CN105796589A - 用于治疗关节的组合物和方法 - Google Patents
用于治疗关节的组合物和方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105796589A CN105796589A CN201610037012.0A CN201610037012A CN105796589A CN 105796589 A CN105796589 A CN 105796589A CN 201610037012 A CN201610037012 A CN 201610037012A CN 105796589 A CN105796589 A CN 105796589A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- glycosamine
- chondroitin sulfate
- concentration
- compositions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/20—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
- A61M5/178—Syringes
- A61M5/31—Details
- A61M5/315—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms
- A61M5/31596—Pistons; Piston-rods; Guiding, blocking or restricting the movement of the rod or piston; Appliances on the rod for facilitating dosing ; Dosing mechanisms comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/23—Carbohydrates
- A61L2300/236—Glycosaminoglycans, e.g. heparin, hyaluronic acid, chondroitin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/24—Materials or treatment for tissue regeneration for joint reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了用于治疗骨关节炎的组合物和方法。包含透明质酸、葡糖胺和硫酸软骨素的组合的该组合物可用于任何滑液关节,包括膝盖、肩部、髋部、踝、手、脊柱关节突或颞下颌关节,同时用于减轻疼痛和用于减缓疾病进展。
Description
技术领域
本公开整体涉及用于治疗关节的组合物和方法。
背景技术
骨关节炎(“OA”)是关节炎的最常见形式,该类关节炎特征在于关节的骨骼、软骨和滑膜的退行性(关节逐渐退化)或异常变化。OA通常特征在于相对关节表面的逐渐磨损,有时伴随导致患者疼痛、肿胀和僵硬的炎症。OA可能在关节创伤之后、关节感染之后或仅仅由于衰老,在一个或多个关节中发生。此外,有新的证据表明异常解剖结构可导致OA的早期发展。仅仅在美国中,估计有超过2500万人患有放射照相的膝盖OA,其中那些人中的1600万罹患症状性OA。OA的患病率迅速增加,部分地是由于更活跃的老龄人群,以及越来越多的肥胖一般人群。
OA的治疗通常涉及运动或物理治疗、生活方式改变和止痛药的组合。对乙酰氨基酚通常为OA的一线治疗。对于轻度至中度症状而言,其效力类似于非甾族抗炎药物(“NSAID”),诸如布洛芬。对于更严重的症状,NSAID可能更有效。然而,尽管NSAID更有效,但NSAID在重症病例中伴随有更大的副作用,诸如胃肠道出血和肾并发症。另一类NSAID,即COX-2选择性抑制剂(诸如塞来昔布(Celecoxib))与NSAID效力相同,但在副作用方面并不更安全。存在若干种可供局部使用的NSAID,包括双氯芬酸。通常,它们的全身副作用比口服小,且至少有一些疗效。尽管阿片类止痛药(诸如吗啡和芬太尼)改善疼痛,但频繁的不良事件之弊超过了这种有益效果,因此它们没有被常规使用。
关节内类固醇注射也用于治疗OA,并且它们在减轻疼痛方面非常有效。然而,减轻疼痛的耐久性只限于4-6周,并存在可能包括旁侧软骨损伤的不良影响。如果疼痛减弱,可以用关节置换手术改善可动性和生活质量。尚无经确证的治疗方法可减缓或逆转疾病。
对于通过单纯的止痛药(如对乙酰氨基酚)或运动和物理治疗无法充分减轻疼痛的患者而言,关节内注射透明质酸(HA)提供了另一种解决症状性疼痛的治疗选择,并推迟进行全关节置换手术的需要。据知,在罹患OA的个体中天然HA的浓度不足,因此认为关节注射外源HA可以补充这些分子并恢复滑液的粘弹性性质。正是这种性质起到润滑和缓冲关节的作用。还有证据表明,HA通过结合到细胞表面受体上而具有生物活性,并可以具有减轻炎症的作用。与作用机理无关,观察到在一个疗程后,减轻疼痛持续约6个月。美国市场上的HA产品要获得这种减轻疼痛的耐久性,其疗程可以在单次注射产品至需要每周注射3至5次的其它注射方式之间变化。在使用关节内注射中,熟知的是优选中性pH和等渗溶液以避免注射时的疼痛和关节或组织损伤。对中性和等渗溶液的期望可限制可被注射的药物的类型和浓度。
尽管以上治疗可至少部分地减轻OA疼痛,但是没有可减缓或停止人类疾病进展的获批准的治疗。因此,仍然存在对用于治疗关节的OA以及用来解决与OA相关联的疼痛和结构退化的改善方法和组合物的需要。
发明内容
本文提供了用于治疗关节病症(诸如骨关节炎和/或与其相关联的疼痛)的组合物和方法。在一个实施例中,提供了一种用于治疗关节的组合物,并且该组合物包括第一组分透明质酸(HA)、第二组分葡糖胺、以及第三组分硫酸软骨素。组合物可具有在约3-5范围内的pH和在约330-750mOSM范围内的重量克分子渗透浓度。组合物可以是注射性的。令人惊奇的是,用于治疗关节的最有效的注射溶液是酸性和高渗的,预期这两者引起疼痛、刺激和炎症。如本文所证实的,与葡糖胺和硫酸软骨素组合的透明质酸克服了通常与本文使用的低pH和高重量克分子渗透浓度的注射相关联的疼痛、刺激和炎症。
组分的浓度可以变化。在一个实施例中,葡糖胺以约0.005-54mg/mL的浓度存在。在一个实施例中,硫酸软骨素以约0.005-54mg/mL的浓度存在。在一个实施例中,透明质酸以约3.6-36mg/mL的浓度存在。在一个实施例中,当将组分组合以形成组合物时,葡糖胺和硫酸软骨素以约1:1的重量比存在于组合物内。
在一个示例性实施例中,组合物包括约18-20mg/mL的葡糖胺、约18-20mg/mL的硫酸软骨素、约12-17.5mg/mL的透明质酸;并且组合物具有3.5-4的pH值和约600-650mOSM的重量克分子渗透浓度。
组合物还可包括附加组分,诸如稳定剂。在另一个实施例中,附加组分可以是海藻糖。
在其它方面中,提供了一种用于治疗关节的方法,并且该方法包括将治疗有效量的制剂注射到受试者的关节中,其中制剂包含透明质酸(HA)、葡糖胺和硫酸软骨素。制剂可具有约3-5的pH和约330-750mOSM的重量克分子渗透浓度。在一个示例性实施例中,在不超过注射之前的约60分钟并且更通常地,在不超过注射之前的约30分钟条件下,将HA与葡糖胺和硫酸软骨素的混合物组合。
在该方法中使用的制剂的组分浓度可以变化。在一个实施例中,葡糖胺以约0.005-54mg/mL的浓度存在。在一个实施例中,硫酸软骨素以约0.005-54mg/mL的浓度存在。在一个实施例中,透明质酸以约3.6-36mg/mL的浓度存在。在一个实施例中,当将组分组合以形成制剂时,葡糖胺和硫酸软骨素以约1:1的重量比存在于制剂内。
在一个示例性实施例中,制剂包含约18-20mg/mL的葡糖胺、约18-20mg/mL的硫酸软骨素、约12-17.5mg/mL的透明质酸;并且组合物具有3.5-4的pH值和约600-650mOSM的重量克分子渗透浓度。
制剂还可包括附加组分,诸如稳定剂。在另一个实施例中,附加组分可以是海藻糖。
在一个实施例中,提供了一种用于治疗关节的试剂盒,并且该试剂盒包括包含透明质酸的第一组分和包含葡糖胺和硫酸软骨素的混合物的第二组分,以及用于注射第一组分和第二组分的混合物的注射器。第一组分和第二组分的混合物可具有约3-5的pH和约330-750mOSM的重量克分子渗透浓度。注射器可具有各种构型,并且在一个实施例中,注射器具有包含第一组分的第一室、包含第二组分的第二容器、以及被构造成能够将第二组分从第二容器转移到第一容器中、组合它们、并形成制剂的柱塞。
试剂盒还可包含附加组分,诸如稳定剂。在一些实施例中,可将一种或多种组分冻干。
附图说明
根据以下具体实施方式并结合附图可更全面地理解组合物、方法和试剂盒,附图中:
图1为与本发明组合物和方法一起使用的混合和递送系统的一个实施例的示意图;
图2为与本发明组合物和方法一起使用的混合和递送系统的另一个实施例的透视图;
图3示出了在大鼠(内侧半月板撕裂)MMT模型中施用不同组合物之后的区域2深度比(病变深度/软骨厚度)结果;
图4示出了在大鼠MMT模型中施用不同组合物之后的软骨退化评分结果;
图5示出了在大鼠MMT模型中施用不同组合物之后的通过软骨衰竭测量的病变的宽度;
图6示出了在大鼠MMT模型中施用不同组合物之后对负重百分比的负重曲线下面积(AUC)分析;
图7示出了在炎性关节炎的完全弗氏(Freund)的佐剂(FCA)模型中受影响的腿上的累积力的AUC分析的结果;
图8示出了在炎性关节炎的FCA模型中在治疗过程内的平均改善结果;
图9示出了在发作性(episodic)炎性关节炎的肽聚糖多糖(PGPS)模型中第一次复发之后的负重缺乏结果;
图10示出了在发作性炎性关节炎的PGPS模型中第二次复发之后的步态分析评分结果;并且
图11示出了在发作性炎性关节炎的PGPS模型中在第二次复发之后四天内的步态分析评分结果的累积改善。
通过本文所包括的附图,上述特征、优点和目的会变得清晰,并能够更详细地了解。这些附图构成本说明书的一部分。然而,应当注意附图是对示例性实施例的举例说明,并且不应视为限制本发明的范围。
具体实施方式
现在将描述某些示例性实施例以从整体上理解本文所公开的组合物、制剂和方法的原理。这些实施例的一个或多个实例在附图中示出。本领域技术人员将理解,本文具体描述并在附图中示出的组合物和方法是非限制性的示例性实施例,并且本发明的范围仅由权利要求书限定。结合一个示例性实施例示出或描述的特征可与其它实施例的特征进行组合。此类修改和变型旨在被包括在本公开的范围内。
本说明书通篇提及的“各种实施例”、“一些实施例”、“一个实施例”或“实施例”等,意指结合实施例描述的具体特征、结构或特性包括在至少一个实施例中。因此,本说明书通篇出现的短语“在各种实施例中”、“在一些实施例中”、“在一个实施例中”或“在实施例中”等并不一定均指相同的实施例。此外,在一个或多个实施例中,具体特征、结构或特性可以任何合适的方式组合。因此,在无限制的情形下,结合一个实施例示出或描述的具体特征、结构或特性可全部或部分地与一个或多个其它实施例的特征、结构或特性组合。此类修改和变型旨在被包括在本公开的范围内。
可施用治疗有效量或有效量的组合物以实现药理作用。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。“有效量”是有效实现期望的药理作用或治疗改善而无过度不良副作用的量。例如,有效量是指增加可操作性、或增加负重载荷、或减轻疼痛、或增加一种或多种关节中骨骼和软骨的生长、或减轻关节变形、疼痛、肿胀或僵直的量。试剂的有效量将由本领域的技术人员根据特定的患者和疾病程度进行选择。应当理解,“有效量”或“治疗有效量”可在受试者之间变化,原因是存在以下方面的差异:治疗剂和/或促动力剂的代谢、年龄、体重、受试者的一般状况、进行治疗的病症、进行治疗的病症的严重性以及处方医生的判断。
“治疗(Treat)”或“治疗(treatment)”是指与骨骼或软骨障碍相关联的疾病或病害的任何治疗,诸如预防疾病或病害发生在可易被感染该疾病或病害,但还尚未被诊断为患有该疾病或病害的受试者中;抑制疾病或病害,例如阻止疾病或病害的发展、缓解疾病或病害、致使疾病或病害消退、缓解由病害或疾病引起的病症、或终止病害或疾病的症状。因此,如本文所用,术语“治疗”与术语“预防”同义使用。
“共同施用”意指以同一制剂的方式或以将组合成一种供施用制剂的两种不同制剂的方式同时施用。
如本文所用的术语“受试者”是指可受益于本发明组合物和方法的动物,诸如哺乳动物,并且尤其是人类。对可受益于本发明方法的动物类型并无限制。无论是人类还是非人类动物的受试者都可被称为个体、受试者、动物、宿主或受体。本文所公开的方法可用于人类医学、兽医学以及普通、家养或野生动物饲养。在一些实施例中,候选受试者为哺乳动物诸如人类或实验室试验动物诸如小鼠、大鼠、兔、豚鼠、仓鼠,或禽类诸如家禽。
本领域的技术人员将会知道,如本文所用的术语“沉淀”是指在溶液中形成不溶解的蛋白质。与已知的以悬浮液(由于除了活性蛋白质之外的载体例如矿物质、陶瓷、金属、或聚合物是不溶解的事实)递送的药物实例相比,本文所公开的一个方面是临将组合物递送到患者之前进行的蛋白质的活性物沉淀。
一般而言,本文提供了用于治疗关节病症(诸如与骨关节炎相关联的疼痛和退化)的组合物和方法。组合物和方法使用以注射制剂形式的与葡糖胺和硫酸软骨素组合的透明质酸(“HA”),该注射制剂具有低pH值和高重量克分子渗透浓度。在一个示例性实施例中,葡糖胺为葡糖胺盐酸盐、葡糖胺硫酸盐或N-乙酰基-葡糖胺的形式。组合物可任选地包括附加组分,该附加组分包括稳定剂,诸如海藻糖、蔗糖、棉子糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、赤藓醇、或它们的任何组合。
令人惊奇地,HA与葡糖胺和硫酸软骨素的组合克服了与制剂的低pH和高重量克分子渗透浓度相关联的潜在的副作用。在本领域中已熟知优选中性pH和等渗溶液用于注射以避免疼痛和组织退化。因此,葡糖胺通常以低浓度在注射中使用以便实现中性pH。相似地,硫酸软骨素也通常以低浓度在注射中使用以便实现等渗溶液。意料不到的是,透明质酸与葡糖胺和硫酸软骨素的组合允许使用具有低pH和高重量克分子渗透浓度的注射制剂而不产生任何疼痛或组织损伤。
可将组合物施用到任何滑液关节,包括膝盖、肩部、髋部、踝、手、脊柱关节突或颞下颌关节,同时用于减轻疼痛和减缓疾病进展。组合物可包括透明质酸、葡糖胺和硫酸软骨素的可通过注射递送到关节中的任何若干组合。本文还提供了一种用于施用注射的试剂盒,以及一种通过使用试剂盒或不使用试剂盒来施用组合物的方法。
透明质酸
透明质酸(HA)可以具有各种制剂并可以各种浓度和分子量提供。术语“透明质酸”、“透明质烷”、“透明质酸盐”和“HA”在本文中可互换使用,是指透明质酸或透明质酸盐,诸如钠、钾、镁和钙盐等等。这些术语还旨在不仅包括纯透明质酸溶液,还包括具有其它痕量元素或在各种具有其它元素的组合物中的透明质酸。术语“透明质酸”、“透明质烷”和“HA”涵盖HA的化学或聚合或交联的衍生物。可对HA进行的化学改性的示例包括试剂与HA四个反应基团(即乙酰胺基、羧基、羟基和还原端)的任何反应。本文所公开的HA旨在包括天然制剂(从动物组织中分离)或合成制剂(源自细菌发酵)或它们的组合。HA可以液体形式或者以可用稀释剂复原而实现合适浓度的固体制剂被提供。
HA为糖胺聚糖(GAG),并且具体地讲,HA为由交替的葡糖醛酸和N-乙酰基葡糖胺单元组成的非支链多糖。在液体形式中,HA具有粘弹性性质。HA还作为聚集蛋白聚糖的重要结构组分存在于软骨细胞外基质中,其中聚集蛋白聚糖构成蛋白聚糖复合物。蛋白聚糖复合物的主要功能是将水保留在软骨基质中,以赋予其特有的膨压和机械回弹性。
HA不仅有助于保持缓冲关节的软骨的良好机械性质,还是滑液的主要组分。
在本文所述的组合物和方法中,可以使用各种分子量的HA。由于HA为聚合物分子,所以HA组分可以表现出一系列的分子量,并且几乎任何模态分子量平均数的HA制剂都可以用于本文所述的组合物和方法,包括低分子量(“LWM”)透明质烷(约500至700千道尔顿(kDa))、中等分子量(“MMW”)透明质烷(700-1000kDa)和高分子量(“HMW”)透明质烷(1.0-6.0百万道尔顿(MDa))。在某些示例性实施例中,HA具有至少约700kDa的分子量,并且在某些实施例中,HA为具有至少约1MDa的分子量的高分子量(“HWM”)HA。分子量可以是例如500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa、1100kDa、1200kDa、1300kDa、1400kDa、1500kDa、1600kDa、1700kDa、1800kDa、1900kDa、2000kDa、2100kDa、2200kDa、2300kDa、2400kDa、2500kDa、2600kDa、2700kDa、2800kDa、2900kDa、3000kDa、3100kDa、3200kDa、3300kDa、3400kDa、3500kDa、3600kDa、3700kDa、3800kDa、3900kDa、4000kDa、4100kDa、4200kDa、4300kDa、4400kDa、4500kDa、4600kDa、4700kDa、4800kDa、4900kDa、5000kDa、5100kDa、5200kDa、5300kDa、5400kDa、5500kDa、5600kDa、5700kDa、5800kDa、5900kDa、6000kDa或更大,或源自其中的任何范围。可以料想到,化学改性的HA可具有与上文所述大不相同的分子量。交联的HA同样可以具有比上述高得多的分子量。无论如何,这些材料适用于本文所公开的组合物和方法。
