JP2002193811A - 抗関節障害剤 - Google Patents

抗関節障害剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アミノ糖及びグリコサミノグリカンによる関
節障害の回復作用を上回るレベルで効果を発揮する組成
物を提供する。 【解決手段】 アミノ糖とトレハロースとを有効成分と
して含んでなる抗関節障害剤を提供することにより解決
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な抗関節障害
剤、詳細には、アミノ糖とトレハロースとを有効成分と
して含んでなる抗関節障害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ヒトを含む哺乳類の関節は、運動により
常に機械的刺激を受けていることから、容易に炎症や物
理的破壊に見舞われる危険にさらされている。このよう
な関節における障害（以下、単に「関節障害」とい
う。）を惹起する要因には、感染、外傷、アレルギー、
代謝異常、肥満、血流障害などがある。関節障害の発症
率が加齢とともに上昇する傾向も指摘されており、高齢
化が進む現代においては、関節障害はひとつの社会問題
となりつつある。
【０００３】関節障害は一般に炎症を伴うことから、現
在多くの場合、関節障害に対しては抗炎症剤による治療
が行われている。しかしながら、この現行の療法は、関
節障害に伴う疼痛や腫脹という一部の症状を一時的に抑
制するのみであって、斯かる障害の根本的な治癒は、専
ら生体自身の回復作用によるほかはない。
【０００４】これに対して、特許第２９７１５７９号掲
載公報には、結合組織の損傷や関節炎の治療あるいはそ
れらの治療状態の維持に有効な量のアミノ糖又はその塩
と、グリコサミノグリカン又はその塩とを含む組成物が
開示されている。この組成物は、障害を受けた結合組織
の、生体による回復作用を促進するという、アミノ糖と
グリコサミノグリカンが有する機能を利用するものであ
り、抗炎症剤を用いる現行の療法の問題点を解決するた
めのひとつの提案であるといえる。しかしながら、社会
問題となりつつある関節障害を解決するために、アミノ
糖やグリコサミノグリカンの上記の機能を利用しなが
ら、さらに優れた効果を発揮する抗関節障害剤の確立が
望まれている。また、アミノ糖やグリコサミノグリカン
は、これを経口摂取する場合、それを摂取するヒトによ
っては呈味・風味の点で奇異な印象を受ける場合があ
り、アミノ糖又はグリコサミノグリカンを配合する一
方、呈味・風味が改善された抗関節障害剤を求める声も
高まっている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】斯かる状況に鑑み、こ
の発明の課題は、アミノ糖及びグリコサミノグリカンに
よる関節障害の回復作用を上回るレベルでその効果を発
揮し、経口摂取する際の呈味・風味の良好な抗関節障害
剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、食品、化
粧品、医薬品などにおける素材として有用かつ多彩な機
能が近年続々と報告されている糖質に着目して、アミノ
糖やグリコサミノグリカンによる関節障害の回復促進作
用を増強するか否かについて、実験動物によるモデル系
を用いて広く検討した。その結果、グルコースを構成糖
とする非還元性二糖であるトレハロースにはアミノ糖に
よる該作用を顕著に増強する能力があることが判明し
た。そして、関節障害の回復を目的としてアミノ糖を摂
取する際、トレハロースを組み合わせて摂取することに
よりアミノ糖の使用量を低減することができ、しかも、
両者を組成物の状態で経口摂取する場合には、良好な呈
味・風味が得られることも確認された。本発明は、本発
明者等による以上の独自の知見に基づいて完成されたも
のである。
【０００７】すなわち、本発明は、アミノ糖とトレハロ
ースとを有効成分として含んでなる抗関節障害剤を提供
することにより上記の課題を解決するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明は、アミノ糖とトレハロー
スとを有効成分として含んでなる抗関節障害剤に関する
ものである。本発明の抗関節障害剤は、ヒトを含む哺乳
類の生体の関節における障害もしくは疾患を予防した
り、斯かる障害もしくは症状を改善、緩和したり、さら
には治癒する作用（以下、単に「抗関節障害作用」とい
う場合がある。）を有する。本発明の抗関節障害剤は、
このような抗関節障害作用を、本発明で用いるアミノ糖
の単独使用時に比べて顕著に増強されたレベルで発揮す
ることを特徴とする。この特徴は、例えば、後記実験例
に詳述するような動物実験により確認することができ
る。
【０００９】本発明でいうアミノ糖とは、糖のヒドロキ
シル基がアミノ基で置換された構造を有する化合物及び
その誘導体ならびにこれらの塩を意味する。本発明で用
いるアミノ糖は、トレハロース（後述）と組み合わせて
なる組成物としての状態で、ヒトを含む哺乳類に適用し
たときに本発明の課題を解決する効果を発揮する限り、
化学構造、純度、性状や調製方法は特定のものに限定さ
