CN104906587B - 一种膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物 - Google Patents
一种膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物,其特征在于包含A组分与B组分,所述A组分为膦甲酸钠和可生物降解的药用聚乙二醇类辅料共同形成的均质混合溶液,B组分为肽类交联剂溶液。本发明的A组分与B组分在注射进眼玻璃体腔内后,可很快形成凝胶状植入剂,阻滞膦甲酸钠快速释放,从而起到缓释药物作用,延长给药间隔时间;该反应在生理条件下即可实现,即在生理盐水或者pH值为7.4的缓冲液中反应即可,无需传统植入剂或凝胶剂所需要的特殊有机溶剂或者是强酸性条件,安全性高,有效避免对人体组织造成伤害;通过控制溶液中的四臂‑聚乙二醇‑马来酰亚胺浓度和溶液中的三乙基胺浓度即可有效调控反应时间,可供极细的33G针头注射使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼玻璃体腔内注射用药物制剂,特别涉及到一种33G针头注射用膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物。
背景技术
急性视网膜坏死是由疱疹类病毒感染引起的一种重症眼部疾病,发病后可出现中度以上的玻璃体混浊、广泛视网膜坏死、视网膜变薄、多发裂孔及视神经萎缩等症状。与急性视网膜坏死发病有关的疱疹病毒包括水痘-带状疱疹病毒、Ⅰ型单纯疱疹病毒和Ⅱ型单纯疱疹病毒,巨细胞病毒和 EB 病毒也是导致该疾病的致病病毒。急性视网膜坏死治疗需要长期使用一种或多种抗病毒药物,副作用多。
膦甲酸钠是无机焦磷酸盐的有机类似物,在不影响细胞 DNA 聚合酶浓度的情况下,膦甲酸钠在病毒特异性DNA 聚合酶的焦磷酸盐结合位点产生选择性抑制作用,从而表现出抗病毒活性。玻璃体腔内注射膦甲酸钠能有效地控制水痘-带状疱疹病毒引起的急性视网膜坏死。膦甲酸钠通常推荐用于巨细胞病毒感染为主的免疫功能低下的视网膜炎,但膦甲酸钠口服吸收差,目前给药途径只有静脉注射和玻璃体腔内注射使用。静脉注射全身给药存在疗效差、并发症多、肾毒性等全身毒副作用大等问题,不能满足临床需求,现在主张进行玻璃体腔注射膦甲酸钠进行抗病毒治疗。但是膦甲酸钠在玻璃体腔中的代谢半衰期短,单次注射只能维持10小时的有效药物浓度(Claro C1, Ruiz R, Cordero E, PastorMT, López-Cortés LF, Jiménez-Castellanos M, Lucero M. Determination andpharmacokinetic profile of liposomal foscarnet in rabbit ocular tissues afterintravitreal administration. Exp Eye Res. 2009;88(3):528-34.)。为维持玻璃体腔内的有效药物浓度,临床上必须进行反复的玻璃体腔注射给药,而反复进行玻璃体腔穿刺会造成眼内出血、增生机化、视网膜脱离等严重并发症,且进行玻璃体腔注射的针头越粗,造成的并发症越严重。权衡利弊,目前临床上通常每周注射两次。
为减少玻璃体腔穿刺注射引起的严重并发症,使用针头的直径越细(也就是G值越大)的针头进行玻璃体腔注射是临床的发展趋势,目前眼科临床上已经陆续选用更细的33G针头来代替传统使用的30G针头进行注射。此外,使用药物制备成缓释剂,也可有效减少玻璃体腔注射频次。但是目前常规的缓释剂均存在不同程度的技术缺陷,如授权公告号为CN101390825B的发明专利所发明的固体植入剂无法进行常规玻璃体腔注射给药,尤其是无法使用33G针头注射,临床上需要进行手术植入,给药过程复杂,创伤大;而且微球因粒径大,需要大直径注射针头进行玻璃体腔注射,无法使用极细的33G针头注射;脂质体纳米粒等制剂,因粒子尺寸小,存在聚集效应,不容易分散,在注射时极易堵塞针头,也无法使用极细的33G针头注射;而常规凝胶剂、壳聚糖等原位凝胶剂等缓释剂为达到缓释作用,需要高分子量的高分子材料如壳聚糖等,溶液黏度大,也无法使用极细的33G针头进行注射。
发明内容
针对上述问题,本发明的目的是提供一种可供极细的33G针头注射用的膦甲酸钠眼玻璃体腔内释药物,可以延长药物作用、减少给药次数、减少玻腔反复注射引起的不良反应。
本发明是对普通膦甲酸钠注射剂的改进,将膦甲酸钠、可生物降解的药用聚乙二醇类辅料和GPQ肽类交联剂,制备成具有缓释作用的可供极细的33G针头注射的眼玻璃体腔内缓释药物。本发明包含A组分与B组分,A组分为膦甲酸钠和可生物降解的药用聚乙二醇类辅料共同构成的均质的混合溶液,B组分为肽类交联剂溶液。注射前,只需用配33G针头的注射器抽取等体积的A组分与B组分,轻轻混匀即可进行眼玻璃体腔内注射。A组分与B组分在混匀后的10分钟内为普通液体,注射进眼玻璃体腔内后,因药用聚乙二醇类辅料在肽类交联剂的作用下形成凝胶状植入剂,阻滞膦甲酸钠快速释放,从而起到缓释药物作用,延长给药间隔时间。