HA可以固体、冻干或液体形式存在。当为液态形式时,可以用溶剂溶解HA。溶剂可以包括但不限于,水、盐水或其它盐溶液、缓冲液(诸如磷酸盐缓冲盐水)、组氨酸、乳酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸和谷氨酸盐、右旋糖、甘油、以及它们的组合。
HA在制剂中的浓度也可以变化,但在一个示例性实施例中,HA以药学上有效量提供。在一个实施例中,HA具有至少约1mg/mL的浓度。在一个示例性实施例中,HA具有至少约5mg/mL,并且更具体地至少约7mg/mL,并且更具体地至少约10mg/mL,并且更具体地至少约12mg/mL的浓度,并且在一些实施例中,该浓度可为至少约25mg/mL。在一些实施例中,HA可以具有约3.6mg/mL至约36mg/mL范围内的浓度。在另一个实施例中,HA可以具有约12mg/mL至约25mg/mL范围内的浓度。HA的合适浓度包括约1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mg、12mg/mL、12.5mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58mg/mL、59mg/l、60mg/mL或更大,或源自其中的任何范围。
在一个实施例中,第一组分包含浓度在约5-40mg/mL范围内的高分子量(1至6MDa)的HA。一种此类产品为由马萨诸塞州贝德福德市阿尼哥医疗公司(AnikaTherapeutics,Inc.ofBedford,MA)制造的 为透明质烷的无菌、非致热、透明粘弹性溶液。由溶解于生理盐水中并具有12.5-17.5mg/mL之间的标称浓度的高分子量(1.0-2.9MDa)、超纯天然透明质烷组成。通过细菌发酵分离。本领域技术人员将认识到,诸如资生堂(Shiseido)和生命中心(Lifecore)这些公司可以通过细菌发酵方法生产高分子量HA。可得自美国的具有这些特性的HA产品的另一个示例是
葡糖胺
制剂中还可以包括葡糖胺(C6H13NO5)(“GlcN”)或它的衍生物,以便通过为透明质烷以及蛋白聚糖的产生所需的两个反应供给原料来提高软骨和滑液的主要组分的合成。GlcN为含有四个羟基基团和一个氨基团的氨基糖,并且它是糖基化蛋白质和脂质的生物化学合成中的重要前体。GlcN是具有营养和效应子功能的天然存在的分子。如本文所用,“葡糖胺”包括葡糖胺盐,诸如葡糖胺盐酸盐和葡糖胺硫酸盐,以及非盐形式,诸如N-乙酰基葡糖胺。在一个实施例中,制剂中包括葡糖胺盐酸盐。
GlcN相容于并可促进干细胞生长和间充质干细胞的分化,以形成软骨细胞。GlcN可在组织发育和修复方面,一般而言诸如软骨生长和发育具有一定的作用。它用作抗击OA症状的营养补充剂,并在临床研究中显示能减缓对软骨的破坏作用。
GlcN可以各种不同的盐形式、或以非盐形式诸如N-乙酰基-葡糖胺在本文所公开的组合物和方法中使用。本文所使用的示例性GlcN可以是葡糖胺盐酸盐、葡糖胺硫酸盐、或N-乙酰基-葡糖胺。在下文讨论浓度范围。
葡糖胺可以固体、液体或冻干形式存在。本领域技术人员应了解,虽然冻干的葡糖胺特别适用于示例性实施例,但液体葡糖胺也可以用于组合物中。例如,葡糖胺可以粉末形式获得并与溶剂诸如水混合以形成溶液。可将溶液与附加组分组合以形成混合物。在一个示例性实施例中,冻干葡糖胺以便实现注射组合物的稳定性增加。
在本文所述的组合物、制剂和方法中使用的GlcN浓度可以变化。合适的局部浓度可以为至少约180mg/mL、约170mg/mL、约160mg/mL、约150mg/mL、约140mg/mL、约130mg/mL、约120mg/mL、约110mg/mL、约100mg/mL、约90mg/mL、约80mg/mL、约70mg/mL、约60mg/mL、约50mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL、约17.5mg/mL、约17mg/mL、约16mg/mL、约15mg/mL、约12mg/mL、约10mg/mL、约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.0018mg/mL、约0.00018mg/mL等等。在一些实施例中,使用了高剂量的GlcN(例如,约180mg/mL、约170mg/mL、约160mg/mL、约150mg/mL、约140mg/mL、约130mg/mL、约120mg/mL、约110mg/mL、约100mg/mL、约90mg/mL、约80mg/mL、约70mg/mL、约60mg/mL、约50mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL)。在一些实施例中,使用了低剂量的GlcN(例如,约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.0018mg/mL、约0.00018mg/mL或更低)。本领域的技术人员在实施制药学领域已知的方法时可以确定GlcN的合适的局部浓度,并且这种确定可以控制所关注的GlcN组合物的性质和组成,以获得期望的GlcN浓度。
硫酸软骨素
硫酸软骨素(CS)是软骨的基本组分,它由通过交替的β(1,3)和β(1,4)键连接的硫酸化和/或未硫酸化D-葡糖醛酸(GlcA)和N-乙酰基-D-半乳糖胺(GalNAc)残基的交替序列构成。这些化合物各自具有主要由约40至100次重复的二糖单元组成的聚合结构。CS可以各种分子量和浓度在本发明的制剂中使用。CS可以从牛或海洋来源中分离。软骨素链可以有100种以上的独立糖,其中每一种都可以可变的位置和数量硫酸化。软骨素-4硫酸,也称为碳4N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)糖,它存在于牛和猪的鼻腔和气管软骨中。它还存在于这些动物的骨骼、肉体、血液、皮肤、脐带和尿液中。软骨素-6硫酸,也称为碳6GalNAc糖,已从这些动物的皮肤、脐带和心脏瓣膜中分离。软骨素-6硫酸具有相同的组成,但物理性质与软骨素-4硫酸稍有不同。硫酸软骨素参与胶原的结合,还直接参与水分的保持。这两个都是有助于愈合过程的性质。本领域技术人员应了解,术语“硫酸软骨素”、“CS”、“软骨素”、“软骨素硫酸”和“康德灵”在本文中可以互换使用,并在本专利申请通篇中还涵盖化学衍生物或异构体衍生物或交联衍生物。
在本文所公开的组合物和方法中,CS可以各种分子量存在。在某些示例性实施例中,分子量是在约5至1,000kDa的范围内、在约6至500kDa的范围内、在约7至300kDa的范围内、在约8至200kDa的范围内、在约9至100kDa的范围内、或通常在约10至80kDa的范围内。
CS可以固体、液体或冻干形式存在。本领域技术人员应了解,虽然冻干的CS特别适用于示例性实施例,但液体CS也可以用于组合物中。例如,CS可以粉末形式获得并与溶剂诸如水混合以形成溶液。可将溶液与附加组分组合以形成混合物。因此,虽然液体形式的非冻干CS组合物可用于本发明,但在一个示例性实施例中,仍将CS冻干以便实现注射组合物的稳定性增加。
在本文所述的组合物和方法中,可以使用各种浓度的CS。CS在组合物中的浓度也可以变化,但在一个示例性实施例中,CS以药学上有效量提供。合适的局部浓度可以为至少约约80mg/mL、约75mg/mL、约70mg/mL、约65mg/mL、约60mg/mL、约55mg/mL、约50mg/mL、约45mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL、约17.5mg/mL、约17mg/mL、约16mg/mL、约15mg/mL、约12mg/mL、约10mg/mL、约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.1mg/mL、约0.05mg/mL、约0.005mg/mL等等。在一些实施例中,使用了高剂量的CS(例如,约80mg/mL、约75mg/mL、约70mg/mL、约65mg/mL、约60mg/mL、约55mg/mL、约50mg/mL、约45mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL)。在一些实施例中,使用了低剂量的CS(例如,约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.1mg/mL、约0.05mg/mL、约0.005mg/mL或更低)。本领域的技术人员在实施制药学领域已知的方法时可以确定CS的合适的局部浓度,并且这种确定可以控制所关注的CS组合物的性质和组成,以获得期望的CS浓度。
附加组分
在一个示例性实施例中,可将至少一种附加组分添加到本文所公开的组合物和方法中。本领域技术人员应了解,本发明的组合物和方法可以包括各种其它关节治疗组分,包括例如氨基酸、蛋白质、糖类、二糖、多糖、脂质、核酸、缓冲剂、表面活性剂以及它们的混合物。其它可用的组分可以包括类固醇、抗炎剂、非甾族抗炎剂、止痛药、细胞、抗生素、抗微生物剂、抗炎剂、生长因子、生长因子片段、小分子伤口愈合促进剂、激素、细胞因子、肽、抗体、酶、分离细胞、血小板、免疫抑制剂、核酸、细胞类型、病毒、病毒颗粒、必需营养物质或维生素以及它们的组合。
在本发明的方法和组合物中可以使用稳定剂。稳定剂可以是糖或衍生物,诸如糖类、二糖、改性的糖类、糖醇或多糖。在一个示例性实施例中,稳定剂可以是生育酚、生育酚衍生物、葡萄糖、甘露糖醇、蔗糖和/或海藻糖。
也可向制剂中添加缓冲剂以控制pH。缓冲剂的示例可以是以下试剂中的任何一种或多种并且不限于:乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、甘氨酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、TRIS和碳酸钠。
另外,可以添加等渗剂,以控制制剂的离子浓度和/或渗透压。等渗剂的示例可以是以下试剂中的任何一种或多种并且不限于:右旋糖、蔗糖、海藻糖、甘油、甘露糖醇、氯化钾、氯化钠。
制药工业中常用的稳定剂或稳定赋形剂为糖类、二糖、改性的糖类、糖醇和多糖。在一个实施例中,制剂或组合物包括至少一种稳定剂或稳定赋形剂,诸如生育酚、生育酚衍生物、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖和海藻糖。稳定剂可以按重量计约0.1%-70%;按重量计约0.1%-50%;按重量计约0.1%-20%;或按重量计约0.5%-20%的范围存在。另选地,赋形剂可以在约1mg/mL至约700mg/mL范围内、在约1mg/mL至约500mg/mL范围内、在约1mg/mL至约200mg/mL范围内、并且更具体地在约5mg/mL至约200mg/mL范围内的浓度存在。
生育酚属于涵盖一甲基母育酚、二甲基母育酚和三甲基母育酚的一类化学化合物。许多生育酚表现出维生素E活性。β、γ和δ是α-生育酚的立体异构体。生育酚的酯通常用于美容产品和个人护理产品中。这些酯包括生育酚乙酸酯,即生育酚的乙酸酯;生育酚亚油酸酯,即生育酚的亚油酸酯;生育酚亚油酸酯/生育酚油酸酯,即生育酚的亚油酸酯和生育酚的油酸酯的混合物;生育酚烟酸酯,即生育酚的烟酸酯;以及生育酚琥珀酸酯,即生育酚的琥珀酸酯。磷酸抗坏血酸酯生育酚酯钾即维生素E(生育酚)和维生素C(抗坏血酸)这两者的盐,也可用于美容产品。
可以存在于美容产品中的其它生育酚衍生的成分包括二油基生育酚甲基硅烷醇和托可索仑(tocophersolan),其中二油基生育酚甲基硅烷醇是生育酚乙酸酯单醚与甲基硅烷三醇的二油基醚,托可索仑也称为生育酚聚乙烯二醇1000琥珀酸酯。将琥珀酸和平均22个环氧乙烷基团添加到生育酚中使托可索仑为生育酚的水溶形式。
由于具有低吸湿性、优异的化学和物理药物相容性、较好的甜味和相对较慢的溶解动力学过程,甘露糖醇也是示例性稳定剂。它还具有相对低的水溶解性和良好的可分散性,通常在其它赋形剂无效时用来增强制剂稳定性。甘露糖醇可以多种多样的剂型使用,包括但不限于片剂、胶囊剂、小药囊、锭剂、液体、乳剂、混悬剂、油膏剂、糊剂、洗剂以及静脉注射溶液。
甘露糖醇还用作冻干法的基质形成添加剂。当以最高10%w/v的浓度使用时,甘露糖醇形成无定形(非晶形)基质,它支持蛋白质和其它生物分子进行冷冻干燥。它通常是惰性的,并且一旦冷冻干燥,就会快速再水化。冷冻时它的无定形结构防止它破坏蛋白质,同时在加工过程中为水升华提供通道。
与甘露糖醇相似,蔗糖也因其甜味和适口性而被广泛地以口服片剂形式使用。蔗糖是广泛用作冻干保护剂的非还原性二糖(葡萄糖通过其异头碳连接到果糖上)。
海藻糖(α-D-吡喃葡萄糖基α-D-吡喃葡萄糖苷)即一种因其抗氧化剂性质而著称的二糖由葡萄糖构成。海藻糖广泛存在于微生物、蘑菇、昆虫等中,但其以相对低的量存在。海藻糖为非还原性糖类,所以它不与包含氨基的物质诸如氨基酸和蛋白质反应,不会诱导氨基-羰基反应,也不会破坏包含氨基酸的物质。因此,可以使用海藻糖,而不用担心会产生令人不满的褐变和变质。
据信海藻糖还能抑制炎症级联反应,从而抑制细胞因子产生。海藻糖是一种能够保护生物分子免受环境胁迫的独特的糖,并且它可以抑制继而导致氧化损伤和细胞因子产生的炎症级联反应。还表明,海藻糖可在暴露于一系列环境胁迫诸如热休克、脱水和缺氧过程中维持细胞活力。
海藻糖还是常见的食品添加剂,因为它是强效抗氧化剂和甜味剂,并且它通常用作药物制剂中的稳定剂。海藻糖与蔗糖类似,是非还原性二糖(两个葡萄糖分子通过异头碳相连),可用作冷冻干燥蛋白质和其它生物分子的有效冻干保护剂。在冷冻干燥过程中,蛋白质可能会随着水被移除而变性,除非有替代分子支持蛋白质的结构。海藻糖填充水离开后留下的空隙,并防止发生这种变性。当以低至2%的浓度使用时,它可以有效地保护蛋白质和其它生物分子。
可用的海藻糖形式可以包括海藻糖二水合物(TD),它是玻璃状的结晶的、无定形海藻糖(AT);以及海藻糖的无水形式,即无水无定形海藻糖(AAT)和无水结晶海藻糖(ACT)。粉末状的无水海藻糖可以包含AAT和/或ACT。如本文所用,术语“海藻糖”是指海藻糖的任何物理形式,包括无水的、部分水化的、完全水化的以及它们的混合物和溶液。来自TD的无水海藻糖的制造和使用可见于国际公布PCT/GB97/00367,该公布的公开内容以引用的方式并入本说明书中。
在制剂或组合物中添加海藻糖可以有助于使组合物的其它组分稳定以及抑制破坏性的炎症级联反应。海藻糖可以液体、固体、冻干或结晶形式存在。当以液体形式存在时,海藻糖可以在缓冲液中。可用于使海藻糖溶解的溶剂可以包括但不限于水、盐水或其它盐溶液、缓冲液(诸如磷酸盐缓冲盐水)、组氨酸、乳酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸和谷氨酸盐、右旋糖、甘油以及它们的组合。具体地讲,海藻糖可以溶液形式存在于制剂中。
制剂中可以存在至少一种稳定剂。可用于使稳定剂溶解的溶剂可以包括但不限于水、盐水或其它盐溶液、缓冲液(诸如磷酸盐缓冲盐水)、组氨酸、乳酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸和谷氨酸盐、右旋糖、甘油以及它们的组合。具体地讲,稳定剂可以溶液形式存在于制剂中。
存在于制剂中的至少一种稳定剂的浓度可以变化,但在一个示例性实施例中,至少一种赋形剂以药学上有效量提供。在一个示例性实施例中,至少一种稳定剂具有至少约1mg/mL、至少约5mg/mL、至少约50mg/mL、至少约100mg/mL的浓度,或者在一些实施例中,浓度可为至少约200mg/mL。至少一种稳定剂的合适浓度可包括约0.1mg/mL、0.2mg/mL、0.3mg/mL、0.4mg/mL、0.5mg/mL、0.6mg/mL、0.7mg/mL、0.8mg/mL、0.9mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mg、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58mg/mL、59mg/mL、60mg/mL、70mg/mL、80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL、300mg/mL、400mg/mL、500mg/mL、600mg/mL或更大,或源自其中的任何范围。稳定剂的浓度还可以在按重量计约0.1%-60%;按重量计约0.1%-50%;按重量计约0.1%-45%;或按重量计约0.1%-20%的范围中。至少一种赋形剂的其它合适浓度可包括按重量计约0.1%、0.5%、1%、2.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%或约60%。