れない。本発明を実施する上で比較的望ましいアミノ糖
は、天然に遊離の状態で又は多糖、糖蛋白質、糖脂質な
どの構成単位として存在するものであって、具体的に
は、例えば、グルコサミン、マンノサミン、ノイラミン
酸、ガラクトサミンならびにこれらのアミノ糖の誘導体
が挙げられる。天然での存在が確認されている斯かる誘
導体の例としては、Ｎ−アセチル化誘導体などのアシル
化誘導体、Ｎ−硫酸化誘導体やＯ−硫酸化誘導体などの
硫酸化誘導体、Ｎ−グリコリル化誘導体などのグリコリ
ル化誘導体などが挙げられる。これらのアミノ糖のう
ち、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、マンノ
サミン、Ｎ−アセチルマンノサミンは、本来的に抗関節
障害作用が比較的高いので、本発明の実施に特に有用で
ある。本発明で用いるアミノ糖は、以上のようなアミノ
糖を構成単位として含む多糖や糖蛋白質などを、例え
ば、哺乳類、魚類、軟体動物、節足動物、菌類などから
常法により採取し、酸性条件下で又は適宜の酵素の作用
によって加水分解した後に、クロマトグラフィーなどの
糖類の分離精製のための慣用の方法に供して調製するこ
とができる。また、例えば、食品や化粧品用などとして
市販されている調製品（例えば、市販のグルコサミンで
ある商品名『ナチュラルグルコサミン』や市販のＮ−ア
セチルグルコサミンである商品名『マリンスウィート』
（いずれも焼津水産化学工業株式会社販売）など）を利
用することも随意である。
【００１０】本発明でいうトレハロースとは、２分子の
グルコースが還元性基どうしでα，α結合してなる二糖
を意味する。本発明で用いるトレハロースは、アミノ糖
と組み合わせてなる組成物としての形態で、下記に詳述
するような方法でヒトに適用したときに本発明の課題を
解決する効果を発揮する限り、純度、性状や調製方法は
特定のものに限定されない。
【００１１】トレハロースは種々の方法で調製すること
ができる。経済性を問題にするのであれば、例えば、特
開平７−１４３８７６号公報、特開平７−２１３２８３
号公報、特開平７−３２２８８３号公報、特開平７−２
９８８８０号公報、特開平８−６６１８７号公報、特開
平８−６６１８８号公報、特開平８−３３６３８８号公
報及び特開平８−８４５８６号公報に開示された非還元
性糖質生成酵素及びトレハロース遊離酵素を澱粉部分加
水分解物に作用させる方法が好適である。この方法によ
るときには、廉価な材料である澱粉から、トレハロース
が好収量で得られる。ちなみに、斯かる方法により調製
された市販品としては、例えば、含水結晶トレハロース
（商品名『トレハ』、株式会社林原商事販売）、トレハ
ロース含有シロップ（商品名『トレハスター』、株式会
社林原商事販売）などがある。なお、トレハロースは、
マルトースに、例えば、特開平７−１７０９７７号公
報、特開平８−２６３号公報、特開平８−１４９９８０
号公報のいずれかに記載されたマルトース・トレハロー
ス変換酵素を作用させるか、あるいは、公知のマルトー
ス・ホスホリラーゼ及びトレハロース・ホスホリラーゼ
を組合せて作用させることによっても得ることができ
る。また、上記に示すようなトレハロースの含水結晶
を、例えば、７０℃乃至１６０℃の範囲の温度で常圧乾
燥又は減圧乾燥、より望ましくは、８０℃乃至１００℃
の範囲の温度で減圧乾燥するか、あるいは、水分１０％
未満の高濃度トレハロース高含有溶液を助晶缶にとり、
種晶共存下で５０乃至１６０℃、望ましくは８０乃至１
４０℃の範囲で攪拌しつつ無水結晶トレハロースを含有
するマスキットを製造し、これを比較的高温の乾燥した
条件下で、例えば、ブロック粉砕、流動造粒、噴霧乾燥
などの方法で晶出、粉末化することによりトレハロース
の無水物を調製することもできる。以上のようにして得
られるトレハロースはいずれも本発明に有利に利用する
ことができる。
【００１２】本発明の抗関節障害剤におけるアミノ糖と
トレハロースとの配合割合は、これらの成分を配合して
利用する際にこの発明の課題を解決する効果を発揮する
ものであるかぎり特に制限はない。例えば、トレハロー
スの添加によってアミノ糖による抗関節障害作用をより
顕著に増強するという観点からは、アミノ糖に対してト
レハロースを乾燥重量換算で１／４倍量以上とするのが
好適である。なお、本発明を通じて、乾燥重量とは、試
料中に遊離水及び結合水として含まれる水分子を蒸発さ
せた状態でのその試料の重量を意味する。また、アミノ
糖の中には、これを経口摂取するヒトによっては、風味
・呈味の点で奇異な印象を与えたり、さらには、嫌味を
与えるものがある。アミノ糖が呈することある奇異な風
味・呈味や嫌味はトレハロースの配合によって改善され
るので、当該抗関節障害剤の経口摂取による利用が想定
される場合には、トレハロースの配合割合は高い程好ま
しい。良好な風味・呈味を達成するとともに、比較的少
ない摂取量で顕著な抗関節障害作用を得るためには、ア
ミノ糖に対してトレハロースを乾燥重量換算で、通常、
５０倍量以下、望ましくは、２０倍量以下の範囲が好適
である。ところで、アミノ糖は一般に、個人が日常的に
利用する糖質などの食品素材と比べると比較的高価であ
るという難点がある。本発明の抗関節障害剤において
