KR20030005193A - 항관절 장해제 - Google Patents

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Abstract

아미노당 및 글리코사미노글리칸에 의한 관절장해의 회복 작용을 상회하는 레벨로 효과를 발휘하는 조성물을 제공하는 것을 과제로 하며, 아미노당과 트레할로오스를 유효성분으로서 함유해서 되는 항관절 장해제를 제공함으로써 상기 과제를 해결한다.

Description

항관절 장해제{DRUGS AGAINST ARTICULAR FAILURE}
인간을 포함하는 포유류의 관절은, 운동에 의해 항상 기계적 자격(刺激)을 받고 있으므로, 용이하게 염증이나 물리적 파괴에 부딪치는 위험에 노출되어 있다. 이러한 관절에 있어서의 장해(이하, 단지 「관절장해」라고 한다.)를 야기하는 요인에는 감염, 외상, 알레르기, 대사 이상, 비만, 혈류(血流)장해 등이 있다. 관절장해의 발증율이 나이를 먹음과 함께 상승하는 경향도 지적되고 있어, 고령화가 진행하는 현대에 있어서는 관절장해는 하나의 사회 문제가 되고 있다.
관절장해는 일반적으로 염증을 수반하므로, 현재 많은 경우, 관절장해에 대하여는 항염증제에 의한 치료가 이루어지고 있다. 그러나, 이 현행의 요법은 관절장해에 따르는 동통(疼痛)이나 종창(腫脹)이라고 하는 일부의 증상을 일시적으로 억제할 뿐이며, 이와 같은 장해의 근본적인 치유는 오로지 생체 자신의 회복 작용에 의하는 것 이외에는 없다.
이에 대하여, 일본국 특허 제2971579호 게재 공보에는, 결합 조직의 손상이나 관절염의 치료 혹은 이들의 치료 상태의 유지에 유효한 양의 아미노당 또는 그염과, 글리코사미노글리칸 또는 그 염을 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 이 조성물은 장해를 받은 결합 조직의, 생체에 의한 회복 작용을 촉진한다고 하는, 아미노당과 글리코사미노글리칸이 가지는 기능을 이용하는 것이며, 항염증제를 이용하는 현행의 요법의 문제점을 해결하기 위한 하나의 제안이라고 할 수 있다. 그러나, 사회 문제가 되고 있는 관절장해를 해결하기 위해서, 아미노당이나 글리코사미노글리칸의 상기한 기능을 이용하면서, 더욱 우수한 효과를 발휘하는 항관절 장해제의 확립이 요망되고 있다. 또한, 아미노당이나 글리코사미노글리칸은, 이것을 경구섭취할 경우, 그것을 섭취함에 따라서는 정미(呈味)·풍미의 점에서 기이한 인상을 받을 경우가 있으므로, 아미노당 또는 글리코사미노글리칸을 배합하는 한편, 정미·풍미가 개선된 항관절 장해제를 요구하는 목소리도 높아지고 있다.
본 발명은 신규의 항(抗)관절 장해제, 상세하게는, 아미노당과 트레할로오스를 유효성분으로서 함유해서 되는 항관절 장해제에 관한 것이다.
[발명의 개시]
이와 같은 상황을 감안하여, 본 발명의 과제는, 아미노당 및 글리코사미노글리칸에 의한 관절장해의 회복 작용을 상회하는 레벨로 그 효과를 발휘하고, 경구섭취할 때의 정미·풍미가 양호한 항관절 장해제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 식품, 화장품, 의약품 등에 있어서의 소재로서 유용하고도 다채로운 기능이 최근 속속 보고되어 있는 당질에 착안하여, 아미노당이나 글리코사미노글리칸에 의한 관절장해의 회복 촉진 작용을 증강하는가 아닌가에 대해서 실험 동물에 의한 모델계를 이용해서 널리 검토하였다. 그 결과, 글루코오스를 구성당으로 하는 비환원성 2당인 트레할로오스에는 아미노당에 의한 그 작용을 현저하게 증강하는 능력이 있는 것이 밝혀졌다. 그리고, 관절장해의 회복을 목적으로 하여 아미노당을 섭취할 때, 트레할로오스를 조합하여 섭취함으로써 아미노당의 사용량을 저감할 수 있고, 더욱이, 양자를 조성물의 상태로 경구섭취 할 경우에는 양호한 정미·풍미를 얻을 수 있는 것도 확인되었다. 본 발명은, 본 발명자들에 의한 상기한 독자적인 발견에 근거해서 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 아미노당과 트레할로오스를 유효성분으로서 함유해서 되는 항관절 장해제를 제공함으로써 상기의 과제를 해결하는 것이다.
본 발명은, 아미노당과 트레할로오스를 유효성분으로서 함유해서 되는 항관절 장해제에 관한 것이다. 본 발명의 항관절 장해제는 인간을 포함하는 포유류의 생체의 관절에 있어서의 장해 혹은 질환을 예방하거나, 이와 같은 장해 혹은 증상을 개선, 완화하거나, 더욱이는 치유하는 작용(이하, 간단히 「항관절 장해 작용」이라고 할 경우가 있다.)을 가진다. 본 발명의 항관절 장해제는, 이러한 항관절 장해 작용을, 본 발명에서 이용하는 아미노당의 단독 사용시에 비해서 현저하게 증강된 레벨로 발휘하는 것을 특징으로 한다. 이 특징은, 예를 들면, 아래의 실험예에서 상세히 설명하는 바와 같은 동물실험에 의해 확인할 수 있다.