本发明的技术原理:可生物降解的药用聚乙二醇类辅料为四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺,每个聚乙二醇分子上面连接有四个马来酰亚胺活性基团,肽类交联剂的氨基酸序列为GCRDQGWIGQPGDRCG,四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺与肽类交联剂在溶液中混合后,四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺中的酰胺键与肽类交联剂中的半胱氨酸基团发生迈克尔加成反应而发生交联,从而使黏度急剧增加并最终形成凝胶状植入剂,该反应在生理条件下即可实现,即在生理盐水或者pH值为7.4的缓冲液中反应即可,无需传统植入剂或凝胶剂所需要的特殊有机溶剂或者是强酸性条件,安全性高,有效避免对人体组织造成伤害。通过控制溶液中的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺浓度和溶液中的三乙基胺浓度即可有效调控反应时间,实现33G针头注射前与注射时还是普通的注射液,进入玻璃体腔后发生交联反应生成凝胶类型的植入剂。
本发明具体的技术方案如下:
一种膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物,其特征在于包含A组分与B组分,所述A组分为膦甲酸钠和可生物降解的药用聚乙二醇类辅料共同形成的均质混合溶液,B组分为肽类交联剂溶液。
所述A组分中可生物降解的药用聚乙二醇类辅料是四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺,聚乙二醇分子量为1000~2000道尔顿,四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺在溶液中的质量浓度为40mg/ml-80mg/ml,四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺和膦甲酸钠二者的质量比是0.2:0.8-0.5:0.5。
所述A组分采用磷酸盐缓冲液配制。
所述B组分中的肽类交联剂为GPQ肽,氨基酸序列为GCRDQGWIGQPGDRCG,GPQ肽溶解在含有三乙基胺的磷酸盐缓冲液中,GPQ肽在磷酸盐缓冲液中的质量浓度为64mg/ml-128mg/ml,三乙基胺浓度为2mM-20mM,其pH值调节为7.0-7.4。。
本发明的制备方法如下:
(1)取无菌的可生物降解的药用聚乙二醇类辅料,在无菌条件下用磷酸盐缓冲液溶解,然后加入膦甲酸钠粉末,溶解后灌装于无菌处理的西林瓶中,配制成A组分溶液;
(2)取三乙基胺溶解于磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.0-7.4,得到含三乙基胺的磷酸盐缓冲液;取肽类交联剂,用上述含三乙基胺的磷酸盐缓冲液充分溶解后,灌装于无菌处理的西林瓶中,配制成B组分溶液。
本发明使用时,采用33G针头的注射器抽取等量体积的A组分液和B组分液,然后将注射器轻轻摇动混匀里面的液体,在10分钟之内注射入玻璃体腔即可。
本发明的优点:本发明的A组分与B组分在注射进眼玻璃体腔内后,可很快形成凝胶状植入剂,阻滞膦甲酸钠快速释放,从而起到缓释药物作用,延长给药间隔时间;该反应在生理条件下即可实现,即在生理盐水或者pH值为7.4的缓冲液中反应即可,无需传统植入剂或凝胶剂所需要的特殊有机溶剂或者是强酸性条件,安全性高,有效避免对人体组织造成伤害;通过控制溶液中的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺浓度和溶液中的三乙基胺浓度即可有效调控反应时间,实现33G针头注射前与注射时还是普通的注射液,进入玻璃体腔后发生交联反应生成凝胶类型的植入剂。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步详细说明本发明。
实施例1:
(1)取无菌的分子量1000道尔顿的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺80mg,在无菌条件下用pH7.4磷酸盐缓冲液1ml溶解,然后加入膦甲酸钠粉末20mg,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成A瓶溶液。
(2)称取三乙基胺2.98mg,溶解于10ml pH7.4磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.4,配制含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液,称取GPQ肽64mg,用1ml含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液充分溶解后,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成B瓶溶液。
(3)使用时,使用带有33G针头的注射器按需抽取A瓶溶液(如0.1ml),再抽取等体积的B瓶溶液(如0.1ml),只需将注射器轻晃两次,或者将注射器上下颠倒两次即可混匀溶液,然后在10分钟内完成眼玻璃体腔内注射即可。该药液注射在玻璃体腔后可实现10天的药物缓释,GPQ肽交联的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺在蛋白酶的降解作用下,将在15天完全降解成无毒的聚乙二醇和氨基酸而被组织吸收。
实施例2:
取无菌的分子量2000道尔顿的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺80mg,在无菌条件下用pH7.4磷酸盐缓冲液1ml溶解,然后加入膦甲酸钠粉末20mg,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成A瓶溶液。
