JP4754066B2 - 抗関節障害剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規な抗関節障害剤、詳細には、アミノ糖とトレハロースとを有効成分として含んでなる抗関節障害剤に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
ヒトを含む哺乳類の関節は、運動により常に機械的刺激を受けていることから、容易に炎症や物理的破壊に見舞われる危険にさらされている。このような関節における障害(以下、単に「関節障害」という。)を惹起する要因には、感染、外傷、アレルギー、代謝異常、肥満、血流障害などがある。関節障害の発症率が加齢とともに上昇する傾向も指摘されており、高齢化が進む現代においては、関節障害はひとつの社会問題となりつつある。
【0003】
関節障害は一般に炎症を伴うことから、現在多くの場合、関節障害に対しては抗炎症剤による治療が行われている。しかしながら、この現行の療法は、関節障害に伴う疼痛や腫脹という一部の症状を一時的に抑制するのみであって、斯かる障害の根本的な治癒は、専ら生体自身の回復作用によるほかはない。
【0004】
これに対して、特許第2971579号掲載公報には、結合組織の損傷や関節炎の治療あるいはそれらの治療状態の維持に有効な量のアミノ糖又はその塩と、グリコサミノグリカン又はその塩とを含む組成物が開示されている。この組成物は、障害を受けた結合組織の、生体による回復作用を促進するという、アミノ糖とグリコサミノグリカンが有する機能を利用するものであり、抗炎症剤を用いる現行の療法の問題点を解決するためのひとつの提案であるといえる。しかしながら、社会問題となりつつある関節障害を解決するために、アミノ糖やグリコサミノグリカンの上記の機能を利用しながら、さらに優れた効果を発揮する抗関節障害剤の確立が望まれている。また、アミノ糖やグリコサミノグリカンは、これを経口摂取する場合、それを摂取するヒトによっては呈味・風味の点で奇異な印象を受ける場合があり、アミノ糖又はグリコサミノグリカンを配合する一方、呈味・風味が改善された抗関節障害剤を求める声も高まっている。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
斯かる状況に鑑み、この発明の課題は、アミノ糖及びグリコサミノグリカンによる関節障害の回復作用を上回るレベルでその効果を発揮し、経口摂取する際の呈味・風味の良好な抗関節障害剤を提供することにある。
【0006】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、食品、化粧品、医薬品などにおける素材として有用かつ多彩な機能が近年続々と報告されている糖質に着目して、アミノ糖やグリコサミノグリカンによる関節障害の回復促進作用を増強するか否かについて、実験動物によるモデル系を用いて広く検討した。その結果、グルコースを構成糖とする非還元性二糖であるトレハロースにはアミノ糖による該作用を顕著に増強する能力があることが判明した。そして、関節障害の回復を目的としてアミノ糖を摂取する際、トレハロースを組み合わせて摂取することによりアミノ糖の使用量を低減することができ、しかも、両者を組成物の状態で経口摂取する場合には、良好な呈味・風味が得られることも確認された。本発明は、本発明者等による以上の独自の知見に基づいて完成されたものである。
【0007】
すなわち、本発明は、アミノ糖とトレハロースとを有効成分として含んでなる抗関節障害剤を提供することにより上記の課題を解決するものである。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明は、アミノ糖とトレハロースとを有効成分として含んでなる抗関節障害剤に関するものである。本発明の抗関節障害剤は、ヒトを含む哺乳類の生体の関節における障害もしくは疾患を予防したり、斯かる障害もしくは症状を改善、緩和したり、さらには治癒する作用(以下、単に「抗関節障害作用」という場合がある。)を有する。本発明の抗関節障害剤は、このような抗関節障害作用を、本発明で用いるアミノ糖の単独使用時に比べて顕著に増強されたレベルで発揮することを特徴とする。この特徴は、例えば、後記実験例に詳述するような動物実験により確認することができる。
【0009】
