KR20080024426A - 히아루론산 유도체의 안정화 조성물 - Google Patents

히아루론산 유도체의 안정화 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분자량이 50,000 내지 4,000,000인 히아루론산 유도체 0.1~20 중량%, 무기산 또는 유기산의 염 0.01~20중량% 및 생체적합성 물질 0.01~20중량% 및 나머지는 물로 이루어진 안전성이 우수하고, 점도 및 pH가 유지되는 히아루론산 유도체 조성물을 제공하는 것이며, 본 발명의 조성물은 장기적 보관성이 우수하고, pH 및 점도안정성이 있으며, 점안제, 관절염 치료용 주사제, 주름살 제거용 주사제 등 다양한 의료용 용도로 사용될 수 있다.
점안제, 주사제, 히아루론산 수용액, 장기 보존성

Description

히아루론산 유도체의 안정화 조성물{A stabilized hyaluronic acid derivative composition}
도 1은 히아루론산 함량 특정을 위한 글루쿠로노락톤의 표준검정곡선이다.
본 발명은 히아루론산(Hyaluronic acid) 수용액의 안정화 조성물에 관한 것으로, 구체적으로는 히아루론산 , 그 염 또는 그 유도체를 유기산 염 및 생체적합성 물질 및 물을 함유하는 안정화된 히아루론산의 수용성 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 수용성 조성물은 장기보관의 측면에서 물리적인 안정성, 적합한 pH 범위 및 점도를 가지며 생체 적합성 소재로서 다양한 용도에 사용될 수 있다.
히아루론산은 N-아세틸-D-글루코사민과 D-글루쿠론산으로 이루어진 반복 단위가 선형으로 연결되어 있는 생체 고분자 물질로서, 물, 식염수에 대한 흡수성과 점탄성(viscoelasticity)이 우수하며, 안구의 유리액, 관절의 활액, 탯줄, 닭벼슬, 박테리아 균주 등에 많이 발견된다.
히아루론산 수용액은 높은 점탄성(viscoelasticity) 때문에 안과 수술 도중 전안방(Anterior Chamber)의 붕괴를 방지하면서 안구 조직을 쉽게 다룰 수 있게 하므로 이상적인 안과 수술 보조제로 쓰이고 있다(Higashide T, Tagawa S, Sugiyama K. Journal of Cataract Surgery. 3 1(7), (2005)1279-82 ; Kim H, Joo CK, Journal Cataract Refract Surg . 30(11), (2004)2366-70). 또한 히아루론산의 수분 조절능과 높은 점탄성과 더불어 세포 재생능 때문에 히아루론산 수용액은 퇴행성 골관절염의 주사제로서 쓰여 관절을 보호할 뿐만 아니라 관절 세포의 재생을 돕고 있다. 이 밖에도 히아루론산 수용액의 상업적 용도는 주름살 제거용 주사제, 각종 다양한 화장품등으로 확대되고 있다. 있다(F. Manna, M. Dentini, P. Desider, O. De Pita, E. Mortilla, B. Maras, Journal of European Academy of Dematology and Venereology, 13(1999) 183-192).
일본 특허 제 8-104642호는 히아루론산 수용액에 붕산, 글리세린, 마니톨등을 첨가하여 장기 보관성을 향상시키려 한 것이다. 60℃에서 보관한지 2주후에 함량 변화를 지켜본 결과, 히아루론산외에 아무것도 첨가하지 않은 수용액의 함량이 75%정도로 떨어진데 비해, 붕산, 글리세린, 마니톨등을 첨가한 것은 함량이 85%-90%정도로 많이 떨어지지 않았다. 또한, 일본 특허 제 9-176020호는 히아루론산 수용액에 글리세린, 구연산, 구연산 나트륨등을 첨가시키자 40℃에서 보관한 지 4주 후, 함량이 84-95%로 초기와 유사하게 보존되는 결과를 보였다. 그러나 이 조성물은 pH 변화가 심하고 시간이 자남에 따라서 pH가 산성영역으로 이행하여 사용에 문제점 이 있다.
일반적으로 생체 고분자를 포함하고 있는 용액은 용액 내 수소이온농도 지수(pH) 변화와 점도 변화를 일으킨다고 알려져 있다. 히아루론산 수용액의 점도는 시간이 흐름에 따라 일반적으로 감소하며 (Karen M. Lowry and Ellington M. Beavers, Thermal stability of sodium hyaluronate in aqueous solution, Journal of Biomedical Materials Research, 28 (1994), 1239-1244) 이것은 일반적으로 점탄성의 저하로 이어진다. 또한, 히아루론산, 락티드 올리고머 등의 생체 고분자 수용액의 수소 이온 농도 지수(pH)는 시간이 흐름에 따라 저하한다는 보고가 있다(Chu CC, Arch. Surgy . 195 (1982),55-59). 의료용 화합물 수용액의 산성도는 인체내에서 다양한 상해를 일으키는 것으로 보고가 있다 (Andrew P. worth, Mark T.D.Cronian, The use of pH measurements to predict the potential of chemicals to cause acute dermal and ocular toxicity, Toxicology 169 (2001) 119131).
그러나, 지금까지 히아루론산 수용액의 장기 안정성을 증진시키기 위한 특허를 보면, 장기간에 걸쳐 함량 감소 속도를 줄였다는 보고는 있으나 보관중 pH 와 점도를 안정화시키는 특허는 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 히아루론산 수용액의 장기적 물리 안정성에 관한 연구를 수행한 결과, 히아루론산, 그 염 또는 그 유도체에 유기산의 알칼리금속염, 생처적 합성 물직을 함유한 수용액이 장기적인 물리적 안전성이 우수할 뿐만 아니라 pH 안정성 및 점도 안전성이 극히 우수함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 종래의 문제점을 해결할 수 있는 새로운 히아루론산수용액의 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
종래의 히아루론산 수용액은 함량은 초기의 90%이상을 함유하는 것도 있으나 초기의 점도와 pH가 거의 유지되어 체내의 다양한 환경에 적합하게 사용할 수 있는 히아루론산 수용액의 개발의 필요성이 대두되었다.
상기한 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 점안제, 관절염 치료용 주사제, 주름살 제거용 주사제 등으로 사용되는 장기 안정성이 뛰어난 히아루론산 수용액을 제공한다.
본 발명은 히아루론산, 그 염 또는 그 유도체에 무기산 또는 유기산의 금속염 및 생체적합성 물질을 함유하여 초기의 점도와 pH가 거의 유지되어 체내의 다양한 환경에 적합하게 사용할 수 있는 히아루론산 수용액이 얻어진다.
본 발명에서 사용되는 히아루론산은 히아루론산 그 자체와 그것의 염 모두 사용 가능하다. 상기 히아루론산 염에는 히아루론산 나트륨, 히아루론산 칼륨, 히알루론산 아연, 히아루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 코발트 등과 같은 무기염과, 히알루론산 테트라부틸암모늄 등과 같은 유기염이 모두 포함된다(이하 “히아루론산 유도체”라 한다.). 경우에 따라서, 이들의 둘 또는 그 이상의 조합이 사용될 수도 있다.
상기 히아루론산과 그 유도체의 분자량은 수평균 분자량이 50,000~4,000,000인 고분자 화합물을 사용한다. 상기 히아루론산 수용액 중 히아루론산 및 그 유도에의 농도는 0.1~20 중량%인 것이 바람직하다.
본 발명에 사용되는 무기산 또는 유기산 염은 염화 나트륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 염화 칼륨, 염화 바륨, 염화 스트론튬, 히드록시 인산 나트륨, 디히드록시 인산 나트륨, 시트르산 나트륨, 시트르산 칼륨, 시트르산 칼슘, 시트르산 마그네슘, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼슘, 아세트산 칼륨, 아세트산 칼슘, 아세트산 마그네슘, 말누루론산 나트륨, 말누루론산 칼슘, 말누루론산 칼륨, 말누루론산 칼륨, 말누루론산 마그네슘, 글루론산 나트륨, 글루론산 칼륨, 글루론산 칼슘, 글루론산 마그네슘에서 서택된 1종 이상을 사용한다. 상기 히아루론산 수용액에서 무기산 또는 유기산염의 농도는 0.01~20중량%인 것이 적당하다.
본 발명에 사용되는 생체적합성 물질은 포도당(glucose), 갈락토 스(galactose), 만노오스 (mannose), 덱스트로스(dextrose) 과당(fructose), 리보오스(ribose), 데옥시리보 오스(2-deoxyribose) 등의 단당류와 그 유도체, 유당(lactose), 맥아당(maltose), 수크로스 (sucruose) 등의 이당류와 그 유도체, 글리코겐(glycogen), 가용성 전분 (soluble starch), 가용성 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스와 같은 가용성 셀룰로스(soluble cellulose) , 키토산(chitosan), 알긴산 나트륨(sodium alginate) 등의 다당류, 붕산(boric acid) 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycolic acid), 알파 하이드록시산(AHA, alpha hydroxy acid), 살리실산(salicylic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 피브릭산(pyrubic acid), 카프로산 (caproic acid), 살리실산 (salicylic acid) 등과 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 발린(valine), 루이신(leucine), 이소루신(isoleucine), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 페닐 알라닌(phenylalanine), 타이로신(tyrosine), 트립토판 (tryptophan), 아스파레이트 (aspirate), 글루탐산(glutamic acid), 아스파라긴 (asparagine), 글루타민 (glutamine), 시스테인(cysteine), 메티오닌(methionine), 라이신(lysine), 아르기닌 (arginine), 히스티딘(histidine), 프롤라인(proline)등의 아미노산과 그 유도체 즉, 감마아미노부티르산(GABA), 세로토닌 (serotonin), 타이록신(thyroxine), 인돌 아세트산(Indole acetic acid), 시트룰린(citrulline), 오르니틴(ornithine), 카르복시글루타메이트 (carboxy glutamate), 히드록시프롤라인(4-hydroxyproline), 히드록시라이신(5-hydroxy lysine) , 포스포세린(5-phosphoseine), 페니실아민 (phenicillamine), 멜라토닌 (melatonine), 옥시토신(oxytocin), 바소프레신 (vasoprescin)등을 포함한 다. 또한, 아데노신(adenosine), 구아닌(guanine), 티아민 (thymine), 시스테인(cysteine), 우라실(uracil)등의 염기와 그 유도체인 핵산 (nucleotide), RNA, DNA, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 그리고 글리세롤 (glycerol), 트리아실글리세롤 (triacylglycerol), 팔미트산(palmitic acid), 올레인산 (oleic acid), 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민 (phosphatidylethanolamine) , 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 및 포스파티딜이노시톨 (phosphatidylinositol ) 등의 지방산과 그들의 에스테르 유도체인 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate) , 소르비탄팔미테이트 (sorbitanpalmitate) 및 소르비탄스테아레이트 (sorbitanstearate)등을 포함한다. 위 유기물은 천연물질로만 제한되는 것은 아니다. 생체적합한 폴리글리콜리드(poly(glycolide)), 폴리락티드 (poly(lactide)), 폴리에틸렌글리콜 (poly(ethylene glycol)) 등의 합성 고분자와 그 혼합물 및 유도체에서 선택된 1종이상을 포함한다. 위 생체 적합성 저분자 유기물의 농도는 상기 히아루론산 수용액에서 0.01~20중량%인 것이 적당하다.
본 발명의 조성물은 그 보관중인 조성물의 pH가 6.0～8.0인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교실시예 1
주사용수 100 ml에1220 mg의 염화나트륨, 42 mg의 히드록시인산나트륨, 6 mg의 디히드록시인산나트륨 첨가하여 잠시 교반한 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1800 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
비교실시예 2
주사용수 100 ml에 1220 mg의 염화나트륨, 42 mg의 히드록시인산나트륨, 6 mg의 디히드록시인산나트륨 첨가하여 잠시교반한 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
비교실시예 3
주사용수 100 ml에 1000 mg의 갈락토스를 첨가하여 잠시 교반한 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 1
주사용수 100 ml에 700 mg의 염화나트륨, 180 mg의 히드록시인산나트륨, 20 mg의 디히드록시인산나트륨, 400 mg의 시트르산 나트륨을 첨가하여 잠시 교반한 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예2
주사용수 100 ml에 400 mg 의 시트르산 나트륨을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 3
주사용수 100 ml 에 갈락토스 1000 mg과 400 mg 의 시트르산 나트륨을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg 을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 4
주사용수 100 ml 에 갈락토스 1000 mg과 800 mg 의 시트르산 나트륨을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 5
주사용수 100 ml 에 갈락토스 100 mg과 400 mg 의 시트르산 나트륨을 첨가하 여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 6
주사용수 100 ml 에 글루코스 600 mg과 시트르산 나트륨 400 mg을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 7
주사용수 100 ml 에 글루코스 600mg, 시트르산 나트륨 400 mg, 염화나트륨 30 mg, 시트르산 3 mg을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 8
주사용수 100 ml 에 갈락토스 400 mg, 시트르산 나트륨 400 mg 을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 1,000,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg 을 첨가하여 48 시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 9
주사용수 100 ml에 갈락토스 1000 mg, 시트르산 나트륨 400 mg을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 1,000,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg 을 첨가하여 48 시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 10
주사용수 100 ml 에 글루코스 600mg, 시트르산 나트륨 400 mg, 염화나트륨 30 mg, 시트르산 3 mg을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 1,000,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan)1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 11
주사용수 100 ml에 700 mg의 염화나트륨, 180 mg의 히드록시인산나트륨, 20 mg의 말루루론산 나트륨, 400 mg의 글루쿠론산 나트륨을 첨가하여 잠시 교반한 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 12
주사용수 100 ml에 400 mg 의 시트르산 나트륨 및 100mg의 가용성 전분을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 13
주사용수 100 ml 에 트레오닌 1000 mg과 400 mg 의 아세트산 나트륨을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg 을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 14
주사용수 100 ml 에 아스파라긴1000 mg과 800 mg 의 히드록시 인산나트륨을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 15
주사용수 100 ml 에 만노스 100 mg과 400 mg 의 히드록시 인산 나트륨을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 16
주사용수 100 ml 에 젖산 600 mg과 글루쿠론산 나트륨 400 mg을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 17
주사용수 100 ml 에 과당 600mg, 아세트산 나트륨 400 mg, 염화나트륨 30 mg, 시트르산 3 mg을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 2,300,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 18
주사용수 100 ml 에 메티오닌 400 mg, 염화 나트륨 100 mg 을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 1,000,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg 을 첨가하여 48 시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 19
주사용수 100 ml에 리보오스 1000 mg, 시트르산 칼륨 400 mg을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 1,000,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan) 1500 mg 을 첨가하여 48 시간 이상 천천히 교반하였다.
실시예 20
주사용수 100 ml 에 글루코스 600mg, 시트르산 나트륨 400 mg, 염화나트륨 30 mg, 시트르산 3 mg을 첨가하여 잠시 교반 후, 히아루론산 나트륨(분자량: 1,000,000, QP Corporation, Fine Chemical Division, Japan)1500 mg을 첨가하여 48시간 이상 천천히 교반하였다.
실험예 1
히아루론산 함량 시험
주사기에 7 g씩 히아루론산 수용액을 충전한 뒤, 40 ℃ 의 temperature humid test chamber에서 장기 보관하면서 일정시간마다 취하여 유럽 약전(EP)의 기준에 따라 다음과 같이 측정하였다.
단계 1
글루쿠로노락톤 표준 검정 곡선
진공에서 건조한 글루쿠로노락톤 100mg을 달아 정밀하게 달아 증류수에 넣어 정확하게 100 ml로 하여 30분 이상 교반한 용액을 각각 다섯단계로 희석하여 표준액으 로 삼은 후, 5 종류의 표준액에 대해 3번 반복 실험할 수 있도록 마개 달린 시험관 1-15에 담았다. 글루쿠로노락톤 표준액이 1ml씩 담긴 마개달린 시험관에 붕사.황산시액(0.95→ 100) 5ml를 넣어 마개를 닫은 후, 액의 온도가 실온 이상으로 되지 않도록 식히면서 처음에는 처음에는 천천히 흔들어 섞고 다음에는 세게 흔들어 섞는다. 이어서 80℃이상의 끓는 수욕상에서 10~20분간 가열한 다음 즉시 얼음물로 실온까지 식히고 카르바솜. 에탄올시액(0.125→100) 0.2 ml를 넣어 충분히 흔들어 섞었다. 다시 끊는 수욕상에서 15분간 가열하고 즉시 얼음물로 실온까지 식힌다음 증류수로 같은 조작을 하여 대조액으로 한뒤, 파장 530 nm에서 시험관 1-24의 흡광도를 측정하였다. 표1은 히아루론산을 보관한지 0일 되는 날에 제조한 글루쿠로노락톤 표준액들의 UV 측정결과이며 도1은 표1로부터 얻은 글루쿠로노락톤의 표준 검정 곡선과 표준 검정 곡선에 의한 글루쿠로노락톤의 양과 UV흡광도의 관계를 나타내는 식을 표현한다. 히아루론산 함량 측정일이 다르면 UV흡광도도 민감하게 변하므로 히아루론산 수용액을 장기보관하면서 일정 시간마다취할 때, 각각의 다른 측정시각에 해당하는 글루쿠로노락톤 표준액을 각각의 시각에 새로 제조하여 위와 같은 방법을 반복하여 새로이 표준 검정 곡선과 식들을 얻어 각각의 시간의 히아루론산 함량 시험에 적용하였다.
표1
Figure 112007005225678-PAT00001
단계 2
히아루론산 함량 시험
3개의 삼각플라스크에 각각 1 g씩 정확하게 넣고 또, 증류수를 넣어 정확하게 100 ml으로 하여 5시간 이상 교반 후, 검액으로 하였다. 3개의 삼각플라스크에 각각 담긴 100 ml의 검액에서 각각 1ml 씩 3번씩 취하여 마개 달린 시험관 1-9 에 담았다. 글루쿠로노락톤 표준액과 같은 조작으로 하여 파장 530 nm에서 흡광도를 구한 뒤, (단계1) 에서 얻은 식에 의해 표준품과 비교한 히아루론산의 양과 히아루론산의 양을 구한 뒤, 식 1에 의해 히아루론산의 함량을 구하였다.
Figure 112007005225678-PAT00002
하기 표 2는 시간에 따른 히아루론산의 함량 변화를 나타낸결과이다. 종전에 사용된 것과 비슷한 비교예 1~3과 새롭게 시트르산 나트륨과 갈락토스, 글루코스등이 포함한 실시예 1~10을 보면 새롭게 시트르산 나트륨과 갈락토스, 글루코스등을 포함한 경우, 함량이 시간이 흐름에 따라 급격히 감소하지 않고초기와 비슷하게 일정하게 유지된다는 것을 알 수 있다.
표 2
Figure 112007005225678-PAT00003
본 발명의 히아루론산 수용액의 점도를 측정하기 위해 Brookfield DV-E 점도계를 이용하였다. 하기 표3에 나타낸 바와 같이 40℃에서 장기 보관 중 시트르산 나트륨과 갈락토스,글루코스등의 생체 적합성 물질을 포함하지 않은 비교예 1~3의 점도는 시간이 흐름에 따라 급격하게 떨어지지만 그와 다른 실시예 1~10는 비교예 1~3에 비해 크게 떨어지지 않아 장기간에걸쳐 높은 점탄성을 유지할 수 있음을 보여준다.
표 3
Figure 112007005225678-PAT00004
실험예 3
히아루론산 pH 실험
본 발명의 히아루론산 수용액의 pH 측정결과는 표4에 나타내었다. 시트르산 나트륨과 같은 염과 갈락토스, 글루코스등 생체 적합성 물질을 포함한 경우 pH가 거의 초기와 비슷하게 유지됨을 보여주었다.
표 4
Figure 112007005225678-PAT00005
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 히아루론산 수용액은 장기간에 걸쳐 높은 함량과 점탄성을 유지하며, 신체에 적합한제조 당일과 비슷한 pH를 유지하므로 점안제, 관절염 치료용 주사제, 주름살 제거용 주사제 등과 같은 유통 기한상 장기간을 요하는 다양한 생체 적합성 소재에 응용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 분자량이 50,000 내지 4,000,000인 히아루론산 유도체 0.1~20 중량%, 무기산 또는 유기산의 염 0.01~20중량% 및 생체적합성 물질 0.01~20중량% 및 나머지는 물로 이루어진 안전성이 우수하고, 점도 및 pH가 유지되는 히아루론산 유도체 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 히아루론산 유도체가 히아루론산, 히아루론산 나트륨, 히아루론산 칼륨, 히알루론산 아연, 히아루론산 칼슘, 히알루론산 마그네슘, 히알루론산 코발트 및 히알루론산 테트라부틸암모늄에서 선택된 안전성이 우수하고, 점도 및 pH가 유지되는 히아루론산 유도체 조성물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 무기산 또는 유기산의 염이 염화 나트륨, 염화 칼슘, 염화 마그네슘, 염화 칼륨, 염화 바륨, 염화 스트론튬, 히드록시 인산 나트륨, 디히드록시 인산 나트륨, 시트르산 나트륨, 시트르산 칼륨, 시트르산 칼슘, 시트르산 마그네슘, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼슘, 아세트산 칼륨, 아세트산 칼슘, 아세트산 마그네슘, 말누루론산 나트륨, 말누루론산 칼슘, 말누루론산 칼륨, 말누루론산 칼륨, 말누루론산 마그네슘, 글루론산 나트륨, 글루론산 칼륨, 글루론 산 칼슘 또는 글루론산 마그네슘에서 선택된 1종이상의 염인 안전성이 우수하고, 점도 및 pH가 유지되는 히아루론산 유도체 조성물.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서 생체적합성 물질이 포도당(glucose), 갈락토스(galactose), 만노오스 (mannose), 덱스트로스(dextrose) 과당(fructose), 리보오스(ribose), 데옥시리보 오스(2-deoxyribose), 유당(lactose), 맥아당(maltose), 수크로스 (sucruose), 글리코겐(glycogen), 가용성 전분 (soluble starch), 가용성 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스와 같은 가용성 셀룰로스 유도체(soluble cellulose derivative) , 키토산(chitosan), 알긴산 나트륨(sodium alginate), 붕산(boric acid) 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycolic acid), 알파 하이드록시산(AHA, alpha hydroxy acid), 살리실산(salicylic acid), 아스코르브산 (ascorbic acid), 피브릭산(pyrubic acid), 카프로산 (caproic acid), 살리실산 (salicylic acid), 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 발린(valine), 루이신(leucine), 이소루신(isoleucine), 세린(serine), 트레오닌(threonine), 페닐 알라닌(phenylalanine), 타이로신(tyrosine), 트립토판 (tryptophan), 아스파레이트 (aspirate), 글루탐산(glutamic acid), 아스파라긴 (asparagine), 글루타민 (glutamine), 시스테인(cysteine), 메티오닌(methionine), 라이신(lysine), 아르기닌 (arginine), 히스티딘(histidine), 프롤라인(proline), 감마아미노부티르산(GABA), 세로토닌 (serotonin), 타이록신(thyroxine), 인돌 아 세트산(Indole acetic acid), 시트룰린(citrulline), 오르니틴(ornithine), 카르복시글루타메이트 (carboxy glutamate), 히드록시프롤라인(4-hydroxyproline), 히드록시라이신(5-hydroxy lysine) , 포스포세린(5-phosphoseine), 페니실아민 (phenicillamine), 멜라토닌 (melatonine), 옥시토신(oxytocin), 바소프레신 (vasoprescin), 아데노신(adenosine), 구아닌(guanine), 티아민 (thymine), 시스테인(cysteine), 우라실(uracil)
    핵산 (nucleotide), RNA, DNA, 5-플루오로우라실(5-fluorouracil) 그리고 글리세롤 (glycerol), 트리아실글리세롤 (triacylglycerol), 팔미트산(palmitic acid), 올레인산 (oleic acid), 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민 (phosphatidylethanolamine) , 포스파티딜세린(phosphatidylserine) 및 포스파티딜이노시톨 (phosphatidylinositol ), 글리세릴 스테아레이트(glyceryl stearate) , 소르비탄팔미테이트 (sorbitanpalmitate) 및 소르비탄스테아레이트 (sorbitanstearate), 폴리글리콜리드(poly(glycolide)), 폴리락티드 (poly(lactide)), 폴리에틸렌글리콜 (poly(ethylene glycol))에서 선택된 1종이상의 물질인 안전성이 우수하고, 점도 및 pH가 유지되는 히아루론산 유도체 조성물.
  5. 제 1항 또는 2항에 있어서, 조성물의 보관중인 pH가 6.0～8.0인 안전성이 우수하고, 점도 및 pH가 유지되는 히아루론산 유도체 조성물.
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