は、アミノ糖本来の抗関節障害作用が増強されているの
で、所期の効果を得る上でのアミノ糖の使用量は、アミ
ノ糖を単独で用いる場合より低減することができ、した
がって、トレハロースを配合せずにアミノ糖を配合する
関節障害に対する組成物に比べて、本発明の抗関節障害
剤は、所期の作用を示しつつ、より安価に提供できると
いう利点がある。
【００１３】以上のようなこの発明の抗関節障害剤にグ
リコサミノグリカンをさらに配合すると、対象とする疾
患や症状によっては、抗関節障害作用がさらに顕著に発
揮される場合がある。本発明でいうグリコサミノグリカ
ンとはアミノ糖を構成単位のひとつとして含む、酸性を
示す糖重合体ならびにその塩を意味するものであり、ア
ミノ糖以外の構成単位の化学構造、分子量や純度は問わ
ない。本発明を実施する上で比較的望ましいグリコサミ
ノグリカンは、天然に存在が確認されているものもしく
はその部分加水分解物であり、具体的には、例えば、コ
ンドロイチン４−硫酸をはじめとするコンドロイチン硫
酸、コンドロイチン、ケラタン硫酸、ヒアルロン酸、デ
ルマタン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸などが挙げられ
る。本発明で用いる以上のようなグリコサミノグリカン
は、例えば、哺乳類、魚類、軟体動物、節足動物、菌類
などから、通常の酸性多糖の精製方法によって調製する
ことができる。また、食品や化粧品用などとして市販さ
れている調製品（例えば、食品級コンドロイチン硫酸で
ある、焼津水産化学工業株式会社販売の商品名『ムコテ
イン−ＤＫ』など）を利用することも随意である。
【００１４】アミノ糖におけるアミノ基が修飾されてい
ない場合、このアミノ基は他の基に比べて反応性に富む
ため、このようなアミノ糖は、着色など変質しやすいと
いう特徴がある。したがって、当該抗関節障害剤には、
用いるアミノ糖によっては保存安定性に欠けるという問
題が生じる場合がある。このような問題は、酸性物質に
よって形成させた該アミノ糖の塩を利用することにより
回避できる。また、当該抗関節障害剤が液状である場合
には、これに酸性物質を配合することによっても回避で
きる。本発明で利用する酸性物質は、食品、化粧品、医
薬品などの当該抗関節障害剤の利用分野で通常利用され
る、生理学的に許容される物質であればよく、具体的に
は、塩酸、硫酸、炭酸、リン酸などの無機酸、酢酸、ア
ジピン酸、クエン酸、グルコン酸、酒石酸、乳酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、Ｌ−アスコルビン酸、グリコシルＬ−
アスコルビン酸などの有機酸が挙げられる。これらの酸
性物質のうち、グリコシルＬ−アスコルビン酸である２
−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシルＬ−アスコルビン酸
（食品又は化粧品級の市販品としては、株式会社林原商
事販売、商品名『ＡＡ−２Ｇ』）やグリコシルＬ−アス
コルビン酸のアシル化誘導体などは、アスコルビン酸に
比べて安定性が高められており、かつ、生体内でビタミ
ンＣとしての機能を発揮することから、これを配合する
ことにより、当該抗関節障害剤の安定化のみならず、ビ
タミンＣとしての機能の付与が達成されることから、本
発明の実施にとりわけ有用である。
【００１５】この発明の抗関節障害剤には、さらに必要
に応じて、乳化剤、賦形剤、ｐＨ調節剤、甘味料、香
料、香辛料、色素、ビタミン、アミノ酸等の上記で述べ
た以外の成分をさらに含有させることも有利に実施でき
る。当該抗関節障害剤に配合するこれらの成分は、所期
の抗関節障害作用を妨げない限り特に制限はなく、例え
ば、当該抗関節障害剤の利用分野、詳細には、食品、化
粧品、医薬品などの分野において添加剤として利用され
る個々の成分は、本発明においても有利に利用できる。
【００１６】以上のような成分を含むこの発明の抗関節
障害剤の剤型には特に制限はなく、固体、半固体、液体
もしくはそれらの混成体のいずれか、例えば、粉末、顆
粒、タブレット、ゲル、ペースト、乳液、溶液などから
選ばれる所望の形態で提供することができる。以上のよ
うなこの発明の抗関節障害剤における好適なアミノ糖含
量は、乾燥重量換算で、通常、０．０１％乃至８０％、
望ましくは、０．０５％乃至６０％、さらに望ましく
は、０．１％乃至４０％の範囲である。
【００１７】本発明の抗関節障害剤が抗関節障害作用を
発揮する症状もしくは疾患としては、例えば、感染、外
傷、アレルギー、代謝異常などに起因する関節炎、慢性
関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスをはじめとす
るリウマチ、痛風に伴う関節障害、変形性関節症などの
関節症、関節内障、関節水腫、肩こり、腰痛などが挙げ
られる。当該抗関節障害剤は、その利用方法や疾患の種
類により程度が異なる場合はあるけれども、以上のよう
な関節障害による関節部の腫脹、疼痛、炎症や、関節部
の破壊などに対して、生体に重篤な悪影響を与えること
なく、所期の予防・緩和効果や、さらには治療効果をも
発揮し得る。当該抗関節障害剤は、該関節障害の発症の