本発明でいうアミノ糖とは、糖のヒドロキシル基がアミノ基で置換された構造を有する化合物及びその誘導体ならびにこれらの塩を意味する。本発明で用いるアミノ糖は、トレハロース(後述)と組み合わせてなる組成物としての状態で、ヒトを含む哺乳類に適用したときに本発明の課題を解決する効果を発揮する限り、化学構造、純度、性状や調製方法は特定のものに限定されない。本発明を実施する上で比較的望ましいアミノ糖は、天然に遊離の状態で又は多糖、糖蛋白質、糖脂質などの構成単位として存在するものであって、具体的には、例えば、グルコサミン、マンノサミン、ノイラミン酸、ガラクトサミンならびにこれらのアミノ糖の誘導体が挙げられる。天然での存在が確認されている斯かる誘導体の例としては、N−アセチル化誘導体などのアシル化誘導体、N−硫酸化誘導体やO−硫酸化誘導体などの硫酸化誘導体、N−グリコリル化誘導体などのグリコリル化誘導体などが挙げられる。これらのアミノ糖のうち、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、マンノサミン、N−アセチルマンノサミンは、本来的に抗関節障害作用が比較的高いので、本発明の実施に特に有用である。本発明で用いるアミノ糖は、以上のようなアミノ糖を構成単位として含む多糖や糖蛋白質などを、例えば、哺乳類、魚類、軟体動物、節足動物、菌類などから常法により採取し、酸性条件下で又は適宜の酵素の作用によって加水分解した後に、クロマトグラフィーなどの糖類の分離精製のための慣用の方法に供して調製することができる。また、例えば、食品や化粧品用などとして市販されている調製品(例えば、市販のグルコサミンである商品名『ナチュラルグルコサミン』や市販のN−アセチルグルコサミンである商品名『マリンスウィート』(いずれも焼津水産化学工業株式会社販売)など)を利用することも随意である。
【0010】
本発明でいうトレハロースとは、2分子のグルコースが還元性基どうしでα,α結合してなる二糖を意味する。本発明で用いるトレハロースは、アミノ糖と組み合わせてなる組成物としての形態で、下記に詳述するような方法でヒトに適用したときに本発明の課題を解決する効果を発揮する限り、純度、性状や調製方法は特定のものに限定されない。
【0011】
トレハロースは種々の方法で調製することができる。経済性を問題にするのであれば、例えば、特開平7−143876号公報、特開平7−213283号公報、特開平7−322883号公報、特開平7−298880号公報、特開平8−66187号公報、特開平8−66188号公報、特開平8−336388号公報及び特開平8−84586号公報に開示された非還元性糖質生成酵素及びトレハロース遊離酵素を澱粉部分加水分解物に作用させる方法が好適である。この方法によるときには、廉価な材料である澱粉から、トレハロースが好収量で得られる。ちなみに、斯かる方法により調製された市販品としては、例えば、含水結晶トレハロース(商品名『トレハ』、株式会社林原商事販売)、トレハロース含有シロップ(商品名『トレハスター』、株式会社林原商事販売)などがある。なお、トレハロースは、マルトースに、例えば、特開平7−170977号公報、特開平8−263号公報、特開平8−149980号公報のいずれかに記載されたマルトース・トレハロース変換酵素を作用させるか、あるいは、公知のマルトース・ホスホリラーゼ及びトレハロース・ホスホリラーゼを組合せて作用させることによっても得ることができる。また、上記に示すようなトレハロースの含水結晶を、例えば、70℃乃至160℃の範囲の温度で常圧乾燥又は減圧乾燥、より望ましくは、80℃乃至100℃の範囲の温度で減圧乾燥するか、あるいは、水分10%未満の高濃度トレハロース高含有溶液を助晶缶にとり、種晶共存下で50乃至160℃、望ましくは80乃至140℃の範囲で攪拌しつつ無水結晶トレハロースを含有するマスキットを製造し、これを比較的高温の乾燥した条件下で、例えば、ブロック粉砕、流動造粒、噴霧乾燥などの方法で晶出、粉末化することによりトレハロースの無水物を調製することもできる。以上のようにして得られるトレハロースはいずれも本発明に有利に利用することができる。
【0012】
本発明の抗関節障害剤におけるアミノ糖とトレハロースとの配合割合は、これらの成分を配合して利用する際にこの発明の課題を解決する効果を発揮するものであるかぎり特に制限はない。例えば、トレハロースの添加によってアミノ糖による抗関節障害作用をより顕著に増強するという観点からは、アミノ糖に対してトレハロースを乾燥重量換算で1/4倍量以上とするのが好適である。なお、本発明を通じて、乾燥重量とは、試料中に遊離水及び結合水として含まれる水分子を蒸発させた状態でのその試料の重量を意味する。また、アミノ糖の中には、これを経口摂取するヒトによっては、風味・呈味の点で奇異な印象を与えたり、さらには、嫌味を与えるものがある。アミノ糖が呈することある奇異な風味・呈味や嫌味はトレハロースの配合によって改善されるので、当該抗関節障害剤の経口摂取による利用が想定される場合には、トレハロースの配合割合は高い程好ましい。良好な風味・呈味を達成するとともに、比較的少ない摂取量で顕著な抗関節障害作用を得るためには、アミノ糖に対してトレハロースを乾燥重量換算で、通常、50倍量以下、望ましくは、20倍量以下の範囲が好適である。ところで、アミノ糖は一般に、個人が日常的に利用する糖質などの食品素材と比べると比較的高価であるという難点がある。本発明の抗関節障害剤においては、アミノ糖本来の抗関節障害作用が増強されているので、所期の効果を得る上でのアミノ糖の使用量は、アミノ糖を単独で用いる場合より低減することができ、したがって、トレハロースを配合せずにアミノ糖を配合する関節障害に対する組成物に比べて、本発明の抗関節障害剤は、所期の作用を示しつつ、より安価に提供できるという利点がある。
【0013】
以上のようなこの発明の抗関節障害剤にグリコサミノグリカンをさらに配合すると、対象とする疾患や症状によっては、抗関節障害作用がさらに顕著に発揮される場合がある。本発明でいうグリコサミノグリカンとはアミノ糖を構成単位のひとつとして含む、酸性を示す糖重合体ならびにその塩を意味するものであり、アミノ糖以外の構成単位の化学構造、分子量や純度は問わない。本発明を実施する上で比較的望ましいグリコサミノグリカンは、天然に存在が確認されているものもしくはその部分加水分解物であり、具体的には、例えば、コンドロイチン4−硫酸をはじめとするコンドロイチン硫酸、コンドロイチン、ケラタン硫酸、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸などが挙げられる。本発明で用いる以上のようなグリコサミノグリカンは、例えば、哺乳類、魚類、軟体動物、節足動物、菌類などから、通常の酸性多糖の精製方法によって調製することができる。また、食品や化粧品用などとして市販されている調製品(例えば、食品級コンドロイチン硫酸である、焼津水産化学工業株式会社販売の商品名『ムコテイン−DK』など)を利用することも随意である。
【0014】
アミノ糖におけるアミノ基が修飾されていない場合、このアミノ基は他の基に比べて反応性に富むため、このようなアミノ糖は、着色など変質しやすいという特徴がある。したがって、当該抗関節障害剤には、用いるアミノ糖によっては保存安定性に欠けるという問題が生じる場合がある。このような問題は、酸性物質によって形成させた該アミノ糖の塩を利用することにより回避できる。また、当該抗関節障害剤が液状である場合には、これに酸性物質を配合することによっても回避できる。本発明で利用する酸性物質は、食品、化粧品、医薬品などの当該抗関節障害剤の利用分野で通常利用される、生理学的に許容される物質であればよく、具体的には、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸などの無機酸、酢酸、アジピン酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、L−アスコルビン酸、グリコシルL−アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。これらの酸性物質のうち、グリコシルL−アスコルビン酸である2−O−α−D−グルコピラノシルL−アスコルビン酸(食品又は化粧品級の市販品としては、株式会社林原商事販売、商品名『AA−2G』)やグリコシルL−アスコルビン酸のアシル化誘導体などは、アスコルビン酸に比べて安定性が高められており、かつ、生体内でビタミンCとしての機能を発揮することから、これを配合することにより、当該抗関節障害剤の安定化のみならず、ビタミンCとしての機能の付与が達成されることから、本発明の実施にとりわけ有用である。
【0015】
この発明の抗関節障害剤には、さらに必要に応じて、乳化剤、賦形剤、pH調節剤、甘味料、香料、香辛料、色素、ビタミン、アミノ酸等の上記で述べた以外の成分をさらに含有させることも有利に実施できる。当該抗関節障害剤に配合するこれらの成分は、所期の抗関節障害作用を妨げない限り特に制限はなく、例えば、当該抗関節障害剤の利用分野、詳細には、食品、化粧品、医薬品などの分野において添加剤として利用される個々の成分は、本発明においても有利に利用できる。
【0016】
以上のような成分を含むこの発明の抗関節障害剤の剤型には特に制限はなく、固体、半固体、液体もしくはそれらの混成体のいずれか、例えば、粉末、顆粒、タブレット、ゲル、ペースト、乳液、溶液などから選ばれる所望の形態で提供することができる。以上のようなこの発明の抗関節障害剤における好適なアミノ糖含量は、乾燥重量換算で、通常、0.01%乃至80%、望ましくは、0.05%乃至60%、さらに望ましくは、0.1%乃至40%の範囲である。
