验结果
注：“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
1.5结论
本实施例对比了在不含冻干赋形剂的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知，制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，其中当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时，产生大量气泡且长时间(2h以上)不消散，对复溶影响大。
实施例2
2.1处方信息
原辅料 处方2-1 处方2-2 处方2-3
福沙匹坦双葡甲胺 1.0303g 1.0303g 1.0303g
人血清白蛋白 1600mg 2400mg 3200mg
冻干赋形剂 0mg 0mg 0mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量 适量 适量
纯化水 至24mL 至24mL 至24mL
2.2制备过程
在50mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃～30℃)和处方量的人血清白蛋白，开启搅拌。本步骤的溶液合计为配制量的88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述50mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每个处方为1批，每批共3瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
2.3复溶过程
取上述3批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到3瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
2.4复溶实验结果
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注：“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
2.5结论
本实施例对比了在不含冻干赋形剂的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知，制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，当人血清蛋白处方量大于400mg/瓶时，复溶时间需30分钟以上，且产生的大量气泡长时间(2小时以上)不能消除，对复溶影响大，甚至存在复溶不完全风险。
实施例3
3.1处方信息
原辅料 处方3-1 处方3-2 处方3-3 处方3-4 处方3-5
福沙匹坦双葡甲胺 1.545g 1.545g 1.545g 1.545g 1.545g
盐酸帕洛诺司琼 1.764mg 1.764mg 1.764mg 1.764mg 1.764mg
人血清白蛋白 360mg 480mg 600mg 1200mg 2400mg
冻干赋形剂 0mg 0mg 0mg 0mg 0mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量 适量 适量 适量 适量
纯化水 至36mL 至36mL 至36mL 至36mL 至36mL
3.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃～30℃)、处方量的人血清白蛋白和处方量的盐酸帕洛诺司琼，开启搅拌。本步骤溶液合计为配制量88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每个处方为1批，每批共5瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
3.3复溶过程
取上述5批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到5瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
3.4复溶实验结果
注：“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
3.5结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在不含冻干赋形剂的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知，与实施例1的单方制剂的规律相同，本实施例的复方制剂的复溶时间也是随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，其中当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时，产生大量气泡且长时间(2h以上)不消散，对复溶影响大。
实施例4
4.1处方信息
原辅料 处方4-1 处方4-2 处方4-3
福沙匹坦双葡甲胺 1.0303g 1.0303g 1.0303g
盐酸帕洛诺司琼 1.176mg 1.176mg 1.176mg
人血清白蛋白 1600mg 2400mg 3200mg
冻干赋形剂 0mg 0mg 0mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量 适量 适量
纯化水 至24mL 至24mL 至24mL
4.2制备过程
在50mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃～30℃)、处方量的人血清白蛋白和处方量的盐酸帕洛诺司琼，开启搅拌。本步骤溶液合计为配制量88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述50mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每个处方为1批，每批共3瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
4.3复溶过程
取上述3批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到3瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
4.4复溶实验结果
注：“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
4.5结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在不含冻干赋形剂的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知，制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，当人血清蛋白处方量大于400mg/瓶时，复溶时间需30分钟以上，且产生的大量气泡长时间(2小时以上)不能消除，对复溶影响大，甚至存在复溶不完全风险。
实施例5
5.1处方信息
5.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃～30℃)和处方量的人血清白蛋白，开启搅拌。本步骤中溶液合计为配制量88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每个处方为1批，每批共5瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