冻干
本发明的组合物和方法中存在的组分的任何一种或多种可以使用本领域已知的各种技术进行冻干。冻干是通常用于保存易腐材料的脱水方法,它的工作原理是将材料冷冻,然后降低周围压力并施加足够的热量,使材料中的冻结水能够直接从固相升华为气相。可以用本领域已知的标准冻干技术来冻干任何一种或多种组分。在一个示例性实施例中,将葡糖胺和硫酸软骨素一起在混合物中进行冻干,或单独地进行冻干。在另一个实施例中,将透明质酸进行冻干。在另一个实施例中,将葡糖胺、硫酸软骨素和透明质酸一起在混合物中进行冻干,或单独进行冻干。
在冻干之前,可以使用各种溶剂以形成包含待冻干的组分的水性混合物。在一个示例性实施例中,通过将水与一种或多种组分组合来制备水性混合物。在混合物内,组分可以各种量存在,例如在约0.05mg/mL至10mg/mL范围内的rhGDF-5。在一个示例性实施例中,使组合物在冻干之前进行过滤灭菌,诸如用0.2μm过滤器。
在一个实施例中,组分可以使用以下循环进行冻干:
冷冻:在15分钟内从环境温度降至5℃
在5℃下保持100分钟
在50分钟内降至-45℃
在-45℃下保持180分钟
初级干燥:压力设为50毫托
在175分钟内将搁板温度升至-15℃
在-15℃下保持2300分钟
次级干燥:压力设为75毫托
在200分钟内将搁板温度升至25℃
保持900分钟
循环结束:回充氮气至~730托
加盖和轧盖
可以根据本领域技术人员所用的实施方法改变温度、时间和设置。变化可以包括但不限于冷冻循环的循环温度、干燥温度和结束循环。变化还可以包括冷冻、干燥和加盖/轧盖循环保持时间的差异。变化还可以包括干燥循环和加盖/轧盖循环设定压力的差异。此外,可以根据所用机器或待冻干的组分增加或减少干燥循环的数量。
添加缓冲剂可以为冻干制剂中化合物的溶解度和稳定性的改善创造条件。可使用本领域中已知的生物相容性缓冲剂,诸如甘氨酸;醋酸的钠盐、钾盐或钙盐;柠檬酸的钠盐、钾盐或钙盐;乳酸的钠盐、钾盐或钙盐;磷酸(包括单碱式磷酸、二碱式磷酸氢、三碱式磷酸)的钠盐或钾盐;以及它们的混合物。缓冲剂可以另外具有添加到组合物中充当增量剂的糖。通常可将pH控制在约2.0pH单位至约5.0pH单位内,并且更通常在约2.5pH单位至约3.5pH单位内。
制剂
虽然单独的HA可有效治疗关节病症,但是本文所述的组合物和制剂提供了一种用于治疗关节病症的改善方法。
在本领域中已熟知市场中可购得的大多数注射制剂是等渗的。可购得的制剂的pH接近于滑液的pH(即,pH7.4)或稍微偏低,但是不低于pH~5.5,以便实现活性成分的最佳稳定性,同时使非生理pH值的可能的副作用诸如注射部位处的疼痛或组织损伤最小化。然而,本文所述的具有高重量克分子渗透浓度的酸性组合物和制剂令人惊奇地产生意料不到的益处。就治疗关节病症而言,所公开的组合物和制剂在减轻疼痛和缓和疾病方面展示出改善的效力。此外,组合物和制剂不会引起任何副作用(诸如注射部位处的疼痛、炎症或组织损伤),该副作用是一种基于目前知识对低pH和/或高重量克分子渗透浓度IA制剂将会预料到的副作用。酸性组合物和制剂还提供抗微生物诸如细菌和真菌的污染作用的优异的防腐溶液。此类防腐溶液不仅提供优异的无菌环境,还使得更易于制备具有较长保存期的商业化试剂盒。
此外,HA、葡糖胺和硫酸软骨素的组合还解决了来自口服施用葡糖胺和硫酸软骨素的关节炎关节中的低生物利用率的问题。如本文所提供的数据和实例显示,在治疗过程中,非常低剂量的葡糖胺和硫酸软骨素与高剂量的葡糖胺和硫酸软骨素两者在减轻疼痛和缓和疾病方面可提供相同的效力。
因此,本文提供了一种组合物,该组合物包括涵盖HA、葡糖胺、和/或硫酸软骨素的注射制剂。
HA在制剂中的浓度可以变化,但在一个示例性实施例中,HA以药学上有效量提供。HA的合适浓度包括约1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mg、12mg/mL、12.5mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、26mg/mL、27mg/mL、28mg/mL、29mg/mL、30mg/mL、31mg/mL、32mg/mL、33mg/mL、34mg/mL、35mg/mL、36mg/mL、37mg/mL、38mg/mL、39mg/mL、40mg/mL、41mg/mL、42mg/mL、43mg/mL、44mg/mL、45mg/mL、46mg/mL、47mg/mL、48mg/mL、49mg/mL、50mg/mL、51mg/mL、52mg/mL、53mg/mL、54mg/mL、55mg/mL、56mg/mL、57mg/mL、58mg/mL、59mg/l、60mg/mL或更大,或源自其中的任何范围。在一些实施例中,HA可以具有约3.6mg/mL至约36mg/mL范围内的浓度。
制剂中使用的GlcN浓度也可以变化。在一些实施例中,每次注射使用了高剂量的GlcN(例如,约180mg/mL、约170mg/mL、约160mg/mL、约150mg/mL、约140mg/mL、约130mg/mL、约120mg/mL、约110mg/mL、约100mg/mL、约90mg/mL、约80mg/mL、约70mg/mL、约60mg/mL、约50mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL)。在一些实施例中,每次注射使用了低剂量的GlcN(例如,约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.0018mg/mL、约0.00018mg/mL或更低)。
在本文所述的制剂中,可以使用各种浓度的CS。在一个示例性实施例中,CS以药学上有效量提供。在一些实施例中,每次注射使用了高剂量的CS(例如,约80mg/mL、约75mg/mL、约70mg/mL、约65mg/mL、约60mg/mL、约55mg/mL、约50mg/mL、约45mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL)。在一些实施例中,每次注射使用了低剂量的CS(例如,约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.1mg/mL、约0.05mg/mL、约0.005mg/mL或更低)。
在一些实施例中,本文所公开的制剂包括药学上有效量的HA、高浓度/剂量的GlcN(例如,约180mg/mL、约170mg/mL、约160mg/mL、约150mg/mL、约140mg/mL、约130mg/mL、约120mg/mL、约110mg/mL、约100mg/mL、约90mg/mL、约80mg/mL、约70mg/mL、约60mg/mL、约50mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL)、以及高浓度/剂量的CS(例如,约80mg/mL、约75mg/mL、约70mg/mL、约65mg/mL、约60mg/mL、约55mg/mL、约50mg/mL、约45mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL)。
在一些实施例中,本文所公开的制剂包括药学上有效量的HA和高浓度/剂量的CS(例如,约80mg/mL、约75mg/mL、约70mg/mL、约65mg/mL、约60mg/mL、约55mg/mL、约50mg/mL、约45mg/mL、约40mg/mL、约38mg/mL、约36mg/mL、约34mg/mL、约32mg/mL、30mg/mL、28mg/mL、25mg/mL、22mg/mL、20mg/mL、约19mg/mL、约18.5mg/mL、约18mg/mL)。
在一些实施例中,本文所公开的制剂包括药学上有效量的HA、低浓度/剂量的GlcN(例如,约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.0018mg/mL、约0.00018mg/mL或更低)、以及低浓度/剂量的CS(约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.1mg/mL、约0.05mg/mL、约0.005mg/mL或更低)。
在一些实施例中,本文所公开的制剂包括药学上有效量的HA和低浓度/剂量的CS(例如,约5.0mg/mL、约2.5mg/mL、约2.0mg/mL、约1.8mg/mL、约1.5mg/mL、约1.0mg/mL、约0.5mg/mL、约0.018mg/mL、约0.1mg/mL、约0.05mg/mL、约0.005mg/mL或更低)。
期望本文所公开的制剂具有约3.0至约5.0的pH。例如,制剂具有约3.0至约4.0、约3.5至约4.5或约3.5至约5.0的pH值。例如,制剂具有约3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0的pH值。通常,制剂具有约3.5至约4.0的pH值。
可以通过向受试者施用组合物或制剂,诸如通过以下所讨论的注射到受试者的身体中(例如,通过注射到关节中)来在治疗关节的方法中使用组合物和制剂。在注射酸性和高重量克分子渗透浓度组合物之后的结果为令人惊奇地良好,其中没有注射后疼痛或组织退化的迹象。
在一个方面,公开了一种用于治疗关节病症的组合物。组合物包括透明质酸(HA)与葡糖胺(GlcN)和硫酸软骨素(CS)组合的溶液。在组合物中,所有组分或一些组分可以是液体、固体或冻干的。在一个示例性实施例中,将GlcN/CS的组合物进行冻干并与液体HA组合。
组合物可以是多种形式。这些形式包括例如液体、半固体和固体剂型,诸如液体溶液(例如,注射溶液和输注溶液)、分散体或混悬剂、片剂、丸剂和粉末。最终使用的形式取决于预期的施用方式和治疗应用。典型的组合物可以是注射溶液或输注溶液的形式,诸如与用于体内注射的组合物类似的组合物。一种可用的施用方式是肠胃外的(例如,静脉内、皮下、腹膜内、肌内)。在一个实施例中,通过直接输注或注射到目标区域诸如关节中来施用组合物。在另一个实施例中,可以通过肌内注射或皮下注射来施用组合物。
在一个示例性实施例中,组分被构造成能够在手术中,即临手术前或在手术过程中被组合。在一个实施例中,在注射前约60分钟或更少将组分组合。在另一个实施例中,在注射之前约30分钟或更少将组分组合。组分在组合时可以形成所得组合物,该所得组合物具有以各种量存在于组合物中的每种组分。在组合物中的每种组分的量可以变化。
在一个实施例中,在组合物中可以包括溶剂。可用于使一种或多种组分溶解的溶剂包括,例如,水、酸性溶剂、盐酸、乙酸、苯甲酸、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等,以及它们的组合。可用于使HA溶解的溶剂可以包括但不限于水、盐水或其它盐溶液、缓冲液(诸如磷酸盐缓冲盐水)、组氨酸、乳酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸和谷氨酸盐、右旋糖、甘油以及它们的组合。可用于使GlcN/CS溶解的溶剂可以包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、盐酸、乙酸、苯甲酸、酸性溶剂、以及适用于溶解此溶液的其它溶剂。组合物还可包含附加组分,诸如稳定剂、缓冲剂、等渗剂、或其它关节治疗组分。
组分的浓度可以影响所得组合物的pH和重量克分子渗透浓度。例如,在一些实施例中,可以使用较低浓度的葡糖胺和硫酸软骨素以避免组合物太过于酸性(诸如低于2.0的pH)。表1列出了其中每种组分具有各种浓度的示例性组合物的pH值。对于此组合物,GlcN为GlcN-HCl盐的形式。
表1:随浓度而变化的示例性组合物的pH
*将在测量pH中使用的样品混合、冻干并在4℃下储存。使用BeckmanФ250pH计
测定这些样品的pH。在1.68、4.0和7.0处进行三点校正。
本领域的技术人员应了解,可以改变每种组分的浓度以调整pH和/或治疗结果。在一个示例性实施例中,葡糖胺的浓度可以是约0.005-54mg/mL、1.8mg/mL、1.8-18mg/mL、2.0mg/mL、2.0-20mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、2.0-40mg/mL、20-30mg/mL、10-40mg/mL、或40mg/mL。在另一个实施例中,硫酸软骨素的浓度可以是约0.005-54mg/mL、1.8mg/mL、1.8-18mg/mL、2.0mg/mL、2.0-20mg/mL、18mg/mL、20mg/mL、2.0-40mg/mL、20-30mg/mL、10-40mg/mL、或40mg/mL。在另一个实施例中,HA的浓度可以是约3.6-36mg/mL、10-20mg/mL、12mg/mL、15mg/mL、或12-17.5mg/mL。在另一个实施例中,葡糖胺的浓度可以是高浓度,诸如在约18-20mg/mL的范围内,硫酸软骨素的浓度可以是高浓度,诸如在约18-20mg/mL的范围内,并且HA的浓度可以在约12-17.5mg/mL的范围内。在另一个实施例中,葡糖胺与硫酸软骨素的重量比是约1:1,但是可以是其它比(诸如在约0.445至约444,445之间的任何比)。
在一个实施例中,组合物可以具有在以上列出的范围内的任何组分浓度的浓度。在一个实施例中,所得组合物可以具有至少约3、在约3至8的范围内、在约3至5的范围内、或通常在约3至4的范围内的pH。此外,组合物可以具有在300至3,000mOSM范围内的重量克分子渗透浓度(例如,约300mOSM、约350mOSM、约400mOSM、约450mOSM、约500mOSM、约600mOSM、约650mOSM、约700mOSM、约750mOSM、约800mOSM、约850mOSM、约900mOSM、约950mOSM、约1000mOSM、约1100mOSM、约1200mOSM、约1300mOSM、约1400mOSM、约1500mOSM、约1600mOSM、约1700mOSM、约1800mOSM、约1900mOSM、约2000mOSM、约2100mOSM、约2200mOSM、约2300mOSM、约2400mOSM、约2500mOSM、约2600mOSM、约2700mOSM、约2800mOSM、约2900mOSM或约3000mOSM)。在一些实施例中,组合物可以具有在约300至700mOSM的范围内、在约350-600mOSM的范围内、或通常在约400-600mOSM的范围内的重量克分子渗透浓度。
可以将组合物掺入到适用于向受试者施用的药物组合物中。通常,药物组合物包含HA、和GlcN或CS中的至少一种,以及药学上可接受的载体。如本文所用,“药学上可接受的载体”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。药学上可接受的载体的示例包括以下项中的一种或多种:水、盐酸、乙酸、苯甲酸、酸性溶剂、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等、以及它们的组合。在许多情况下,将优选在组合物中包括等渗剂,例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨醇)或氯化钠。药学上可接受的载体还可以包含可延长组合物的保存期或提高组合物的效力的微量辅助物质,诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。
在使用之前可以使用本领域中已知的多种技术将组合物和/或所得组合物灭菌。可以通过将活性化合物以治疗有效量或治疗有益量掺入到具有成分中的一种或组合(根据需要)的合适溶剂中,然后进行过滤灭菌来制备无菌注射组合物。一般来讲,通过将化合物诸如HA掺入包含碱性分散介质和任何所需的其它成分的无菌载体中来制备分散体。就用于制备无菌注射组合物的无菌粉末而言,一些方法可以包括真空干燥和冷冻干燥的组分的制备,该制备方法获得包含组合物和任何另外的期望成分的粉末,它们来自前述的这些成分的无菌过滤组合物。
