KR20150032577A

KR20150032577A - 피루베이트를 함유한 히알루론산 제제

Info

Publication number: KR20150032577A
Application number: KR1020157003676A
Authority: KR
Inventors: 세바스티앙 피에르
Original assignee: 알러간 인더스트리 에스에이에스
Priority date: 2012-07-18
Filing date: 2012-07-18
Publication date: 2015-03-26
Also published as: KR20200000494A; EP2874598A1; CA2879011A1; AU2012385702A1; CN104507453A; AU2019283808A1; AU2018203692A1; JP6108500B2; US10507172B2; ES2660023T3; WO2014013286A1; US20150216781A1; EP2874598B1; KR20200036064A; KR102097933B1; CN104507453B; DK2874598T3; JP2015522366A; US10182977B2; US20160338925A1

Abstract

피루베이트는 히알루론산 조성물을 안정화하는 데에 이용될 수 있다. 예를 들어, 이들 조성물은 개선된 열 및/또는 저장 안정도를 가질 수 있다.

Description

피루베이트를 함유한 히알루론산 제제{HYALURONIC ACID FORMULATION CONTAINING PYRUVATE}

배경

피부 노화는 점진적인 현상이고, 시간이 지남에 따라 일어나며 생활양식 요인, 가령 알코올 섭취, 흡연 및 태양 노출에 의해 영향을 받을 수 있다. 얼굴 피부의 노화는 위축, 처짐, 및 비후로 특징될 수 있다. 위축은 피부 조직의 두께의 대량 감소에 해당한다. 피하 조직의 처짐은 과량의 피부 및 안검하수를 초래할 수 있고 그리고 이는 볼과 눈꺼풀의 늘어진 외형을 초래할 수 있다. 비후는 얼굴 하부 및 목의 팽창에 의한 과도한 체중 증가를 나타낸다. 이들 변화는 전형적으로, 건조, 탄력 손실, 및 거친 피부결과 연관된다.

히알루론산 (HA)으로도 공지된 히알루로난은 신체 전체에 걸쳐 결합 조직 및 상피 조직에 광범위하게 분포되어 있고 상이한 층의 피부에서 풍부하며, 양호한 수화를 보장하고, 세포외 기질의 구성을 보조하고, 필러 물질로서 작용하고, 그리고 조직 수복 매커니즘에 관여하는 것과 같은 다수의 기능을 가진다. 하지만, 나이가 들어감에 따라, 피부에 존재하는 HA, 콜라겐, 엘라스틴, 및 다른 기질 중합체의 양이 감소한다. 예를 들어, 가령 태양으로부터의 자외선에 반복적인 노출은 진피 세포가 HA의 생산을 감소하고 그리고 그들의 분해 속도는 증가하게끔 만든다. 이 HA 손실은 여러 가지 피부 질환, 가령 불완전, 결함, 질병 및/또는 장애 등을 야기시킬 수 있다. 예를 들면, 피부내 수분 함유와 진피 조직내 HA의 수준 사이에는 밀접한 상관관계가 있다. 피부가 노화됨에 따라, 피부내 HA의 양과 질은 감소된다. 이들 변화는 피부 건조와 주름을 초래한다.

진피 필러(dermal filler)는 연조직 질환을 치료하는 데에서 그리고 다른 피부 치료법에서 유용한데, 그 이유는 필러가 손실된 내생 기질 중합체를 대신할 수 있기 때문이고, 또는 이들 피부 질환을 치료하기 위하여, 기존 기질 중합체의 기능을 증진시키고/촉진할 수 있기 때문이다. 과거에는, 이러한 조성물이 주름, 잔주름, 접힘, 흉터를 메우기 위해, 그리고 진피 조직을 증진시키기 위해, 가령 얇은 입술을 불룩하게 하거나 움푹 들어간 눈 또는 들어간 볼을 채우기 위해 미용 적용에서 이용되어 왔다. 진피 필러 조성물에서 이용되는 한 가지 일반적인 기질 중합체는 HA이다. HA는 인체에 자연스러운 것이기 때문에, 이것은 대개 잘 용인되고, 광범위한 피부 질환에 대해 위험성이 꽤 낮은 치료가 된다. 불행하게도, 몇 가지 HA 조성물은 살균, 가령 가열 살균에 대해 원하는 것보다 덜 안정적이다.

요약

히알루론산 조성물 내로 편입될 때, 피루베이트는 히알루론산 및/또는 조성물내 존재할 수 있는 다른 첨가제를 안정화 시키는 것을 도울 수 있다.

몇몇 구체예는 히알루론산과 피루베이트를 포함한 조성물을 포함하는데, 여기서 히알루론산은 가교되고, 조성물은 진피 필러로서 이용하기 데에 적합하며, 가열 살균에 안정한 겔이다.

몇몇 구체예는 가교된 히알루론산 및 피루베이트를 포함한 겔을 열 처리하는 단계를 포함한 공정으로 제조된 조성물을 포함한다.

몇몇 구체예는 본 명세서에서 설명된 조성물을 포함한 진피 필러 제품을 포함한다.

몇몇 구체예는 진피 필러 제품의 열 안정도를 개선시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 피루베이트 및 가교된 히알루론산의 조합을 포함한 겔을 형성하는 단계를 포함하며; 여기서 피루베이트는 겔의 열 안정도를 개선시키는 데에 효과적이다.

도면의 간단한 설명
도 1은 60일 동안 45 ℃에서 저장되는 동안에 실시예 1의 몇몇 조성물의 분출력의 플롯(plot)이다.
도 2는 60일 동안 45 ℃에서 저장되는 동안에 실시예 1의 몇몇 조성물의 탄성률의 플롯이다.
도 3은 60일 동안 45 ℃에서 저장되는 동안에 실시예 1의 몇몇 조성물의 점성률의 플롯이다.
도 4는 60일 동안 45 ℃에서 저장되는 동안에 실시예 1의 몇몇 조성물의 pH의 플롯이다.
도 5는 60일 동안 45 ℃에서 저장되는 동안에 실시예 1의 몇몇 조성물의 분출력의 플롯이다.
도 6은 60일 동안 45 ℃에서 저장되는 동안에 실시예 1의 몇몇 조성물의 탄성률의 플롯이다.
도 7은 60일 동안 45 ℃에서 저장되는 동안에 실시예 1의 조성물의 점성률의 플롯이다.
도 8은 60일 동안 45 ℃에서 저장되는 동안에 실시예 1의 조성물의 탄젠트 델타(tan delta)의 플롯이다.
상세한 설명
피루베이트, 가령 나트륨 피루베이트는 조성물을 안정화하는 것을 돕기 위해 히알루론산 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 나트륨 피루베이트 또는 또 다른 피루베이트의 첨가는 히알루론산 겔의 안정도 (가령, 살균 및 열 안정도) 및 제제내 존재하는 다른 성분 (가령, 나트륨 아스코르빌 포스페이트 또는 비타겐)에 유의적인 영향을 줄 수 있다.
히알루론산은 수분 보유를 증진시키고 등방 응력(hydrostatic stress)에 저항하는 비-설페이트화 글리코사미노글리칸이다. 이는 비-면역성이고 수 많은 방식으로 화학적으로 변형될 수 있다. 히알루론산은 이의 카르복실산 기의 pKa 주변 또는 그 위의 pH 범위에서 음이온성이 될 수 있다. 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 본 명세서에서, 히알루론산, 히알루로난, 또는 HA에 대한 참조는 아래 나타난 바와 같이 이의 완전하게 양성화된 형태, 또는 비이온 형태, 그리고 임의의 음이온 형태 및 히알루론산의 염, 가령 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 등을 포함할 수 있다.