5.3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶并记录复溶时间。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品，注入至含145mL0.9％氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL，轻轻翻转输液瓶3次混匀药液，室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
5.4复溶实验结果
5.5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在60℃、40℃和25℃下进行稳定性考察并对比，结果如下：
60℃破坏实验结果
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
5.6结论
本实施例对比了在不含冻干赋形剂的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知，制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶后药液都能稳定8小时以上。由稳定性考察结果可知，随着人血清白蛋白处方量的增加，有关物质的增长速度显著加快，制剂的储存稳定性随着人血清白蛋白处方量的增加而显著降低。
实施例6
6.1处方信息
原辅料 处方6-1 处方6-2 处方6-3 处方6-4
福沙匹坦双葡甲胺 1.545g 1.545g 1.545g 1.545g
盐酸帕洛诺司琼 1.764mg 1.764mg 1.764mg 1.764mg
人血清白蛋白 240mg 600mg 1200mg 1800mg
冻干赋形剂 0mg 0mg 0mg 0mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量 适量 适量 适量
纯化水 至36mL 至36mL 至36mL 至36mL
6.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中加入适量水(10℃～30℃)和处方量的盐酸帕洛诺司琼，开启搅拌，再加入处方量的人血清白蛋白。本步骤溶液合计为配制量88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每个处方为1批，每批共5瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
6.3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品，注入至含145mL0.9％氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL，轻轻翻转输液瓶3次混匀药液，室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
6.4复溶实验结果
6.5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比，结果如下：
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
6.6结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在不含冻干赋形剂的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知，本实施例的制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加。由稳定性考察结果可知，与实施例3的单方制剂规律相同，本实施例的复方制剂的储存稳定性随着人血清白蛋白处方量的增加而显著降低。
实施例7
7.1处方信息
原辅料 处方7-1 处方7-2 处方7-3 处方7-4
福沙匹坦双葡甲胺 1.545g 1.545g 1.545g 1.545g
人血清白蛋白 600mg 600mg 600mg 600mg
乳糖 0mg 600mg 1200mg 1800mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量 适量 适量 适量
纯化水 至36mL 至36mL 至36mL 至36mL
7.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖，加入配制量80％的水(20℃～60℃)，开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃～30℃，取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯中。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
7.3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品，注入至含145mL0.9％氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL，轻轻翻转输液瓶3次混匀药液，室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
7.4复溶实验结果
7.5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比，结果如下：
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
7.6结论
本实施例对比了在相同处方量的人血清白蛋白时，处方中不同乳糖的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知，制剂的复溶时间随着乳糖处方量的增加而显著减少，复溶后药液都能稳定8小时以上。由稳定性考察结果可知，随着乳糖处方量的增加，有关物质的增长速度显著变慢，制剂的储存稳定性随着乳糖处方量的增加而显著增加。可见，乳糖可以缩短制剂复溶时间同时增加制剂的稳定性。
实施例8
8.1处方信息
原辅料 处方8-1 处方8-2 处方8-3 处方8-4
福沙匹坦双葡甲胺 1.545g 1.545g 1.545g 1.545g
盐酸帕洛诺司琼 1.764mg 1.764mg 1.764mg 1.764mg
人血清白蛋白 600mg 600mg 600mg 600mg
乳糖 0mg 1200mg 1800mg 2400mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量 适量 适量 适量
纯化水 至36mL 至36mL 至36mL 至36mL
8.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖，加入配制量80％的水(20℃～60℃)，开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃～30℃，称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
8.3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品，注入至含145mL0.9％氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL，轻轻翻转输液瓶3次混匀药液，室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
8.4复溶实验结果
8.5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比，结果如下：
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
8.6结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在相同处方量的人血清白蛋白时，处方中不同乳糖的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知，与实施例5的单方制剂规律相同地，本实施例的制剂的复溶时间随着乳糖处方量的增加而显著减少，复溶后药液都能稳定8小时以上。