可以通过将活性化合物以治疗有效量或治疗有益量掺入到具有上文所列成分中的一种或组合(根据需要)的合适溶剂中,然后进行过滤灭菌来制备无菌注射组合物。一般来讲,通过将活性化合物掺入包含碱性分散介质和来自上文所列那些中的所需其它成分的无菌载体中来制备分散体。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言,优选的制备方法是获得粉末的真空干燥和冷冻干燥,该粉末包含活性成分和任何另外的期望成分,它们来自前述的这些成分的无菌过滤溶液。
每次注射量可以根据注射发生处的关节的尺寸来变化。每次注射的合适量可以是约0.5mL至约10mL(例如,约0.5mL、约1.0mL、约1.5mL、约2mL、约2.5mL、约3mL、约3.5mL、约4mL、约4.5mL、约5mL、约5.5mL、约6mL、约6.5mL、约7mL、约7.5mL、约8mL、约8.5mL、约9mL、约9.5mL或约10mL)。在一些实施例中,对膝盖、肩部和髋部的单次注射量可以在约1ml至约10ml的范围内。在一些实施例中,对手的单次注射量可以在约500μl至约1.5ml的范围内。
施用/方法
本发明的组合物可被用于非肠道的体内施用,通过注射或随时间逐渐灌注而施用。施用途径可为关节内、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内或透皮。
其中能够使用本文所公开的组合物和方法的症状或疾病的示例涵盖治疗关节障碍,诸如由感染、损伤、过敏症、代谢紊乱等导致的关节炎、诸如慢性类风湿性关节炎的类风湿性关节炎和全身性红斑狼疮;伴随有痛风的关节障碍,诸如骨关节炎、内紊乱、关节积水、颈强直、腰疼等的关节病。根据组合物的使用或待治疗的疾病类型来改变作用,试剂可以产生期望的预防和缓解作用,或者甚至对关节的肿胀、疼痛、炎症和破坏产生治疗作用而不严重影响生命体。治疗关节障碍的组合物可用于预防关节障碍的发作,以及在其发作后改善、缓解和治愈症状。
治疗方法可包括直接将组合物注射到目标区域诸如关节中。可按每天、每周、每周多次、每两个月、每月多次、每月、或达到缓解症状所需的频率进行注射。在另选的实施例中,本发明的组合物可以在数月时间内间歇地进行施用。应当了解,施用方案可以持续延长的时间(例如,大约数年),以维持由初始治疗提供的有益的治疗作用。在另一个实施例中,在设计以减少关节病症诸如骨关节炎的直接症状的急性给药方案之后,可以进行维持治疗。然而,在大多数实施例中,根据本文所述的方法向患者施用本发明的组合物至少直到关节病症诸如OA的症状缓解或减小为止。更常见的是,在症状减小到可容忍的水平或完全消除之后,将本发明的组合物和本发明的方法使用一时间段,以便通过减小或消除关节病症的根本生理原因来产生生理结构的改善。
对于关节内使用,每关节可注射约1至约30mg/mL的HA和约0.018至约30mg/mL的GlcN/CS,这取决于关节的尺寸和病症的严重性。后续的注射到给定关节中的频率按照该关节中症状复发的时间间隔而定。例示性地,组合物在人中的剂量水平可以是:膝盖,每关节注射约1至约30mg/mLHA和0.018至约20mg/mL的GlcN/CS;肩部,每关节注射约1至约30mg/mLHA、0.018至约20mg/mL的GlcN/CS;掌骨或近端指骨间,每关节注射约1mg/mL至约30mg/mLHA和0.018至约20mg/mL的GlcN/CS;以及肘部,每关节注射约1至约30mg/mLHA和0.018至约20mg/mL的GlcN/CS。在一些实施例中,注射的总量可以在约1mg/mL至约200mg/mL的HA、约0.005mg/mL至约150mg/mL的GlcN,和约0.005mg/mL至约150mg/mL的CS的范围内。
然而,应当理解的是,任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素,包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合和治疗中的特定疾病的严重性。可以按剂量单位制备和施用药物组合物。然而,在某些情况下,较高或较低的剂量单位可能是合适的。剂量单位的施用可通过单次施用组合物来进行,或者施用可按多个较小的剂量单位来进行,也可通过按具体的间隔多次施用细分剂量来进行。
在一个实施例中,作为涉及关节接合的外科手术的一部分,HA和葡糖胺和硫酸软骨素可以设计成在临外科手术前、在外科手术过程中或外科手术后随即被组合并关节内施用。HA和GlcN/CS可以同一制剂的方式或以将通过同一途径组合的两种不同制剂的方式共同施用或同时施用。GlcN在低pH下不稳定并将随时间降解,因此,不期望使得包括GlcN的制剂处于低pH。在一个优选的实施例中,在临施用HA和GlcN/CS之前可组合HA和GlcN/CS组分。组合可发生在施用组合物之前的数秒、数分钟、数小时、数天或数周内。在另一个实施例中,优选的是,在注射之前小于约60分钟(例如,约59分钟、58分钟、57分钟、56分钟、55分钟、54分钟、53分钟、52分钟、51分钟、50分钟、49分钟、48分钟、47分钟、46分钟、45分钟、44分钟、43分钟、42分钟、41分钟、40分钟、39分钟、38分钟、37分钟、36分钟、35分钟、34分钟、33分钟、32分钟、31分钟、30分钟、29分钟、28分钟、27分钟、26分钟、25分钟、24分钟、23分钟、22分钟、21分钟、20分钟、19分钟、18分钟、17分钟、16分钟、15分钟、14分钟、13分钟、12分钟、11分钟、10分钟、9分钟、8分钟、7分钟、6分钟、5分钟)将GlcN和硫酸软骨素以混合物的形式与HA组合,或者将GlcN和硫酸软骨素单独地与HA组合。在一个典型的实施例中,组合在施用前约30分钟或更少时间发生。在一些实施例中,组合在施用前约15分钟或更少时间发生。在一些实施例中,组合在施用前约5分钟或更少时间发生。
在一个实施例中,医疗病症为骨关节炎(OA),并将组合物在关节空间施用,诸如例如膝盖、肩部、颞下颌和腕掌关节、肘部、髋部、腕部、踝以及脊柱中的腰椎突关节(关节突)关节。可通过向膝盖或其它受折磨的关节中单次注射或在数周时间内施用的多次关节内注射而实现粘性补充。例如,罹患膝盖OA的人类受试者每只膝盖可接受约0.5mL、1mL、1.5mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL或更高剂量的一次、两次或三次注射。本领域的技术人员应了解对于其它关节,施用量可基于关节的尺寸而调节。
试剂盒
该方法和组合物涵盖用于治疗诸如关节的关节紊乱的试剂盒。在另一方面,公开了一种试剂盒。试剂盒可包括为透明质酸(HA)溶液的第一组分、包含一定量的葡糖胺和软骨素(GlcN/CS)的第二组分、以及用于注射第一组分和第二组分的混合物的注射器。此外,注射器可具有包含第一组分的第一室、包含第二组分的第二容器以及被构造成能够将第二组分注射到第一室中以将第一组分和第二组分混合的柱塞。
试剂盒可以在室温下储存。另外,试剂盒可以包括在单室中包含HA溶液并且在第二室中包含GlcN/CS的注射器。组分可以液体、固体或冻干形式存在。试剂盒还可以包括稀释剂,诸如水、盐水和缓冲剂,以使组分中的一种溶解。
可以单独地储存化合物以延长保存期。可将单独的组分冻干于或以固体形式置于一个注射器/注射筒中,其中稀释剂或第二组分置于第二注射器/注射筒中。在一个实施例中,化合物之一为冻干形式或固体形式,并且第二化合物为能够与冻干/固体化合物混合的溶液。
也可对于组分和组合物使用预充注双室注射器和/或注射筒。使用预填充的双室注射器能够通过单次注射器推送进行两种单独组合物的顺序施用,从而用一个注射器取代了两个注射器。单一递送能力的益处包括增加药物施用的速度和方便性;通过减少连接部的数量降低注射风险;降低药物施用或顺序错误的风险,以及在施用之前较快递送需要组合的组合物。双室注射器可以在前室中容纳冻干、粉末或液体制剂,在后室中容纳与它们混合的稀释剂、盐水或缓冲剂。
图1示出了双室注射器10形式的混合与递送系统的一个实施例。如图所示,双室注射器10通常包括具有由阀16分开的具有近侧室14和远侧室12的壳体。柱塞18可滑动地设置在近侧室14内,并被构造成能够将近侧室14内的流体注入远侧室12中,从而对组分进行混合。在一个实施例中,第一组分(例如具有至少一种稳定剂的液体HA)可存在于近侧室14中,而附加组分(例如一种或多种附加组分)可存在于远侧室12中。作为另外一种选择,第一组分(例如液体HA)可存在于具有至少一种稳定剂(如海藻糖)的近侧室14中,而至少一种附加组分(例如硫酸软骨素)可存在于远侧室12中。柱塞18可被推进而通过近侧室14,以将第一组分(例如具有至少一种稳定剂的液体HA)注射进包含第二组分(例如一种或多种附加组分)的远侧室12中。在另一个实施例中,近侧室14可包含溶剂,诸如水或盐水,并且远侧室12可包含所有固体形式的组分。例如,远侧室12可包含具有至少一种稳定剂的冻干或固体HA。柱塞18可被推进通过近侧室14,以将溶剂注射进远侧室12中,从而使远侧室12中的组分溶解。一旦将所有的组分在远侧室12中混合后,即可将组合物递送到组织,例如通过将针头连接到双室注射器的远端来递送。
图2示出了混合与递送系统20的另一个实施例,该系统以商品名商售。在此实施例中,该系统包括连接在注射器24和小瓶26之间的流体控制组件22。注射器24限定可包含液体,诸如液体HA或溶剂的第一室,并且小瓶限定可包含固体,诸如一种或多种附加组分的第二室。通过注射器24推动柱塞28能够通过控制系统将液体注射进小瓶26中,其中固体将被液体溶解。一旦组分被完全溶解后,即可将小瓶26倒转,然后可将柱塞28缩回以将组合物吸回注射器24中的第一室中。然后可将小瓶26从系统中移除,并可将组合物由注射器通过针头29注射进组织中。
本领域技术人员应了解,可使用本领域已知的任何双室系统,并且这些室可为具有单独注射器柱塞的混合进单室的并列室,或为具有单个柱塞的直列室。
预填充注射器可以包含精确可递送剂量的期望的化合物和稀释剂。预填充注射器可以包含的量为约0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1.0mL、1.5mL、2mL、2.5mL、3mL、3.5mL、4mL、4.5mL、5mL、5.5mL、6mL、6.5mL、7mL、7.5mL、8mL、8.5mL、9mL、9.5mL、10mL或更多或源自其中的任何量。注射量可以基于要递送的关节的尺寸来变化。使用的组合物的量可以基于包括将要施用的关节的施用类型和施用频率来变化。本领域的技术人员应了解注射量可以基于许多其它因素来变化和优化。
双室注射器和/或注射筒可为具有单独注射器柱塞的混合进单室的并列室,或为具有一个柱塞的直列室。双室注射器和/或注射筒还可具有位于中间的阻挡件或连接器,以作为两个室之间的阻挡物。阻挡件或连接器可被移除,以允许混合或组合两个室中的化合物。
本领域技术人员应了解,可使用本领域已知的任何双室系统,并且这些室可为具有单独注射器柱塞的混合进单室的并列室,或为具有单个柱塞的直列室。
实验数据
实例1:液体/液体制剂
制备包含8.7mg/mL的葡糖胺(以盐酸盐的形式)和8.7mg/mL的硫酸软骨素的GlcN/CS储备溶液。临关节内注射之前,将大约103uL的此储备溶液与400uL的具有浓度为15mg/mL的HA的(高分子量透明质烷)组合。使用三通旋塞阀进行两种溶液的注射器内混合。所得溶液包含12mg/mLHA、1.8mg/mLGlcN和1.8mg/mLCS。将该溶液等分到更小的注射器中以用于关节内注射。针对大鼠研究,注射量为约50uL。
实例2:液体/固体制剂
将4mg的GlcN和4mg的CS冻干在无菌小瓶中。临注射之前,将2mL或15mg/mLHA注射到冻干粉末的小瓶中并且进行涡旋直到实现完全混合为止。所得溶液包含15mg/mLHA、2mg/mLCS、和2mg/mLGlcN。将该溶液等分到更小的注射器中以用于关节内注射。
测试数据:骨关节炎的大鼠MMT模型
在大鼠内侧半月板撕裂(MMT)模型中,对若干关节内HA/GlcN/CS制剂进行测试。在此模型中,内侧半月板切断术导致模拟人类骨关节炎的关节退化和负重减轻。此退化过程在数周时间后发生,其中在21天具有明显的退化迹象。
使用半定量组织学评分系统测量关节退化的程度(主要通过形成的软骨病变的程度确定)。使用可商购获得的丧失能力装置测量负重。通过每周一次的负重数据的曲线下面积(AUC)分析来测定负重的改善。这提供了对在实验过程中对疼痛治疗的累积作用的测量。
在MMT手术后一周开始,每周一次进行关节内注射,持续五周,然后在第六周时实施安乐死。临注射前每周进行一次负重测量。
在大鼠MMT模型中测试的HA/GlcN/CS制剂具有以下浓度:
HA/GlcN/CS=12mg/mL/0.18mg/mL/0.18mg/mL(“0.18mg/mLHA/GlcN/CS组/制剂”)
HA/GlcN/CS=12mg/mL/1.8mg/mL/1.8mg/mL(“1.8mg/mLHA/GlcN/CS组/制剂”)
HA/GlcN/CS=12mg/mL/18.0mg/mL/18.0mg/mL(“18.0mg/mLHA/GlcN/CS组/制剂”)
HA/CS=12mg/mL/0.18mg/mL(“0.18mg/mLHA/CS组/制剂”)
HA/CS=12mg/mL/1.8mg/mL(“1.8mg/mLHA/CS组/制剂”)
HA/CS=12mg/mL/18.0mg/mL(“18mg/mLHA/CS组/制剂”)
HA=12mg/mL
未治疗的对照
照此,HA的浓度以近似可商购获得的粘性补充剂的水平保持恒定,而葡糖胺和硫酸软骨素的浓度有所变化。对于本讨论,0.18、1.8和18.0mg/mL名称是指与HA组合的GlcN和CS的那些浓度。制剂中使用的HA具有1.0-2.9百万道尔顿的分子量范围规格。
图3中提供的组织学结果显示,相比于HA对照和未治疗的对照,1.8mg/mL和18.0mg/mLHA/GlcN/CS组获得明显改善的区域2深度比,即膝盖关节的内侧间室的中央1/3中软骨病变的深度。在图中GlcN还被标记为“GH”。图中使用的“OV”是指包含HA的(高分子量透明质烷)。因此,在附图中“OV”等同于“HA”。
如图4所示,在软骨保存的另一个量度中,1.8mg/mLHA/GlcN/CS(“1.8GCS”)组和18mg/mLHA/CS(“18CS”)组显示出改善的软骨退化评分。这是剩余的软骨具有细胞活力的证明。此图中使用的“GCS”意指GlcN+CS。在所有三个GCS组和所有三个CS组中使用了OV。
软骨保存的另一量度是通过软骨衰竭测量的病变的宽度。图5显示,与单独的HA相比,18mg/mLHA/CS组显示出明显减小的病变宽度;并且与单独的HA相比,18mg/mLHA/GlcN/CS组也显示出明显减小的病变宽度。
图6示出了在大鼠MMT模型中测试的负重曲线下面积分析。负重曲线下面积分析显示,与单独的HA相比,18.0mg/mLHA/GlcN/CS组获得明显的疼痛减轻。18mg/mL和1.8mg/mLHA/CS组也获得明显的负重改善。
炎性关节炎的CFA模型
因为现已知OA具有炎性组分,所以使用模仿炎性关节炎的动物模型来测试HA/GlcN/CS制剂。完全弗式佐剂(CFA)包含已杀死的细菌细胞的乳液,该佐剂全身性注射或注射到大鼠的关节中以诱导严重炎症。进行两种CFA研究,第一种使用200uL的CFA注射来诱导炎症(CFA#1),第二种使用100uL的注射量(CFA#2)。使用上述的液体/液体制剂方法来制备测试制品。
在CFA#1中,在关节内CFA注射之后的第五天给予HA/GlcN/CS的单次注射,该时间对于使动物出现大量的炎症和疼痛敏感性为足够长的时间。在CFA注射之后的第6天、7天、第8天、第17天和第21天使用VonFrey细丝来测定机械性异常性疼痛(来自正常非疼痛刺激的疼痛感)。使用每天口服剂量方案,将有效的NSAID双氯芬酸用作为阳性对照。使用此方案来测试18.0mg/mL和1.8mg/mLHA/GlcN/CS制剂。与大鼠MMT模型一样,计算了疼痛减轻的累积改善。如图7所示,AUC分析结果显示出在HA、双氯芬酸和18mg/mLHA/GlcN/CS组中的疼痛减轻明显改善。双氯芬酸和18mg/mLHA/GlcN/CS也在统计学上优于单独的HA。值得注意的是,在双氯芬酸组中若干动物过早地死亡,从而表明除了18mg/mLHA/GlcN/CS组的抗炎性疼痛的等同效力之外,还具有优良的安全特性。在此图中,将1.8mg/mLHA/GlcN/CS组和18mg/mLHA/GlcN/CS组分别标记为“G/C1.8mg/ml”和“G/C18mg/ml”。在此图中将未治疗的组标记为“Untx”。
在CFA#2中进行了相同的方案,不同的是CFA的剂量较低,旨在诱导不太严重的炎症反应和随后的更温和的疼痛。另外,将每天以10mg/kg剂量和30mg/kg高剂量口服的布洛芬而不是双氯芬酸(在图8中标记为“IBR”)用作阳性对照。这些剂量分别等同于人类的2100mg和3600mg的日剂量。两者都被认为,通常不推荐长期使用高剂量的布洛芬。如图8所示,通过负重缺乏的累积改善的测量,发现与单独的HA相比低剂量的HA/GlcN/CS和中等剂量的HA/GlcN/CS给予明显的疼痛减轻,而高剂量HA/GlcN/CS给予改善的疼痛减轻。高剂量的布洛芬明给予明显改善的疼痛减轻,而低剂量布洛芬给予与HA类似的结果。