【0017】
本発明の抗関節障害剤が抗関節障害作用を発揮する症状もしくは疾患としては、例えば、感染、外傷、アレルギー、代謝異常などに起因する関節炎、慢性関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスをはじめとするリウマチ、痛風に伴う関節障害、変形性関節症などの関節症、関節内障、関節水腫、肩こり、腰痛などが挙げられる。当該抗関節障害剤は、その利用方法や疾患の種類により程度が異なる場合はあるけれども、以上のような関節障害による関節部の腫脹、疼痛、炎症や、関節部の破壊などに対して、生体に重篤な悪影響を与えることなく、所期の予防・緩和効果や、さらには治療効果をも発揮し得る。当該抗関節障害剤は、該関節障害の発症の前に予防の目的で利用したり、その発症後に症状を改善、緩和、さらには、治療する目的で利用することができる。利用方法(摂取経路)は、対象とする症状に応じて、経口摂取、経皮摂取や、生理学的に許容されるそれ以外の方法から適宜選択することができる。この発明の抗関節障害剤の有効な摂取量は、当該抗関節障害剤の組成、摂取経路、対象疾患の症状などにもよるけれども、経口摂取の場合、アミノ糖の乾燥重量として、体重1kg当り、1日当り、通常、100mg以下、好適な場合には、15mg以下、さらに好適な場合には、10mg以下、さらに特に好適な場合には5mg以下である。摂取量の下限には特に制限はなく、摂取経路に応じて所期の効果が達成される範囲であればよく、例えば、経口摂取の場合、アミノ糖の乾燥重量として、体重1kgあたり、1日あたり、通常、0.01mg以上、望ましくは、0.1mg以上である。そして、このような範囲から適宜選ばれるアミノ糖の摂取量に相当する当該抗関節障害剤を、1日当り1回又は2乃至5回程度に分けて、症状に応じて連日又は適宜の間隔をおいて摂取すればよい。
【0018】
以上のような本発明の抗関節障害剤はそれ自体で、関節障害を予防、緩和、治療するための、健康食品、病院食、飲料、皮膚外用剤などとして有利に利用できる。また、当該抗関節障害剤は、関節障害に対する治療薬・予防薬の薬効を補強するための補助剤としても有用である。さらにまた、当該抗関節障害剤は、通常一般の食品、健康食品、化粧品などに抗関節障害作用を付与するための配合素材としても利用できる。当該抗関節障害剤を配合して利用できる食品としては、例えば、アイスクリーム、アイスキャンデー、シャーベットなどの氷菓、氷蜜などのシロップ、バタークリーム、カスタードクリーム、フラワーペースト、ピーナッツペースト、フルーツペーストなどのスプレッド及びペースト、チョコレート、ゼリー、キャンディー、グミゼリー、キャラメル、チューインガム、プリン、シュークリーム、スポンジケーキなどの洋菓子、ジャム、マーマレード、シロップ漬、糖菓などの加工果実ないしは加工野菜、まんじゅう、ういろう、あん、羊羮、水羊羮、カステラ、飴玉などの和菓子、醤油、粉末醤油、味噌、粉末味噌、マヨネーズ、ドレッシング、食酢、三杯酢、テーブルシュガー、コーヒーシュガーなどの調味料などが挙げられる。当該抗関節障害剤を配合して利用できる飲料としては、例えば、合成酒、醸造酒、果実酒、洋酒などの酒類、ジュース、ミネラル飲料、炭酸飲料、乳酸飲料、乳酸菌飲料、スポーツドリンク、ドリンク剤、茶、紅茶、ウーロン茶、コーヒー、ココアなどの清涼飲料などが挙げられる。当該抗関節障害剤を配合して利用できる化粧品としては、例えば、ローション、溶液、乳液、パウダー、クリーム、ペースト、入浴剤、パック剤などが挙げられる。当該抗関節障害剤を配合して利用できる医薬品としては、例えば、散剤、液剤、シロップ剤、錠剤、カプセル剤、軟膏、パップ剤、スプレー剤などが挙げられる。以上のような当該抗関節障害剤もしくはその有効成分を添加せしめてなる、食品、化粧品、医薬品などの組成物における好適なアミノ糖含量は、乾燥重量換算で、通常、0.00001%乃至20%、望ましくは、0.0001%乃至10%、より望ましくは、0.001%乃至2%の範囲である。
【0019】
以下、実験例ならびに実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。
【0020】
【実験例】
〈ラットに誘発した関節炎に対するアミノ糖又はグリコサミノグリカンの緩和効果と該緩和効果に与えるトレハロースの影響〉
【0021】
【実験例1】