通过稳定性考察可以观察到，4批样品中人血清蛋白处方量一定，制剂中的有关物质增长速度随乳糖处方量的增加而降低，制剂的储存稳定性随着乳糖处方量的增加而增加。
实施例9
9.1处方信息
9.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖，加入适量水(20℃～60℃)，开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃～30℃，取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯。本步骤中溶液合计为配制量88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每个处方为1批，每批共4瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
9.3复溶过程
取上述6批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到6瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
9.4复溶实验结果
注：“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
9.5结论
本实施例对比了在相同处方量乳糖(400mg/瓶)的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知，在存在冻干赋形剂的情况下，制剂的复溶时间也是随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时，产生大量气泡且长时间(2小时以上)不消散，对复溶影响大，复溶时间大于30分钟。
实施例10
10.1处方信息
10.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖，加入适量水(20℃～60℃)，开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃～30℃，称取处方量的盐酸帕洛诺司琼和处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯。本步骤中的溶液合计为配制量88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每个处方为1批，每批共4瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
10.3复溶过程
取上述6批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到6瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
10.4复溶实验结果
注：“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
10.5结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在相同处方量乳糖(350mg/瓶)的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知，与实施例9的单方制剂规律相同地，在存在冻干赋形剂的情况下，本实施例的复方制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时，产生大量气泡且长时间(2小时以上)不消散，对复溶影响大，复溶时间大于30分钟。
实施例11
11.1处方信息
原辅料 处方11-1 处方11-2 处方11-3 处方11-4
福沙匹坦双葡甲胺 1.545g 1.545g 1.545g 1.545g
盐酸帕洛诺司琼 1.764mg 1.764mg 1.764mg 1.764mg
人血清白蛋白 600mg 600mg 600mg 600mg
甘露醇 0mg 600mg 1200mg 1800mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量 适量 适量 适量
纯化水 至36mL 至36mL 至36mL 至36mL
11..2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的甘露醇、盐酸帕洛诺司琼和人血清白蛋白，加入配制量80％的水(10℃～30℃)，开启搅拌使原辅料溶解。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
11..3复溶过程
取上述4批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到4瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
再分别用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品，注入至含145mL0.9％氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL，轻轻翻转输液瓶3次混匀药液，室温下静置并观察药液是否析出可见异物。
11..4复溶实验结果
11..5储存稳定性考察实验和结果
把上述4批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比，结果如下：
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
11..6结论：
本实施例对比了在相同处方量的人血清白蛋白(100mg/瓶)时，处方中不同甘露醇的量对复溶时间、复溶后药液的稳定性和制剂储存稳定性的影响。由复溶结果可知，制剂的复溶时间随着甘露醇处方量的增加而显著减少，复溶后药液都能稳定8小时以上。将本实施例进一步与实施例5对比，可知相同量的甘露醇比乳糖对减少复溶时间的作用更好。由稳定性考察结果可知，处方中加入甘露醇能一定程度增加样品储存稳定性。
实施例12
12.1处方信息
12.2配制过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的甘露醇，加入适量水(10℃～30℃)和处方量的人血清白蛋白，开启搅拌使甘露醇溶解。本步骤溶液合计为配制量88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每1个处方为1批，每批各3瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干26.5小时得到成品。
12.3复溶过程
取上述6批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到6瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
12.4复溶实验结果
注：“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
12.5结论
本实施例对比了在相同处方量甘露醇(100mg/瓶)的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知，本实施例的制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时，产生大量气泡且长时间(2小时以上)不消散，对复溶影响大。
实施例13
13.1处方信息
13.2配制过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的甘露醇和盐酸帕洛诺司琼，再加入适量水(10～30℃)和处方量的人血清白蛋白，开启搅拌使原辅料溶解。本步骤溶液合计为配制量88.33％。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，每1个处方为1批，每批各3瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干26.5小时得到成品。
13.3复溶过程
取上述6批冻干后的样品各1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
分别用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到6瓶样品中使样品复溶，记录复溶时间。
13.4复溶实验结果
注：“+”号越多表示复溶过程产生的气泡量越多。
13.5结论
本实施例进一步对比了含盐酸帕洛诺司琼的复方制剂在相同处方量甘露醇(100mg/瓶)的情况下，处方中不同人血清白蛋白的量对复溶时间的影响。由结果可知，与实施例10的单方制剂规律相同地，本实施例的复方制剂的复溶时间随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，复溶过程产生气泡的量也随着人血清白蛋白处方量的增加而显著增加，当人血清白蛋白处方量为400mg/瓶时，产生大量气泡且长时间(2小时以上)不消散，对复溶影响大。
实施例14
14.1处方信息
原辅料 处方14-1 处方14-2 处方14-3
福沙匹坦双葡甲胺 1.545g 1.545g 1.545g
人血清白蛋白 600mg 600mg 600mg
乳糖 1800mg 1800mg 1800mg
0.5mol/L氢氧化钠 调节pH至8.0的量 调节pH至8.5的量 调节pH至9.0的量
纯化水 至36mL 至36mL 至36mL
14.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖，加入配制量80％的水(20℃～60℃)，开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃～30℃，取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯中。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液，3批样品分别调节药液pH至8.0、8.5、9.0。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
14.3储存稳定性考察实验和结果
把上述3批冻干后的样品分别放在40℃和25℃下进行稳定性考察并对比，结果如下：
40℃破坏实验结果
25℃加速实验结果
/>
14.4结论
本实施例考察pH值对稳定性的影响，对比了调节不同pH时制剂储存稳定性的结果。由稳定性考察结果可知，调节不同pH值的制剂储存稳定性排序为pH9.0＞pH8.5＞pH8.0。因此优选地pH值调节范围为8.5～9.0。
实施例15
15.1处方信息
原辅料 处方15-1
福沙匹坦双葡甲胺 1.545g
人血清白蛋白 840mg
乳糖 1800mg
0.5mol/L氢氧化钠 适量
纯化水 至36mL
15.2制备过程
在100mL烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖，加入配制量80％的水(20℃～60℃)，开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10℃～30℃，取处方量的人血清白蛋白加入上述100mL烧杯。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述100mL烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
15.3复溶过程及结果
取上述冻干后的样品1瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到样品中使样品复溶，复溶时间约6分钟。
再用注射器(5mL)抽取上述复溶后的样品，注入至含145mL0.9％氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL，轻轻翻转输液瓶3次混匀药液，室温下静置并观察药液是否析出可见异物。结果：观察至24小时药液保持澄明无可见异物。
15.4储存稳定性考察实验和结果
把上述冻干后的样品放在25℃下进行12个月的稳定性考察，结果如下：
25℃稳定性考察实验结果
结论：本实施例的制剂在25℃下12个月后杂质C(阿瑞匹坦)的质量百分数仍在2％以下，制剂的长期储存稳定性高。
实施例16
16.1处方信息
原辅料 处方16-1(80瓶)
福沙匹坦双葡甲胺 20.605g
盐酸帕洛诺司琼 23.520mg
人血清白蛋白 11.200g
乳糖 32.000g
0.5mol/L氢氧化钠 适量
纯化水 至480mL
16.2制备过程
在1L烧杯(含转子)中称取处方量的乳糖，加入配制量80％的水(20～60℃)，开启搅拌使乳糖溶解。
药液降温至10～30℃，取处方量的人血清白蛋白和处方量的盐酸帕洛诺司琼加入上述1L烧杯。
称取处方量的福沙匹坦双葡甲胺加入上述1L烧杯中使其溶解。
缓慢滴加0.5mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至8.50～9.00。
补加水定重至总配制量，搅拌均匀，用0.22μm PES过滤器过滤药液，灌装6mL于20mL西林瓶，半压塞，转移至冻干机，冻干30小时得到成品。
16.3复溶过程及结果
取上述冻干后的样品2瓶和适量0.9％氯化钠注射液放至室温。
用注射器(5mL)抽取5mL0.9％氯化钠注射液，沿壁缓慢注入到样品中使样品复溶，复溶时间分别约7.5分钟、约8分钟。
取其中一瓶复溶后的药液测pH值，结果为8.75。
再用注射器(5mL)抽取另一瓶复溶后的样品，注入至含145mL0.9％氯化钠注射液的输液瓶中稀释至150mL，轻轻翻转输液瓶3次混匀药液，室温下静置并观察药液是否析出可见异物。结果：观察至24小时药液保持澄明无可见异物。
16.4储存稳定性考察实验和结果
把上述冻干后的样品放在25℃下进行稳定性考察，结果如下：
25℃稳定性考察实验结果
结论：本实施例放大制备规模，所得制剂仍然具有较短的复溶时间，且具有良好的复溶后药液稳定性和储存稳定性。放大制备规模对复溶时间、复溶后药液稳定性和储存稳定性影响较小，本发明的制备方法适合大规模生产。
最后需要强调的是，以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (31)

1.一种冻干制剂，其特征在于包括福沙匹坦双葡甲胺和人血清白蛋白；所述冻干制剂中的福沙匹坦双葡甲胺与人血清白蛋白的重量比为1：0.2至1：1.3。
2.如权利要求1所述的冻干制剂，所述冻干制剂中的福沙匹坦双葡甲胺与人血清白蛋白的重量比为1：0.3至1：1。
3.一种冻干制剂，其特征在于包括福沙匹坦双葡甲胺、帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐和人血清白蛋白；所述冻干制剂中的福沙匹坦双葡甲胺与人血清白蛋白的重量比为1：0.2至1：1.3。
4.如权利要求3所述的冻干制剂，所述冻干制剂中的福沙匹坦双葡甲胺与人血清白蛋白的重量比为1：0.3至1：1。
5.如权利要求1-4任一项所述的冻干制剂，其特征在于还包括冻干赋形剂。
6.如权利要求5所述的冻干制剂，其特征在于所述冻干赋形剂选自甘露醇、山梨醇、肌醇、右旋糖苷、麦芽糊精、β-环糊精、聚乙二醇-4000、聚氧乙烯吡咯烷酮、蔗糖、麦芽糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、磷酸二氢钠、水解明胶、甘氨酸、组氨酸、赖氨酸、丙氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或谷氨酸钠中的一种或几种。