发作性炎性关节炎的PGPS模型
使用关节炎的PGPS模型来模拟关节的发作式炎症。PGPS(肽聚糖多糖)为链球菌细胞壁制剂,该制剂直接注射进测试受试者的关节中,从而导致疼痛的炎性应答。不像持续的FCA应答,来自PGPS的炎性疼痛是短暂的,通常仅持续几天。在将此“引发物(priming)”注射进关节中之后,随后的全身性注射导致先前注射关节的炎性发作持续数天时间。可以重复多次“复发”炎性发作,随后的复发循环中炎性疼痛通常减弱。另选地,在初始复发之后,可以对关节“再次引发”,从而在随后的复发中导致更强的炎性应答。
与大鼠MMT模型一样,通过静态负重测量来测定关节内的治疗效果。进行对经治疗动物的步态分析来测定治疗对正常功能的影响也是可用的。步态分析可以显示出由负重测量未检出的功能改善。在大鼠模型中,通过测定动物在限定的步行距离内的爪印图案来完成步态分析。在本研究中,临进行步态分析测量之前,用蓝色墨将大鼠爪的底部着色,并且用黑色墨覆盖爪的背侧。诱导动物在一页白纸上步行,并且通过测定墨图案使其与未治疗的动物相比来衡量步态异常情况。例如,全长的蓝色爪印表明没有疼痛,部分的蓝色爪印表明跛行,并且纸上的黑色墨是脚拖动的迹象。
在本实验中,在初始PGPS关节内注射之后,在雄性Lewis大鼠中诱导两次复发循环。在第一次复发循环中(在第0天开始),将口服的塞来昔布和关节内地塞米松(皮质类固醇)用作为阳性对照物。记录在复发注射之后的第1天、第4天、第7天和第14天的负重和步态分析评分。在第15天,用PGPA的第二IA注射对动物再次引发,并且14天后开始第二次复发循环。对于第二次复发循环,将每天的塞来昔布和关节内曲安西龙用作为阳性对照。记录在复发之后的第1天、第2天、第3天和第4天的负重和步态分析评分。对于两次循环,在PGPS复发之前的两小时施用HA/GlcN/CS制剂的单次关节内注射。测试以下制剂:
HA=15mg/mL
HA/CS=15mg/mL/20mg/mL(“OV/CS15/20”)
HA/CS=15mg/mL/2mg/mL(“OV/CS15/2”)
HA/GlcN/CS=15mg/mL/2mg/mL/2mg/mL(“OV/CS/GlcN15/2/2”)
使用上述的液体/固体制剂方法来制备测试制品。
在第一次复发之后,在第1天仅仅口服的塞来昔布显示出明显改善了负重缺乏和步态分析评分两者。然而,如图9所示,在第1天与单独的HA相比,HA/CS15/20组显示出明显改善的负重缺乏,并且在统计学上不同于口服的塞来昔布。到第一次复发循环的下个时间点(第4天),疼痛评分明显降低并且两组之间没有观察出明显的不同。
图10示出了第二次复发之后的步态分析评分结果。很可能由于由再次引发步骤导致的疼痛水平较高,所以在第二次复发之后仅仅塞来昔布和IA曲安西龙给予明显改善的负重缺乏。在复发之后的第2-3天(实验的第34天和35天),HA/CS15/2给予明显改善的步态分析评分,而HA/CS15/20在复发之后的第3天给予明显的改善。在此图中,组5=OV/CS15/20;组6=OV/CS15/2;以及组7=OV/CS/GlcN15/2/2。
在第二次复发之后的前4天中,与单独的HA相比,HA/CS15/2组给予明显的累积改善的步态分析评分。图11中的图显示出针对第二次复发的累积改善的步态分析评分。HA/CS15/2组显示出明显改善的步态分析评分。
概括地说,这些数据共同表明在0.018mg/m至0.18mg/ml范围内的较低剂量的GlcN和CS和在18mg/ml至20mg/ml范围内的较高剂量的GlcN和CS都在治疗关节病症诸如OA方面显示出强大的效力。
基于不同物种的代谢、身体尺寸和重量之间已建立的关系可以使用异速生长尺度法则由动物给药剂量来外推人类给药剂量。通常惯例是通过使用动物重量的3/4幂的比来从一个物种的给药剂量按比例放大到另一个物种给药剂量。
剂量2=剂量1[(重量2)**0.75/(重量1)**0.75],
其中剂量2=人类剂量并且剂量1=大鼠剂量。典型的大鼠和人类的重量分别是0.3kg和70kg。例如,从大鼠的1mg剂量外推到人类给药剂量,异速生长尺度法则将预测:
剂量2=(1mg)*[(70kg)**0.75/(0.3kg)**0.75]=59.7mg
在针对大鼠的葡糖胺注射浓度为0.018mg/ml的情况下,基于50μL的注射量的剂量为0.0009mg。使用以上计算方法得出的对应的人类剂量将会为0.054mg。
对于人类的关节内注射,常常使用在1ml-10ml范围内的溶液量。照此,对应于大鼠0.018mg/ml的人类给药剂量的所需葡糖胺浓度将会为0.0054mg/ml-0.054mg/ml。针对大鼠的18mg/ml的注射浓度,使用类似计算方法得出的对应的人类范围将会为5.4mg/ml-54mg/ml。
根据上述实施例,本领域的技术人员应了解到本发明另外的特征和优点。因此,本发明不应受到已具体示出和描述内容的限制,除非所附权利要求有所指示。本文引用的所有出版物和参考文献全文明确地以引用方式并入本文中。
Claims (20)
1.一种用于治疗关节的组合物,包含:
注射制剂,所述注射制剂包含透明质酸(HA)、葡糖胺以及硫酸软骨素,所述注射制剂具有在约3-5范围内的pH和在约330mOSM-750mOSM范围内的重量克分子渗透浓度。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中葡糖胺以约0.005mg/mL-54mg/mL的浓度存在。
3.根据权利要求1所述的组合物,其中硫酸软骨素以约0.005mg/mL-54mg/mL的浓度存在。
4.根据权利要求1所述的组合物,其中HA以约3.6mg/mL-36mg/mL的浓度存在。
5.根据权利要求1所述的组合物,其中葡糖胺和硫酸软骨素以约1:1的重量比存在。
6.根据权利要求1所述的组合物,还包含海藻糖。
7.根据权利要求1所述的组合物,其中
葡糖胺以约18mg/mL-20mg/mL的浓度存在;
硫酸软骨素以约18mg/mL-20mg/mL的浓度存在;
HA以约12mg/mL-17.5mg/mL的浓度存在;
所述pH在约3.5-4的范围内;并且
所述重量克分子渗透浓度在约600mOSM-650mOSM的范围内。
8.一种治疗关节的方法,包括:
将治疗有效量的制剂注射到受试者的关节中,其中所述制剂包含透明质酸(HA)、葡糖胺以及硫酸软骨素,并且具有3-5的pH和330mOSM-750mOSM的重量克分子渗透浓度。
9.根据权利要求8所述的方法,还包括在注射之前小于约30分钟将所述HA与所述葡糖胺和所述硫酸软骨素的混合物组合,以便形成所述制剂。
10.根据权利要求8所述的方法,其中葡糖胺以约0.005mg/mL-54mg/mL的范围存在于所述制剂中。
11.根据权利要求8所述的方法,其中硫酸软骨素以约0.005mg/mL-54mg/mL的范围存在于所述制剂中。
12.根据权利要求8所述的方法,其中HA以约3.6mg/mL-36mg/mL的范围存在于所述制剂中。
13.根据权利要求8所述的方法,其中葡糖胺和硫酸软骨素以约1:1的比存在于所述制剂中。
14.根据权利要求8所述的方法,其中所述制剂还包含海藻糖。
15.根据权利要求8所述的方法,其中
葡糖胺以约18mg/mL-20mg/mL的范围存在于所述制剂中;
硫酸软骨素以约18mg/mL-20mg/mL的范围存在于所述制剂中;
HA以约12mg/mL-17.5mg/mL的范围存在于所述制剂中;
所述pH在约3.5-4的范围内;并且
所述重量克分子渗透浓度在约600mOSM-650mOSM的范围内。
16.一种用于治疗关节的试剂盒,包括:
透明质酸(HA)、和与所述HA分开的葡糖胺和硫酸软骨素,其中组合所述HA、葡糖胺和硫酸软骨素形成制剂,所述制剂具有在约3-5范围内的pH和在约330mOSM-750mOSM范围内的重量克分子渗透浓度;以及
注射器,所述注射器用于将所述制剂注射到关节中。
17.根据权利要求16所述的试剂盒,其中所述注射器包括:
第一室,所述第一室包含所述HA;
第二室,所述第二室包含所述葡糖胺和硫酸软骨素,并且与所述第一室流体连通;以及
柱塞,所述柱塞被构造成能够将所述葡糖胺和硫酸软骨素从所述第二容器转移到所述第一容器中,以组合所述HA、葡糖胺和硫酸软骨素,并形成所述制剂。
18.根据权利要求16所述的试剂盒,其中葡糖胺具有约0.005mg/mL-54mg/mL的浓度。
19.根据权利要求16所述的试剂盒,其中硫酸软骨素具有约0.005mg/mL-54mg/mL的浓度。
20.根据权利要求16所述的试剂盒,其中HA具有约3.6mg/mL-36mg/mL的浓度。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14/600770 | 2015-01-20 | ||
US14/600,770 US9682099B2 (en) | 2015-01-20 | 2015-01-20 | Compositions and methods for treating joints |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105796589A true CN105796589A (zh) | 2016-07-27 |
Family
ID=55442623
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610037012.0A Pending CN105796589A (zh) | 2015-01-20 | 2016-01-20 | 用于治疗关节的组合物和方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9682099B2 (zh) |
EP (1) | EP3053604B1 (zh) |
JP (3) | JP2016132669A (zh) |
CN (1) | CN105796589A (zh) |
AU (1) | AU2015275237B2 (zh) |
BR (1) | BR102016000829A2 (zh) |
CA (1) | CA2918048A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8455436B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-06-04 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
US8398611B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-03-19 | Depuy Mitek, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
US9682099B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-06-20 | DePuy Synthes Products, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
WO2017032897A1 (en) | 2015-08-27 | 2017-03-02 | Alimentary Health Limited | Use of bifidobacterium longum and an exopolysaccharide produced thereby |
IT201600123773A1 (it) * | 2016-12-06 | 2018-06-06 | Abiogen Pharma Spa | Composizione per il trattamento dell’osteoartrosi |
CA3054278C (en) * | 2017-03-14 | 2023-02-28 | Seikagaku Corporation | Composition for treating joint diseases and kit including same |
IT202200004574A1 (it) | 2022-03-10 | 2023-09-10 | Sergio Ammendola | Nanoparticelle di N-acetilglucosammina e loro applicazioni |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101065106A (zh) * | 2004-11-23 | 2007-10-31 | 爱尔康公司 | 三元天然聚合物粘弹性组合物 |
CN102552312A (zh) * | 2010-12-28 | 2012-07-11 | 德普伊米特克公司 | 用于治疗关节的组合物和方法 |
CN102846653A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 德普伊米特克公司 | 用于稳定的多糖制剂的组合物和方法 |
Family Cites Families (152)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3107605A (en) | 1960-09-23 | 1963-10-22 | Colonial Sugar Refining Co | Extracting sucrose from sugar cane |
US3454560A (en) | 1966-03-01 | 1969-07-08 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Process for the production of chondroitin polysulfate |
DE1792346C3 (de) | 1968-08-22 | 1980-10-23 | Rotta Research Laboratorium S.P.A., San Fruttuoso Di Monza, Mailand (Italien) | Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von degenerativen Gelenkerkrankungen |
US4141973A (en) | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
JPS5452194U (zh) | 1977-09-19 | 1979-04-11 | ||
US4971955A (en) | 1981-03-02 | 1990-11-20 | Soll David B | Protection of human and animal cells during surgical trauma |
US4666897A (en) | 1983-12-29 | 1987-05-19 | Research Foundation Of State University | Inhibition of mammalian collagenolytic enzymes by tetracyclines |
US5409904A (en) | 1984-11-13 | 1995-04-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Hyaluronic acid compositions and methods |
US4886786A (en) | 1985-08-01 | 1989-12-12 | Lindstrom Richard L | Additive for irrigation solution or surgical solution |
US6051560A (en) | 1986-06-26 | 2000-04-18 | Nestle S.A. | Chrondroitin sulfate/sodium hyaluronate composition |
US5266683A (en) | 1988-04-08 | 1993-11-30 | Stryker Corporation | Osteogenic proteins |
US5011691A (en) | 1988-08-15 | 1991-04-30 | Stryker Corporation | Osteogenic devices |
US5510418A (en) | 1988-11-21 | 1996-04-23 | Collagen Corporation | Glycosaminoglycan-synthetic polymer conjugates |