称取三乙基胺2.98mg,溶解于10mlpH7.4磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.4,配制称含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液,称取GPQ肽64mg,用1ml含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液充分溶解后,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成B瓶溶液。
使用时,使用带有33G针头的注射器按需抽取A瓶溶液(如0.1ml),再抽取等体积的B瓶溶液(如0.1ml),只需将注射器轻晃两次,或者将注射器上下颠倒两次即可混匀溶液,然后在10分钟内完成眼玻璃体腔内注射即可。该药液注射在玻璃体腔后可实现15天的药物缓释,GPQ肽交联的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺在蛋白酶的降解作用下,将在20天完全降解成无毒的聚乙二醇和氨基酸而被组织吸收。
实施例3:
取无菌的分子量1000道尔顿的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺80mg,在无菌条件下用pH7.4磷酸盐缓冲液1ml溶解,然后加入膦甲酸钠粉末80mg,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成A瓶溶液。
称取三乙基胺2.98mg,溶解于10ml pH7.4磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.4,配制含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液,称取GPQ肽64mg,用1ml含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液充分溶解后,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成B瓶溶液。
使用时,使用带有33G针头的注射器按需抽取A瓶溶液(如0.1ml),再抽取等体积的B瓶溶液(如0.1ml),只需将注射器轻晃两次,或者将注射器上下颠倒两次即可混匀溶液,然后在10分钟内完成眼玻璃体腔内注射即可。该药液注射在玻璃体腔后可实现10天的药物缓释,GPQ肽交联的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺在蛋白酶的降解作用下,将在15天完全降解成无毒的聚乙二醇和氨基酸而被组织吸收。
实施例4:
取无菌的分子量1000道尔顿的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺80mg,在无菌条件下用pH7.4磷酸盐缓冲液1ml溶解,然后加入膦甲酸钠粉末40mg,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成A瓶溶液。
称取三乙基胺2.98mg,溶解于10ml pH7.4磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.4,配制含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液,称取GPQ肽64mg,用1ml含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液充分溶解后,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成B瓶溶液。
使用时,使用带有33G针头的注射器按需抽取A瓶溶液(如0.1ml),再抽取等体积的B瓶溶液(如0.1ml),只需将注射器轻晃两次,或者将注射器上下颠倒两次即可混匀溶液,然后在10分钟内完成眼玻璃体腔内注射即可。该药液注射在玻璃体腔后可实现10天的药物缓释,GPQ肽交联的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺在蛋白酶的降解作用下,将在15天完全降解成无毒的聚乙二醇和氨基酸而被组织吸收。
实施例5:
取无菌的分子量1000道尔顿的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺80mg,在无菌条件下用pH7.4磷酸盐缓冲液1ml溶解,然后加入膦甲酸钠粉末20mg,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成A瓶溶液。
称取三乙基胺2.98mg,溶解于10ml pH7.4磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.4,配制含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液,称取GPQ肽128mg,用1ml含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液充分溶解后,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成B瓶溶液。
使用时,使用带有33G针头的注射器按需抽取A瓶溶液(如0.1ml),再抽取等体积的B瓶溶液(如0.1ml),只需将注射器轻晃两次,或者将注射器上下颠倒两次即可混匀溶液,然后在10分钟内完成眼玻璃体腔内注射即可。该药液注射在玻璃体腔后可实现12天的药物缓释,GPQ肽交联的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺在蛋白酶的降解作用下,将在15天完全降解成无毒的聚乙二醇和氨基酸而被组织吸收。
实施例6:
取无菌的分子量1000道尔顿的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺80mg,在无菌条件下用pH7.0磷酸盐缓冲液1ml溶解,然后加入膦甲酸钠粉末20mg,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成A瓶溶液。
称取三乙基胺2.98mg,溶解于10ml pH7.0磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.0,配制含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液,称取GPQ肽64mg,用1ml含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液充分溶解后,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成B瓶溶液。
使用时,使用带有33G针头的注射器按需抽取A瓶溶液(如0.1ml),再抽取等体积的B瓶溶液(如0.1ml),只需将注射器轻晃两次,或者将注射器上下颠倒两次即可混匀溶液,然后在10分钟内完成眼玻璃体腔内注射即可。该药液注射在玻璃体腔后可实现10天的药物缓释,GPQ肽交联的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺在蛋白酶的降解作用下,将在15天完全降解成无毒的聚乙二醇和氨基酸而被组织吸收。
实施例7:
取无菌的分子量1000道尔顿的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺80mg,在无菌条件下用pH7.4磷酸盐缓冲液1ml溶解,然后加入膦甲酸钠粉末20mg,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成A瓶溶液。
称取三乙基胺29.8mg,溶解于10ml pH7.4磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.4,配制含三乙基胺为20mM的磷酸盐缓冲液,称取GPQ肽64mg,用1ml含三乙基胺为2mM的磷酸盐缓冲液充分溶解后,溶解后灌装于已经无菌处理的西林瓶中,配制成B瓶溶液。
使用时,使用带有33G针头的注射器按需抽取A瓶溶液(如0.1ml),再抽取等体积的B瓶溶液(如0.1ml),只需将注射器轻晃两次,或者将注射器上下颠倒两次即可混匀溶液,然后在10分钟内完成眼玻璃体腔内注射即可。该药液注射在玻璃体腔后可实现10天的药物缓释,GPQ肽交联的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺在蛋白酶的降解作用下,将在15天完全降解成无毒的聚乙二醇和氨基酸而被组织吸收。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (5)
1.一种膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物,其特征在于包含A组分与B组分,所述A组分为膦甲酸钠和可生物降解的药用聚乙二醇类辅料共同形成的均质混合溶液,B组分为肽类交联剂溶液;所述药用聚乙二醇类辅料是四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺,聚乙二醇分子量为1000~2000道尔顿;所述肽类交联剂为GPQ肽,其氨基酸序列为GCRDQGWIGQPGDRCG。
2.如权利要求1所述的缓释药物,其特征在于所述的四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺的质量浓度为40mg/ml-80mg/ml,四臂-聚乙二醇-马来酰亚胺和膦甲酸钠二者的质量比是0.2:0.8-0.5:0.5。
3.如权利要求1所述的缓释药物,其特征在于所述的A组分采用磷酸盐缓冲液配制。
4.如权利要求1所述的缓释药物,其特征在于所述的GPQ肽溶解在含有三乙基胺的磷酸盐缓冲液中,GPQ肽在磷酸盐缓冲液中的质量浓度为64mg/ml-128mg/ml,三乙基胺浓度为2mM-20mM,其pH值调节为7.0-7.4。
5.一种如权利要求1所述膦甲酸钠眼玻璃体腔内缓释药物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:(1)取无菌的可生物降解的药用聚乙二醇类辅料,在无菌条件下用磷酸盐缓冲液溶解,然后加入膦甲酸钠粉末,溶解后灌装于无菌处理的西林瓶中,配制成A组分溶液;(2)取三乙基胺溶解于磷酸盐缓冲液中,用氢氧化钠调pH值至7.0-7.4,得到含三乙基胺的磷酸盐缓冲液;取肽类交联剂,用上述含三乙基胺的磷酸盐缓冲液充分溶解后,灌装于无菌处理的西林瓶中,配制成B组分溶液。
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