7.如权利要求6所述的冻干制剂，其特征在于所述的冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖中的一种或两种。
8.如权利要求5所述的冻干制剂，其特征在于所述冻干制剂中的福沙匹坦双葡甲胺与冻干赋形剂的重量比为1：0.1至1：5。
9.如权利要求8所述的冻干制剂，其特征在于所述冻干制剂中的福沙匹坦双葡甲胺与冻干赋形剂的重量比为1：0.4至1：3。
10. 如权利要求1或2所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺 220mg至270mg、人血清白蛋白 30mg至300mg。
11.如权利要求10所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、人血清白蛋白60mg至200mg。
12.如权利要求11所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg、人血清白蛋白100mg至140mg。
13. 如权利要求5所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、人血清白蛋白 30mg至300mg、冻干赋形剂 10mg至600mg。
14. 如权利要求13所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、人血清白蛋白 60mg至200mg、冻干赋形剂 50mg至500mg。
15. 如权利要求14所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg、人血清白蛋白 100mg至140mg、冻干赋形剂 100mg至400mg。
16.如权利要求3或4所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg、人血清白蛋白30mg至300mg。
17.如权利要求16所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg、人血清白蛋白60mg至200mg。
18.如权利要求17所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg、盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg、人血清白蛋白100mg至140mg。
19.如权利要求5所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg、人血清白蛋白30mg至300mg、冻干赋形剂10mg至600mg。
20.如权利要求19所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺220mg至270mg、盐酸帕洛诺司琼0.25mg至0.31mg、人血清白蛋白60mg至200mg、冻干赋形剂50mg至500mg。
21.如权利要求20所述的冻干制剂，其特征在于每瓶冻干制剂含有福沙匹坦双葡甲胺230mg至260mg、盐酸帕洛诺司琼0.26mg至0.30mg、人血清白蛋白100mg至140mg、冻干赋形剂100mg至400mg。
22.如权利要求1-4任一项所述的冻干制剂，其特征在于制备过程还需加入适量pH值调节剂。
23.如权利要求22所述的冻干制剂，其特征在于所述的pH值调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、Tris、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、甘氨酸或葡甲胺中的一种或几种。
24.如权利要求23所述的冻干制剂，其特征在于所述的pH值调节剂为氢氧化钠。
25.如权利要求1-4任一项所述的一种冻干制剂，其特征在于所述冻干制剂为白色、类白色或淡黄色的冻干块状物或粉末。
26.如权利要求1-4任一项所述的一种冻干制剂，其特征在于所述冻干制剂复溶并稀释至临床输注药液后是澄明溶液。
27.如权利要求22所述的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）分别将福沙匹坦双葡甲胺、人血清白蛋白和冻干赋形剂溶于注射用水中，再用适量氢氧化钠调节药液合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
（2）将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品；
或者，作为可替代的实施方案，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将冻干赋形剂溶于注射用水中，得到第一溶液；
（2）往第一溶液中加入人血清白蛋白，搅拌均匀得到第二溶液；
（3）在持续搅拌下，将福沙匹坦双葡甲胺加入第二溶液中使其逐渐溶解，再用氢氧化钠调节药液合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
（4）将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品；
或者，作为可替代的实施方案，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将冻干赋形剂和人血清白蛋白溶于注射用水中，得到第一溶液；
（2）在持续搅拌下，将福沙匹坦双葡甲胺加入第一溶液使其逐渐溶解，再用氢氧化钠调节药液合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
（3）中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品。
28.如权利要求22所述的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）分别将福沙匹坦双葡甲胺、盐酸帕洛诺司琼、人血清白蛋白和冻干赋形剂溶于注射用水中，再用适量氢氧化钠调节药液合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
（2）将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品；
或者，作为可替代的实施方案，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将冻干赋形剂溶于注射用水中，得到第一溶液；
（2）往第一溶液中加入人血清白蛋白和盐酸帕洛诺司琼，搅拌均匀得到第二溶液；
（3）在持续搅拌下，将福沙匹坦双葡甲胺加入第二溶液使其逐渐溶解，再用氢氧化钠调节药液合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
（4）将中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品；
或者，作为可替代的实施方案，所述制备方法包括如下步骤：
（1）将冻干赋形剂、人血清白蛋白和盐酸帕洛诺司琼溶于注射用水中，得到第一溶液；
（2）在持续搅拌下，将福沙匹坦双葡甲胺加入第一溶液使其逐渐溶解，再用氢氧化钠调节药液合适pH值范围，补加注射用水至配制总量，得到中间体药液；
（3）中间体药液进行过滤除菌，灌装，半压塞，冻干，得到产品。
29.如权利要求27或28所述的冻干制剂的制备方法，其特征在于pH值调节剂将中间体药液的pH值调节为7.5至10.0的范围内。
30.如权利要求29所述的冻干制剂的制备方法，其特征在于pH值调节剂将中间体药液的pH值调节为8.0至9.5的范围内。
31.如权利要求30所述的冻干制剂的制备方法，其特征在于pH值调节剂将中间体药液的pH值调节为8.5至9.0的范围内。
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