US5380716A (en) | 1988-12-15 | 1995-01-10 | Glycomed, Inc. | Sulfated polysaccharides as inhibitors of smooth muscle cell proliferation |
US5013714A (en) | 1988-12-15 | 1991-05-07 | Lindstrom Richard L | Viscoelastic solution |
CA1340994C (en) | 1989-09-21 | 2000-05-16 | Rudolf Edgar Dr. Falk | Treatment of conditions and disease |
US5246698A (en) | 1990-07-09 | 1993-09-21 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
US5143724A (en) | 1990-07-09 | 1992-09-01 | Biomatrix, Inc. | Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use |
US5171579A (en) | 1991-10-11 | 1992-12-15 | Genetics Institute, Inc. | Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins |
US7025959B1 (en) | 1992-02-12 | 2006-04-11 | Biopharm Gesellschaft Zur Biotechnologischen Entwicklung Von Pharmaka Mbh | MP121, a growth/differentiation factor of the TGF-β family |
US5258371A (en) | 1992-05-29 | 1993-11-02 | Kuraray Co., Ltd. | Method to reduce connective tissue destruction |
US5273056A (en) | 1992-06-12 | 1993-12-28 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of combinations of viscoelastics during surgery |
JP3390477B2 (ja) | 1993-01-25 | 2003-03-24 | 生化学工業株式会社 | 薬剤組成物及びその製造法 |
US5364845C1 (en) | 1993-03-31 | 2002-09-10 | Nutramax Lab Inc | Glusosamine chondroitin and manganese composition for the protection and repair of connective tissue |
WO1994028889A1 (en) | 1993-06-08 | 1994-12-22 | Neogenix, Inc. | Purified natural and synthetic compounds for the treatment of osteoarthritis |
US6756358B2 (en) | 1994-08-19 | 2004-06-29 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Therapeutic agent for cartilaginous diseases |
IL116564A0 (en) | 1995-01-04 | 1996-03-31 | Mogen Int | Process for producing trehalose in plants |
US5792103A (en) | 1995-02-03 | 1998-08-11 | Schwartz; Daniel M. | Viscosurgical method and apparatus |
IL114960A0 (en) | 1995-03-20 | 1995-12-08 | Medimop Medical Projects Ltd | Flow control device |
EP0955313B1 (en) | 1995-04-19 | 2006-05-03 | BIOPHARM GESELLSCHAFT ZUR BIOTECHNOLOGISCHEN ENTWICKLUNG VON PHARMAKA mbH | Novel protein and process for producing the same |
US7026292B1 (en) | 1995-12-12 | 2006-04-11 | Stryker Corporation | Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins and stimulatory factors |
JPH09176020A (ja) | 1995-12-28 | 1997-07-08 | Takada Seiyaku Kk | 安定なヒアルロン酸ナトリウム含有溶液 |
JPH09208476A (ja) | 1996-01-26 | 1997-08-12 | Takada Seiyaku Kk | 腹腔内投与用医薬組成物 |
BR9714509A (pt) | 1996-02-09 | 2000-03-21 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulações sólidas contendo trealose |
US6645945B1 (en) * | 1996-03-05 | 2003-11-11 | Depuy Acromed, Inc. | Method of treating diseased, injured or abnormal cartilage with hyaluronic acid and growth factors |
US5789395A (en) | 1996-08-30 | 1998-08-04 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of using tetracycline compounds for inhibition of endogenous nitric oxide production |
WO1998022114A1 (en) | 1996-11-15 | 1998-05-28 | Dumex-Alpharma A/S | A method for promoting tissue repair |
EP1074620A1 (en) | 1999-08-06 | 2001-02-07 | HyGene AG | Monomeric protein of the TGF-beta family |
ZA9711580B (en) | 1996-12-25 | 1999-09-23 | Hoechst Marion Roussel Ltd | Process for the production of purified dimeric bone morphogenetic factors. |
JP3748970B2 (ja) | 1997-01-31 | 2006-02-22 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸ナトリウム含有水溶液 |
EP2332564A1 (en) | 1997-02-07 | 2011-06-15 | Stryker Corporation | Matrix-free osteogenic devices, implants and methods thereof |
US7223744B2 (en) | 1997-02-10 | 2007-05-29 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising dinucleoside polyphosphates and salts thereof |
US6818629B2 (en) | 1997-02-10 | 2004-11-16 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate |
CN1101405C (zh) | 1997-08-22 | 2003-02-12 | 电气化学工业株式会社 | 透明质酸凝胶的制备方法、用此方法制得的透明质酸及包含这种凝胶的医用材料 |
TW577758B (en) | 1997-10-27 | 2004-03-01 | Ssp Co Ltd | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy |
US6541606B2 (en) | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
DE69941966D1 (de) | 1998-02-13 | 2010-03-11 | Nutramax Lab Inc | Mittel und Verfahren zum Schutz, zur Behandlung und Reparatur von Bindegewebe |
US6437018B1 (en) | 1998-02-27 | 2002-08-20 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Malleable paste with high molecular weight buffered carrier for filling bone defects |
US6911212B2 (en) | 1998-02-27 | 2005-06-28 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Malleable putty and flowable paste with allograft bone having residual calcium for filling bone defects |
USRE38522E1 (en) | 1998-02-27 | 2004-05-25 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Malleable paste for filling bone defects |
US6326018B1 (en) | 1998-02-27 | 2001-12-04 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Flexible sheet of demineralized bone |
US6458375B1 (en) | 1998-02-27 | 2002-10-01 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Malleable paste with allograft bone reinforcement for filling bone defects |
US7019192B2 (en) | 1998-02-27 | 2006-03-28 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Composition for filling bone defects |
US7045141B2 (en) | 1998-02-27 | 2006-05-16 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Allograft bone composition having a gelatin binder |
US6030635A (en) | 1998-02-27 | 2000-02-29 | Musculoskeletal Transplant Foundation | Malleable paste for filling bone defects |
US6410044B1 (en) | 1998-03-19 | 2002-06-25 | Surmodics, Inc. | Crosslinkable macromers |
US20020025921A1 (en) | 1999-07-26 | 2002-02-28 | Petito George D. | Composition and method for growing, protecting, and healing tissues and cells |
JP2002510646A (ja) | 1998-04-03 | 2002-04-09 | カイロン コーポレイション | 関節軟骨障害を処置するためのigfiの使用 |
JPH11302197A (ja) | 1998-04-17 | 1999-11-02 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | ヒアルロン酸安定化組成物 |
US6835377B2 (en) | 1998-05-13 | 2004-12-28 | Osiris Therapeutics, Inc. | Osteoarthritis cartilage regeneration |
EP1083929B1 (en) | 1998-06-05 | 2007-02-14 | Nutramax Laboratories, Inc. | The use of anabolic agents, anti-catabolic agents, antioxidant agents, and analgesics for protection, treatment and repair of connective tissues in humans and animals |
US6656925B2 (en) | 1998-09-09 | 2003-12-02 | Advanced Medical Instruments | Composition and method of treating arthritis |
US6346519B1 (en) | 1998-09-09 | 2002-02-12 | Advanced Medical Instruments | Method and composition for treating arthritis |
US7239908B1 (en) | 1998-09-14 | 2007-07-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Assessing the condition of a joint and devising treatment |
US6630457B1 (en) | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
DE69939025D1 (de) | 1998-10-14 | 2008-08-14 | Depuy Spine Inc | Extrazelluläre, gdf-5 enthaltende matrix zur induktion oder verstärkung der chondrogenese |
US7067144B2 (en) | 1998-10-20 | 2006-06-27 | Omeros Corporation | Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation |
IT1302534B1 (it) | 1998-12-21 | 2000-09-05 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Composizioni iniettabili, biocompatibili e biodegradabili comprendentialmeno un derivato dell'acido ialuronico, cellule condrogeniche, per |