본 발명에서 말하는 아미노당이라 함은, 당의 히드록실기가 아미노기로써 치환된 구조를 가지는 화합물 및 그 유도체와 이들의 염을 의미한다. 본 발명에서 이용하는 아미노당은, 트레할로오스(아래에서 설명함)와 조합해서 되는 조성물로서의 상태에서, 인간을 포함하는 포유류에 적용했을 때에 본 발명의 과제를 해결하는 효과를 발휘하는 한, 화학구조, 순도, 성상이나 조제 방법은 특정한 것에 한정되지않는다. 본 발명을 실시함에 있어서 비교적 바람직한 아미노당은, 천연에 유리(遊離)의 상태로, 또는 다당, 당단백질, 당지질 등의 구성 단위로서 존재하는 것이며, 구체적으로는, 예를 들면, 글루코사민, 만노사민, 노이라민산, 갈락토사민 및 이들 아미노당의 유도체를 들 수 있다. 천연에서의 존재가 확인되어 있는 이와 같은 유도체의 예로서는, N-아세틸화 유도체 등의 아실화 유도체, N-황산화 유도체나 0-황산화 유도체 등의 황산화 유도체, N-글리코릴화 유도체 등의 글리코릴화 유도체 등을 들 수 있다. 이들 아미노당 중에서, 글루코사민, N-아세틸 글루코사민, 만노사민, N-아세틸만노사민은 본래적으로 항관절 장해 작용이 비교적 높으므로, 본 발명의 실시에 특히 유용하다. 본 발명에서 이용하는 아미노당은, 이상과 같은 아미노당을 구성 단위로서 함유하는 다당이나 당단백질 등을, 예를 들면, 포유류, 어류, 연체동물, 절족(絶足)동물, 균류 등으로부터 통상적인 방법에 의해 채취하고, 산성조건 하에서 또는 적당한 효소의 작용에 의해 가수분해 한 후에, 크로마토그래피 등의 당류의 분리 정제를 위한 관용의 방법을 사용해서 조제할 수 있다. 또한, 예를 들면, 식품이나 화장품용 등으로서 시판되고 있는 조제품[예를 들면, 시판의 글루코사민인 상품명『나츄랄 글루코사민』이나 시판의 N-아세틸글루코사민인 상품명 『마린 스위트』(모두 일본국의 燒津水産화학공업 주식회사 판매) 등]을 이용하는 것도 마음대로이다.
본 발명에서 말하는 트레할로오스라 함은, 2분자의 글루코오스가 환원성기 끼리 α, α결합해서 된 2당을 의미한다. 본 발명에서 이용하는 트레할로오스는 아미노당과 조합해서 되는 조성물로서의 형태로서 아래에 설명하는 바와 같은 방법으로 인간에게 적용했을 때에 본 발명의 과제를 해결하는 효과를 발휘하는 한, 순도, 성상이나 조제 방법은 특정한 것에 한정되지 않는다.
트레할로오스는 여러가지 방법으로 조제할 수 있다. 경제성을 문제로 하는 것이면, 예를 들면, 일본국의 특개 평7-143876호 공보, 특개 평7-213283호 공보, 특개 평7-322883호 공보, 특개 평7-298880호 공보, 특개 평8-66187호 공보, 특개 평8-66188호 공보, 특개 평8-336388호 공보 및 특개 평8-84586호 공보에 개시된 비환원성 당질생성 효소 및 트레할로오스 유리 효소를 전분부분 가수 분해물에 작용시키는 방법이 바람직하다. 이 방법에 의할 때에는, 염가의 재료인 전분으로부터 트레할로오스를 양호한 수득량으로 얻을 수 있다. 즉, 이와 같은 방법에 의해 조제된 시판품으로서는, 예를 들면, 함수결정 트레할로오스(상품명『Treha』, 일본국의 주식회사 林原상사 판매), 트레할로오스 함유 시럽(상품명『Trehastar』, 일본국의 주식회사 林原상사 판매) 등이 있다. 또한, 트레할로오스는, 말토오스에, 예를 들면, 일본국의 특개 평7-170977호 공보, 특개 평8-263호 공보, 특개 평8-149980호 공보 중의 어느 하나에 기재된 말토오스·트레할로오스 변환효소를 작용시키거나, 혹은 공지의 말토오스·포스포릴라아제 및 트레할로오스·포스포릴라아제를 조합하여 작용시킴에 의해서도 얻을 수 있다. 또한, 위에 나온 바와 같은 트레할로오스의 함수결정을, 예를 들면, 70℃ 내지 160℃의 범위의 온도에서 상압건조 또는 감압건조, 보다 바람직하게는, 80℃ 내지 100℃의 범위의 온도에서 감압건조하거나, 혹은 수분 10％ 미만의 고농도 트레할로오스 고함유 용액을 조정관(助晶罐)에 넣고, 종정(種晶) 공존 하에서 50 내지 160℃, 바람직하게는 80 내지 140℃의 범위에서 교반하면서 무수결정 트레할로오스를 함유하는 매스키트를 제조하고, 이것을 비교적 고온의 건조한 조건 하에서, 예를 들면, 블록 분쇄, 유동 조립(造粒), 분무건조 등의 방법으로 결정석출, 분말화함으로써 트레할로오스의 무수물을 조제할 수도 있다. 이상과 같이 해서 얻게되는 트레할로오스는 모두 본 발명에 유리하게 이용할 수 있다.
본 발명의 항관절 장해제에 있어서의 아미노당과 트레할로오스의 배합 비율은, 이들 성분을 배합해서 이용할 때에 본 발명의 과제를 해결하는 효과를 발휘하는 것인 한 특히 제한은 없다. 예를 들면, 트레할로오스의 첨가에 의해 아미노당에 의한 항관절 장해 작용을 보다 현저하게 증강한다고 하는 관점에서는, 아미노당에 대하여 트레할로오스를 건조중량 환산으로 1/4배량 이상으로 하는 것이 적당하다. 또한, 본 발명을 통해서, 건조중량이라 함은, 시료중에 유리수(遊離水) 및 결합수로서 함유되는 물분자를 증발시킨 상태에서의 그 시료의 중량을 의미한다. 또한, 아미노당의 중에는, 이것을 경구섭취하면 인간에 따라서는, 풍미·정미의 점에서 기이한 인상을 주거나, 더욱이 싫은 맛을 주는 것이 있다. 아미노당이 나타낼 경우가 있는 기이한 풍미·정미 및 싫은 맛은 트레할로오스의 배합에 의해 개선되므로, 이 항관절 장해제의 경구섭취에 의한 이용이 상정될 경우에는 트레할로오스의 배합 비율은 높을수록 바람직하다. 양호한 풍미·정미를 달성함과 동시에, 비교적 적은 섭취량으로 현저한 항관절 장해 작용을 얻기 위해서는, 아미노당에 대하여 트레할로오스를 건조중량 환산으로, 통상, 50배량 이하, 바람직하게는, 20배량 이하의 범위가 바람직하다. 그런데, 아미노당은 일반적으로 개인이 일상적으로 이용하는 당질 등의 식품소재와 비교하면 비교적 고가라고 하는 난점이 있다. 본 발명의 항관절 장해제에 있어서는, 아미노당 본래의 항관절 장해 작용이 증강되어 있으므로, 소기의 효과를 얻음에 있어서의 아미노당의 사용량은 아미노당을 단독으로 이용할 경우보다 저감할 수 있으므로 트레할로오스를 배합하지 않고 아미노당을 배합하는 관절장해에 대한 조성물에 비하여 본 발명의 항관절 장해제는 소기의 작용을 나타내면서, 보다 염가로 제공할 수 있다고 하는 이점이 있다.