약 0.1% w/w 내지 약 5% w/w; 약 0.5% w/w 내지 약 3% w/w; 약 1% w/w 내지 약 2.5% w/w; 약 1% w/w 내지 약 2% w/w; 약 2% w/w 내지 약 3% w/w; 약 0.5% w/w; 약 0.6%; 약 1.2% w/w; 약 1.25% w/w; 약 1.3% w/w; 약 1.35% w/w; 약 1.4% w/w; 약 1.5% w/w; 약 1.75% w/w; 약 2% w/w; 약 2.4% w/w; 약 2.5% w/w; 또는 임의의 이들 값으로 한정된 범위 또는 상기 값 사이의 범위에서의 임의의 농도와 같은, 임의의 적절한 양의 HA가 조성물에서 이용될 수 있다.
HA는 임의의 적합한 분자량, 가령 약 5,000 Da 내지 약 20,000,000 Da; 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da; 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da의 평균 분자량을 가질 수 있다.
몇몇 구체예에서, HA는 고분자량 HA와 저분자량 HA를 모두 포함하고, 여기서 고분자량 HA는 약 2,000,000 Da 초과의 분자량을 가지고 저분자량 HA는 약 1,000,000 Da 미만의 분자량을 갖는다.
몇몇 구체예에서, HA는 저분자량, 가령 약 100,000 Da, 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, 약 800,000 Da, 약 900,000 Da, 최대한 약 100,000 Da, 최대한 약 200,000 Da, 최대한 약 300,000 Da, 최대한 약 400,000 Da, 최대한 약 500,000 Da, 최대한 약 600,000 Da, 최대한 약 700,000 Da, 최대한 약 800,000 Da, 최대한 약 900,000 Da, 최대한 약 950,000 Da, 약 100,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 200,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 400,000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 500,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 600,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 700,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 800,000 Da 내지 약 950,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 600,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 700,000 Da, 약 300,000 Da 내지 약 800,000 Da, 또는 약 400,000 Da 내지 약 700,000 Da을 가질 수 있다.
몇몇 구체예에서, HA는 고분자량, 가령 약 1,000,000 Da, 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 약 5,000,000 Da, 적어도 약 1,000,000 Da, 적어도 약 1,500,000 Da, 적어도 약 2,000,000 Da, 적어도 약 2,500,000 Da, 적어도 약 3,000,000 Da, 적어도 약 3,500,000 Da, 적어도 약 4,000,000 Da, 적어도 약 4,500,000 Da, 또는 적어도 약 5,000,000 Da, 약 1,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 1,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 5,000,000 Da, 약 2,000,000 Da 내지 약 3,000,000 Da, 약 2,500,000 Da 내지 약 3,500,000 Da, 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 4,000,000 Da을 가질 수 있다.
HA는 저분자량 HA 분획과 고분자량 HA 분획의 조합일 수 있다. 고분자량 HA 분획은 약 1,000,000 Da 이상, 가령 약 1,500,000 Da, 약 2,000,000 Da, 약 2,500,000 Da, 약 3,000,000 Da, 약 3,500,000 Da, 약 4,000,000 Da, 약 4,500,000 Da, 또는 약 5,000,000 Da의 평균 분자량을 갖는 HA를 포함한다. 저분자량 HA 분획은 약 1,000,000 Da 미만, 가령 약 200,000 Da, 약 300,000 Da, 약 400,000 Da, 약 500,000 Da, 약 600,000 Da, 약 700,000 Da, of 약 800,000 Da, 또는 약 900,000 Da의 평균 분자량을 갖는 HA를 포함한다.
저분자량 HA 분획과 고분자량 HA 분획을 포함하는 HA 조성물에서, 고분자량 HA 대 저분자량 HA의 임의의 적합한 비가 이용될 수 있다. 몇몇 구체예에서 고분자량 HA 대 저분자량 HA의 무게 비는 약 20, 약 15, 약 10, 약 5, 약 1, 약 0.07, 약 0.05, 약 0.2, 또는 약 0.1일 수 있다. 무게비는 지수 (무게 고분자량 HA)/(저분자량 HA)이다. 예를 들어 20g의 고분자량 HA와 1g의 저분자량 HA를 갖는 조성물은 20의 고분자량 HA 대 저분자량 HA 무게비를 갖는다.
가교되지 않은 HA 분획은 피부 질환의 치료를 개선시키기 위하여 HA 조성물의 유동학적 특성을 또한 개선시킬 수 있다. 이 구체예의 측면에서, 조성물은 가교되지 않은 HA를 포함하며, 여기서 가교되지 않은 HA는 가령, 약 2 mg/g, 약 3 mg/g, 약 4 mg/g, 약 5 mg/g, 약 6 mg/g, 약 7 mg/g, 약 8 mg/g, 약 9 mg/g, 약 10 mg/g, 약 11 mg/g, 약 12 mg/g, 약 13 mg/g, 약 13.5 mg/g, 약 14 mg/g, 약 15 mg/g, 약 16 mg/g, 약 17 mg/g, 약 18 mg/g, 약 19 mg/g, 약 20 mg/g, 약 40 mg/g, 적어도 약 1 mg/g, 적어도 약 2 mg/g, 적어도 약 3 mg/g, 적어도 약 4 mg/g, 적어도 약 5 mg/g, 적어도 약 10 mg/g, 적어도 약 15 mg/g, 적어도 약 20 mg/g, 적어도 약 25 mg/g, 적어도 약 35 mg/g, 최대한 약 1 mg/g, 최대한 약 2 mg/g, 최대한 약 3 mg/g, 최대한 약 4 mg/g, 최대한 약 5 mg/g, 최대한 약 10 mg/g, 최대한 약 15 mg/g, 최대한 약 20 mg/g, 최대한 약 25 mg/g, 약 1 mg/g 내지 약 40 mg/g, 약 7.5 mg/g 내지 약 19.5 mg/g, 약 8.8 mg/g 내지 약 19 mg/g, 약 9 mg/g 내지 약 18 mg/g, 약 10 mg/g 내지 약 17 mg/g, 약 11 mg/g 내지 약 16 mg/g, 또는 약 12 mg/g 내지 약 15 mg/g의 농도로 존재한다. 몇몇 구체예에서, 가교된 HA 대 가교되지 않은 HA의 비는 약 0.001 내지 약 100, 약 0.005 내지 약 20, 또는 약 0.01 내지 약 0.05이다.
HA는 가교되거나, 부분적으로 가교되거나, 또는 실질적으로 가교되지 않을 수 있다. 몇몇 구체예에서, 저분자량 HA 분획은 가교될 수 있고, 저분자량 HA 분획은 부분적으로 가교될 수 있고, 또는 저분자량 HA 분획은 가교되지 않을 수 있다; 그리고 고분자량 HA 분획은 가교될 수 있고, 고분자량 분획은 부분적으로 가교될 수 있고, 또는 고분자량 HA 분획은 가교되지 않을 수 있다.
가교된 HA는 직접적으로 또는 연결 모이어티(moiety)에 의해, 2개 이상의 개별적인 HA 분자를 연결시키는 원인이 된다. 가교 HA는 수성 HA 조성물의 점성을 증가시킬 수 있으며, 이는 하이드로겔의 형성을 야기할 수 있다. HA는 다기능적 PEG-기반 가교제, 디비닐 설폰, 디글리시딜 에테르, 비스-에폭시드, 및 디스카르보디이미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 디알데하이드 또는 디설파이드 가교제를 이용하여 가교될 수 있다. 가교제의 비-제한 예시는 펜타에리트리톨 테트라글리시딜 에테르 (PETGE), 디비닐 설폰 (DVS), 1,4-부탄디올 디글리시딜 에테르 (BDDE), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 (EGDGE), 1,2,7,8-디에폭시옥탄 (DEO), (페닐렌비스-(에틸)-카르보디이미드 및 1,6 헥사메틸렌비스 (에틸카르보디이미드).), 아디픽 디하이드라자이드 (ADH), 비스(설포석신이미딜)수베레이트 (BS), 헥사메틸렌디아민 (HMDA), 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시사이클로헥산, 또는 이의 조합과 같은 다기능 PEG-기반 가교제를 포함한다. 유용한 기타 가교제는 Stroumpoulis and Tezel, Tunably Crosslinked Polysaccharide Compositions, US2011/0077737에서 개시되며, 이는 이의 전체로 참조로서 편입된다. 가교 HA의 비-제한 방법은 가령, Piron and Tholin, Polysaccharide Crosslinking, Hydrogel Preparation, Resulting Polysaccharides(s) and Hydrogel(s), uses Thereof, 미국 특허 공개공보 2003/0148995; Lebreton, Cross-Linking of Low and High Molecular Weight Polysaccharides Preparation of Injectable Monophase Hydrogels; Lebreton, Viscoelastic Solutions Containing Sodium Hyaluronate and Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Preparation and Uses, 미국 특허 공개공보 2008/0089918; Lebreton, Hyaluronic acid-Based Gels Including Lidocaine, 미국 특허 공개공보 2010/0028438; 및 Polysaccharides and Hydrogels thus Obtained, 미국 특허 공개공보 2006/0194758; 그리고 Di Napoli, Composition and Method for Intradermal Soft Tissue Augmentation, 국제 특허 공개공보 WO 2004/073759에서 설명되며, 이들 각각 이의 전제로 본 명세서에서 참조로서 편입된다.
용어 "피루베이트"는 일반적으로 피루브산 및/또는 피루브산의 염, 가령 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 등을 포함한다. 피루베이트는 HA 조성물을 안정화하는 것을 도울 수 있다. 예를 들어, 피루베이트는 HA 및/또는 HA 조성물내 다른 성분, 가령 리도카인 아스코르브산, 나트륨 아스코르빌 포스페이트, 비타겐 등을 안정화할 수 있다.