JP3032824B1 (ja) | 1999-01-28 | 2000-04-17 | 東京医科歯科大学長 | 骨誘導促進剤 |
US6727224B1 (en) | 1999-02-01 | 2004-04-27 | Genetics Institute, Llc. | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage |
JP2003089647A (ja) | 1999-03-10 | 2003-03-28 | Takada Seiyaku Kk | 関節性疾患治療剤 |
JP2003501381A (ja) | 1999-06-07 | 2003-01-14 | ユニバーシティ・オブ・シェフィールド | 関節炎の処置 |
US6288043B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-09-11 | Orquest, Inc. | Injectable hyaluronate-sulfated polysaccharide conjugates |
US7651703B2 (en) | 1999-10-15 | 2010-01-26 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
DE60012557T2 (de) | 1999-10-15 | 2005-08-04 | Genetics Institute, LLC, Cambridge | Hyaluronsäure enthaltende zusammensetzungen zur abgabe osteogener proteine |
US6677321B1 (en) | 1999-12-09 | 2004-01-13 | Bruce Levin | Methods and compositions for treatment of inflammatory disease |
US20030086899A1 (en) | 2000-03-14 | 2003-05-08 | Jafari Masoud R. | Chondroitin sulfate containing viscoelastics for use in treating joints |
IL152730A0 (en) | 2000-05-12 | 2003-06-24 | Bengt Krister Olson | Combined marine and plant extract compositions |
US6924273B2 (en) | 2000-10-03 | 2005-08-02 | Scott W. Pierce | Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof |
US20050282774A1 (en) * | 2000-10-31 | 2005-12-22 | Eek Bjorn C | Method and pharmaceutical to treat spinal discs |
JP4754066B2 (ja) | 2000-12-22 | 2011-08-24 | 株式会社林原生物化学研究所 | 抗関節障害剤 |
AU2002315505B2 (en) | 2001-06-29 | 2008-01-17 | Medgraft Microtech, Inc. | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
KR20040037062A (ko) | 2001-08-14 | 2004-05-04 | 텔 아비브 유니버시티 퓨쳐 테크날러지 디벨로프멘트 엘피 | 지질화된 글리코스아미노글리칸 입자 및 그의 진단 및치료용 약물 및 유전자 송달 용도 |
US7153518B2 (en) | 2001-08-27 | 2006-12-26 | Regeneration Technologies, Inc. | Processed soft tissue for topical or internal application |
US7425573B2 (en) | 2001-08-30 | 2008-09-16 | Merckle Gmbh | Use of annellated pyrrole compounds in the treatment of articular cartilage or subchondral bone degeneration |
MXPA01011542A (es) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Alcon Inc | Regeneracion del cartilago articular da°ado por la osteoartritis de grado i y ii, mediante la aplicacion intra-articular de una mezcla de hialuronato de sodio y de condroitin sulfato en un vehiculo de gel. |
ATE547122T1 (de) | 2001-11-21 | 2012-03-15 | Novartis Pharma Gmbh | Zusammensetzung zur stabilisierung von hyaluronsäure |
JP3779200B2 (ja) | 2001-11-28 | 2006-05-24 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸及び/又はその塩の水溶液の安定化組成物 |
DK1455750T3 (da) | 2001-12-21 | 2006-04-10 | Alcon Inc | Viscoelelastiske oftalmologiske sammensætninger, der omfatter hyaluronsyre og chondroitinsulfat |
US20030181371A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of using collajolie |
US20040147466A1 (en) | 2002-01-17 | 2004-07-29 | Barman Shikha P. | Nucleic acid delivery formulations |
WO2003066000A2 (en) | 2002-02-08 | 2003-08-14 | Wyeth | Formulation comprising bioactive agents and method of using same |
US6855526B2 (en) | 2002-05-15 | 2005-02-15 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method for making mannitol with Lactobacillus intermedius |
AU2003228958C1 (en) | 2002-05-17 | 2009-01-08 | Fidia Advanced Biopolymers, S.R.L. | Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins |
DE60334224D1 (de) | 2002-07-16 | 2010-10-28 | Biosyntech Canada Inc | Zusammensetzung für die herstellung zellkompatibler, injizierbarer, selbstgelierender chitosan lösungen zum einkapseln und verabreichen von lebenden zellen oderbiologisch aktiven faktoren |
DE10246340A1 (de) | 2002-10-04 | 2004-04-29 | Wohlrab, David, Dr. | Kombinationspräparat aus Hyaluronsäure und mindestens einem Lokalanästhetikum und dessen Verwendung |
US7485629B2 (en) | 2002-10-16 | 2009-02-03 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treatment of joint damage |
ES2374157T3 (es) | 2002-10-16 | 2012-02-14 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Tratamiento para la sinovitis traumática y el cartílago articular dañado. |
US8455458B2 (en) | 2002-10-16 | 2013-06-04 | Arthrodynamic Technologies, Animal Health Division, Inc. | Composition and method for treating connective tissue damage |
US20040127402A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-01 | Vad Vijay B. | Injectible composition and method for treating degenerative animal joints |
US20090291112A1 (en) | 2003-05-16 | 2009-11-26 | Truncale Katherine G | Allograft osteochondral plug combined with cartilage particle mixture |
JP4694773B2 (ja) | 2003-06-06 | 2011-06-08 | ロート製薬株式会社 | 粘膜適用液状組成物 |
US8361467B2 (en) | 2003-07-30 | 2013-01-29 | Depuy Spine, Inc. | Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints |
US20050100538A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-05-12 | Attawia Mohamed | Intradiscal injection of anti-oxidants |
EP1660013A4 (en) | 2003-08-26 | 2011-07-20 | Gel Del Technologies Inc | BIOMATERIAL AND PROTEIN BIOCOACERVATES, METHODS OF MAKING AND USING THEM |
US20050058702A1 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-17 | Ben-Sasson Shmuel A. | Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier |
JP2007523050A (ja) | 2003-09-17 | 2007-08-16 | カイアズマ・リミテッド | 生物学的障壁を通した透過を容易にすることのできる組成物 |
NZ581804A (en) | 2003-10-22 | 2011-10-28 | Encelle Inc | Bioactive hydrogel compositions for regenerating connective tissue |
WO2005041987A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Gentis, Inc. | Polymerizable emulsions for tissue engineering |
FR2866571B1 (fr) | 2004-02-20 | 2007-09-21 | Philippe Zanchetta | Utilisation d'un melange de polysaccharides specifiques denomme par l'inventeur ezbone, comprenant de l'acide hyaluronique, de la chondroitine 6 sulfate, du dermatane sulfate et de l'heparine en cicatrisation osseuse. |
CN101084016A (zh) | 2004-04-15 | 2007-12-05 | 克艾思马有限公司 | 能够容易穿透生物学障碍的组合物 |
US7544671B2 (en) | 2004-05-07 | 2009-06-09 | S.K. Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized hyaluronan preparations and related methods |
CA2570389A1 (en) | 2004-06-17 | 2005-12-29 | Osteologix A/S | Treatments comprising strontium for rheumatic and arthritic diseases and pain |
US20070286881A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-12-13 | Brian Burkinshsw | Method, composition and kit for treating degenerated disc disease and discogenic pain |
BRPI0515191A (pt) | 2004-08-13 | 2008-07-08 | Angiotech Internac Ag | composição farmacêutica, método para aumentar osso ou substituir perda óssea, método para reduzir a dor associada com cicatriz pós-cirúrgica, método para prevenir aderência cirúrgicas, método para aumento ou reparo de pele ou tecido, método para manter volume em fluido ocular durante cirurgia ocular, método para reduzir a dor associada com osteoartrite, método para tratar doença de refluxo gastroesofágico, método para tratar ou prevenir incontinência urinária, método para tratar ou prevenir incontinência fecal, implante método e dispositivo médico |
WO2006018743A2 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Biologic Health Solutions Pty Ltd | Herbal compositions for the prevention or treatment of urinary incontinence and overactive bladder |
US20060122150A1 (en) | 2004-09-30 | 2006-06-08 | Argentieri Dennis C | Pharmaceutical composition and method for treating a joint-capsule arthropathy |