이상과 같은 본 발명의 항관절 장해제에 글리코사미노글리칸을 더욱 배합하면, 대상으로 하는 질환이나 증상에 따라서는 항관절 장해 작용이 더욱 현저하게 발휘될 경우가 있다. 본 발명에서 말하는 글리코사미노글리칸이라 함은, 아미노당을 구성 단위의 하나로서 함유하는, 산성을 나타내는 당중합체 및 그 염을 의미하는 것이며, 아미노당 이외의 구성 단위의 화학구조, 분자량이나 순도는 묻지 않는다. 본 발명을 실시함에 있어서 비교적 바람직한 글리코사미노글리칸은, 천연에 존재가 확인되어 있는 것 혹은 그 부분 가수 분해물인데, 구체적으로는, 예를 들면, 콘드로이틴 4-황산을 비롯한 콘드로이틴 황산, 콘드로이틴, 케라탄 황산, 히알루론산, 데르마탄 황산, 헤파린, 헤파란 황산 등을 들 수 있다. 본 발명에서 이용하는 이상과 같은 글리코사미노글리칸은, 예를 들면, 포유류, 어류, 연체동물, 절족동물, 균류 등으로부터, 통상적인 산성 다당(多糖)의 정제 방법에 의해 조제할 수 있다. 또한, 식품이나 화장품용 등으로서 시판되고 있는 조제품(예를 들면, 식품급 콘드로이틴 황산인, 일본국의 燒津水産화학공업 주식회사 판매의 상품명『무코테인-DK』등)을 이용하는 것도 마음대로이다.
아미노당에 있어서의 아미노기가 수식(修飾)되지 않고 있을 경우, 이 아미노기는 다른 기에 비해서 반응성이 풍부하므로, 이러한 아미노당은 착색 등의 변질되기 쉽다고 하는 특징이 있다. 따라서, 이 항관절 장해제에는, 이용하는 아미노당에 따라서는 보존 안정성이 나빠진다고 하는 문제가 생길 경우가 있다. 이러한 문제는, 산성물질에 의해 형성시킨 이 아미노당의 염을 이용함으로써 회피할 수 있다. 또한, 이 항관절 장해제가 액상일 경우에는, 여기에 산성물질을 배합함에 의해서도 회피할 수 있다. 본 발명에서 이용하는 산성물질은, 식품, 화장품, 의약품 등의 이 항관절 장해제의 이용 분야에서 보통 이용되는, 생리학적으로 허용되는 물질이면 좋은데, 구체적으로는, 염산, 황산, 탄산, 인산 등의 무기산, 아세트산, 아디프산, 시트르산, 글루콘산, 타르타르산(주석산), 락트산(젖산), 푸마르산, 말산, L-아스코르브산, 글리코실 L-아스코르브산 등의 유기산을 들 수 있다. 이들 산성물질 중에서, 글리코실 L-아스코르브산인 2-0-α-D-글리코피라노실 L-아스코르브산(식품 또는 화장품급의 시판품으로서는, 일본국의 주식회사 林原상사 판매, 상품명『AA-2G』) 및 글리코실 L-아스코르브산의 아실화 유도체 등은 아스코르브산에 비해서 안정성을 높일 수 있고, 또한, 생체내에서 비타민 C로서의 기능을 발휘하므로, 이것을 배합함으로써 이 항관절 장해제의 안정화뿐만 아니라, 비타민 C로서의 기능의 부여가 달성되므로 본 발명의 실시에 특히 유용하다.
본 발명의 항관절 장해제에는, 더욱이 필요에 따라서, 유화제, 부형제, pH 조절제, 감미료, 향료, 향신료, 색소, 비타민, 아미노산 등의 위에서 설명한 이외의 성분을 더욱 함유시키는 것도 유리하게 실시할 수 있다. 이 항관절 장해제에 배합하는 이들 성분은, 소기의 항관절 장해 작용을 방해하지 않는 한 특히 제한은 없고, 예를 들면, 이 항관절 장해제의 이용 분야, 상세하게는, 식품, 화장품, 의약품 등의 분야에 있어서 첨가제로서 사용되는 각각의 성분은 본 발명에 있어서도 유리하게 이용할 수 있다.
이상과 같은 성분을 함유하는 본 발명의 항관절 장해제의 제형(劑型)에는 특히 제한은 없고, 고체, 반고체, 액체 혹은 그것들의 혼성체 중의 어느 한가지, 예를 들면, 분말, 과립, 타블렛, 겔, 페이스트, 유액(乳液), 용액 등으로부터 선택되는 소망의 형태로 제공할 수 있다. 이상과 같은 본 발명의 항관절 장해제에 있어서의 바람직한 아미노당 함량은, 건조중량 환산으로, 통상, 0.01％ 내지 80％, 바람직하게는 0.05％ 내지 60％, 더욱 바람직하게는 0.1％ 내지 40％의 범위이다.
본 발명의 항관절 장해제가 항관절 장해 작용을 발휘하는 증상 혹은 질환으로서는, 예를 들면, 감염, 외상, 알레르기, 대사 이상 등에서 기인하는 관절염, 만성 관절 류머티즘 및 전신성 에리테마토오데스를 비롯한 류머티즘, 통풍에 따르는 관절장해, 변형성 관절증 등의 관절증, 관절내장, 관절수종, 어깨가 뻐근함, 요통 등을 들 수 있다. 이 항관절 장해제는, 그 이용 방법이나 질환의 종류에 따라 정도가 다른 경우는 있지만, 이상과 같은 관절장해에 의한 관절부의 종창(種脹), 동통, 염증이나 관절부의 파괴 등에 대하여, 생체에 심각한 악영향을 부여함이 없이, 소기의 예방·완화 효과나, 더욱이는 치료 효과도 발휘할 수 있다. 이 항관절 장해제는 그 관절장해의 발증 전에 예방의 목적으로 이용하거나, 그 발증 후에 증상을 개선, 완화, 더욱이는 치료할 목적으로 이용할 수 있다. 이용 방법(섭취 경로)은 대상으로 하는 증상에 따르고, 경구섭취, 경피섭취나, 생리학적으로 허용되는 그 이외의 방법으로부터 적당히 선택할 수 있다. 본 발명의 항관절 장해제의 유효한 섭취량은, 이 항관절 장해제의 조성, 섭취 경로, 대상질환의 증상 등에도 따르지만, 경구섭취의 경우, 아미노당의 건조 중량으로서, 체중 1kg 당, 1일당, 통상, 100mg 이하, 바람직한 경우에는 15mg 이하, 더욱 바람직한 경우에는 10mg 이하, 더욱 특히 바람직한 경우에는 5mg 이하이다. 섭취량의 하한에는 특히 제한은 없고, 섭취 경로에 따라서 소기의 효과가 달성되는 범위이면 좋은데, 예를 들면, 경구섭취의 경우, 아미노당의 건조중량으로서, 체중 1kg 당, 1일당, 통상, 0.01mg 이상, 바람직하게는 0.1mg 이상이다. 그리고, 이러한 범위로부터 적당히 선택되는 아미노당의 섭취량에 상당하는 이 항관절 장해제를, 1일당 1회 또는 2회 내지 5회 정도로 나누어, 증상에 따라서 연일 또는 적당한 간격을 두고 섭취하면 좋다.
이상과 같은 본 발명의 항관절 장해제는 그 자체로서 관절장해를 예방, 완화, 치료하기 위한 건강식품, 병원식, 음료, 피부 외용제 등으로서 유리하게 이용할 수 있다. 또한, 이 항관절 장해제는 관절장해에 대한 치료약 ·예방약의 약효를 보강하기 위한 보조제로서도 유용하다. 더욱이 또한, 이 항관절 장해제는 보통 일반의 식품, 건강식품, 화장품 등에 항관절 장해 작용을 부여하기 위한 배합 소재로서도 이용할 수 있다. 이 항관절 장해제를 배합해서 이용할 수 있는 식품으로서는, 예를 들면, 아이스크림, 아이스 캔디, 샤베트 등의 빙과, 얼음꿀물 등의 시럽, 버터 크림, 카스터드 크림, 플라워 페이스트, 땅콩 페이스트, 후루츠 페이스트 등의 스프레드 및 페이스트, 초콜렛, 젤리, 캔디, 구미 젤리, 캬라멜, 츄잉 검, 푸린,슈크림, 스펀지 케이크 등의 양과자, 잼, 마마레이드, 시럽 절임, 당과 등의 가공 과실 내지는 가공 야채, 만두, 우이로, 팥소, 양갱, 물양갱, 카스테라, 눈깔사탕 등의 일본식 과자, 간장, 분말간장, 된장, 분말된장, 마요네즈, 드레싱, 식초, 초간장, 테이블 슈거, 커피 슈거 등의 조미료 등을 들 수 있다. 이 항관절 장해제를 배합해서 이용할 수 있는 음료로서는, 예를 들면, 합성술, 양조술, 과실술, 양주 등의 주류, 쥬스, 미네랄 음료, 탄산 음료, 락트산 음료, 유산균 음료, 스포츠 드링크, 드링크제, 차, 홍차, 우롱차, 커피, 코코아 등의 청량음료 등을 들 수 있다. 이 항관절 장해제를 배합해서 이용할 수 있는 화장품으로서는, 예를 들면, 로션, 용액, 유액, 파우더, 크림, 페이스트, 입욕제, 팩제 등을 들 수 있다. 이 항관절 장해제를 배합해서 이용할 수 있는 의약품으로서는, 예를 들면, 가루약, 물약, 시럽제, 정제, 캡슐제, 연고, 팝제, 스프레이제 등을 들 수 있다. 이상과 같은 이 항관절 장해제 혹은 그 유효성분을 첨가하게 해서 된 식품, 화장품, 의약품 등의 조성물에 있어서의 바람직한 아미노당 함량은, 건조중량 환산으로, 통상, 0.00001％ 내지 20％, 바람직하게는 0.0001％ 내지 10％, 보다 바람직하게는 0.001％ 내지 2％의 범위이다.
이하, 실험예 및 실시예에 따라서 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
실험예: 래트에 유발한 관절염에 대한 아미노당 또는 글리코사미노글리칸의 완화 효과와 그 완화 효과에 미치는 트레할로오스의 영향
실험예 1: 글루코사민, N-아세틸글루코사민, 콘드로이틴 4-황산 및 트레할로오스의 효과
6 주령(週齡)의 암컷 Lewis 래트 36마리를 1군 당 3마리씩 12군으로 나누고, 제1군 내지 제11군의 래트에 대하여는, 아래의 표 2에 나온 1일당의 투여량이 되도록 글루코사민, N-아세틸글루코사민, 콘드로이틴 4-황산, 함수결정 트레할로오스(모두 시약급의 것을 사용하였음. 이하, 이들 화합물을「피험(被驗) 화합물」이라 함.)를 인산 식염 완충액(이하,「PBS」라고 함.)에 용해한 후에, 단독으로 또는 적당히 조합하여 복강 속으로의 주사에 의해 연일 투여하였다. 제12군의 래트에는, 대조로서 PBS를 1일당 1ml씩을 같은 경로로 연일 투여하였다. 이하, 이 투여의 개시일을 제0일로 하여 시간경과를 표시한다. 케이·테라토 등,『바이오메디컬·리서치』, 제3권, 495 내지 505 페이지(1982년)에 기재된 II형 콜라겐 관절염 유발법에 준하여, 제3일에 모든 래트에 대해 소 유래의 II형 콜라겐(시약급)을 800㎍/마리의 용량으로 불완전 프로인트 아쥬반트와 함께 등쪽 부분 피하에 투여하고, 더욱이 제10일에, 제3일의 경우의 약 0.1배량의 용량으로 콜라겐과 아쥬반트를 투여하였다. 제24일까지 매일, 피험 화합물의 투여를 계속하였다.
상기 동물실험의 기간 동안, 제3일의 콜라겐 투여의 직전과 제24일의 피험 화합물 투여 후의 각 시점에서, 모든 래트의 좌우 뒷다리의 발바닥의 체적을, D. T. 우올쯔 등,『저널 오브 엑스페리멘탈 데라피』, 제152권, 116 내지 121 페이지(1971년)에 기재된 방법에 따라서 측정하였다. 각 래트 개체에 대해서, 측정치의 좌우 뒷다리의 합계치를 아래의 식 1에 나온 수식에 대입하여 발바닥 체적의 증가율(％)을 구하였다.
[수식 1]
본 실험에 있어서, 대조군의 래트에 있어서는 발바닥 체적의 현저한 증가(개체에 따라서는 120％ 이상)가 나타나서 관절염의 유발에 따르는 부종의 발생이 확인되었다. 한편, 상기에서는 나타나 있지 않지만, 상기와 같은 방법에 의한 관절염 유발 래트에 항염증제인 인도메타신을 피험 화합물의 경우와 같은 스케줄 ·경로로 3mg/kg 체중의 용량으로 투여했을 경우에는, 발바닥 체적의 증가는 극히 약간(개체에 따라서는 20％ 이하)이었다. 이상으로부터, 본 실험예의 방법이 관절염의 치료, 예방 또는 완화를 위한 화합물 혹은 조성물을 평가하는 계로서 목적대로 기능하는 것이 확인되었다.
이어서, 위에서 구한 발바닥 체적의 증가율을 각 군마다 평균하고, 대조군의 평균치를 100으로 했을 때의 각 시험군(제1군 내지 제11군)의 평균치의 상대치에 의해, 아래의 표 1에 나온 기준에 따라 각 피험 화합물 투여에 의한 관절염의 완화 효과를 판정하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
[표 1]
발바닥 체적 증가율의 관절염의 완화 부호대조군에 대한 상대치 효과의 판정
67 이상 약함 혹은 없음 -33 이상 67 미만 강함 +33 미만 특히 강함 ++
[표 2]
군 피험 화합물의 투여량*(mg/kg체중/일) 관절염의 완화효과(부호)
GlcN GlcNAc Ch4S 트레할로스
1 100 - - - -
2 - 100 - - -
3 - - 50 - -
4 100 - 50 - -
5 - 100 50 - -
6 - - - 200 -
7 100 - - 200 +
8 - 100 - 200 +
9 - - 50 200 -
10 100 - 50 200 ++
11 - 100 50 200 ++
12** - - - - 대조
* : GlcN은 글루코사민을, GlcNAc는 N-아세틸글루코사민을, Ch4S는 콘드로이틴 4-황산을 각각 의미함. 투여량(mg)은 모두가 건조중량으로 나타나 있음.
** : 대조로서 PBS를 1일 1필당 1 ml씩 투여하였음.
글루코사민, N-아세틸글루코사민 및 콘드로이틴 4-황산을 단독으로 또는 병용해서 투여한 제1군 내지 제5군에 있어서는 발바닥 체적의 증가율은 대조군의 경우를 밑돌고, 화합물을 병용해서 투여한 제4군 및 제5군에 있어서는 특히 낮은 증가율이었다. 그러나, 표 2에 있어서의 제1군 내지 제5군의 결과에 나온 바와 같이 표 1에 나온 기준에 따르면, 어느 쪽의 투여에 의한 완화 효과도 약하거나 없는 레벨(부호「-」)로 판정되었다. 트레할로오스를 단독으로 투여한 제6군의 발바닥 체적의 증가율은 대조군과의 사이에 차이는 나타나지 않았다.
표 2의 제7군 및 제8군의 결과에 나온 바와 같이 글루코사민 또는 N-아세틸글루코사민과 트레할로오스의 병용투여에 의한 관절염의 완화 효과는 강한 레벨(부호「+」)로 판정되었다. 한편, 제9군의 결과에 나온 바와 같이 콘드로이틴 황산과 트레할로오스의 병용투여에 의한 그 효과는, 트레할로오스를 병용하지 않고 콘드로이틴황산을 투여한 제3군 내지 제5군의 경우와 같이 약하거나 없는 레벨(부호「-」)로 판정되었다. 이상의 결과는, 글루코사민, N-아세틸글루코사민, 콘드로이틴 4-황산은 본래적으로 관절염에 대한 완화 효과를 나타내는 것, 및 트레할로오스가 글루코사민 및 N-아세틸 글루코사민에 있어서의 이 본래적인 효과를 현저하게 증강하는 것을 나타내고 있다.
표 2의 제10군 및 제11군의 결과에 나온 바와 같이 글루코사민 또는 N-아세틸글루코사민과, 콘드로이틴 4-황산과, 트레할로오스의 병용투여에 의한 관절염의 완화 효과는 제7군 및 제8군의 경우보다 더욱 강한 레벨(부호「+++」)이었다. 본 실험예에 의한 이상의 결과를 종합하면, 글루코사민 또는 N-아세틸 글루코사민에 의한 관절염의 완화 효과에 대한 트레할로오스에 의한 증강이라고 하는 현상은, 콘드로이틴 4-황산의 병용에 의해 더욱 높아진다고 할 수 있다.
그리고 본 실험예에 있어서의 제7군 내지 제12군의 래트에 대한 경우와 마찬가지의 동물실험을, 피험 화합물의 투여 스케줄만을 변경하여 별도로 실시하였다. 즉, 제17일(발바닥 체적의 증가가 나타난 시점)에서부터 제31일 사이에 피험 화합물을 연일 투여하였다. 그 결과, 상기와 마찬가지의 경향이 나타났다. 또한, 본 실험예에 있어서의 제7군 내지 제12군의 래트에 대한 경우와 마찬가지의 동물실험을, 투여 경로를 위(胃) 존데에 의한 경구투여로 한 점만을 변경하고 별도로 실시하였다. 그 결과, 상기와 마찬가지의 경향이 나타났다. 이상은, 아미노당에 의한 관절염의 완화 효과가 트레할로오스의 병용에 의해 증강된다고 하는 현상은, 특정한 투여 시기, 투여 경로에 따르지 않고 나타나는 것을 나타내고 있다.
실험예 2: 글루코사민과 트레할로오스를 병용해서 관절염을 완화할 때의 유효한 글루코사민의 투여량
실험예 1에서 제7군 또는 제8군의 래트에 대한 처치에 준하여, II형 콜라겐 관절염 유발 래트에 트레할로오스를 200mg/kg 체중/일의 투여량으로 연일 투여하는 한편, 글루코사민 또는 N-아세틸글루코사민의 투여량을 순차 감소시킨 양으로 투여하고, 실험예 1과 마찬가지의 동물실험을 실시하였다. 그 결과, 시험한 최소의 투여량인 5mg/kg 체중/일의 글루코사민 또는 N-아세틸글루코사민의 투여의 경우에도 여전히 완화 효과는 강한 레벨(부호「+」)로 판정되었다. 100mg/kg 체중/일의 투여량에서의 글루코사민 또는 N-아세틸 글루코사민의 단독의 투여에서는 약하거나 또는 없는 레벨의 완화 효과이었던 실험예 1의 결과(제1군 및 제2군, 부호「-」)를 아울러 생각하면, 이 결과는, 글루코사민 및 N-아세틸글루코사민에 의한 관절염의 완화 효과를 발휘시킬 때에, 트레할로오스의 병용에 의해 글루코사민 혹은 N-아세틸글루코사민의 사용량을 대폭 저감할 수 있는 것을 나타내고 있다.
실험예 3: 만노사민, N-아세틸만노사민, 케라탄 황산 및 여러가지 당질의 효과
실험예 1에서 사용한 글루코사민, N-아세틸글루코사민 대신에 만노사민, N-아세틸만노사민을 사용하고, 콘드로이틴 4-황산 대신에 케라탄 황산을 이용하여, 실험예 1과 마찬가지의 래트에 의한 동물실험을 한 결과, 실험예 1과 마찬가지의경향이 나타났다. 이 결과는, 트레할로오스가 아미노당에 의한 관절염의 완화 효과를 증강하는 작용을 가지며, 이 트레할로오스에 의한 작용이 글리코사미노글리칸의 병용에 의해 더욱 향상된다는 것을 나타내고 있다. 한편, 실험예 1에서 사용한 트레할로오스 대신에 글루코오스, 말토오스, 소르비톨, 말티톨 또는 네오트레할로스를 사용하고 상기에 준하여 동물실험을 한 결과, 트레할로오스 이외의 당질에서는, 트레할로오스에서 나타난 바와 같은 아미노당에 의한 관절염의 완화 작용을 증강하는 작용은 나타나지 않았다. 이 결과는, 아미노당의 관절염 완화 작용의 증강이 당질 일반에서 나타나는 작용이 아니고, 트레할로오스에 있어서 특히 우수하게 나타나는 작용인 것을 나타내고 있다.
실험예 4: 아미노당에 의한 관절염의 완화 효과를 증강하는 트레할로오스의 배합비율
6 주령의 암컷 Lewis 래트 27마리를 1군 당 3마리씩 9군으로 나누고, 제1군 내지 제8군의 래트에 대하여는, 아래의 표 3에 나온 각 피험 화합물의 용량이 되도록 글루코사민, N-아세틸글루코사민, 함수결정 트레할로오스(모두 시약급)를 PBS에 용해한 후에, 단독으로 또는 적당히 조합하여 복강 속으로의 주사에 의해 연일 투여하였다. 제9군의 래트에는, 대조로서 PBS를 1일당 1ml씩 마찬가지의 경로로 연일 투여하였다. 이하, 이 투여의 개시일을 제0일로 하여 시간경과를 표시한다. 실험예 1과 동일한 스케줄 ·용량으로 모든 래트에 II형 콜라겐 관절염을 유발하고, 제24일까지 매일, 피험 화합물의 투여를 계속하였다. 실험예 1과 마찬가지로 제3일과 제24일에 모든 래트의 좌우 뒷다리의 발바닥 체적을 측정하고, 각 피험 화합물투여에 의한 관절염의 완화 효과를 각 군마다 판정하였다. 그 결과를 정리해서 표 3에 나타낸다.
[표 3]
군 피험 화합물의 투여량*(mg/kg체중/일) 관절염의 완화효과(부호)
GlcN GlcNAc Ch4S 트레할로오스
1 100 - - - -
2 - 100 - - -
3 - - 50 - -
4 100 - 50 - -
5 - 100 50 - -
6 - - - 200 -
7 100 - - 200 +
8 - 100 - 200 +
9 - - 50 200 -
10 100 - 50 200 ++
11 - 100 50 200 ++
12** - - - - 대조
* : GlcN은 글루코사민을, GlcNAc는 N-아세틸글루코사민을, Ch4S는 콘드로이틴 4-황산을 각각 의미함. 투여량(mg)은 모두가 건조중량으로 나타나 있음.
** : 대조로서 PBS를 1일 1마리당 1ml씩 투여하였음.
표 3에 나온 바와 같이 글루코사민 또는 N-아세틸 글루코사민에 대한 트레할로오스량이 건조중량 환산으로 1/4배량 이상일 때(제1군 내지 제3군, 제5군 내지 제7군)에, 강한 레벨의 관절염의 완화 효과가 나타났다. 트레할로오스량이 1/16배량일 때(제4군 및 제8군)에는, 뒷다리 발바닥 체적의 증가율은 대조군에 비해서 낮았지만, 완화 효과의 판정으로서는 약하거나 또는 없는 레벨에 머물렀다. 글루코사민, N-아세틸글루코사민 대신에 만노사민, N-아세틸만노사민을 사용하여 마찬가지의 동물실험을 했을 경우에도 본 실험예와 동등한 경향이 나타났다.
참고예: 래트에 유발한 귓바퀴 부종(浮腫)에 대한 아미노당, 글리코사미노글리칸 및 트레할로오스의 효과
4 주령의 수컷 ICR 마우스의 귓바퀴의 두께를, G. H. 크리스티,『저널 오브 이무노로지칼 메소드』, 제8권, 257 내지 262 페이지(1975년)에 기재된 방법에 따라 측정한 후에, 측정 개소의 귓바퀴의 안쪽과 바깥쪽 각각에 통상적인 방법에 의해 0.4㎍ 씩의 12-0-테트라데카노일포르볼 13-아세테이트(이하,「TPA」로 약기함.)를 아세톤에 용해시킨 후에 도포하였다. TPA를 도포한 36마리의 마우스를 1군 당 3마리씩 12군으로 나누고, TPA 도포후 1시간을 경과한 시점에서 제1군 내지 제11군의 마우스에 대하여는 글루코사민, N-아세틸글루코사민, 콘드로이틴 4-황산, 트레할로오스(모두 시약급)를 0.5％ 트라간트 수용액에 용해한 후에 단독으로 또는 적당히 조합하여, 실험예 1에서 표 2에 나타낸 제1군 내지 제11군에 대한 1일당의 각 화합물의 투여량으로, 용매로서 0.5％（w/v) 트라간트 수용액을 사용하여 경구투여하였다. 제12군의 마우스에는, 대조로서 0.5％（w/v) 트라간트 수용액 0.2ml를 위(胃) 존데를 이용해서 경구투여하였다. TPA 도포후 6시간을 경과한 시점에서 TPA 도포전과 마찬가지로 해서 귓바퀴의 두께를 측정하였다. TPA 도포전과 TPA 도포후 6시간의 귓바퀴의 두께로부터 귓바퀴의 종창율(腫脹率)을 구하고, 각 군마다 평균하여 귓바퀴에 있어서의 부종강도의 지표로 하였다.
대조군에 있어서는 귓바퀴의 종창율은 200％ 약(弱)이며, TPA 도포에 의해 귓바퀴 부종을 유발할 수 있었던 것이 확인되었다. 한편, 글루코사민, N-아세틸글루코사민, 콘드로이틴 4-황산, 트레할로오스를 적당히 조합해서 투여한 군에 있어서는, 실험예 1에서 나타난 바와 같은 트레할로오스의 병용에 의해 글루코사민 또는 N-아세틸 글루코사민에 의한 부종의 완화 효과의 증강은 나타나지 않았다. 본 참고예의 결과와 실험예 1 내지 4의 결과를 아울러 생각하면, 실험예 1 내지 4에서 나타난 아미노당에 의한 관절염의 완화 효과의 트레할로오스에 의한 증강은 염증성 질환에 대하여 널리 발휘되는 것이 아니라고 할 수 있다. 따라서 아미노당과 트레할로오스의 병용에 의한 실험예 1 내지 4에서 관찰된 효과는, 관절에 있어서의 장해 혹은 질환의 회복을 통하여 관절에 있어서의 부종이 완화된 결과라고 할 수 있다.
실시예 1: 항관절 장해제
4 중량부의 함수결정 트레할로오스(상품명『Treha』, 일본국의 주식회사 林原상사 판매)와 1 중량부의 글루코사민(상품명『나츄랄 글루코사민』, 일본국의 燒津水産화학공업 주식회사 판매)을 충분히 혼합하여 분말의 항관절 장해제를 얻었다.
이 제품은 항관절 장해 작용을 현저하게 발휘함과 아울러 부드러운 단 맛을 나타내므로, 그것 자체로 관절염, 류머티즘 당(糖)의 관절장해를 예방, 완화하기 위한 건강식품으로서 유용하다. 이 제품을 통상적인 방법에 의해 타정(打錠)하여 타블렛 형상의 건강식품으로 할 수도 있다. 또한, 이 제품은 식품, 화장품, 의약품에 항관절 장해 작용을 부여 또는 강화하기 위한 첨가제로서 이용할 수 있다.
실시예 2: 항관절 장해제
3.5 중량부의 함수결정 트레할로오스(상품명『Treha』, 일본국의 주식회사林原상사 판매), 1 중량부의 글루코사민(상품명『나츄랄 글루코사민』, 일본국의 燒津水産화학공업 주식회사 판매) 및 0.5 중량부의 콘드로이틴 4-황산(상품명 『무코테인-DK』, 일본국의 燒津水産화학공업 주식회사 판매)을 충분히 혼합하여 분말의 항관절 장해제를 얻었다.
이 제품은 항관절 장해 작용을 현저하게 발휘함과 아울러 부드러운 단 맛을 나타내므로, 그것 자체로, 관절염, 류머티즘 당의 관절장해를 예방, 완화하기 위한 건강식품으로서 유용하다. 이 제품을 통상적인 방법에 의해 타정하여 타블렛 형상의 건강식품으로 할 수도 있다. 또한, 이 제품은 식품, 화장품, 의약품에 항관절 장해 작용을 부여 또는 강화하기 위한 첨가제로서 이용할 수 있다.
실시예 3: 항관절 장해제
4 중량부의 함수결정 트레할로오스(상품명『Treha』, 일본국의 주식회사 林原상사 판매), 1 중량부의 N-아세틸 글루코사민(상품명『마린스위트』, 일본국의 燒津水産화학공업 주식회사 판매), 0.5 중량부의 콘드로이틴 4-황산(상품명『무코테인-DK』, 일본국의 燒津水産화학공업 주식회사 판매) 및 0.1 중량부의 2-0-α-D-글루코피라노실 L-아스코르브산(상품명『AA-2G』, 일본국의 주식회사 林原상사 판매)을 충분히 혼합하여 분말의 항관절 장해제를 얻었다.
이 제품은 항관절 장해 작용을 현저하게 발휘함과 아울러 부드러운 단 맛을 나타내므로, 그것 자체로 관절염, 류머티즘 정의 관절장해를 예방, 완화하기 위한 건강식품으로서 유용하다. 이 제품을 통상적인 방법에 의해 타정하여 타블렛 형상의 건강식품이라고 할 수도 있다. 또한, 이 제품은 식품, 화장품, 의약품에 항관절장해 작용을 부여 또는 강화하기 위한 첨가제로서 이용할 수 있다.
실시예 4: 항관절 장해제
미분말상의 함수 규산 알루미늄 550 중량부, 붕산 50 중량부, 진한 글리세린 400 중량부, 캠퍼 4 중량부, 박하유 0.5 중량부, 무수결정 말티톨(상품명『분말 마비트』, 일본국의 주식회사 林原상사 판매) 10 중량부, 및 실시예 1에 의한 항관절 장해제 60 중량부를 내열용기에 넣어, 탕욕(湯浴) 중에서 충분히 혼합여 겔 상태의 항관절 장해제를 얻었다.
이 제품은 통상적인 온습포(溫濕布)에 준하여 피부에 붙여 사용할 수 있으므로, 관절장해를 예방, 완화 혹은 치료하기 위한 팝제 등으로서 의약품 분야를 비롯한 여러가지 분야에서 유리하게 이용할 수 있다.
실시예 5: 청량음료
실시예 2에 의한 항관절 장해제 120g, 이성화 당 60g, 시트르산 0.5g 및 L-아스코르브산 0.5g에 물을 첨가해서 전체량을 1kg으로 하여 항관절 장해제를 함유해서 된 청량음료를 조제하였다. 이 제품은 부드러운 단 맛과 적당한 산미(酸味)에 의한, 산뜻한 풍미를 나타내는 기호성이 우수한 제품이다.
이 제품에는 항관절 장해 작용이 부여되어 있으므로 이 제품은 관절장해를 예방, 완화하기 위한 건강식품 또는 건강보조 식품으로서 유용하다.
실시예 6: 츄잉 검
실시예 3의 방법으로 조제한, 1 중량부의 N-아세틸글루코사민(상품명『마린스위트』, 일본국의 燒津水産화학공업 주식회사 판매), 1 중량부의 함수결정 트레할로오스(상품명『Treha』, 일본국의 주식회사 林原상사 판매), 말티톨 및 슈거 에스테르를 배합한 타정(打錠) 전의 혼합물의 2 중량부에, 글루코오스 6 중량부 및, 유해질 정도로 가열 용융한 츄잉 검 베이스 2 중량부를 가하여 혼합하고, 더욱이 적당량의 박하 향료를 혼합한 후, 통상적인 방법에 따라서 로울러에 의해 섞어 개고, 성형함으로써 츄잉 검을 제조하였다.
이 제품은 부드러운 단 맛과 산뜻한 풍미를 나타내는 텍스처가 우수한 제품이다. 이 제품에는 항관절 장해 작용이 부여되어 있으므로, 이 제품은 관절장해를 예방, 완화하기 위한 건강식품 또는 건강보조 식품으로서 유용하다.
실시예 7: 입욕제(入浴劑)
건조 황산 나트륨 60 중량부, 탄산수소 나트륨 30 중량부, 트레할로오스 5 중량부, N-아세틸글루코사민 2 중량부, 콘드로이틴 4-황산 1 중량부, 시트라스계 조합 향료 1 중량부 및 청색 2호 0.5 중량부를 균일히 혼합하여 입욕제를 얻었다.
이 제품은 욕탕(浴湯) 100 리터 당 약 20g의 비율로 첨가하여 용해시키고, 입욕해서 이용한다. 이 제품에는 항관절 장해 작용이 부여되어 있으므로 이 제품의 이용에 의해 관절의 아픔이나 어깨가 뻐근함이 온화하게 완화된다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명은 아미노당에 의한 항관절 장해 작용을 트레할로오스가 현저하게 증강한다고 하는 본 발명자들에 의한 전혀 독자적인 발견에 근거하는 것이다. 본 발명의 항관절 장해제는 관절장해를 근본적으로 회복하는 작용을 아미노당 단독의 경우에 비해서 높은 레벨로 발휘하고, 또한, 유효성분이 모두 천연물로서 확인되어 있는 물질이기 때문에 일상적으로 손쉽게 이용할 수 있고, 이와 같은 이용에 의해 관절염, 류머티즘, 관절증 등의 관절장해에 대한 예방, 완화, 치료 효과를 얻을 수 있다. 그리고 본 발명의 항관절 장해제는 정미(呈味)가 양호하고, 또한 피부에 대한 자극성에도 문제가 없으므로 식품, 화장품, 더욱이는 의약품 등에 배합하는 소재로서도 유리하게 이용할 수 있다.
본 발명은 이렇게도 현저한 작용 효과를 나타내는 발명이어서 이 분야에 공헌하는 바 실로 다대한 의의가 있는 발명이다.

Claims (12)

  1. 아미노당과 트레할로오스를 유효성분으로서 함유해서 되는 항관절 장해제.
  2. 제1항에 있어서, 아미노당으로서 글루코사민, 만노사민 및 이들 아미노당의 유도체로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 함유해서 되는 항관절 장해제.
  3. 제2항에 있어서, 유도체가 아실화 유도체, 황산화 유도체 및 글리코릴화 유도체로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 항관절 장해제.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 아미노당으로서 글루코사민 및/또는 N-아세틸글루코사민을 함유해서 되는 항관절 장해제.
  5. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노당에 대한 트레할로오스의 중량비가 건조중량 환산으로 1/4 이상인 항관절 장해제.
  6. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노당에 대한 트레할로오스의 중량비가 건조중량 환산으로 1 이상인 항관절 장해제.
  7. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항 중의 어느 한 항에 있어서,글리코사미노글리칸을 더욱 함유해서 되는 항관절 장해제.
  8. 제7항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 콘드로이틴 황산, 콘드로이틴, 데르마탄 황산, 헤파린, 헤파란 황산, 케라탄 황산 및 히알루론산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 항관절 장해제.
  9. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 관절염 또는 류머티즘에 대한 예방제 또는 완화제로서의 항관절 장해제.
  10. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항, 제8항 또는 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구섭취해서 이용하는 항관절 장해제이며, 아미노당의 1 일당의 섭취량이 건조 중량환산으로, 인간 체중 1kg당 0.1mg 이상 15mg 미만이 되도록 아미노당이 배합되어서 되는 항관절 장해제.
  11. 제1항, 제2항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제8항 중의 어느 한 항에 기재한 항관절 장해제를 함유해서 되는 식품, 화장품 또는 의약품으로서의 조성물.
  12. 아미노당과 함께 트레할로오스를 함유시켜서 되는 식품, 화장품 또는 의약품으로서의 조성물.
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