〈グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、コンドロイチン4−硫酸及びトレハロースの効果〉
6週齢の雌性Lewisラット36匹を1群当り3匹の12群に分け、第1乃至11群のラットに対しては、後記表2に示す1日あたりの投与量となるように、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、コンドロイチン4−硫酸、含水結晶トレハロース(いずれも試薬級のものを用いた。以下、これらの化合物を「被験化合物」という。)をリン酸食塩緩衝液(以下、「PBS」という。)に溶解した後に、単独で又は適宜組み合わせて、腹腔内への注射により連日投与した。第12群のラットには、対照として、PBSを1日当り1mlずつを同様の経路で連日投与した。以下、この投与の開始日を第0日として時間経過を表示する。ケイ・テラトら、『バイオメディカル・リサーチ』、第3巻、495乃至505頁(1982年)に記載されたII型コラーゲン関節炎誘発法に準じて、第3日に、全てのラットにウシ由来II型コラーゲン(試薬級)を800μg/匹の用量で不完全フロイントアジュバントとともに背部皮下に投与し、さらに第10日に、第3日の場合の約0.1倍量の用量でコラーゲンとアジュバントを投与した。第24日までの毎日、被験化合物の投与を続けた。
【0022】
上記動物実験の期間中、第3日のコラーゲン投与の直前と第24日の被験化合物投与後の各時点で、全てのラットの左右の後肢の足蹠の体積を、ディー・ティー・ウォルツら、『ジャーナル・オブ・エキスペリメンタル・セラピー』、第152巻、116乃至121頁(1971年)に記載された方法にしたがって測定した。各ラット個体について、測定値の左右後肢の合計値を下記数1に示す数式に代入して、足蹠体積の増加率(%)を求めた。
【0023】
【数1】
【0024】
本実験において、対照群のラットにおいては足蹠体積の顕著な増加(個体によっては120%以上)が認められ、関節炎の誘発に伴う浮腫の発生が確認された。一方、上記では示していないけれども、上記と同じ方法による関節炎誘発ラットに、抗炎症剤であるインドメタシンを、被験化合物の場合と同じスケジュール・経路で3mg/kg体重の用量で投与した場合には、足蹠体積の増加はごくわずか(個体によっては20%以下)であった。以上のことから、本実験例の方法が、関節炎の治療、予防又は緩和のための化合物もしくは組成物を評価する系として目的どおりに機能するものであることが確認された。
【0025】
次に、上記で求めた足蹠体積の増加率を各群ごとに平均し、対照群の平均値を100としたときの各試験群(第1乃至11群)の平均値の相対値により、下記表1に示す基準に基づいて、各被験化合物投与による関節炎の緩和効果を判定した。結果を表2に示す。
【0026】
【表1】
【0027】
【表2】
【0028】
グルコサミン、N−アセチルグルコサミン及びコンドロイチン4−硫酸を単独で又は併用して投与した第1乃至5群においては足蹠体積の増加率は対照群の場合を下回り、化合物を併用して投与した第4及び5群においては特に低い増加率であった。しかしながら、表2における第1乃至5群の結果に見られるとおり、表1に示す基準にしたがうと、いずれの投与による緩和効果も弱いか又は無いレベル(符号「−」)と判定された。トレハロースを単独で投与した第6群の足蹠体積の増加率は対照群との間に差は認められなかった。
【0029】
表2の第7及び8群の結果に見られるとおり、グルコサミン又はN−アセチルグルコサミンとトレハロースとの併用投与による関節炎の緩和効果は強いレベル(符号「+」)と判定された。一方、第9群の結果に見られるとおり、コンドロイチン硫酸とトレハロースの併用投与による該効果は、トレハロースを併用せずにコンドロイチン硫酸を投与した第3乃至5群の場合と同じく弱い又は無いレベル(符号「−」)に判定された。以上の結果は、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、コンドロイチン4−硫酸は本来的に関節炎に対する緩和効果を示すところ、トレハロースが、グルコサミン及びN−アセチルグルコサミンにおけるこの本来的な効果を顕著に増強することを示している。
【0030】
表2の第10及び11群の結果に見られるとおり、グルコサミン又はN−アセチルグルコサミンと、コンドロイチン4−硫酸と、トレハロースとの併用投与による関節炎の緩和効果は、第7及び8群の場合よりさらに強いレベル(符号「+++」)であった。本実験例による以上の結果を総合すると、グルコサミン又はN−アセチルグルコサミンによる関節炎の緩和効果に対するトレハロースによる増強という現象は、コンドロイチン4−硫酸の併用によってさらに高まるといえる。
【0031】
また、本実験例における第7乃至12群のラットに対する場合と同様の動物実験を、被験化合物の投与スケジュールのみ変更して、別途行った。すなわち、第17日(足蹠体積の増加が認められた時点)から第31日の間に被験化合物を連日投与した。その結果、上記と同様の傾向が認められた。また、本実験例における第7乃至12群のラットに対する場合と同様の動物実験を、投与経路を胃ゾンデによる経口投与とした点のみ変更して、別途行った。その結果、上記と同様の傾向が認められた。以上のことは、アミノ糖による関節炎の緩和効果がトレハロースの併用により増強されるという現象は、特定の投与時期、投与経路によらず認められることを示している。
【0032】
【実験例2】
〈グルコサミンとトレハロースを併用して関節炎を緩和する際の有効なグルコサミンの投与量〉
実験例1において第7又は8群のラットに対する処置に準じて、II型コラーゲン関節炎誘発ラットに、トレハロースを200mg/kg体重/日の投与量で連日投与する一方、グルコサミン又はN−アセチルグルコサミンの投与量を順次減少させた量で投与して、実験例1と同様の動物実験を行った。その結果、試みた最少の投与量である、5mg/kg体重/日のグルコサミン又はN−アセチルグルコサミンの投与の場合にもなお、緩和効果は強いレベル(符号「+」)と判定された。100mg/kg体重/日の投与量でのグルコサミン又はN−アセチルグルコサミンの単独の投与では、弱いか又は無いレベルの緩和効果であった実験例1の結果(第1及び2群、符号「−」)を考え併せると、この結果は、グルコサミン及びN−アセチルグルコサミンによる関節炎の緩和効果を発揮させる際に、トレハロースの併用によって、グルコサミンもしくはN−アセチルグルコサミンの使用量を大幅に低減できることを示している。
【0033】
【実験例3】
〈マンノサミン、N−アセチルマンノサミン、ケラタン硫酸及び諸種の糖質の効果〉
実験例1で用いたグルコサミン、N−アセチルグルコサミンに代えてマンノサミン、N−アセチルマンノサミンを用い、コンドロイチン4−硫酸に代えてケラタン硫酸を用いて、実験例1と同様のラットによる動物実験を行ったところ、実験例1と同様の傾向が認められた。この結果は、トレハロースがアミノ糖による関節炎の緩和効果を増強する作用を有し、このトレハロースによる作用がグリコサミノグリカンの併用によってさらに高められることを示している。一方、実験例1で用いたトレハロースに代えてグルコース、マルトース、ソルビトール、マルチトール又はネオトレハロースを用いて上記に準じて動物実験を行ったところ、トレハロース以外の糖質に、トレハロースに見られたようなアミノ糖による関節炎の緩和作用を増強する作用は認められなかった。この結果は、アミノ糖の関節炎緩和作用の増強が糖質一般に認められる作用ではなく、トレハロースにおいて特に際だって認められる作用であることを示している。
【0034】
【実験例4】
〈アミノ糖による関節炎の緩和効果を増強するトレハロースの配合割合〉
6週齢の雌性Lewisラット27匹を1群当り3匹の9群に分け、第1乃至8群のラットに対しては、後記表3に示す各被験化合物の用量となるように、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、含水結晶トレハロース(いずれも試薬級)をPBSに溶解した後に、単独で又は適宜組み合わせて、腹腔内への注射により連日投与した。第9群のラットには、対照として、PBSを1日当り1mlずつ同様の経路で連日投与した。以下、この投与の開始日を第0日として時間経過を表示する。実験例1と同じスケジュール・用量で全てのラットにII型コラーゲン関節炎を誘発し、第24日までの毎日、被験化合物の投与を続けた。実験例1と同様に、第3日と第24日に全てのラットの左右の後肢の足蹠体積を測定し、各被験化合物投与による関節炎の緩和効果を各群ごとに判定した。結果をまとめて表3に示す。
【0035】
【表3】
【0036】
表3に示すとおり、グルコサミン又はN−アセチルグルコサミンに対するトレハロース量が乾燥重量換算で1/4倍量以上であるとき(第1乃至3群、第5乃至7群)に、強いレベルの関節炎の緩和効果が認められた。トレハロース量が1/16倍量であるとき(第4群及び第8群)には、後肢足蹠体積の増加率は対照群に比べて低かったものの、緩和効果の判定としては弱いか又は無いレベルに留まった。グルコサミン、N−アセチルグルコサミンに代えてマンノサミン、N−アセチルマンノサミンを用いて同様の動物実験を行った場合にも本実験例と同等の傾向が認められた。
【0037】
【参考例】
〈ラットに誘発した耳介浮腫に対するアミノ糖、グリコサミノグリカン及びトレハロースの効果〉
4週齢の雄性ICRマウスの耳介の厚さを、ジー・エイチ・クリスティー、『ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ』、第8巻、257乃至262頁(1975年)に記載された方法にしたがって測定した後に、測定個所の耳介の内側と外側それぞれに、常法により、0.4μgずつの12−O−テトラデカノイルホルボール13−アセテート(以下、「TPA」と略記する。)をアセトンに溶解させた後に塗布した。TPA塗布した36匹のマウスを1群当り3匹の12群に分け、TPA塗布後1時間を経過した時点で、第1乃至11群のマウスに対しては、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、コンドロイチン4−硫酸、トレハロース(いずれも試薬級)を0.5%トラガント水溶液に溶解した後に、単独で又は適宜組み合わせて、実験例1で表2に示した第1乃至11群に対する1日当りの各化合物の投与量で、溶媒として0.5%(w/v)トラガント水溶液を用いて経口投与した。第12群のマウスには、対照として、0.5%(w/v)トラガント水溶液0.2mlを胃ゾンデを用いて経口投与した。TPA塗布後6時間を経過した時点で、TPA塗布前と同様にして耳介の厚さを測定した。TPA塗布前と、TPA塗布後6時間の耳介の厚さから耳介の腫脹率を求め、各群ごとに平均し、耳介における浮腫強度の指標とした。
【0038】
対照群においては耳介の腫脹率は200%弱であり、TPA塗布によって耳介浮腫が誘発できたことが確認された。一方、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン、コンドロイチン4−硫酸、トレハロースを適宜組み合わせて投与した群においては、実験例1において認められたような、トレハロースの併用によって、グルコサミン又はN−アセチルグルコサミンによる浮腫の緩和効果の増強は認められなかった。本参考例の結果と実験例1乃至4の結果を考え併せると、実験例1乃至4で認められたアミノ糖による関節炎の緩和効果のトレハロースによる増強は、炎症性疾患に対して広く発揮されるものではないといえる。したがってアミノ糖とトレハロースとの併用による、実験例1乃至4で観察された効果は、関節における障害もしくは疾患の回復をとおして、関節における浮腫が緩和された結果といえる。
【0039】
【実施例1】
〈抗関節障害剤〉
4重量部の含水結晶トレハロース(商品名『トレハ』、株式会社林原商事販売)と1重量部のグルコサミン(商品名『ナチュラルグルコサミン』、焼津水産化学工業株式会社販売)とを十分に混合して、粉末の抗関節障害剤を得た。
【0040】
本品は、抗関節障害作用を顕著に発揮する上まろやかな甘味を呈するので、それ自体で、関節炎、リウマチ糖の関節障害を予防、緩和するための健康食品として有用である。本品を常法により打錠してタブレット状の健康食品とすることもできる。また、本品は、食品、化粧品、医薬品に抗関節障害作用を付与又は強化するための添加剤として利用できる。
【0041】
【実施例2】
〈抗関節障害剤〉
3.5重量部の含水結晶トレハロース(商品名『トレハ』、株式会社林原商事販売)、1重量部のグルコサミン(商品名『ナチュラルグルコサミン』、焼津水産化学工業株式会社販売)及び0.5重量部のコンドロイチン4−硫酸(商品名『ムコテイン−DK』、焼津水産化学工業株式会社販売)とを十分に混合して、粉末の抗関節障害剤を得た。
【0042】
本品は、抗関節障害作用を顕著に発揮する上、まろやかな甘味を呈するので、それ自体で、関節炎、リウマチ糖の関節障害を予防、緩和するための健康食品として有用である。本品を常法により打錠してタブレット状の健康食品とすることもできる。また、本品は、食品、化粧品、医薬品に抗関節障害作用を付与又は強化するための添加剤として利用できる。
【0043】
【実施例3】
〈抗関節障害剤〉
4重量部の含水結晶トレハロース(商品名『トレハ』、株式会社林原商事販売)、1重量部のN−アセチルグルコサミン(商品名『マリンスウィート』、焼津水産化学工業株式会社販売)、0.5重量部のコンドロイチン4−硫酸(商品名『ムコテイン−DK』、焼津水産化学工業株式会社販売)及び0.1重量部の2−O−α−D−グルコピラノシルL−アスコルビン酸(商品名『AA−2G』、株式会社林原商事販売)とを十分に混合して、粉末の抗関節障害剤を得た。
【0044】
本品は、抗関節障害作用を顕著に発揮する上まろやかな甘味を呈するので、それ自体で、関節炎、リウマチ糖の関節障害を予防、緩和するための健康食品として有用である。本品を常法により打錠してタブレット状の健康食品とすることもできる。また、本品は、食品、化粧品、医薬品に抗関節障害作用を付与又は強化するための添加剤として利用できる。
【0045】
【実施例4】
〈抗関節障害剤〉
微粉状の含水ケイ酸アルミニウム550重量部、ほう酸50重量部、濃グリセリン400重量部、カンフル4重量部、ハッカ油0.5重量部、無水結晶マルチトール(商品名『粉末マビット』、株式会社林原商事販売)10重量部、及び実施例1による抗関節障害剤60重量部を耐熱容器に入れ、湯浴中で十分に混合し、ゲル状の抗関節障害剤を得た。
【0046】
本品は、通常の温湿布に準じて皮膚に貼付して利用することができるので、関節障害を予防、緩和もしくは治療するためのパップ剤などとして、医薬品分野をはじめとする諸種の分野で有利に利用できる。
【0047】
【実施例5】
〈清涼飲料〉
実施例2による抗関節障害剤120g、異性化糖60g、クエン酸0.5g及びL−アスコルビン酸0.5gに水を加えて全量を1kgとして、抗関節障害剤を含んでなる清涼飲料を調製した。本品は、まろやかな甘味と適度の酸味による、さわやかな風味を呈する嗜好性に優れた製品である。
【0048】
本品には抗関節障害作用が付与されているので、本品は、関節障害を予防、緩和するための健康食品ないしは健康補助食品として有用である。
【0049】
【実施例6】
〈チューインガム〉
実施例3の方法で調製した、1重量部のN−アセチルグルコサミン(商品名『マリンスウィート』、焼津水産化学工業株式会社販売)、1重量部の含水結晶トレハロース(商品名『トレハ』、株式会社林原商事販売)、マルチトール及びシュガーエステルを配合した打錠前の混合物の2重量部に、グルコース6重量部及び、柔らかくなる程度に加熱溶融したガムベース2重量部を加えて混合し、さらに適量のハッカ香料を混合した後、常法にしたがってロールにより練り合わせ、成形することによって、チューインガムを製造した。
【0050】
本品は、まろやかな甘味とさわやかな風味を呈するテクスチャーに優れた製品である。本品には抗関節障害作用が付与されているので、本品は、関節障害を予防、緩和するための健康食品ないしは健康補助食品として有用である。
【0051】
【実施例7】
〈入浴剤〉
乾燥硫酸ナトリウム60重量部、炭酸水素ナトリウム30重量部、トレハロース5重量部、N−アセチルグルコサミン2重量部、コンドロイチン4−硫酸1重量部、シトラス系調合香料1重量部、及び青色2号0.5重量部を均一に混合して、入浴剤を得た。
【0052】
本品は、浴湯100lあたり約20gの割合で添加し、溶解させ、入浴して利用する。本品には抗関節障害作用が付与されているので、本品の利用により、関節の痛みや肩こりが穏やかに緩和される。
【0053】
【発明の効果】
以上説明したとおり、本発明は、アミノ糖による抗関節障害作用をトレハロースが顕著に増強するという本発明者等による全く独自の知見に基づくものである。本発明の抗関節障害剤は、関節障害を根本的に回復する作用を、アミノ糖単独の場合に比べて高いレベルで発揮し、かつ、有効成分がいずれも天然物として確認されている物質であることから、日常的に手軽に利用でき、斯かる利用によって関節炎、リウマチ、関節症などの関節障害に対する予防、緩和、治療効果を得ることができる。また、本発明の抗関節障害剤は、呈味が良好であり、かつ、皮膚に対する刺激性にも問題がないことから、食品、化粧品、さらには、医薬品などに配合する素材としても有利に利用できる。
【0054】
本発明は、斯くも顕著な作用効果を奏する発明であり、斯界に貢献すること誠に多大な意義のある発明である。
Claims (4)
- アミノ糖としてのグルコサミン又はN−アセチルグルコサミンと、コンドロイチン4−硫酸及びトレハロースを有効成分として含んでなる抗関節炎剤。
- アミノ糖に対するトレハロースの重量比が乾燥重量換算で2以上である請求項1記載の抗関節炎剤。
- 経口摂取して利用する抗関節炎剤であって、アミノ糖の1日あたりの摂取量が、乾燥重量換算で、ヒト体重1kgあたり100mgとなるようにアミノ糖が配合されてなる請求項1又は2記載の抗関節炎剤。
- アミノ糖、コンドロイチン4−硫酸及びトレハロースの1日あたりの摂取量が、乾燥重量換算で、ヒト体重1kgあたりそれぞれ100mg、50mg及び200mgとなるように配合されてなる請求項3記載の抗関節炎剤。
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