WO2006043965A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Allergan, Inc. | Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods |
DE102005034420A1 (de) | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Ossacur Ag | Gelartiges Material zur Füllung von Knochen- und/oder Knorpeldefekten |
EP2664334B1 (en) | 2004-12-30 | 2015-03-04 | Genzyme Corporation | Regimens for intra-articular viscosupplementation |
ITPI20050071A1 (it) | 2005-06-20 | 2006-12-21 | Giuseppe Calvosa | Composizione biocompatibile per la sostituzione/rigenerazione di tessuti |
WO2007004675A1 (ja) | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Seikagaku Corporation | 薬剤導入光架橋ヒアルロン酸誘導体ゲル |
JP2009507103A (ja) | 2005-09-02 | 2009-02-19 | コルバー・ライフサイエンス・リミテツド | 架橋多糖およびタンパク質マトリックスならびにそれらの製造方法 |
WO2007070547A2 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Anika Therapeutics, Inc. | Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid |
GB2433518A (en) | 2005-12-21 | 2007-06-27 | Danisco | Process for the recovery of sucrose and non-sucrose materials |
EP1986657A4 (en) | 2006-02-16 | 2011-07-20 | Discogen Llc | METHOD OF TREATING A SUBJECT SUFFERING FROM DEGENERATIVE DISCOPATHY BY A MATRIX METALLOPROTEASE INHIBITOR |
ITTO20060282A1 (it) | 2006-04-14 | 2007-10-15 | Univ Degli Studi Torino | Mezzo di coltura e composizione farmaceutica per la rigenerazione del tessuto cartilagineo relativo procedimento relativi usi e prodotti |
CN100571707C (zh) | 2006-07-24 | 2009-12-23 | 凌沛学 | 含有海藻糖的关节腔内注射给药制剂 |
CN100594029C (zh) | 2006-07-24 | 2010-03-17 | 凌沛学 | 一种关节腔内注射用药物组合物 |
KR20080024426A (ko) | 2006-09-13 | 2008-03-18 | 유니메드제약주식회사 | 히아루론산 유도체의 안정화 조성물 |
US7592009B2 (en) | 2006-10-10 | 2009-09-22 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Polypeptide ligands for targeting cartilage and methods of use thereof |
AU2007234612B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-06-27 | Johnson & Johnson Regenerative Therapeutics, Llc | Protein stabilization formulations |
US8048857B2 (en) | 2006-12-19 | 2011-11-01 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Flowable carrier compositions and methods of use |
WO2008098019A2 (en) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Carbylan Biosurgery, Inc. | Polymer formulations for delivery of bioactive agents |
WO2009005790A2 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Carbylan Biosurgery, Inc. | Sterile thiol-derivatized hyaluronic acid polymer compositions and uses thereof |
FR2918276B1 (fr) | 2007-07-02 | 2010-01-22 | Anteis Sa | "utilisation d'un gel de polysaccharide(s)naturel(s)pour la preparation d'une formulation injectable de traitement des degenerescences articulaires" |
FR2918376B1 (fr) * | 2007-07-04 | 2011-10-28 | Mathieu Borge | Compositions liquides ou pateuses destinees a l'apport en elements essentiels a la synthese et a la constitution des proteoglycanes, notamment pour le traitement de la degradation du cartilage |
DE202007011252U1 (de) | 2007-08-10 | 2007-12-20 | Orthomol Pharmazeutische Vertriebs Gmbh | Aminozucker-enthaltendes Produkt |
EP2033689A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-03-11 | Italfarmacia S.r.l. | Injectable dermatological composition for treatment of the wrinkles |
US20090104148A1 (en) | 2007-09-18 | 2009-04-23 | Jay Gregory D | Treatment and prevention of joint disease |
IL186290A0 (en) | 2007-09-25 | 2008-01-20 | Medimop Medical Projects Ltd | Liquid drug delivery devices for use with syringe having widened distal tip |
US20090162351A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Depuy Spine, Inc. | Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase |
US8986696B2 (en) | 2007-12-21 | 2015-03-24 | Depuy Mitek, Inc. | Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints |
WO2009100422A2 (en) | 2008-02-08 | 2009-08-13 | Zimmer, Inc. | Drug delivery system comprising microparticles and gelation system |
CN102883715B (zh) | 2008-04-24 | 2014-11-12 | 麦德托尼克公司 | 包含壳聚糖的保护性组合物 |
JP5805542B2 (ja) | 2009-02-20 | 2015-11-04 | オムリックス・バイオファーマシューティカルズ・リミテッドOmrix Biopharmaceuticals Ltd. | 少なくとも2成分の薬物を投与する装置 |
KR101100803B1 (ko) | 2009-04-24 | 2011-12-29 | 서울과학기술대학교 산학협력단 | 리포아마이드가 결합된 고분자화합물과 이의 제조방법 |
US20110171310A1 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-14 | Allergan Industrie, Sas | Hydrogel compositions comprising vasoconstricting and anti-hemorrhagic agents for dermatological use |
US8524662B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-09-03 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
US8455436B2 (en) | 2010-12-28 | 2013-06-04 | Depuy Mitek, Llc | Compositions and methods for treating joints |
US9682099B2 (en) | 2015-01-20 | 2017-06-20 | DePuy Synthes Products, Inc. | Compositions and methods for treating joints |
-
2015
- 2015-01-20 US US14/600,770 patent/US9682099B2/en active Active
- 2015-12-22 AU AU2015275237A patent/AU2015275237B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-14 BR BR102016000829A patent/BR102016000829A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-01-19 CA CA2918048A patent/CA2918048A1/en active Pending
- 2016-01-19 JP JP2016007685A patent/JP2016132669A/ja active Pending
- 2016-01-19 EP EP16151940.0A patent/EP3053604B1/en active Active
- 2016-01-20 CN CN201610037012.0A patent/CN105796589A/zh active Pending
-
2017
- 2017-06-02 US US15/612,267 patent/US10532069B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-13 JP JP2020136685A patent/JP2020189870A/ja active Pending
-
2022
- 2022-09-08 JP JP2022142854A patent/JP7443443B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101065106A (zh) * | 2004-11-23 | 2007-10-31 | 爱尔康公司 | 三元天然聚合物粘弹性组合物 |
CN102552312A (zh) * | 2010-12-28 | 2012-07-11 | 德普伊米特克公司 | 用于治疗关节的组合物和方法 |
CN104027348A (zh) * | 2010-12-28 | 2014-09-10 | 德普伊米特克公司 | 用于治疗关节的组合物和方法 |
CN102846653A (zh) * | 2011-06-30 | 2013-01-02 | 德普伊米特克公司 | 用于稳定的多糖制剂的组合物和方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
ATOOSA MALEKI等: "Effect of pH on the Behavior of Hyaluronic Acid in Dilute and Semidilute Aqueous Solutions", 《MACROMOLECULAR SYMPOSIA》 * |
王如治 主编: "《药剂学》", 31 October 2000, 人民卫生出版社 * |
胡容峰 主编: "《工业药剂学》", 31 August 2010, 中国中医药出版社 * |
陈进伟 主编: "《常见风湿病防治365问》", 31 May 2013, 湖南科学技术出版社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9682099B2 (en) | 2017-06-20 |
JP2022168118A (ja) | 2022-11-04 |
EP3053604B1 (en) | 2018-10-17 |
AU2015275237B2 (en) | 2020-11-12 |
JP2016132669A (ja) | 2016-07-25 |
US20170266221A1 (en) | 2017-09-21 |
US10532069B2 (en) | 2020-01-14 |
JP7443443B2 (ja) | 2024-03-05 |
JP2020189870A (ja) | 2020-11-26 |
EP3053604A1 (en) | 2016-08-10 |
US20160206649A1 (en) | 2016-07-21 |
CA2918048A1 (en) | 2016-07-20 |
AU2015275237A1 (en) | 2016-08-04 |
BR102016000829A2 (pt) | 2016-08-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11090328B2 (en) | Compositions and methods for treating joints | |
CN105796589A (zh) | 用于治疗关节的组合物和方法 | |
JP6113424B2 (ja) | 安定化された多糖の処方のための組成物及び方法 | |
US8927491B2 (en) | Methods for forming compositions for treating joints comprising bone morphogenetic protein and hyaluronic acid | |
CN108697717A (zh) | 治疗关节的组合物 | |
RU2292203C1 (ru) | Средство для лечения болезней суставов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160727 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |