CN111265505A - 丙酮酸的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物新用途技术领域，具体是丙酮酸的新用途，本发明发现丙酮酸可以保护人和小鼠皮肤免受UVB诱导的DNA损伤，实验结果表明：丙酮酸足以减少UVB诱导的CPD在人和小鼠体内模型中的累积；此外，丙酮酸还保护原代角质形成细胞和黑素细胞免受UVB诱导的DNA损伤。重要的是，外源丙酮酸显著增加组蛋白H3‑赖氨酸9(H3K9)的乙酰化水平，它直接参与核苷酸切除修复(NER)途径。本发明还包括丙酮酸在制备抵抗由于紫外线UVB照射诱导产生的细胞凋亡的药物中的应用。本发明可有效降低皮肤老化和皮肤癌的发病率，可很好的应用于临床上，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物新用途技术领域，具体地说，是丙酮酸的新用途。
背景技术
皮肤直接受到日光紫外线照射，而过量照射将损害细胞的DNA，脂肪膜和线粒体等细胞组织，进而引起肌肤老化以及相关细胞的凋亡甚至癌变等。研究表明，紫外线辐射后可诱发皮肤多种损伤，包括光老化、皱纹、晒伤、白内障、视觉损害、免疫损害、各种皮肤癌如基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑素瘤、光敏反应和光毒反应、光线性角化等各种与光有关的皮肤病。紫外辐射(UVR)是波长在100nm到400nm之间的电磁辐射。它按波长分为三种不同的形式：UVA(320-400nm)、UVB(280-320nm)和UVC(100-280nm)(1)。其中，UVB是晒伤、皮肤老化和表皮损伤的主要原因，并且随着时间的推移在许多皮肤疾病甚至皮肤癌的发展中起着重要作用(1，2)。UVB暴露的直接后果是皮肤细胞中DNA光产物的产生，主要表现为环丁烷嘧啶二聚体(CPD)和嘧啶6-4嘧啶酮光产物(6-4PP)(2-4)。UVB诱导的DNA损伤会导致DNA突变，最终导致黑素细胞和角质形成细胞中多种癌基因和肿瘤抑制因子的失调(5，6)。黑素细胞和角质形成细胞都在保护UVB诱导的DNA损伤中发挥重要作用(7，8)。黑素细胞通过黑素合成对紫外线反应起关键作用。黑色素细胞产生的黑色素保护基因组DNA免受紫外线照射，减少损伤的发生。黑色素会转移到角质形成细胞并导致晒黑，这是紫外线照射的标志，并由角质形成细胞中的多个旁分泌信号介导(7-11)。以前的研究表明，色素沉着与皮肤癌的发病率成反比，包括黑色素瘤(12-16)。因此，长期暴露于UVR是一种危险的环境危害，预防UVR对公众健康具有重要意义。
丙酮酸是参与多种生物合成途径的基本元素，包括代谢重编程和表观遗传调控(17-19)。然而，丙酮酸在UVB诱导的DNA损伤修复中的确切作用尚不清楚。在我们的研究中，我们证明丙酮酸足以减少UVB诱导的CPD在人和小鼠体内模型中的累积。此外，丙酮酸还保护原代角质形成细胞和黑素细胞免受UVB诱导的DNA损伤。重要的是，外源丙酮酸显著增加组蛋白H3-赖氨酸9(H3K9)的乙酰化水平，它直接参与核苷酸切除修复(NER)途径。总之，我们的数据揭示了丙酮酸在UVR保护中的新作用，并且外源性丙酮酸的治疗在临床上有可能降低皮肤老化和皮肤癌的发病率。
关于本发明丙酮酸的新用途目前还未见报道。
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发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术的不足，提供丙酮酸的新用途。
本发明的第二个目的是针对现有技术的不足，提供一种预防和/或治疗由于紫外线照射导致的皮肤老化、皮肤癌的药物。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
丙酮酸在制备预防和/或治疗由于紫外线照射导致的皮肤老化、皮肤癌的药物中的应用。
丙酮酸在制备抵抗由于紫外线UVB照射诱导产生的细胞凋亡的药物中的应用。
丙酮酸作为添加剂在制备防晒和抗紫外线产品中的应用。
优选地，所述产品为粉末剂、乳液剂、微乳液剂、纳米乳液剂、悬浮剂、洗剂、乳膏、水性凝胶剂、水醇凝胶剂、泡沫剂、浆液剂、喷雾用溶液剂、分散体剂或脂质囊泡分散体剂。
丙酮酸在制备组蛋白H3-赖氨酸乙酰化的促进剂中的应用。
丙酮酸在制备角质形成细胞和黑素细胞的组蛋白H3-赖氨酸乙酰化的促进剂中的应用。
丙酮酸在制备角质形成细胞和黑素细胞中的癌基因和肿瘤抑制因子失调的抑制剂中的应用。
丙酮酸在制备抑制由于紫外线UVB照射诱导产生的环丁烷嘧啶二聚体的药物中的应用。
丙酮酸在制备抗炎药物中的应用，所述药物用于由于紫外线UVB照射诱导产生的环丁烷嘧啶二聚体引起的炎症。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
一种预防和/或治疗由于紫外线照射导致的皮肤老化、皮肤癌的药物，所述药物是由丙酮酸和药学上可接受的载体或赋形剂组成。
所述丙酮酸分子式为：C3H4O3，结构式为：
本发明优点在于：
本发明首次发现丙酮酸足以减少UVB诱导的CPD在人和小鼠体内中的累积，丙酮酸可保护原代角质形成细胞和黑素细胞免受UVB诱导的DNA损伤。重要的是，外源丙酮酸显著增加组蛋白H3-赖氨酸9(H3K9)的乙酰化水平，它直接参与核苷酸切除修复(NER)途径。总之，我们的数据揭示了丙酮酸在UVR保护中的新作用，并且外源性丙酮酸的治疗在临床上有可能降低皮肤老化和皮肤癌的发病率。
本发明发现了丙酮酸的新用途，为由于紫外线UVB照射导致的皮肤老化、皮肤癌的患带来了新的治疗途径，减轻了这类患者的痛苦，可很好的应用于临床上，具有很好的应用前景。
此外，本发明还可根据需要制作成不同的剂型，包括粉末剂、乳液剂、微乳液剂、纳米乳液剂、悬浮剂、洗剂、乳膏、水性凝胶剂、水醇凝胶剂、泡沫剂、浆液剂、喷雾用溶液剂、分散体剂或脂质囊泡分散体剂等，提高了患者的可接受度。
附图说明
附图1是丙酮酸降低UVB诱导的人皮肤DNA损伤的实验结果，其中，A：丙酮酸盐减少人包皮标本的CPD染色，治疗组在500J/m2紫外线照射前6h皮内注射丙酮酸(1000ng)；B：ELISA结果显示丙酮酸可提高包皮CPD修复效率，在500J/m2紫外线照射后5min、3h和6h采集样品，Student t-检验，*p<0.05；C：免疫斑点杂交结果显示丙酮酸降低了包皮中CPD的积累，在500J/m2紫外线照射后5min、3h和6h采集样品。
附图2是丙酮酸对UVB诱导的小鼠皮肤DNA损伤有保护作用实验结果，其中，A：丙酮酸减少小鼠皮肤CPD染色，小鼠注射丙酮酸500mg/kg或溶媒对照，6小时后，所有小鼠接受500J/m2紫外线照射；B：免疫斑点杂交结果显示丙酮酸降低了小鼠皮肤CPD的积累，在500J/m2紫外线照射后5min和3h采集样品。
附图3是丙酮酸对UVB诱导的人皮肤细胞DNA损伤的保护作用实验结果，其中，A：丙酮酸减少HPKs的CPD染色，细胞用丙酮酸(1mM)预孵3小时，然后用100J/m2的UVB照射；B：ELISA结果表明，丙酮酸降低了HPKs中CPD的积累，100J/m2UVB照射后5min、1h和2d采集样品，Student t-检验，*p<0.05。
附图4是A：丙酮酸减少HPMs的CPD染色，细胞用丙酮酸(1mM)预孵3小时，然后用100J/m2的UVB照射；B：ELISA结果显示丙酮酸降低了HPMs中CPD的积累，100J/m2UVB照射后5min、1h和2d采集样品，Student t-检验，*p<0.05。
附图5是丙酮酸对UVB刺激下促进H3K9乙酰化实验结果，其中，A：丙酮酸在HPKs中促进H3K9乙酰化，在100J/m2紫外线照射前3小时，用1mM丙酮酸处理细胞，然后收集细胞进行western blot；B：丙酮酸在HPMs中促进H3K9乙酰化，在100J/m2紫外线照射前3小时，用1mM丙酮酸处理细胞，然后收集细胞进行westernblot。
附图6是显示丙酮酸通过促进角质形成细胞和黑素细胞中H3K9乙酰化促进紫外线诱导的DNA损伤修复。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
以下实施例中的丙酮酸的使用剂量为：人的包皮是丙酮酸1000ng进行干预，小鼠是丙酮酸500mg/kg进行干预，细胞实验是1mM剂量进行干预。
实施例1丙酮酸降低UVB诱导的人皮肤DNA损伤的验证
1实验方法
环丁烷嘧啶二聚体(CPD)是UV辐射诱发的主要突变前病变之一。这些病变导致突变，并强烈促进皮肤癌的恶性转化，包括非黑色素瘤皮肤癌和黑色素瘤。为了探讨外源性丙酮酸在预防UVB诱导的DNA损伤中的作用，我们评估了丙酮酸在500J/m2剂量的UVB照射人包皮标本中(人包皮标本来源于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院泌尿外科包皮切除术后丢弃的人体包皮)的作用。治疗组在500J/m2紫外线照射前6h皮内注射丙酮酸(1000ng)，对照组仅接受空白治疗。然后在UVB治疗后3小时收集表皮，通过测量CPD水平来检测DNA损伤。
2实验结果
首先进行免疫荧光染色以检测表皮中的CPD丰度(图1A)。免疫荧光染色显示，外源性丙酮酸能显著降低人表皮CPD水平。通过使用ELISA(图1B)和免疫斑点杂交(图1C)，我们还检测到丙酮酸治疗显著降低了UVB诱导的人表皮CPD水平。
3结论
综上所述，这些结果表明丙酮酸能有效地减少UVB诱导的人类皮肤DNA损伤。
实施例2丙酮酸对UVB诱导的小鼠皮肤DNA损伤有保护作用的验证
1实验方法
为了研究外源性丙酮酸对小鼠表皮是否有类似的保护作用，我们在小鼠剃光的背上腹腔注射了500mg/kg丙酮酸或进行了载体控制。6小时后，所有小鼠接受500J/m2紫外线照射。
2实验结果
在UVB治疗后3小时收集背部皮肤，通过使用免疫荧光染色(图2A)和免疫斑点杂交(图2B)测量CPD水平来检测DNA损伤。与人体在体实验结果相似，我们还发现丙酮酸处理显著降低了UVB诱导的小鼠表皮CPD水平。
3结论
结果表明丙酮酸能有效地保护小鼠皮肤免受UVB诱导的DNA损伤。
实施例3丙酮酸对UVB诱导的人皮肤细胞DNA损伤的保护作用的验证
1实验方法
为了进一步证实丙酮酸对UVB诱导的DNA损伤的保护作用，我们还对人原代角质形成细胞(HPK)和人原代黑素细胞(HPM)进行了类似的实验(人原代角质形成细胞(HPK)和人原代黑素细胞(HPM)均来源于合作医院包皮进行分层分离的HPK和HPM细胞)。细胞用丙酮酸(1mM)预孵3小时，然后用100J/m2的UVB照射。在UVB照射后5分钟、1小时和2小时收集细胞。
2实验结果
免疫荧光染色(图3A)和酶联免疫吸附试验(图3B)结果一致证实了丙酮酸对紫外线诱导的HPK DNA损伤的保护作用。HPM的类似结果(图4A和4B)也证实了丙酮酸在DNA损伤预防中的作用。
3结论
以上结果表明丙酮酸对UVB诱导的人皮肤细胞DNA损伤的保护作用。
实施例4丙酮酸不同剂型效果的验证
1实验方法
为了验证丙酮酸不同剂型的疗效，本实施例将丙酮酸分别制成制成粉末剂、乳液剂、微乳液剂、纳米乳液剂、悬浮剂、洗剂、乳膏、水性凝胶剂、水醇凝胶剂、泡沫剂、浆液剂、喷雾用溶液剂、分散体剂或脂质囊泡分散体剂等各类使用剂型，对实施例1-3中的实验标本分别进行皮肤的损伤抑制实验，实验方法同上。
2实验结果
得到与上述实施例1-3相类似的实验结果。
3结论
表明丙酮酸够作为添加剂用于制备防晒和抗紫外产品，丙酮酸能够减少紫外线对皮肤的损伤。
实施例5丙酮酸对UVB刺激下促进H3K9乙酰化的验证
1实验方法
丙酮酸是合成乙酰辅酶a(20)的主要来源，而乙酰辅酶a直接参与组蛋白乙酰化反应。以前有报道称，组蛋白H3赖氨酸9(H3K9)乙酰化通过核苷酸切除修复(NER)途径增强UVB诱导的DNA损伤修复(21)。因此，我们假设丙酮酸可以通过激活H3K9乙酰化来减少UVB诱导的DNA损伤。为了验证这一假设，我们在100J/m2紫外线照射前3小时用1mM丙酮酸治疗HPK和HPM。然后在UVB处理后两小时收集细胞样本进行weste blot检测。我们测量了H3K9的乙酰化水平和H3的总水平作为负荷对照。
2实验结果
在HPK(图5A)和HPM(图5B)中，丙酮酸和UVB辐射的刺激显著增加了H3K9的乙酰化水平。这些结果表明丙酮酸可能通过促进H3K9乙酰化促进DNA损伤修复(图6)。
3讨论
丙酮酸是糖酵解的产物，是组蛋白乙酰化乙酰辅酶a的真正来源。丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)将丙酮酸转化为乙酰辅酶a(22)。据报道丙酮酸可能促进癌细胞中的组蛋白乙酰化(23)。此外，还发现PDC在细胞核中表达，以刺激乙酰辅酶a合成以进行组蛋白乙酰化(24)。另外，还发现丙酮酸可能作为组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)1和3的抑制剂，促进组蛋白乙酰化(25)。这一证据有力地支持丙酮酸是激活不同细胞类型组蛋白乙酰化的关键因素。组蛋白乙酰化对染色质结构至关重要，染色质结构是DNA修复的屏障(21)。先前的研究结果表明H3K9乙酰化对UVB损伤DNA进入内质网机制有直接作用(21)。与我们的数据一致，我们发现丙酮酸显著增加了角质形成细胞和黑色素细胞的H3K9乙酰化水平。因此，我们的数据证明了丙酮酸诱导DNA保护的新机制。丙酮酸在许多其他器官中也显示出保护作用。据报道，10mM丙酮酸足以抑制过氧化氢诱导的小鼠胸腺细胞凋亡(26)。同样，丙酮酸可以通过抑制细胞凋亡来预防猪失血性休克时的肝损伤(27)。此外，在人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的研究显示丙酮酸抑制过氧化氢过氧诱导的p53活化，从而抑制细胞凋亡(28)。然而，丙酮酸也可能对癌细胞有益。一项研究表明丙酮酸能保护肝癌细胞在低氧诱导的应激条件下免受DNA损伤和凋亡(29)，因此癌症患者应谨慎使用丙酮酸。
4结论
综上所述，我们发现丙酮酸可以保护皮肤免受UVB引起的DNA损伤，丙酮酸的治疗可以作为一种新的防晒策略被广泛应用。
本发明首次发现丙酮酸足以减少UVB诱导的CPD在人和小鼠体内中的累积，丙酮酸可保护原代角质形成细胞和黑素细胞免受UVB诱导的DNA损伤。重要的是，外源丙酮酸显著增加组蛋白H3-赖氨酸9(H3K9)的乙酰化水平，它直接参与核苷酸切除修复(NER)途径。总之，我们的数据揭示了丙酮酸在UVR保护中的新作用，并且外源性丙酮酸的治疗在临床上有可能降低皮肤老化和皮肤癌的发病率。
本发明发现了丙酮酸的新用途，为由于紫外线UVB照射导致的皮肤老化、皮肤癌的患带来了新的治疗途径，减轻了这类患者的痛苦，可很好的应用于临床上，具有很好的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.丙酮酸在制备预防和/或治疗由于紫外线照射导致的皮肤老化、皮肤癌的药物中的应用。
2.丙酮酸在制备抵抗由于紫外线UVB照射诱导产生的细胞凋亡的药物中的应用。
3.丙酮酸作为添加剂在制备防晒和抗紫外线产品中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述产品为粉末剂、乳液剂、微乳液剂、纳米乳液剂、悬浮剂、洗剂、乳膏、水性凝胶剂、水醇凝胶剂、泡沫剂、浆液剂、喷雾用溶液剂、分散体剂或脂质囊泡分散体剂。
5.丙酮酸在制备组蛋白H3-赖氨酸乙酰化的促进剂中的应用。
6.丙酮酸在制备角质形成细胞和黑素细胞的组蛋白H3-赖氨酸乙酰化的促进剂中的应用。
7.丙酮酸在制备角质形成细胞和黑素细胞中的癌基因和肿瘤抑制因子失调的抑制剂中的应用。
8.丙酮酸在制备抑制由于紫外线UVB照射诱导产生的环丁烷嘧啶二聚体的药物中的应用。
9.丙酮酸在制备抗炎药物中的应用，其特征在于，所述药物用于由于紫外线UVB照射诱导产生的环丁烷嘧啶二聚体引起的炎症。
10.一种预防和/或治疗由于紫外线照射导致的皮肤老化、皮肤癌的药物，其特征在于，所述药物是由丙酮酸和药学上可接受的载体或赋形剂组成。
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