前に予防の目的で利用したり、その発症後に症状を改
善、緩和、さらには、治療する目的で利用することがで
きる。利用方法（摂取経路）は、対象とする症状に応じ
て、経口摂取、経皮摂取や、生理学的に許容されるそれ
以外の方法から適宜選択することができる。この発明の
抗関節障害剤の有効な摂取量は、当該抗関節障害剤の組
成、摂取経路、対象疾患の症状などにもよるけれども、
経口摂取の場合、アミノ糖の乾燥重量として、体重１ｋ
ｇ当り、１日当り、通常、１００ｍｇ以下、好適な場合
には、１５ｍｇ以下、さらに好適な場合には、１０ｍｇ
以下、さらに特に好適な場合には５ｍｇ以下である。摂
取量の下限には特に制限はなく、摂取経路に応じて所期
の効果が達成される範囲であればよく、例えば、経口摂
取の場合、アミノ糖の乾燥重量として、体重１ｋｇあた
り、１日あたり、通常、０．０１ｍｇ以上、望ましく
は、０．１ｍｇ以上である。そして、このような範囲か
ら適宜選ばれるアミノ糖の摂取量に相当する当該抗関節
障害剤を、１日当り１回又は２乃至５回程度に分けて、
症状に応じて連日又は適宜の間隔をおいて摂取すればよ
い。
【００１８】以上のような本発明の抗関節障害剤はそれ
自体で、関節障害を予防、緩和、治療するための、健康
食品、病院食、飲料、皮膚外用剤などとして有利に利用
できる。また、当該抗関節障害剤は、関節障害に対する
治療薬・予防薬の薬効を補強するための補助剤としても
有用である。さらにまた、当該抗関節障害剤は、通常一
般の食品、健康食品、化粧品などに抗関節障害作用を付
与するための配合素材としても利用できる。当該抗関節
障害剤を配合して利用できる食品としては、例えば、ア
イスクリーム、アイスキャンデー、シャーベットなどの
氷菓、氷蜜などのシロップ、バタークリーム、カスター
ドクリーム、フラワーペースト、ピーナッツペースト、
フルーツペーストなどのスプレッド及びペースト、チョ
コレート、ゼリー、キャンディー、グミゼリー、キャラ
メル、チューインガム、プリン、シュークリーム、スポ
ンジケーキなどの洋菓子、ジャム、マーマレード、シロ
ップ漬、糖菓などの加工果実ないしは加工野菜、まんじ
ゅう、ういろう、あん、羊羮、水羊羮、カステラ、飴玉
などの和菓子、醤油、粉末醤油、味噌、粉末味噌、マヨ
ネーズ、ドレッシング、食酢、三杯酢、テーブルシュガ
ー、コーヒーシュガーなどの調味料などが挙げられる。
当該抗関節障害剤を配合して利用できる飲料としては、
例えば、合成酒、醸造酒、果実酒、洋酒などの酒類、ジ
ュース、ミネラル飲料、炭酸飲料、乳酸飲料、乳酸菌飲
料、スポーツドリンク、ドリンク剤、茶、紅茶、ウーロ
ン茶、コーヒー、ココアなどの清涼飲料などが挙げられ
る。当該抗関節障害剤を配合して利用できる化粧品とし
ては、例えば、ローション、溶液、乳液、パウダー、ク
リーム、ペースト、入浴剤、パック剤などが挙げられ
る。当該抗関節障害剤を配合して利用できる医薬品とし
ては、例えば、散剤、液剤、シロップ剤、錠剤、カプセ
ル剤、軟膏、パップ剤、スプレー剤などが挙げられる。
以上のような当該抗関節障害剤もしくはその有効成分を
添加せしめてなる、食品、化粧品、医薬品などの組成物
における好適なアミノ糖含量は、乾燥重量換算で、通
常、０．００００１％乃至２０％、望ましくは、０．０
００１％乃至１０％、より望ましくは、０．００１％乃
至２％の範囲である。
【００１９】以下、実験例ならびに実施例に基づいて本
発明をより詳細に説明する。
【００２０】
【実験例】〈ラットに誘発した関節炎に対するアミノ糖
又はグリコサミノグリカンの緩和効果と該緩和効果に与
えるトレハロースの影響〉
【００２１】
【実験例１】〈グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミ
ン、コンドロイチン４−硫酸及びトレハロースの効果〉
６週齢の雌性Ｌｅｗｉｓラット３６匹を１群当り３匹の
１２群に分け、第１乃至１１群のラットに対しては、後
記表２に示す１日あたりの投与量となるように、グルコ
サミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、コンドロイチン４
−硫酸、含水結晶トレハロース（いずれも試薬級のもの
を用いた。以下、これらの化合物を「被験化合物」とい
う。）をリン酸食塩緩衝液（以下、「ＰＢＳ」とい
う。）に溶解した後に、単独で又は適宜組み合わせて、
腹腔内への注射により連日投与した。第１２群のラット
には、対照として、ＰＢＳを１日当り１ｍｌずつを同様
の経路で連日投与した。以下、この投与の開始日を第０
日として時間経過を表示する。ケイ・テラトら、『バイ
オメディカル・リサーチ』、第３巻、４９５乃至５０５
頁（１９８２年）に記載されたＩＩ型コラーゲン関節炎
誘発法に準じて、第３日に、全てのラットにウシ由来Ｉ
Ｉ型コラーゲン（試薬級）を８００μｇ／匹の用量で不
完全フロイントアジュバントとともに背部皮下に投与
し、さらに第１０日に、第３日の場合の約０．１倍量の
用量でコラーゲンとアジュバントを投与した。第２４日
までの毎日、被験化合物の投与を続けた。
【００２２】上記動物実験の期間中、第３日のコラーゲ
ン投与の直前と第２４日の被験化合物投与後の各時点
で、全てのラットの左右の後肢の足蹠の体積を、ディー
・ティー・ウォルツら、『ジャーナル・オブ・エキスペ
リメンタル・セラピー』、第１５２巻、１１６乃至１２
１頁（１９７１年）に記載された方法にしたがって測定
した。各ラット個体について、測定値の左右後肢の合計
値を下記数１に示す数式に代入して、足蹠体積の増加率
（％）を求めた。
【００２３】
【数１】
【００２４】本実験において、対照群のラットにおいて
は足蹠体積の顕著な増加（個体によっては１２０％以
上）が認められ、関節炎の誘発に伴う浮腫の発生が確認
された。一方、上記では示していないけれども、上記と
同じ方法による関節炎誘発ラットに、抗炎症剤であるイ
ンドメタシンを、被験化合物の場合と同じスケジュール
・経路で３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与した場合には、
足蹠体積の増加はごくわずか（個体によっては２０％以
下）であった。以上のことから、本実験例の方法が、関
節炎の治療、予防又は緩和のための化合物もしくは組成
物を評価する系として目的どおりに機能するものである
ことが確認された。
【００２５】次に、上記で求めた足蹠体積の増加率を各
群ごとに平均し、対照群の平均値を１００としたときの
各試験群（第１乃至１１群）の平均値の相対値により、
下記表１に示す基準に基づいて、各被験化合物投与によ
る関節炎の緩和効果を判定した。結果を表２に示す。
【００２６】
【表１】
【００２７】
【表２】
【００２８】グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン
及びコンドロイチン４−硫酸を単独で又は併用して投与
した第１乃至５群においては足蹠体積の増加率は対照群
の場合を下回り、化合物を併用して投与した第４及び５
群においては特に低い増加率であった。しかしながら、
表２における第１乃至５群の結果に見られるとおり、表
１に示す基準にしたがうと、いずれの投与による緩和効
果も弱いか又は無いレベル（符号「−」）と判定され
た。トレハロースを単独で投与した第６群の足蹠体積の
増加率は対照群との間に差は認められなかった。
【００２９】表２の第７及び８群の結果に見られるとお
り、グルコサミン又はＮ−アセチルグルコサミンとトレ
ハロースとの併用投与による関節炎の緩和効果は強いレ
ベル（符号「＋」）と判定された。一方、第９群の結果
に見られるとおり、コンドロイチン硫酸とトレハロース
の併用投与による該効果は、トレハロースを併用せずに
コンドロイチン硫酸を投与した第３乃至５群の場合と同
じく弱い又は無いレベル（符号「−」）に判定された。
以上の結果は、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミ
ン、コンドロイチン４−硫酸は本来的に関節炎に対する
緩和効果を示すところ、トレハロースが、グルコサミン
及びＮ−アセチルグルコサミンにおけるこの本来的な効
果を顕著に増強することを示している。
【００３０】表２の第１０及び１１群の結果に見られる
とおり、グルコサミン又はＮ−アセチルグルコサミン
と、コンドロイチン４−硫酸と、トレハロースとの併用
投与による関節炎の緩和効果は、第７及び８群の場合よ
りさらに強いレベル（符号「＋＋＋」）であった。本実
験例による以上の結果を総合すると、グルコサミン又は
Ｎ−アセチルグルコサミンによる関節炎の緩和効果に対
するトレハロースによる増強という現象は、コンドロイ
チン４−硫酸の併用によってさらに高まるといえる。
【００３１】また、本実験例における第７乃至１２群の
ラットに対する場合と同様の動物実験を、被験化合物の
投与スケジュールのみ変更して、別途行った。すなわ
ち、第１７日（足蹠体積の増加が認められた時点）から
第３１日の間に被験化合物を連日投与した。その結果、
上記と同様の傾向が認められた。また、本実験例におけ
る第７乃至１２群のラットに対する場合と同様の動物実
験を、投与経路を胃ゾンデによる経口投与とした点のみ
変更して、別途行った。その結果、上記と同様の傾向が
認められた。以上のことは、アミノ糖による関節炎の緩
和効果がトレハロースの併用により増強されるという現
象は、特定の投与時期、投与経路によらず認められるこ
とを示している。
【００３２】
【実験例２】〈グルコサミンとトレハロースを併用して
関節炎を緩和する際の有効なグルコサミンの投与量〉実
験例１において第７又は８群のラットに対する処置に準
じて、ＩＩ型コラーゲン関節炎誘発ラットに、トレハロ
ースを２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で連日投与す
る一方、グルコサミン又はＮ−アセチルグルコサミンの
投与量を順次減少させた量で投与して、実験例１と同様
の動物実験を行った。その結果、試みた最少の投与量で
ある、５ｍｇ／ｋｇ体重／日のグルコサミン又はＮ−ア
セチルグルコサミンの投与の場合にもなお、緩和効果は
強いレベル（符号「＋」）と判定された。１００ｍｇ／
ｋｇ体重／日の投与量でのグルコサミン又はＮ−アセチ
ルグルコサミンの単独の投与では、弱いか又は無いレベ
ルの緩和効果であった実験例１の結果（第１及び２群、
符号「−」）を考え併せると、この結果は、グルコサミ
ン及びＮ−アセチルグルコサミンによる関節炎の緩和効
果を発揮させる際に、トレハロースの併用によって、グ
ルコサミンもしくはＮ−アセチルグルコサミンの使用量
を大幅に低減できることを示している。
【００３３】
【実験例３】〈マンノサミン、Ｎ−アセチルマンノサミ
ン、ケラタン硫酸及び諸種の糖質の効果〉実験例１で用
いたグルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミンに代えて
マンノサミン、Ｎ−アセチルマンノサミンを用い、コン
ドロイチン４−硫酸に代えてケラタン硫酸を用いて、実
験例１と同様のラットによる動物実験を行ったところ、
実験例１と同様の傾向が認められた。この結果は、トレ
ハロースがアミノ糖による関節炎の緩和効果を増強する
作用を有し、このトレハロースによる作用がグリコサミ
ノグリカンの併用によってさらに高められることを示し
ている。一方、実験例１で用いたトレハロースに代えて
グルコース、マルトース、ソルビトール、マルチトール
又はネオトレハロースを用いて上記に準じて動物実験を
行ったところ、トレハロース以外の糖質に、トレハロー
スに見られたようなアミノ糖による関節炎の緩和作用を
増強する作用は認められなかった。この結果は、アミノ
糖の関節炎緩和作用の増強が糖質一般に認められる作用
ではなく、トレハロースにおいて特に際だって認められ
る作用であることを示している。
【００３４】
【実験例４】〈アミノ糖による関節炎の緩和効果を増強
するトレハロースの配合割合〉６週齢の雌性Ｌｅｗｉｓ
ラット２７匹を１群当り３匹の９群に分け、第１乃至８
群のラットに対しては、後記表３に示す各被験化合物の
用量となるように、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコ
サミン、含水結晶トレハロース（いずれも試薬級）をＰ
ＢＳに溶解した後に、単独で又は適宜組み合わせて、腹
腔内への注射により連日投与した。第９群のラットに
は、対照として、ＰＢＳを１日当り１ｍｌずつ同様の経
路で連日投与した。以下、この投与の開始日を第０日と
して時間経過を表示する。実験例１と同じスケジュール
・用量で全てのラットにＩＩ型コラーゲン関節炎を誘発
し、第２４日までの毎日、被験化合物の投与を続けた。
実験例１と同様に、第３日と第２４日に全てのラットの
左右の後肢の足蹠体積を測定し、各被験化合物投与によ
る関節炎の緩和効果を各群ごとに判定した。結果をまと
めて表３に示す。
【００３５】
【表３】
【００３６】表３に示すとおり、グルコサミン又はＮ−
アセチルグルコサミンに対するトレハロース量が乾燥重
量換算で１／４倍量以上であるとき（第１乃至３群、第
５乃至７群）に、強いレベルの関節炎の緩和効果が認め
られた。トレハロース量が１／１６倍量であるとき（第
４群及び第８群）には、後肢足蹠体積の増加率は対照群
に比べて低かったものの、緩和効果の判定としては弱い
か又は無いレベルに留まった。グルコサミン、Ｎ−アセ
チルグルコサミンに代えてマンノサミン、Ｎ−アセチル
マンノサミンを用いて同様の動物実験を行った場合にも
本実験例と同等の傾向が認められた。
【００３７】
【参考例】〈ラットに誘発した耳介浮腫に対するアミノ
糖、グリコサミノグリカン及びトレハロースの効果〉４
週齢の雄性ＩＣＲマウスの耳介の厚さを、ジー・エイチ
・クリスティー、『ジャーナル・オブ・イムノロジカル
・メソッズ』、第８巻、２５７乃至２６２頁（１９７５
年）に記載された方法にしたがって測定した後に、測定
個所の耳介の内側と外側それぞれに、常法により、０．
４μｇずつの１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール１
３−アセテート（以下、「ＴＰＡ」と略記する。）をア
セトンに溶解させた後に塗布した。ＴＰＡ塗布した３６
匹のマウスを１群当り３匹の１２群に分け、ＴＰＡ塗布
後１時間を経過した時点で、第１乃至１１群のマウスに
対しては、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、
コンドロイチン４−硫酸、トレハロース（いずれも試薬
級）を０．５％トラガント水溶液に溶解した後に、単独
で又は適宜組み合わせて、実験例１で表２に示した第１
乃至１１群に対する１日当りの各化合物の投与量で、溶
媒として０．５％（ｗ／ｖ）トラガント水溶液を用いて
経口投与した。第１２群のマウスには、対照として、
０．５％（ｗ／ｖ）トラガント水溶液０．２ｍｌを胃ゾ
ンデを用いて経口投与した。ＴＰＡ塗布後６時間を経過
した時点で、ＴＰＡ塗布前と同様にして耳介の厚さを測
定した。ＴＰＡ塗布前と、ＴＰＡ塗布後６時間の耳介の
厚さから耳介の腫脹率を求め、各群ごとに平均し、耳介
における浮腫強度の指標とした。
【００３８】対照群においては耳介の腫脹率は２００％
弱であり、ＴＰＡ塗布によって耳介浮腫が誘発できたこ
とが確認された。一方、グルコサミン、Ｎ−アセチルグ
ルコサミン、コンドロイチン４−硫酸、トレハロースを
適宜組み合わせて投与した群においては、実験例１にお
いて認められたような、トレハロースの併用によって、
グルコサミン又はＮ−アセチルグルコサミンによる浮腫
の緩和効果の増強は認められなかった。本参考例の結果
と実験例１乃至４の結果を考え併せると、実験例１乃至
４で認められたアミノ糖による関節炎の緩和効果のトレ
ハロースによる増強は、炎症性疾患に対して広く発揮さ
れるものではないといえる。したがってアミノ糖とトレ
ハロースとの併用による、実験例１乃至４で観察された
効果は、関節における障害もしくは疾患の回復をとおし
て、関節における浮腫が緩和された結果といえる。
【００３９】
【実施例１】〈抗関節障害剤〉４重量部の含水結晶トレ
ハロース（商品名『トレハ』、株式会社林原商事販売）
と１重量部のグルコサミン（商品名『ナチュラルグルコ
サミン』、焼津水産化学工業株式会社販売）とを十分に
混合して、粉末の抗関節障害剤を得た。
【００４０】本品は、抗関節障害作用を顕著に発揮する
上まろやかな甘味を呈するので、それ自体で、関節炎、
リウマチ糖の関節障害を予防、緩和するための健康食品
として有用である。本品を常法により打錠してタブレッ
ト状の健康食品とすることもできる。また、本品は、食
品、化粧品、医薬品に抗関節障害作用を付与又は強化す
るための添加剤として利用できる。
【００４１】
【実施例２】〈抗関節障害剤〉３．５重量部の含水結晶
トレハロース（商品名『トレハ』、株式会社林原商事販
売）、１重量部のグルコサミン（商品名『ナチュラルグ
ルコサミン』、焼津水産化学工業株式会社販売）及び
０．５重量部のコンドロイチン４−硫酸（商品名『ムコ
テイン−ＤＫ』、焼津水産化学工業株式会社販売）とを
十分に混合して、粉末の抗関節障害剤を得た。
【００４２】本品は、抗関節障害作用を顕著に発揮する
上、まろやかな甘味を呈するので、それ自体で、関節
炎、リウマチ糖の関節障害を予防、緩和するための健康
食品として有用である。本品を常法により打錠してタブ
レット状の健康食品とすることもできる。また、本品
は、食品、化粧品、医薬品に抗関節障害作用を付与又は
強化するための添加剤として利用できる。
【００４３】
【実施例３】〈抗関節障害剤〉４重量部の含水結晶トレ
ハロース（商品名『トレハ』、株式会社林原商事販
売）、１重量部のＮ−アセチルグルコサミン（商品名
『マリンスウィート』、焼津水産化学工業株式会社販
売）、０．５重量部のコンドロイチン４−硫酸（商品名
『ムコテイン−ＤＫ』、焼津水産化学工業株式会社販
売）及び０．１重量部の２−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノ
シルＬ−アスコルビン酸（商品名『ＡＡ−２Ｇ』、株式
会社林原商事販売）とを十分に混合して、粉末の抗関節
障害剤を得た。
【００４４】本品は、抗関節障害作用を顕著に発揮する
上まろやかな甘味を呈するので、それ自体で、関節炎、
リウマチ糖の関節障害を予防、緩和するための健康食品
として有用である。本品を常法により打錠してタブレッ
ト状の健康食品とすることもできる。また、本品は、食
品、化粧品、医薬品に抗関節障害作用を付与又は強化す
るための添加剤として利用できる。
【００４５】
【実施例４】〈抗関節障害剤〉微粉状の含水ケイ酸アル
ミニウム５５０重量部、ほう酸５０重量部、濃グリセリ
ン４００重量部、カンフル４重量部、ハッカ油０．５重
量部、無水結晶マルチトール（商品名『粉末マビッ
ト』、株式会社林原商事販売）１０重量部、及び実施例
１による抗関節障害剤６０重量部を耐熱容器に入れ、湯
浴中で十分に混合し、ゲル状の抗関節障害剤を得た。
【００４６】本品は、通常の温湿布に準じて皮膚に貼付
して利用することができるので、関節障害を予防、緩和
もしくは治療するためのパップ剤などとして、医薬品分
野をはじめとする諸種の分野で有利に利用できる。
【００４７】
【実施例５】〈清涼飲料〉実施例２による抗関節障害剤
１２０ｇ、異性化糖６０ｇ、クエン酸０．５ｇ及びＬ−
アスコルビン酸０．５ｇに水を加えて全量を１ｋｇとし
て、抗関節障害剤を含んでなる清涼飲料を調製した。本
品は、まろやかな甘味と適度の酸味による、さわやかな
風味を呈する嗜好性に優れた製品である。
【００４８】本品には抗関節障害作用が付与されている
ので、本品は、関節障害を予防、緩和するための健康食
品ないしは健康補助食品として有用である。
【００４９】
【実施例６】〈チューインガム〉実施例３の方法で調製
した、１重量部のＮ−アセチルグルコサミン（商品名
『マリンスウィート』、焼津水産化学工業株式会社販
売）、１重量部の含水結晶トレハロース（商品名『トレ
ハ』、株式会社林原商事販売）、マルチトール及びシュ
ガーエステルを配合した打錠前の混合物の２重量部に、
グルコース６重量部及び、柔らかくなる程度に加熱溶融
したガムベース２重量部を加えて混合し、さらに適量の
ハッカ香料を混合した後、常法にしたがってロールによ
り練り合わせ、成形することによって、チューインガム
を製造した。
【００５０】本品は、まろやかな甘味とさわやかな風味
を呈するテクスチャーに優れた製品である。本品には抗
関節障害作用が付与されているので、本品は、関節障害
を予防、緩和するための健康食品ないしは健康補助食品
として有用である。
【００５１】
【実施例７】〈入浴剤〉乾燥硫酸ナトリウム６０重量
部、炭酸水素ナトリウム３０重量部、トレハロース５重
量部、Ｎ−アセチルグルコサミン２重量部、コンドロイ
チン４−硫酸１重量部、シトラス系調合香料１重量部、
及び青色２号０．５重量部を均一に混合して、入浴剤を
得た。
【００５２】本品は、浴湯１００ｌあたり約２０ｇの割
合で添加し、溶解させ、入浴して利用する。本品には抗
関節障害作用が付与されているので、本品の利用によ
り、関節の痛みや肩こりが穏やかに緩和される。
【００５３】
【発明の効果】以上説明したとおり、本発明は、アミノ
糖による抗関節障害作用をトレハロースが顕著に増強す
るという本発明者等による全く独自の知見に基づくもの
である。本発明の抗関節障害剤は、関節障害を根本的に
回復する作用を、アミノ糖単独の場合に比べて高いレベ
ルで発揮し、かつ、有効成分がいずれも天然物として確
認されている物質であることから、日常的に手軽に利用
でき、斯かる利用によって関節炎、リウマチ、関節症な
どの関節障害に対する予防、緩和、治療効果を得ること
ができる。また、本発明の抗関節障害剤は、呈味が良好
であり、かつ、皮膚に対する刺激性にも問題がないこと
から、食品、化粧品、さらには、医薬品などに配合する
素材としても有利に利用できる。
【００５４】本発明は、斯くも顕著な作用効果を奏する
発明であり、斯界に貢献すること誠に多大な意義のある
発明である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/7008 Ａ６１Ｋ 31/7008 31/726 31/726 31/727 31/727 31/728 31/728 31/737 31/737 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 29/02 29/02 43/00 １２１ 43/00 １２１ // Ａ２３Ｇ 3/30 Ａ２３Ｇ 3/30 Ａ２３Ｌ 2/52 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ Ｆターム(参考） 4B014 GB13 GK06 GL08 GL10 4B017 LC03 LK06 LK12 LK13 4B018 LB01 LB08 ME14 4C083 AB312 AB352 AC852 AD201 AD202 AD211 AD212 AD311 AD331 AD341 AD342 CC25 DD16 DD17 EE41 4C086 EA01 EA02 EA26 EA27 MA02 MA03 MA04 NA05 ZA96 ZB15 ZC75

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 アミノ糖とトレハロースとを有効成分と
    して含んでなる抗関節障害剤。
  2. 【請求項２】 アミノ糖として、グルコサミン、マンノ
    サミン及びこれらのアミノ糖の誘導体から選ばれる１種
    又は２種以上を含んでなる請求項１に記載の抗関節障害
    剤。
  3. 【請求項３】 誘導体が、アシル化誘導体、硫酸化誘導
    体及びグリコリル化誘導体から選ばれる１種又は２種以
    上である請求項２に記載の抗関節障害剤。
  4. 【請求項４】 アミノ糖としてグルコサミン及び／又は
    Ｎ−アセチルグルコサミンを含んでなる請求項１、２又
    は３に記載の抗関節障害剤。
  5. 【請求項５】 アミノ糖に対するトレハロースの重量比
    が乾燥重量換算で１／４以上である請求項１乃至４のい
    ずれかに記載の抗関節障害剤。
  6. 【請求項６】 アミノ糖に対するトレハロースの重量比
    が乾燥重量換算で１以上である請求項１乃至４のいずれ
    かに記載の抗関節障害剤。
  7. 【請求項７】 グリコサミノグリカンをさらに含んでな
    る請求項１乃至６のいずれかに記載の抗関節障害剤。
  8. 【請求項８】 グリコサミノグリカンがコンドロイチン
    硫酸、コンドロイチン、デルマタン硫酸、ヘパリン、ヘ
    パラン硫酸、ケラタン硫酸及びヒアルロン酸から選ばれ
    る１種又は２種以上である請求項７に記載の抗関節障害
    剤。
  9. 【請求項９】 関節炎又はリウマチに対する予防剤又は
    緩和剤としての請求項１乃至８のいずれかに記載の抗関
    節障害剤。
  10. 【請求項１０】 経口摂取して利用する抗関節障害剤で
    あって、アミノ糖の１日あたりの摂取量が、乾燥重量換
    算で、ヒト体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ以上１５ｍｇ未
    満となるようにアミノ糖が配合されてなる請求項１乃至
    ９のいずれかに記載の抗関節障害剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１乃至８のいずれかに記載の抗
    関節障害剤を含んでなる食品、化粧品又は医薬品として
    の組成物。
  12. 【請求項１２】 アミノ糖とともにトレハロースを含有
    せしめてなる食品、化粧品又は医薬品としての組成物。
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