약 0.05% w/w 내지 약 2% w/w; 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w; 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w; 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w; 약 0.01% w/w, 약 0.05% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.25% w/w, 약 0.5% w/w, 약 1% w/w, 또는 임의의 이들 값으로 한정된 범위 또는 상기 값 사이의 범위에서의 임의의 양과 같은, 임의의 적합한 양의 피루베이트가 이용될 수 있다.
HA 조성물은 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 마취제는 가역적인 국부 마취 또는 침해수용의 손실을 유발할 수 있는, 가령 아미노아미드 국부 마취약 및 아미노에스테르 국부 마취약과 같은 마취제를 비롯한 국부 마취제일 수 있다. 마취제의 비-제한 예시는 리도카인, 암부카인, 아몰라논, 아밀로카인, 베녹시네이트, 벤조카인, 베톡시카인, 비펜아민, 부피바카인, 부타카인, 부탐벤, 부타닐리카인, 부테타민, 부톡시카인, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카에틸렌, 사이클로메티카인, 디부카인, 디메티소퀸, 디메토카인, 디페로돈, 디사이클로민, 엑고니딘, 엑고닌, 에틸 클로라이드, 에티도카인, 베타-유카인, 유프로신, 페날코민, 포르모카인, 헥실카인, 하이드록시테트라카인, 이소부틸 p-아미노벤조에이트, 류시노카인 메실레이트, 레복사드롤, 리도카인, 메피바카인, 메프릴카인, 메타부톡시카인, 메틸 클로라이드, 미르테카인, 나에파인, 옥타카인, 오르토카인, 옥세타자인, 파레톡시카인, 페나카인, 페놀, 피페로카인, 피리도카인, 폴리도카놀, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로파라카인, 프로피포카인, 프로폭시카인, 슈도코카인, 피로카인, 로피바카인, 살리실 알코올, 테트라카인, 토일카인, 트리메카인, 졸아민, 이의 조합, 및 이의 염을 포함할 수 있다. 아미노에스테르 국부 마취제의 비-제한 예시는 프로카인, 클로로프로카인, 코카인, 사이클로메티카인, 디메토카인 (라로카인), 프로폭시카인, 프로카인 (노보카인), 프로파라카인, 테트라카인 (아메토카인)을 포함한다. 아미노아미드 국부 마취약의 비-제한 예시는 아르티카인, 부피바키아니, 신코카인 (디부카인), 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인 (리그노카인), 메피바카인, 피페로카인, 프리로카인, 로피바카인, 트리메카인, 또는 이의 조합을 포함한다.
마취제의 양은 조성물 투여시 개체가 경험하는 고통을 감소시키는 데에 효과적인 양, 가령 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8% 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2.0%, 약 3.0%, 약 4.0%, 약 5.0%, 약 6.0%, 약 7.0%, 약 8.0%, 약 9.0%, 약 10%, 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.2%, 적어도 약 0.3%, 적어도 약 0.4%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.6%, 적어도 약 0.7%, 적어도 약 0.8% 적어도 약 0.9%, 적어도 약 1.0%, 적어도 약 2.0%, 적어도 약 3.0%, 적어도 약 4.0%, 적어도 약 5.0%, 적어도 약 6.0%, 적어도 약 7.0%, 적어도 약 8.0%, 적어도 약 9.0%, 적어도 약 10%, 최대한 약 0.1%, 최대한 약 0.2%, 최대한 약 0.3%, 최대한 약 0.4%, 최대한 약 0.5%, 최대한 약 0.6%, 최대한 약 0.7%, 최대한 약 0.8% 최대한 약 0.9%, 최대한 약 1.0%, 최대한 약 2.0%, 최대한 약 3.0%, 최대한 약 4.0%, 최대한 약 5.0%, 최대한 약 6.0%, 최대한 약 7.0%, 최대한 약 8.0%, 최대한 약 9.0%, 최대한 약 10%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 3.0%, 약 0.1% 내지 약 4.0%, 약 0.1% 내지 약 5.0%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.5% 내지 약 1.0%, 또는 약 0.5% 내지 약 2.0%일 수 있다.
몇몇 HA 조성물은 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w; 약 0.1% w/w 내지 약 0.5% w/w, 또는 약 0.3% w/w의 양으로 유리 염기 또는 염 형태 (가령 리도카인 HCl)로, 리도카인을 포함할 수 있다.
몇몇 HA 조성물은 마취제를 가지고 있지 않다.
비타민 C (아스코르브산)의 보호된 형태인, 비타겐 (3-아미노프로필-L-아스코르빌포스페이트)는 항-산화제로서 HA 조성물에 포함될 수 있다. 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w, 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 0.7% w/w, 또는 약 0.6% w/w와 같은, 임의의 적합한 양의 비타겐이 이용될 수 있다.

몇몇 조성물은 생리학적으로-허용가능한 삼투압농도(osmolarity), 가령 약 100 mOsm/L, 약 150 mOsm/L, 약 200 mOsm/L, 약 250 mOsm/L, 약 300 mOsm/L, 약 350 mOsm/L, 약 400 mOsm/L, 약 450 mOsm/L, 약 500 mOsm/L, 적어도 약 100 mOsm/L, 적어도 약 150 mOsm/L, 적어도 약 200 mOsm/L, 적어도 약 250 mOsm/L, 최대한 약 300 mOsm/L, 최대한 약 350 mOsm/L, 최대한 약 400 mOsm/L, 최대한 약 450 mOsm/L, 최대한 약 500 mOsm/L, 약 100 mOsm/L 내지 약 500 mOsm/L, 약 200 mOsm/L 내지 약 500 mOsm/L, 약 200 mOsm/L 내지 약 400 mOsm/L, 약 300 mOsm/L 내지 약 400 mOsm/L, 약 270 mOsm/L 내지 약 390 mOsm/L, 약 225 mOsm/L 내지 약 350 mOsm/L, 약 250 mOsm/L 내지 약 325 mOsm/L, 약 275 mOsm/L 내지 약 300 mOsm/L, 또는 약 285 mOsm/L 내지 약 290 mOsm/L를 가질 수 있다. 삼투압농도 작용제는 삼투압농도를 조정하는 데에 이용될 수 있다. 예시로는 염, 가령 염화 나트륨 및 염화 칼륨; 및 글리세린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
몇몇 HA 조성물은 진피 필러로서 이용하는 데에 적합할 수 있다. 예를 들어, 이러한 HA 조성물은 적절한 형태, 가령 진피 필러로서 적합해지기 위해, 적절한 탄성률과 점성률을 갖는 겔일 수 있다. 대조적으로, 너무 단단하거나 딱딱하거나, 또는 너무 액체인 HA 조성물은 진피 필러로서 이용하는 데에 적합하지 않을 수 있다. 추가적으로, 진피 필러는 이것이 주사되는 신체 부위와 양립할 수 있는 조성물을 가질 수 있다.
HA 조성물은 미세 바늘, 가령 약 27 게이지(gauge) 이하의 바늘을 통한 주사로 개체의 피부 영역 내로 주사가능하거나, 또는 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서, HA 조성물은 가령, 약 27 게이지; 약 30 게이지; 약 32 게이지; 약 22 게이지 이하; 약 27 게이지 이하; 약 30 게이지 이하; 약 32 게이지 이하; 약 22 게이지 내지 약 35 게이지; 약 22 게이지 내지 약 34 게이지; 약 22 게이지 내지 약 33 게이지; 약 22 게이지 내지 약 32 게이지; 약 22 게이지 내지 약 27 게이지; 또는 약 27 게이지 내지 약 32 게이지의 바늘을 통해 주사가능하다.
개시된 HA 조성물은 완충제, 보존제, 긴장성 조성제, 염, 항산화제, 삼투압농도 조정제, 유화제, 습윤제, 감미제 또는 풍미제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 제약학적으로 허용되는 다른 성분을 선택적으로 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
완충제의 비-제한 예시는 아세테이트 완충제, 보레이트 완충제, 시트레이트 완충제, 중성 완충 식염수, 포스페이트 완충제, 및 포스페이트 완충 식염수를 포함한다. 약 0.1 mM 내지 약 900 mM와 같은, 임의의 농도의 완충제가 이용될 수 있다. 몇몇 구체예에서, HA 조성물은 약 5.0 내지 약 8.5, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.4, 또는 약 7.1 내지 약 7.3의 pH를 가질 수 있다.
보존제는 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 안정화된 옥시 클로로 조성물, 가령, PURITE® (Allergan, Inc. Irvine, CA) 및 킬란트(chelant), 가령, DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA, 그리고 CaNaDTPA-비스아미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
HA 조성물은 가령, 약 3 개월, 약 6 개월, 약 9 개월, 약 12 개월, 약 15 개월, 약 18 개월, 약 21 개월, 약 24 개월, 약 27 개월, 약 30 개월, 약 33 개월, 약 36 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 12 개월, 적어도 약 15 개월, 적어도 약 18 개월, 적어도 약 21 개월, 적어도 약 24 개월, 적어도 약 27 개월, 적어도 약 30 개월, 적어도 약 33 개월, 적어도 약 36 개월, 약 3 개월 내지 약 12 개월, 약 3 개월 내지 약 18 개월, 약 3 개월 내지 약 24 개월, 약 3 개월 내지 약 30 개월, 약 3 개월 내지 약 36 개월, 약 6 개월 내지 약 12 개월, 약 6 개월 내지 약 18 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 6 개월 내지 약 30 개월, 약 6 개월 내지 약 36 개월, 약 9 개월 내지 약 12 개월, 약 9 개월 내지 약 18 개월, 약 9 개월 내지 약 24 개월, 약 9 개월 내지 약 30 개월, 약 9 개월 내지 약 36 개월, 약 12 개월 내지 약 18 개월, 약 12 개월 내지 약 24 개월, 약 12 개월 내지 약 30 개월, 약 12 개월 내지 약 36 개월, 약 18 개월 내지 약 24 개월, 약 18 개월 내지 약 30 개월, 또는 약 18 개월 내지 약 36 개월 동안 실온에서 실질적으로 안정적일 수 있다.
물질의 탄성률은 탄성 변형 영역: λ = 응력/변형에서 이의 응력-변형 곡선의 기울기로 정의되며, 여기서 λ는 파스칼 (Pa)의 탄성률이고; 응력은 힘이 적용되는 영역으로 나눈 변형을 야기하는 힘이다; 그리고 변형은 응력에 의해 야기된 변화 대 물질의 본래 상태의 비이다. 힘이 적용되는 속도에 의존함에도 불구하고, 더욱 딱딱한 조성물은 더 높은 탄성을 가질 것이고 그리고 주사와 같이 제공된 거리로 물질을 변형시키는 데에 더 큰 힘을 취할 것이다. 방향을 비롯하여, 어떻게 응력이 측정되어야 하는지에 대해 명시하는 것은 많은 유형의 탄성률이 정의되도록 할 수 있다.
점성률은 손실 탄성률이라고도 공지되는데, 그 이유는 이것이 점성 소실로서 손실된 에너지를 설명하기 때문이다. Tan δ은 점성률과 탄성률의 비, Tan δ = G"/G'이다. 본 명세서에서 개시된 Tan δ 값을 위하여, Tan δ는 1 Hz의 진동수에서의 동적 탄성률로부터 얻는다. 더 낮은 tan δ은 더 딱딱하고, 더 단단하고, 또는 더 탄성 있는 조성물에 해당한다.
몇몇 구체예에서, HA 조성물은 24 내지 25℃의 자동온도조절장치가 장착된 겔 주사기에서 측정된 약 9 N 내지 약 13 N, 약 10 N 내지 약 12 N, 또는 약 11 N의 분출력으로 약 13 mm/분의 속도에서 27 게이지 바늘을 통해 주사될 수 있다.
피루베이트를 포함한 몇몇 HA 조성물은 저장 동안 또는 열, 가령 가열 살균에 대한 개선된 안정도를 가질 수 있다.
몇몇 구체예에서, HA 조성물은 적어도 약 100 ℃에서 가열 살균될 수 있고, 그리고 가열 살균 후 적어도 약 12 개월 동안 실온에서 실질적으로 안정하게 남아있을 수 있다.
몇몇 구체예는 히알루론산 및 피루베이트의 혼합을 열 처리하는 단계를 포함한 하이드로겔 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 따라서 처리된 하이드로겔은 본 명세서에서 개시된 바람직한 하이드로겔 특성을 유지할 수 있다.
몇몇 구체예에서, HA 겔은 피루베이트가 결여되어 있는 실질적으로 동일한 겔과 비교하여 개선된 열 안정도를 갖는다. 열 안정도를 평가하기 위한 한 가지 방법은 아래의 식에서 보여진 바와 같이 첨가제를 가진 Tan δ 1Hz와 첨가제가 없는 것 간의 차이인, Δ Tan δ 1Hz를 얻음으로써 25℃에서 측정된다:
Δ Tan δ 1 Hz =(첨가제를 가진 겔의 Tan δ 1 Hz) - (NaHA 대조의 Tan δ 1 Hz)
겔은 다른 물리적 파라미터, 가령 안정한 분출력과 함께 Δ Tan δ 1 Hz ≤ 0.1이라면 안정한 것으로서 간주된다. 음성 Δ Tan δ 1 Hz 값은 피루베이트의 첨가로 인한 안정도 개선을 나타낼 수 있다.
몇몇 구체예에서, 겔은 가열 살균 후, 약 0.004 이하, 약 0.001 이하, 약 0 이하, 약 -0.002 이하, 약 -0.004 이하, 또는 약 -0.006 이하의 Δ Tan δ 1 Hz를 갖는다. 몇몇 구체예에서, 겔은 피루베이트가 결여되어 있는 유사한 겔과 비교하여 약 45 ℃에서 약 60일 동안 저장 후, 약 -0.01 이하, 약 -0.03 이하, 또는 약 0.04 이하의 Δ Tan δ 1 Hz를 갖는다.
몇몇 구체예에서, HA 조성물은 열 안정 및 24 내지 25℃의 자동온도조절장치가 장착된 겔 주사기에서 측정한 후, 약 9 N 내지 약 13 N, 약 10 N 내지 약 12 N, 또는 약 11 N의 분출력으로 약 13 mm/분의 속도에서 27 게이지 바늘을 통해 주사될 수 있다.
HA 조성물은 개체의 연조직 질환을 치료하는 데에 이용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료하는"은 개체에서 연조직 불완전, 결함, 질병, 및/또는 장애로 특징되는 연조직 질환의 미용적 또는 임상적 증상을 제거하거나 임의의 탐지가능한 양을 감소시키고; 또는 개체에서 연조직 불완전, 결함, 질병, 및/또는 장애로 특징되는 장애의 미용적 또는 임상적 증상의 시작을 지연시키거나 예방하는 것을 포함한다. 예를 들어, 용어, 치료하는 은 임의의 탐지가능한 양으로 연조직 결함, 질병, 및/또는 장애로 특징되는 질환의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 증상은 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100% 감소될 수 있다. 연조직 결함, 질병, 및/또는 장애로 특징되는 질환을 치료하는 데에서 본 명세서에서 개시된 하이드로겔 조성물의 효과는 질환과 연관된 하나 이상의 미용적, 임상적 증상, 및/또는 생리학적 지표를 관찰함으로써 결정될 수 있다. 연조직 결함, 질병, 및/또는 장애에서의 개선은 또한 동시 요법에 대한 감소된 요구로 나타날 수 있다. 해당 분야의 통상의 기술자는 특이적인 연조직 결함, 질병, 및/또는 장애와 연관된 적절한 증상 또는 지표를 알 것이고 그리고 개체가 본 명세서에서 개시된 화합물 또는 조성물로의 치료를 위한 후보자인지를 어떻게 결정하는 지에 대해 알 것이다.
연조직 질환은 연조직 불완전, 결함, 질병, 및/또는 장애, 가령 유방 불완전, 결함, 질병 및/또는 장애, 가령 유방 확대, 유방 재건, 유방고정술, 소유방증, 흉곽 저형성증, 폴란드 증후군, 캡슐 수축 및/또는 파열과 같은 이식 합병증으로 인한 결함; 안면 불완전, 결함, 질병 또는 장애, 가령 안면 확대, 안면 재건, 메조테라피(mesotherapy), 패리-롬버그(Parry-Romberg) 증후군, 심재홍반루푸스, 진피 뜯김(dermal divot), 흉터, 움푹 들어간 볼, 얇은 입술, 코 불완전 또는 결함, 후-안와 불완전 또는 결함, 미간 주름, 비순선, 입가 주름, 및/또는 입꼬리 주름과 같은 안면 접힘, 잔주름 및/또는 주름, 및/또는 안면의 다른 윤곽 기형 또는 불완전; 목 불완전, 결함, 질병 또는 장애; 피부 불완전, 결함, 질병 및/또는 장애; 다른 연조직 불완전, 결함, 질병 및/또는 질환, 가령 위쪽 팔, 아래쪽 팔, 손, 어깨, 등, 복부를 비롯한 몸통, 둔부, 위쪽 다리, 종아리를 비롯한 아래쪽 다리, 발바닥 지방체를 비롯한 발, 눈, 생식기, 또는 다른 신체 부위, 영역 또는 부분의 확대 또는 재건, 또는 이들 신체 부위, 영역 또는 부분에 영향을 미치는 질병 또는 장애를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "메조테라피"는 표피, 진피-표피 접합부, 및/또는 진피 내로 다수의 작은 액적으로서 투여되는 작용제의 표피-간, 진피-간, 및/또는 피하 주사와 관련한 피부의 비-수술 미용 치료 기법을 포함한다.
이용되는 HA 조성물의 양은 바람직한 변경 및/또는 개선, 바람직한 연조직 질환 증상의 감소 및/또는 제거, 개체 및/또는 의사에게 바람직한 임상적 및/또는 미용적 효과, 그리고 치료되는 신체 부위 또는 영역에 기반하여 결정될 수 있다. 조성물 투여의 효과는 다음 임상적 및/또는 미용적 척도 중 하나 이상으로 명확해질 수 있다: 변경된 및/또는 개선된 연조직 모양, 변경된 및/또는 개선된 연조직 크기, 변경된 및/또는 개선된 연조직 윤곽, 변경된 및/또는 개선된 조직 기능, 조직 내방성장 지지 및/또는 새로운 콜라겐 축적, 조성물의 지속된 접목, 개선된 환자의 만족도 및/또는 삶의 질, 그리고 이식 가능한 외래 물질의 감소된 용도.
예를 들어, 안면 연조직을 치료하는 조성물 및 방법의 효과는 다음 임상적 및/또는 미용적 척도 중 하나 이상으로 명확해질 수 있다: 입술, 볼, 또는 눈 영역의 증가된 크기, 모양, 및/또는 윤곽과 같이 얼굴 특징의 증가된 크기, 모양, 및/또는 윤곽; 입술, 볼, 또는 눈 영역의 변경된 크기, 모양, 및/또는 윤곽과 같이 얼굴 특징의 변경된 크기, 모양, 및/또는 윤곽; 피부에서 주름, 접힘 또는 잔주름의 감소 또는 제거; 피부에서 주름, 접힘 또는 잔주름에 대한 저항성; 피부의 재수화; 피부에 대한 증가된 탄력; 피부 거침(skin roughness)의 감소 또는 제거; 증가된 및/또는 개선된 피부의 팽팽함; 튼살 또는 임신선의 감소 또는 제거; 증가된 및/또는 개선된 피부 톤, 윤기, 밝기 및/또는 광채; 증가된 및/또는 개선된 피부 색, 피부 창백함의 감소 또는 제거; 조성물의 지속된 접목; 감소된 부작용; 개선된 환자의 만족도 및/또는 삶의 질.
몇몇 구체예에서, 투여되는 하이드로겔 조성물은 가령, 약 0.01 g, 약 0.05 g, 약 0.1 g, 약 0.5 g, 약 1 g, 약 5 g, 약 10 g, 약 20 g, 약 30 g, 약 40 g, 약 50 g, 약 60 g, 약 70 g, 약 80 g, 약 90 g, 약 100 g, 약 150 g, 또는 약 200　g, 약 0.01 g 내지 약 0.1 g, 약 0.1 g 내지 약 1 g, 약 1 g 내지 약 10 g, 약 10 g 내지 약 100 g, 또는 약 50 g 내지 약 200 g, 약 0.01 mL, 약 0.05 mL, 약 0.1 mL, 약 0.5 mL, 약 1 mL, 약 5 mL, 약 10 mL, 약 20 mL, 약 30 mL, 약 40 mL, 약 50 mL, 약 60 mL, 약 70 g, 약 80 mL, 약 90 mL, 약 100 mL, 약 150 mL, 또는 약 200 mL, 약 0.01 mL 내지 약 0.1 mL, 약 0.1 mL 내지 약 1 mL, 약 1 mL 내지 약 10 mL, 약 10 mL 내지 약 100 mL, 또는 약 50 mL 내지 약 200 mL이다.
치료 기간은 개체 및/또는 의사에게 바람직한 미용적 및/또는 임상적 효과 그리고 치료되는 신체 부위 또는 영역에 기반하여 결정될 수 있다. 몇 가지 치료의 경우, HA 조성물의 투여는 가령, 약 6 개월, 약 7 개월, 약 8 개월, 약 9 개월, 약 10 개월, 약 11 개월, 약 12 개월, 약 13 개월, 약 14 개월, 약 15 개월, 약 18 개월, 또는 약 24 개월, 적어도 약 6 개월, 적어도 약 7 개월, 적어도 약 8 개월, 적어도 약 9 개월, 적어도 약 10 개월, 적어도 약 11 개월, 적어도 약 12 개월, 적어도 약 13 개월, 적어도 약 14 개월, 적어도 약 15 개월, 적어도 약 18 개월, 또는 적어도 약 24 개월, 약 6 개월 내지 약 12 개월, 약 6 개월 내지 약 15 개월, 약 6 개월 내지 약 18 개월, 약 6 개월 내지 약 21 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 9 개월 내지 약 12 개월, 약 9 개월 내지 약 15 개월, 약 9 개월 내지 약 18 개월, 약 9 개월 내지 약 21 개월, 약 6 개월 내지 약 24 개월, 약 12 개월 내지 약 15 개월, 약 12 개월 내지 약 18 개월, 약 12 개월 내지 약 21 개월, 약 12 개월 내지 약 24 개월, 약 15 개월 내지 약 18 개월, 약 15 개월 내지 약 21 개월, 약 15 개월 내지 약 24 개월, 약 18 개월 내지 약 21 개월, 약 18 개월 내지 약 24 개월, 또는 약 21 개월 내지 약 24 개월 동안 연조직 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.
HA 조성물은 진피 영역 또는 하피 영역, 가령 표피-진피 접합 영역, 유두상 영역, 망상 영역, 또는 이의 임의의 조합 내로 주사함으로써 개체의 피부 영역에 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "진피 영역"은 표면적 진피 (유두상 영역) 및 심부 진피 (망상 영역)를 비롯한 진피 및 표피-진피 접합부를 포함한 피부 영역을 나타낸다. 피부는 세 가지 주된 층으로 구성된다: 방수를 제공하고 감염에 대한 장벽으로서 역할을 하는 표피; 피부 부속물을 위한 장소로서 역할을 하는 진피; 및 하피 (피하 지방층). 표피는 혈관을 함유하고 있지 않으며, 진피로부터의 확산에 의해 영양분을 공급받는다. 표피를 구성하는 주요 유형의 세포는 케라티노사이트, 멜라노사이트, 랑게르한스(Langerhans) 세포 및 메르켈(Merkels) 세포이다.
진피는 결합 조직을 포함하고 응력 및 변형으로부터 신체에 완충작용을 하는 표피 아래의 피부층을 포함한다. 진피는 기저막에 의한 표피에 의해 단단히 연결된다. 이는 또한 접촉과 열의 감각을 제공하는 다수의 기계적 수용기/신경 말단을 가진다. 이는 모낭, 땀샘, 피지샘, 아포크린샘, 림프관 및 혈관을 함유한다. 진피내 혈관은 영양분과 이의 자체 세포로부터 그리고 표피의 기저층으로부터 노폐물 제거를 제공한다. 진피는 구조적으로 2개의 영역으로 나뉜다: 유두상 영역이라고 불리우는, 표피에 인접해 있는 표면상 영역, 그리고 망상 영역으로 공지된 깊고 두꺼운 영역.
유두상 영역은 소성 그물눈 모양의 결합 조직으로 구성된다. 이는 표피 쪽으로 뻗은 유두상 돌기(papillae)로 불리는 이의 손가락 같은 돌출부에 대한 명칭이다. 유두상 돌기는 표피와 서로 맞물리는 "울퉁불퉁한" 표면을 가진 진피를 제공하며, 이는 피부의 2개의 층 사이의 연결을 강화시킨다. 망상 영역은 유두상 영역에서 깊은 곳에 위치하고 주로 훨씬 더 두껍다. 이는 빽빽하고 불규칙한 결합 조직으로 구성되고, 그리고 이의 전부에 걸쳐 엮여 있는 고밀도 농도의 콜라겐 섬유, 탄력 섬유, 및 세망 섬유로부터 이의 이름을 얻었다. 이들 단백질 섬유는 견고성, 신장성, 및 탄력의 이의 특성을 진피에 제공한다. 모근, 피지샘, 땀샘, 수용체, 손톱, 및 혈관이 또한, 망상 영역 내에 위치해 있다. 문신 잉크는 진피에 보유된다. 임신 중의 임신선도 또한 진피에 위치해 있다.
하피는 진피 아래에 있다. 이의 목적은 피부의 진피 영역을 밑에 있는 뼈와 근육에 부착하기 위함이고 그리고 이에 혈관과 신경을 제공하기 위함이다. 이는 소성 결합 조직과 엘라스틴을 포함한다. 주요 세포 유형은 섬유아세포, 대식세포 및 지방세포이다 (하피는 체지방의 50%를 함유함). 지방은 신체에 대한 충전물(padding) 및 절연체로서 역할을 한다.
개체의 연조직 질환을 치료하는 몇 가지 방법은 연조직 질환을 개선시키거나 치료하기 위해 개체 연조직 질환의 부위에 HA 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 구체예에서 연조직 질환은 유방 조직 질환, 안면 조직 질환, 목 질환, 피부 질환, 위쪽 팔 질환, 아래쪽 팔 질환, 손 질환, 어깨 질환, 등 질환, 복부를 비롯한 몸통 질환, 둔부 질환, 위쪽 다리 질환, 종아리 질환을 비롯한 아래쪽 다리 질환, 발바닥 지방체 질환을 비롯한 발 질환, 눈 질환, 생식기 질환, 또는 또 다른 신체 부위, 영역 또는 부분에 영향을 미치는 질환을 포함한다.
피부 질환을 치료하는 몇 가지 방법은 피부 질환을 개선시키거나 치료하기 위해 피부 질환으로 고통받는 개체에게 HA 조성물은 투여하는 단계를 포함한다. 피부 탈수는 피부를 재수화하여 피부 탈수를 치료하기 위해 피부 탈수로 고통 받는 개체에게 HA 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 피부 탄력의 결여는 피부 탄력을 증가시켜, 피부 탄력의 결여를 치료하기 위해 피부 탄력의 결여로 고통 받는 개체에게 HA 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 피부 거침은 피부 거침을 감소시켜 피부 거침을 치료하기 위해 HA 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 피부 팽팽함의 결여는 피부를 더욱 팽팽하게 하여 피부 팽팽함의 결여를 치료하기 위해 피부 팽팽함의 결여로 고통 받는 개체에게 HA 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
피부 튼살 또는 임신선은 피부 튼살 또는 임신선을 감소시키거나 제거하여, 피부 튼살 또는 임신선을 치료하기 위해 피부 튼살 또는 임신선으로 고통 받는 개체에게 HA 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 피부 창백함은 피부 톤 또는 광채를 증가시켜 피부 창백함으로 치료하기 위해 피부 창백함으로 고통 받는 개체에게 HA 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다. 피부 주름은 피부 주름을 감소시키거나 제거하고 또는 피부 주름에 대한 피부 저항성을 만들어 피부 주름을 치료하기 위해 피부 주름으로 고통 받는 개체에게 HA 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
피부 질환을 치료하는 몇 가지는 방법은 피부 질환을 개선시키기 위해, 개체의 진피 영역 내로 HA 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 개시된 조성물로 치료되는 피부 질환은 신체 부위, 영역 또는 부분의 확대, 재건, 질병, 장애, 결함, 또는 불완전을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 측면에서, 개시된 조성물로 치료되는 피부 질환은 안면 확대, 안면 재건, 안면 질병, 안면 장애, 안면 결함, 또는 안면 불완전을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 측면에서, 개시된 조성물로 치료되는 피부 질환은 피부 탈수, 피부 탄력의 결여, 피부 거침, 피부 팽팽함의 결여, 피부 튼살 또는 임신선, 피부 창백함, 진피 뜯김, 움푹 들어간 볼, 얇은 입술, 후-안와 결함, 안면 접힘, 또는 주름을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

실시예

본 명세서에서 보고된 실험에서, 나트륨 피루베이트를 (i) 리도카인을 함유한 겔에서 단독으로, 또는 (ii) 아스코르브산, 나트륨 아스코르빌 포스페이트, 비타겐과 같은 다른 첨가제와 함께 편입시킴으로써 HA 겔과 성분의 안정도에 대한 영향을 보여주었다. 실시예 전체에 걸쳐, 25℃에서 모든 유동학 측정을 하였다. 달리 명시되지 않는 한, 24 내지 25℃의 자동온도조절장치가 장착된 겔 주사기에서 분출력의 측정을 하였다.

실시예 1: 리도카인을 가진 겔에 나트륨 피루베이트의 편입 및 고압살균 안정도

리도카인 (0.3% w/w 리도카인)을 가진 기질 NaHA 겔 내로 나트륨 피루베이트를 0.01% w/w 내지 1% w/w의 함량으로 편입시켰다. 겔을 고압살균하였다. 27G 바늘과 13 mm/분의 속도로 분출력 (F)을 측정하였다. Δ F = (첨가제를 가진 겔의 F) - (NaHA 대조의 F)이고 -2N ≤ ΔF ≤ 2N 라면 그리고 Δ Tan δ 1 Hz = (첨가제를 가진 겔의 Tan δ 1 Hz) - (NaHA 대조의 Tan δ 1 Hz)이고 Δ Tan δ 1 Hz ≤ 0.1라면, 겔은 고압살균 동안 안정한 것으로 간주된다.

겔의 유동학적 특성이 다음 방법에 따라 제어 응력 유량계를 이용하여 진동수의 함수로서 뒤따른다: 0.8% 제어 응력을 가진 0.05Hz 내지 10Hz의 진동수 스위프(frequency sweep). G'는 탄성률이다. G"는 점성률이다. Tan Δ는 점성률 대 탄성률의 비를 보여준다 (이는 겔의 분해를 보여줌). 표 1은 검사된 조성물과 5 내지 15분 동안 120℃ 내지 130 ℃에서 고압살균 후 얻은 Δ Tan δ 1 Hz를 보여준다. 표 1에서의 결과는 적어도 이들 조성물에 대하여, 겔내 피루베이트의 첨가가 겔의 안정도를 보존하고 0.25% 넘게 그들의 안정도를 개선시킬 수 있다는 점을 보여준다.

실시예 2: 실시예 1 제제의 열 안정도

60일 동안 45℃에서 실시예 1에서 제조된 제제 및 리도카인을 가진 NaHA 기질의 저장 수명(shelf-life)을 검사하였다. 시간내 겔의 pH는 안정하였다. 45℃에서 60일 동안 유동학적 특성이 뒤따랐다. 도 1은 대조 (0% 피루베이트), 그리고 0.01% 피루베이트 및 1% 피루베이트를 포함한 HA 조성물의 분출력의 플롯이고, 도 2는 상기 대조와 상기 조성물의 탄성률의 플롯이고, 그리고 도 3은 상기 대조와 상기 조성물의 점성률의 플롯이고, 그들은 60일 동안 45℃에서 저장되었다. 표 2는 이들 조성물에 대하여, 겔내 피루베이트의 첨가가 겔을 안정화하는 데에 도움을 준다는 점을 보여준다. 45℃에서의 저장 동안 tan δ 증가에 대한 효과는 피루베이트 함량과 관련이 있으며, 여기서 안정도 개선 안정기는 약 0.25 %에 도달한다.

Δ Tan δ 1 Hz = (60일에 첨가제를 가진 겔의 Tan δ 1 Hz) - (60일에 NaHA 대조의 Tan δ 1 Hz)

겔 안정도는 60일에 Δ Tan δ 1 Hz < 0이라면 피루베이트에 의해 개선됨

실시예 3: 비타겐, 리도카인을 함유한 제제에 나트륨 피루베이트의 편입 및 고압살균 안정도

0.6% w/w 함량의 비타겐 및 리도카인 (0.3% w/w 리도카인)을 가진 NaHA 겔의 기질 내로 나트륨 피루베이트를 편입시켰다. 5 내지 15분 동안 120℃ 내지 130 ℃에서 겔을 고압살균하였다. 표 3에서 보여진 바와 같이, 고압살균 후 안정도 (pH, 분출력, 탄젠트 델타)의 증가가 피루베이트를 함유한 조성물에서는 관찰되지만, 반면에 피루베이트 없이 비타겐을 함유한 조성물은 고압살균 동안 안정하지 않다.

Δ F = (첨가제를 가진 겔의 F) - (NaHA 대조의 F)

Δ Tan δ 1 Hz = (첨가제를 가진 겔의 Tan δ 1 Hz) - (NaHA 대조의 Tan δ 1 Hz NaHA)

겔은 -2N ≤ ΔF ≤ 2N 및 Δ Tan δ 1 Hz ≤ 0.1이라면 안정한 것으로 간주됨

실시예 4: 실시예 3 겔 특성의 열 안정도

60일 동안 45℃에서 실시예 1에서 제조된 제제 및 리도카인을 가진 NaHA 기질의 저장 수명을 검사하였다. pH 및 유동학적 특성이 뒤따랐다. 제제에 피루베이트의 첨가는 첨가제가 없는 겔과 오로지 비타겐만 함유한 겔의 안정도에 유의적인 영향을 미친다.

도 4에서 나타난 바와 같이, 제제내 비타겐 (단독)의 첨가는 시간이 지남에 따라 겔의 pH 감소를 초래한다. 피루베이트의 첨가는 pH가 더 잘 유지되도록 한다. 개선된 pH 안정도의 결과로서, 유동학적 특성이 더 잘 유지된다. (도 5-8)

실시예 5: 실시예 3의 겔에 존재하는 첨가제 비타겐의 열 안정도

실시예 3의 고압살균된 샘플에 남아있는 비타겐의 양을 HPLC로 정량화하였다. 표 4는 비타겐을 함유한 제제에 피루베이트의 첨가가 열 안정도 동안 첨가제를 안정화하는 데에 기여한다는 점을 보여준다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서와 청구범위에서 이용된 성분, 특성, 가령 분자량, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약(about)"에 의해 변형되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 반대되는 것이 명시되지 않는 한, 본 명세서와 첨부된 청구 범위에 제시된 수치 파라미터는 얻고자 추구되는 바람직한 특성에 따라 변화할 수 있는 근사치이다. 최소한으로, 그리고 청구항의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하고자 하는 것은 아닌 것으로서, 각각의 수치 파라미터는 적어도, 보고된 유효 자릿수의 숫자를 고려하여 그리고 통상적인 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다.

본 발명을 설명하는 문맥에서 (특히 다음 청구범위의 문맥에서) 사용된 용어, "a", "an", "the" 및 유사한 지시대상은 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확히 반대되지 않는 한, 단수형과 복수형 둘 모두를 포함시키는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 설명된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확히 반대되지 않는 한, 임의의 적절한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에서 제공된 임의의 및 모든 예시, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "가령")의 사용은 단지 본 발명을 더 명확하게 하기 위한 것으로 의도되며 임의의 청구항의 범위에 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에서 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 있어서 필수적인 임의의 비-청구된 요소를 명시하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.

본 명세서에서 개시된 구체예 또는 대안 요소의 그룹화(Grouping)는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 본 명세서에서 발견된 다른 요소 또는 그룹의 다른 구성원과의 임의의 조합으로 나타나고 청구될 수 있다. 그룹 중 하나 이상의 구성원은 편의성의 이유 또는 임의의 다른 이유로 그룹에 포함되거나, 또는 그룹으로부터 삭제될 수 있다. 임의의 이러한 포함 또는 삭제가 일어날 때, 본 명세서는 변형된 것으로서 그룹을 포함하는 것으로 여겨지고 따라서 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마쿠쉬(Markush) 그룹의 기재된 설명을 충족시킨다.

본 발명을 수행하기 위해 발명자에게 공지된 최적의 방식을 비롯하여, 특정한 구체예가 본 명세서에서 설명된다. 당연히, 이들 설명된 구체예에 대한 변화는 전술한 설명을 독해시 해당 분야의 통상의 기술자에게 명확해질 것이다. 발명자는 해당 분야의 통상의 기술자가 적절하게 이러한 변화를 활용할 것을 기대하고, 그리고 발명자는 본 발명이 본 명세서에서 구체적으로 설명된 것 외에도 실시되는 것을 의도한다. 따라서, 청구범위는 준거법에 의해 허용된 바와 같은 청구범위에서 열거된 주제의 모든 변형과 등가물을 포함한다. 더욱이, 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확하게 반대되지 않는 한, 이의 가능한 모든 변형에서 상기-설명된 요소의 임의의 조합이 고려된다.

끝으로, 본 명세서에서 개시된 구체예는 청구범위의 원리의 예증이 된다. 활용될 수 있는 다른 변형은 청구항의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예시로서, 대안적 구체예는 본 명세서의 교시에 따라 활용될 수 있다. 따라서, 청구범위는 엄밀하게 보여지고 설명된 것과 같은 구체예에 제한되지 않는다.

Claims

히알루론산 및 피루베이트을 포함한 조성물에 있어서, 히알루론산은 가교되고, 조성물은 진피 필러(dermal filler)로서 이용하는 데에 적합하며 가열 살균에 안정한 겔인 것을 특징으로 하는 조성물.
전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 겔은 피루베이트가 결여된 실질적으로 동일한 겔과 비교하여 개선된 열 안정도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 겔은 가열 살균 후 약 0.004 미만의 Δ Tan δ 1Hz를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 겔은 45℃에서 60일 동안 저장 후 약 -0.03 미만의 Δ Tan δ 1Hz를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
가교된 히알루론산 및 피루베이트를 포함한 겔을 열 처리하는 단계를 포함한 공정으로 제조된 조성물.
전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 리도카인을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제6항에 있어서, 리도카인은 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루론산은 약 0.1% w/v의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 피루베이트는 약 0.01% w/w 내지 약 2% w/w의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제9항에 있어서, 피루베이트는 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 3-아미노프로필-L-아스코르빌포스페이트를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
전술한 청구항 중 어느 한 항의 조성물을 포함한 진피 필러 제품.
진피 필러 제품의 열 안정도를 개선시키는 방법에 있어서, 피루베이트 및 가교된 히알루론산의 조합을 포함한 겔을 형성하는 단계를 포함하며, 여기서 피루베이트는 겔의 열 안정도를 개선하는 데에 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 피루베이트는 겔에서 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w의 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.